THỰC TRẠNG và một số yếu tố LIÊN QUAN đến BỆNH máu ác TÍNH TRẺ EM được điều TRỊ tại VIỆN HUYẾT học TRUYỀN máu TRUNG ƯƠNG GIAI đoạn 2015 2017

Tế bào nguồn sinh máu vạn năng có chủ yếu trong tủy xương nhưng cũng gặp một tỷ lệ nhỏ ở lách và máu ngoại vi [21], [10]; Tế bào nguồn sinh máu đa năng Multipotential stem cells: Tế bào

TRƯỜNG ĐẠI HỌC THĂNG LONG

CẤN TRUNG KIÊN

THùC TR¹NG Vµ MéT Sè YÕU Tè LI£N QUAN

§ÕN BÖNH M¸U ¸C TÝNH TRÎ EM §¦îC §IÒU

TRÞ T¹I VIÖN HUYÕT HäC - TRUYÒN M¸U TRUNG

¦¥NG GIAI §O¹N 2015-2017

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y TẾ CÔNG CỘNG

Hà Nội - Năm 2017

TRƯỜNG ĐẠI HỌC THĂNG LONG

CẤN TRUNG KIÊN

THùC TR¹NG Vµ MéT Sè YÕU Tè LI£N QUAN

§ÕN BÖNH M¸U ¸C TÝNH TRÎ EM §¦îC §IÒU

TRÞ T¹I VIÖN HUYÕT HäC - TRUYÒN M¸U TRUNG

¦¥NG GIAI §O¹N 2015-2017

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y TẾ CÔNG CỘNG

CHUYÊN NGHÀNH Y TẾ CÔNG CỘNG

Mã số: 60 72 03 01

HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS BẠCH KHÁNH HÒA

Hoàn thành luận văn này em xin gửi lời cảm ơn chân thành tới:

Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học, Bộ môn Y tế công cộng, Trường ĐạiThăng Long, Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương đã tạo điều kiện và giúp đỡ emtrong quá trình học tập và nghiên cứu

PGS.TS Bạch Khánh Hòa người thầy đã tận tình chỉ bảo, hướng dẫn em những kiếnthức, phương pháp nghiên cứu khoa học trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thànhluận văn

Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới TS Bạch Quốc Khánh viện trưởng ViệnHuyết học – Truyền máu Trung ương đã tạo điều kiện cho em làm việc, học tập nghiên cứu

để hoàn thành luận văn

Bác sỹ CK II Mai Lan, trưởng khoa Bệnh máu trẻ em Viện Huyết học - Truyền máuTrung ương, đã tạo điều kiện tốt nhất để cho em làm việc học tập, nghiên cứu để hoànthành luận văn

Tập thể khoa Bệnh máu trẻ em , viện Huyết học – Truyền máu Trung ương, nơi emcông tác đã động viên, chia sẻ, tạo điều kiện cho em hoàn thành khóa học

Phòng Kế hoạch tổng hợp - Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương, các bệnhnhân khoa Bệnh máu trẻ em, đã hợp tác, giúp đỡ em thu thập số liệu để hoàn thành luậnvăn

Sau cùng, em vô cùng biết ơn gia đình, bạn bè và những người thân đã luôn quantâm, động viên, khích lệ và là nguồn sức mạnh, là chỗ dựa vững chắc để em vượt qua mọikhó khăn, không ngừng phấn đấu trong suốt quá trình học tập và làm việc

Em xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 10 tháng 10 năm 2017

Cấn Trung Kiên

Em xin cam đoan đây là nghiên cứu do em thực hiện tại Khoa Bệnh máu trẻ em vàcác khoa phòng, Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương và đã được cho phép sử dụng

số liệu để làm luận văn

Các số liệu trong luận văn là có thật, do em thu thập và thực hiện một cách khoahọc và chính xác

Kết quả luận văn này chưa được đăng tải trên bất kỳ một tạp chí hay một công trìnhkhoa học nào

Hà Nội, ngày 10 tháng 10 năm 2016

Tác giả

Cấn Trung Kiên

Epstein Barr Virus

Lơ xê miMyelodysplastic syndrome unclassified (Hội chứng rối loạn sinh tuỷkhông xếp loại )

Myelodysplastic syndrome unclassified (Hội chứng rối loạn sinh tủy

có kết hợp mất nhánh dài nhiễm sắc thể số 5)RA

Refractory cytopenia with multilineage dysplastic (Giảm TB daidẳng có rối loạn nhiều dòng tế bào)

Refractory cytopenia with multilineage dysplastic and ringedsideroblasts (Giảm tế bào dai dẳng có rối loạn nhiều dòng tế bào vàtăng nguyên HC sắt vòng )

Refractory anemia with excess blasts-1 (TM dai dẳng có tăng quámức blasts -1 )

Refractory anemia with excess blasts 2 (TM dai dẳng có tăng quámức blasts – 2 )

Tế bàoThiếu máuWorld Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới)

DANH MỤC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ

Cùng với sự phát triển nhanh về công nghiệp và nông nghiệp của nước ta hiện nay,chất lượng đời sống của người dân được nâng lên nhưng cũng có nhiều hậu quả ảnh hưởngđến môi trường và con người trong đó ô nhiễm môi trường là một trong những yếu tốthuận lợi khiến cho người dân bị bệnh và có thể mắc bệnh về ung thư nói chung và ung thưmáu nói riêng

Theo nghiên cứu tại bênh viện Truyền máu – Huyết học thành phố Hồ Chí Minh từnăm 1990 đến năm 1992 thì tỷ lệ mắc bệnh về máu ở người lớn là 53,3% trong tổng số cácbệnh[4] Theo nghiên cứu tại khoa Nội, bệnh viện Bạch Mai trong 6 năm từ 1969 đến 1974thì tỷ lệ bênh nhân bị mắc bệnh máu ác tính chếm 10% trên tổng bệnh nhân vào khoa nộiđiều trị [24] Từ năm 1997 đến năm 1999, tỷ lệ bệnh nhân mắc bệnh máu ác tính chiếm từ10,9 đến 11,9%, bệnh máu chỉ đứng sau bệnh tim mạch và tiêu hóa [9] Đặc biệt, bệnh máu áctính xuất hiện ở bệnh nhi với tỷ lệ ngày càng tăng cao [20] Do vậy năm 2009, viện Huyết học– Truyền máu Trung ương đã tổ chức và thành lập Khoa bệnh máu trẻ em, qua tám năm thànhlập, khoa đã tiếp nhận và điều trị hàng nghìn lượt bệnh nhi mỗi năm và đạt được những kết quảrất đáng khích lệ

Để nâng cao công tác khám, chữa bệnh đạt hiệu quả cao cho bệnh nhi, bên cạnhviệc sử dụng các phương tiện chẩn đoán hiện đại, cập nhật các phác đồ điều trị mới, việcđiều trị dự phòng, xây dựng một chiến lược lâu dài để trên cơ sở đó cho bệnh nhân đượcchẩn đoán và điều trị sớm, đặc biệt nhóm bệnh nhi mắc các bệnh máu ác tính là một việclàm hết sức cần thiết

Nghiên cứu thực trạng và các yếu tố liên quan đến bệnh máu ác tính trẻ em có ýnghĩa quan trọng trong việc hoạch định công tác quản lý bệnh nhân nhằm định hướng đúnghơn nữa trong việc chẩn đoán và điều trị cho bệnh nhi mắc bệnh máu ác tính Hiểu rõ đượctầm quan trọng này nên đã có một số nghiên cứu về thực trạng bệnh máu ác tính ở ngườilớn như nghiên cứu của tác giả Trần Thị Minh Hương năm 1999 [9], nghiên cứu của tác giảNguyễn Thế Hải năm 2007 [8] Trước năm 2000, đã có một nghiên cứu về bệnh máu áctính trẻ em của tác giả Trần Văn Bé năm 1994 [4]; của Phi Nga năm 1999 [20]… Để gópphần tìm hiểu một số yếu tố nguy cơ và nâng cao chất lượng điều trị bệnh máu ác tính trẻ em

chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Thực trạng và một số yếu tố liên quan đến bệnh máu

ác tính trẻ em được điều trị tại viện Huyết học – Truyền máu TW giai đoạn 2015-2017” vớihai mục tiêu sau:

1 Mô tả thực trạng bệnh máu ác tính trẻ em dưới 15 tuổi điều trị tại Viện Huyết Học

Truyền Máu Trung Ương giai đoạn 1/2015- 6/2017

2 Xác định một số yếu tố liên quan đến bệnh máu ác tính hay gặp ở các đối tượng

nghiên cứu trên

CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Khái niệm về sinh máu

1.1.1 Sinh máu trong điều kiện bình thường và bệnh lý

1.1.1.1 Sinh máu trong điều kiện bình thường

Sinh máu phụ thuộc vào các thời kỳ phát triển khác nhau của cơ thể, hầu hết các

tế bào máu có nguồn gốc từ tủy xương, riêng tế bào lympho T và B thì quá trình biệthóa và phát triển lại được diễn ra ở các vị trí ngoài tủy Dựa trên cơ sở phát triển cá thể

có thể chia quá trình tạo máu thành hai thời kỳ [21], [10]

 Sinh máu thời kỳ phôi thai:

Ngay từ ngày thứ tám của thời kỳ phôi thai, sinh máu đã bắt đầu được hình thànhbởi các tiểu đảo Woll Parder và được gọi là sự sinh máu ở trung bì phôi Từ tuần thứ tưtrở đi, sinh máu được thực hiện tại trung mô trong phôi mà rõ nhất là ở gan và lách.Đến tháng thứ ba thì tủy xương, hạch và tuyến ức cũng bắt đầu sinh máu, từ tháng thứtám sinh máu chủ yếu tại tủy xương Sinh máu ở thời kỳ bào thai là một quá trình biệthóa không ngừng và mạnh mẽ Lúc đầu sinh máu lan tỏa: ở đâu có mảnh trung mô là ở

đó có sinh máu, về sau sinh máu được khu trú dần tại lách, hạch và tủy xương Cácdòng tế bào máu dần được hoàn thiện về số lượng, hình thái, chức năng và tính khángnguyên bề mặt [21]

 Sinh máu ở thời kỳ sau đẻ:

Sinh máu ở thời kỳ sơ sinh và ở trẻ em được thực hiện ở ba cơ quan chính, đó làtủy xương, hạch và lách Tủy xương có vai trò chính và sản sinh ra ba dòng tế bào máu:Dòng hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu Ở trẻ sơ sinh tất cả tủy xương của xương dài,xương ngắn và xương dẹt đều có khả năng sinh máu (Hình 1.1) Trong những năm đầucủa cuộc đời, mỗi dòng tế bào máu cũng vẫn tiếp tục có những biến đổi quan trọng : sốlượng hồng cầu giảm dần, huyết sắc tố F được thay thế bởi huyết sắc tố A, số lượng vàthành phần kháng nguyên trên bề mặt tế bào cũng có sự thay đổi Có thể coi sinh máu ởgiai đoạn sơ sinh và trẻ em là một giai đoạn chuyển tiếp quan trọng trong đời sống cá

thể, đồng thời cũng tạo ra những yếu tố cần thiết để cơ thể thích nghi được với ngoạicảnh [21], [10].

Hình 1.1 Sinh máu thời kỳ phôi thai và sau đẻ

Nguồn: Nguyễn Công Khanh, (2004), “Huyết học lâm sàng nhi khoa” Nhà xuất

bản y học, tr 8.

Ở thời kỳ sau đẻ, cùng với những thay đổi về vị trí sinh máu còn có các thay đổi

về hình thái và cấu trúc của tủy, tủy được phân chia thành hai phần rõ rệt:

- Tủy đỏ: Phần tạo máu, gồm nhiều trung tâm tạo máu có màu đỏ, vùng này có rấtnhiều tế bào nguồn tạo máu và tế bào máu đang biệt hóa hoặc tế bào máu đãtrưởng thành [10]

- Tủy vàng: Vùng chứa các tế bào mỡ, có màu vàng, trong các trường hợp bệnh lýcủa tủy hoặc tuổi già, tế bào mỡ thường xâm lấn vùng tạo máu và hạn chế khảnăng sinh máu của tủy [10]

Sinh máu ở người lớn là giai đoạn sinh máu đã hoàn thiện, nơi sinh máu chủ yếu

là ở tủy xương Tủy xương có chứa các loại tế bào sinh máu từ tế bào gốc vạn năng đếncác tế bào trưởng thành của mỗi dòng Sinh máu tại các xương chi được giảm dần, chođến năm 20 tuổi, tạo máu được tập trung khu trú ở đầu xương dài và các xương dẹt[10]

1.1.1.2 Sinh máu trong điều kiện bệnh lý

Khi tủy xương bị bệnh thì vị trí sinh máu có thể thay đổi:

 Có thể trở lại sinh máu thời kỳ bào thai (sinh máu tại gan, lách) trong bệnh lách to sinh tủy[10];

 Có thể thay đổi tạo máu ở tủy xương thời kỳ sau đẻ như giảm hoặc tăng khả năng tạo máucủa tất cả các xương [10].

1.1.2 Thuyết sinh máu

Các tác giả Maximov, Dantso Kacoff, Neidenreich, Joodan, Bloom đã đưa ra cácthuyết sinh máu và cho rằng các tế bào máu đều có một thủy tổ chung là các tế bào gốcvạn năng, tùy theo sự kích thích đặc hiệu mà tế bào gốc vạn năng sẽ tăng sinh hay biệthóa để tạo thành những dòng tế bào khác nhau Quá trình sinh máu được kiểm soát chặtchẽ, đảm bảo sự cân bằng ổn định đối với tất cả các dòng tế bào máu [21], [10]

Người ta đã chia sự phát triển của quá trình sinh máu thành 5 giai đoạn như sau:

 Tế bào nguồn sinh máu vạn năng (Pluriopotential stem cells): Là tế bào nguồn non nhất,

phát triển sớm nhất, là thuỷ tổ của tất cả các dòng tế bào máu, có khả năng sống dài ngày

và tái sinh sản tốt, tế bào nguồn sinh máu vạn năng có nhóm quyết định kháng nguyên là

CD 34 Tế bào nguồn sinh máu vạn năng có chủ yếu trong tủy xương nhưng cũng gặp một

tỷ lệ nhỏ ở lách và máu ngoại vi [21], [10];

Tế bào nguồn sinh máu đa năng (Multipotential stem cells): Tế bào này phát

triển từ tế bào nguồn sinh máu vạn năng, chúng có khả năng tạo tế bào gốc cho từngnhóm tế bào, còn gọi là tế bào nguồn sinh máu định hướng như nhóm định hướng dòngtủy (CFU- GEMM), nhóm định hướng dòng lympho (CFU- L) [21] [10];

 Tế bào nguồn có khả năng sinh hai dòng tế bào (Bipotential stem cells): Tế bào này chỉ

sinh được hai dòng tế bào, như EM chỉ sinh ra dòng hồng cầu và mẫu tiểu cầu,

CFU-GM chỉ sinh ra dòng bạch cầu hạt và monocyte/ đại thực bào [21], [10];

 Tế bào nguồn chỉ sinh ra một dòng tế bào và biệt hóa thành tế bào chín (Unipotential stem

cells): là các tế bào mẹ của dòng hồng cầu (BFU-E, CFU-E), dòng bạch cầu hạt (CFU- G), bạchcầu ưa acid (CFU- Eo), bạch cầu ưa base (CFU- Ba) và mẫu tiểu cầu (CFU- Meg) [21], [10];

 Tế bào trưởng thành (Mature cells): là các tế bào cuối cùng của từng dòng, hầu hết chúng

không có khả năng sinh sản, chúng đã được biệt hóa đầy đủ, chỉ trừ một số lymphocyte vàmonocyte có thể trở lại lymphoblast và monoblast khi có điều kiện kích thích [21], [10].Như vậy, sự phát triển các tế bào máu là một quá trình phát triển liên tục từ tế bàogốc vạn năng đến tế bào trưởng thành Quá trình này luôn có sự sinh và biệt hóa đểđảm bảo số lượng và chức năng Các tác nhân gây rối loạn tăng sinh hoặc biệt hóa sẽdẫn đến rối loạn hoạt động sinh máu bình thường, gây tình trạng bệnh lý của hệ thốngsinh máu [21]

Tóm tắt quá trình sinh sản và biệt hóa của các tế bào máu:

Hình 1.2 Sơ đồ sinh sản và biệt hóa tế bào máu

Nguồn: Đỗ Trung Phấn (2003), “cơ sở tế bào của tạo máu”, Bệnh lý tế bào nguồn tạo

máu, Nhà xuất bản y học,11-44.

1.1.3 Đặc điểm sinh máu ở trẻ em

Cùng với sự trưởng thành của thai nhi, hệ thống tạo máu được hình thành rất sớm

từ những ngày đầu của thai kỳ và phát triển rất nhanh chóng trong thời kỳ thai nhi.Trong thời kỳ bào thai, thai nhi phát triển rất nhanh, cần tăng một số lượng lớn hồngcầu nên cần có sự tạo hồng cầu đặc biệt Ngoài ra tình trạng áp lực oxy thấp, màchuyển hóa ở các mô thai nhi lớn, nên nó đòi hỏi một hệ thống cung cấp oxy khácngười lớn Về phương diện phát triển tạo bạch cầu hạt, do đặc điểm môi trường vôkhuẩn ở trong màng ối, nên chỉ cần một lượng nhỏ bạch cầu trung tính và hạn chế dựtrữ một số lượng lớn bạch cầu trung tính ở phôi thai và thai nhi [11]

Sự tạo máu ở trẻ sau sinh, ngoài đặc điểm tạo máu rất mạnh, còn rất dễ

bị ảnh hưởng của nhiều yếu tố như nhiễm khuẩn, nhiễm độc [11].

Khi tủy xương bị bệnh, sự tạo máu ở trẻ em chuyển sang tạo máu ngoài tủy, giống thời kỳ bào thai như tạo máu ở gan, lách, có thể dẫn tới tình trạng loạn sản, tạo máu ngoài tủy, gặp trong bệnh tăng sinh tủy [11].

Khi bị thiếu máu nặng, tủy vàng ở thân xương dài trở thành tủy đỏ để tạo máu, trẻ càng nhỏ hiện tượng này càng dễ xảy ra [11].

Như vậy, sinh máu ở trẻ em là một sự sinh máu chưa thực sự hoàn thiện, dễ bị ảnh hưởng từ các yếu tố bên ngoài Sự tạo máu này thay đổi liên tục và dần ổn định ở khoảng 16 tuổi

1.2 Các nguyên nhân gây bệnh máu ác tính trẻ em

Ngày nay, đời sống con người được nâng cao cùng với tốc độ phát triển vượt bậccủa các ngành công nghiệp, nông nghiệp đã kéo theo những nguy cơ gây ô nhiễm môitrường, làm tăng khả năng mắc các loại bệnh tật, trong đó có các bệnh về máu Mặc dùnguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của nhiều bệnh máu chưa được rõ ràng, nhưng người

ta đã thống kê được một số yếu tố nguy cơ có thể gây bệnh máu ác tính trẻ em nhưthuốc, hóa chất, yếu tố môi trường [10]

1.2.1 Do hóa chất

 Benzen: mặc dù biết benzen là chất độc, nhưng chất này vẫn được sử dụng rộng rãi trongcuộc sống như được sử dụng làm dung môi, nó cũng là chất không thể thiếu được trong sảncác sản phẩm bằng da, cao su Benzen có thể gây bệnh lơ xê mi… [21], [10];

 Thuốc trừ sâu, thuốc bảo vệ gỗ…;

 Thạch tín vô cơ, chì…

1.2.2 Do phóng xạ

Nhiễm xạ liên tục với liều lượng lớn sẽ dẫn đến lơxêmi…Tỷ lệ mắc lơ xê mitrong các nhóm nạn nhân sống sót sau vụ nổ bom hạt nhân tại Hiroshima và Nagazakicao gấp 20 lần so với nhóm chứng [21]

1.2.3 Do Nhiễm Trùng

 Nhiễm virus: một số bằng chứng xác nhận mối liên quan giữa Human T cell Leukemia

Virus 1 (HTLV 1) với bệnh lơxêmi, u lympho tế bào T; giữa virus Epstein Barr với lơ xê

mi thể L3, u lympho Burkitt HIV tác động trên các lympho bào có thẩm quyền miễn dịch[21], [10];

Còn nhiều nguyên nhân khác có thể gây nên các bệnh lý về máu Các tác nhânnày có thể tác động vào quá trình sinh máu gây rối loạn quá trình tăng sinh và biệt hóa,hoặc tác động vào tế bào máu ngoại vi gây nên các bệnh lý về máu đa dạng và phức tạp[21]

1.3 Xếp loại bệnh máu ác tính

Theo phân loại WHO 2008, Các bệnh ác tính cơ quan tạo máu được chia thành 2nhóm: bệnh ác tính cơ quan tạo máu tại tủy và ngoài tủy

 Bệnh ác tính cơ quan tạo máu tại tuỷ:

Hội chứng rối loạn sinh tủy: bao gồm một nhóm bệnh lý có đặc điểm là tủyxương vẫn hoạt động nhưng hoạt động kém hiệu quả; có bất thường về chức năng, hìnhthái và/ hay giảm toàn bộ các tế bào máu Tỷ lệ mắc rối loạn sinh tủy ước tính vàokhoảng từ 3 đến 7% trong số các bệnh lý huyết học ác tính ở trẻ em [5] Theo xếp loạicủa Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), có 6 thể: RARS, RCUD, RCMD, RAEB-1, RAEB-

2, MDS-U, MDS-Del (5q) được trình bày theo bảng sau:

Bảng 1.1 Xếp loại hội chứng rối loạn sinh tuỷ theo WHO 2008

1

Thiếu máu khó chữa loạn sản đơn

dòng bao gồm: thiếu máu dai dẳng,

giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu

cầu (Refractory cytopenias with

unilineage dysplasia: RCUD)

≥ 10% tế bào một dòng bịrối loạn

< 5% blast

< 15% nguyên hồng cầusắt vòng (RS)

2

Thiếu máu dai dẳng tăng nguyên hồng

cầu sắt vòng (Refractory anemia with

ringed sideroblasts: RARS)

< 5% blast

≥ 15% RS

3

Giảm tế bào dai dẳng có rối loạn

nhiều dòng tế bào (Refractory

cytopenia with multilineage

dysplastic: RCMD)

≥ 10% tế bào bất thường ở

≥ 2 dòng tế bào

< 5% blastKhông kèm hoặc kèmtăng RS

4

Hội chứng rối loạn sinh tủy có kết hợp

mất nhánh dài nhiễm sắc thể số 5(del

5q)

(MDS associated with isolatsed

del(5q))

< 5% blastdel(5q)

5

- Thiếu máu dai dẳng có tăng quá mức

blast -1 (Refractory anemia with

exccess blasts1: RAEB - 1)

- Thiếu máu dai dẳng có tăng quá mức

blast - 2 (Refractory anemia with

excces blasts2: RAEB - 2)

5-9% blast, thể Auer (-)

10-19% blast, thể Auer (±)6

MDS-U: rối loạn sinh tủy chưa xếp

loại

<10% tế bào bất thường +

< 5% blast + gen bấtthường

Nguồn: Anber A.D, Vardiman J.W et al (2008) WHO classification of tumors of

haematopoietic and lymphoid tisues, 4, 101-125.

 Nhóm bệnh diễn biến chậm (mạn tính):

- Hội chứng tăng sinh tủy mạn [10]:

+ Đa hồng cầu nguyên phát: tăng khối hồng cầu tuần hoàn trên giới hạn 30ml/kg

cơ thể (trừ khi có cô đặc máu do mất nước) Ở trẻ em ngoài tuổi sơ sinh, gọi làtăng hồng cầu khi hemoglobin trên 17g/dl hay hematocrit trên 50% [5];

+ Tăng tế bào xơ non (xơ tủy), lách to sinh tủy;

+ Tăng tiểu cầu nguyên phát;

+ Lơ xê mi mạn dòng tủy (CML);

+ Lơ xê mi mạn dòng bạch cầu hạt (CGL)

- Hội chứng tăng sinh lympho mạn [10]:

+ Lơ xê mi mạn dòng lympho (CLL);

+ Lơ xê mi tế bào tóc (HCL);

+ Đa u tủy xương

 Nhóm bệnh diễn biến cấp tính:

- Lơ xê mi cấp dòng tủy;

- Lơ xê mi cấp dòng lympho;

- Lơ xê mi tế bào ‘lai’: lai tủy và tế bào diệt tự nhiên (NK), lai tủy và lympho Thoặc lympho B;

- Lơ xê mi tế bào chưa biệt hóa;

- Lơ xê mi cấp ngoài tuỷ: Myeloid Sarcoma

Xếp loại LXM cấp dòng lympho theo WHO 2008 [26]

- Lơ xê mi cấp dòng lympho tế bào B;

- Lơ xê mi cấp dòng lympho tế bào B với các biến đổi di truyền tái diễn:

+ Lơ xê mi cấp dòng lympho tế bào B với t(9;22) (q34; q11.2): BCR/ABL1;+ Lơ xê mi cấp dòng lympho tế bào B với t(v;11q23): biến đổi MLL;

+ Lơ xê mi cấp dòng lympho tế bào B với t(12;21)(p13;q22): TEL-AML1(ETV6/RUNX1);

+ Lơ xê mi cấp dòng lympho tế bào B với biến đổi thêm bội;

+ Lơ xê mi cấp dòng lympho tế bào B với biến đổi thiểu bội;

+ Lơ xê mi cấp dòng lympho tế bào B với t(5;14)(q31;q32): IL3/IGH;

+ Lơ xê mi cấp dòng lympho tế bào B với t(1;19) (q23; p13.3): TCF3/PBX1.

- Lơ xê mi cấp dòng lympho tế bào T

Xếp loại LXM cấp dòng tủy (AML) của WHO 2008 [26]

- Lơ xê mi cấp dòng tuỷ có những bất thường vật chất di truyền tái diễn:

+ Lơ xê mi cấp dòng tủy với t(8;21)(q22;q22): Gen AML1/ETO;

+ Lơ xê mi cấp dòng tủy với inv(16)(p13.1q22): Gen CBFβ/MYH11;

+ Lơ xê mi cấp tiền tủy bào với t(15;17)(q22;q12): Gen PML/RARα;

+ Lơ xê mi cấp dòng tủy với t(9;11)(p22;q23): Gen MLLT3/MLL;

+ Lơ xê mi cấp dòng tủy với t(6;9)(p23;q34): Gen DEK/NUP214;

+ Lơ xê mi cấp dòng tủy với inv(3)(q21;q26.2): Gen RPN1/EVI1;

+ Lơ xê mi cấp dòng tủy (dòng mẫu tiểu cầu) với t(1;22)(p13;q13): Gen MKL1;

RBM15-+ Lơ xê mi cấp dòng tủy có biến đổi gen NPM1;

+ Lơ xê mi cấp dòng tủy có biến đổi gen CEBPA

- Lơ xê mi cấp dòng tuỷ có liên quan với hội chứng rối loạn sinh tủy (MDS hoặcMPD/MDS);

- Lơ xê mi cấp dòng tuỷ có liên quan đến điều trị;

- Lơ xê mi cấp dòng tuỷ không xếp loại được theo các cách khác (xếp loại tươngđồng FAB):

+ Lơ xê mi cấp dòng tủy có sự biệt hóa tối thiểu;

+ Lơ xê mi cấp dòng tủy không có sự trưởng thành;

+ Lơ xê mi cấp dòng tủy có sự trưởng thành;

+ Lơ xê mi cấp dòng tủy mono;

+ Lơ xê mi cấp dòng mono/nguyên bào mono;

+ Lơ xê mi cấp dòng hồng cầu;

+ Lơ xê mi cấp dòng mẫu tiểu cầu;

+ Lơ xê mi cấp dòng bạch cầu hạt ưa base;

+ Tăng tế bào tủy cấp kèm theo xơ tủy

- Sarcoma tủy;

- Tăng sinh dòng tủy có liên quan đến hội chứng Down;

- Tân sản tế bào tua non dạng tương bào

 Nhóm bệnh lý ác tính cơ quan tạo máu ngoài tuỷ (u lympho): Hiện nay nhóm u

lympho ác tính vẫn được chia làm hai nhóm chính là u lympho Hodgkin và u lymphokhông Hodgkin Tổ chức y tế thế giới cũng đã đưa ra xếp loại năm 2008 đối với bệnh

lý u lympho ác tính như sau:

Bảng 1.2 Xếp loại u lympho Hodgkin theo WHO 2008

Nguồn: Anber A.D, Vardiman J.W et al (2008) WHO classification of tumors of

haematopoietic and lymphoid tisues, 4, 101-125.

Giàu tế bào lympho Dạng nốt hoặc lan tỏa Trên nền nhiều tế bào

lympho rải rác tế bào Reed-Sternberg.

Nghèo tế bào

lympho

Dạng xơ hóa lan tỏa chứa ít tế bào Reed-Sternberg Hoặcnhiều tế bào Reed-Sternberg và biến thể xen lẫn vùnghoại tử, không có vách xơ

Xơ phát triển chia cắt nhu mô hạch thành nhiều nốt,

có nhiều tế bào Reed-Sternberg và biến thể dạng tế bào khuyết.

Dạng nốt, ưu thế

lymphocyte

Gặp chủ yếu biến thể dạng lympho-histocytic trên nền mô bào và lymphocyte nhỏ.

Bảng 1.3 Xếp loại u lympho không Hodgkin và lơ xê mi dòng lympho theo WHO 2008

Nguồn: Anber A.D, Vardiman J.W et al (2008) WHO classification of tumors of

haematopoietic and lymphoid tisues, 4, 101-125

U lympho/LXM tiền B, không xếp loại

U lympho/LXM tiền B với bất thường di

U lympho vùng rìa ngoài hạch của tổ

chức lympho niêm mạc (MALT)

U lympho vùng rìa tại hạch

U lympho vùng rìa tại lách

LXM/u lympho tại lách, không xếp loại

U lympho tế bào áo nang

U lympho thể nang

U lympho dạng lymphoplasmatic

U lympho trung tâm nang ở da tiên phát

U lympho tế bào B lớn lan tỏa

DLBCL tiên phát ở da, thể chân

DLBCL EBV dương tính ở người già

DLBCL liên quan đến viêm mãn tính

U lympho tế bào B lớn ở trung thất tiên

phát

U lympho tế bào B lớn nội mạch

U lympho tế bào B lớn ALK+

Tế bào T/NK trưởng thành

U lympho dạng vaccine Hydroa.LXM/ U lympho tế bào T ngườilớn

U lympho tế bào T/NK ngoàihạch, thể mũi

U lympho tế bào T liên quan đếnbệnh lý đường ruột

U lympho tế bào T thể gan lách

U lympho tế bào T dạngpanniculitis dưới da

U lympho tế bào T gamma/delta

ở da tiên phát

U lympho tế bào T độc hướngbiểu mô xâm lấn CD8+ ở da tiênphát

U lympho tế bào T nhỏ/vừaCD4+ ở da tiên phát

U lympho tế bào T ngoại vi,không đặc hiệu

U lympho lympho T nguyên bàomiễn dịch mạch

U lympho tế bào lớn kém biệthóa, ALK-

U lympho tế bào lớn kém biệt

Tế bào B Tế bào T

U lympho tế bào B lớn tăng sinh trong

bệnh Casleman đa ổ liên quan HHV8

U lympho lan tỏa tiên phát

U lympho nguyên tương bào

U lympho thể Burkitt

U lympho tế bào B không xếp loại, với

đặc trưng trung gian DLBCL và u

Burkitt

U lympho tế bào B không xếp loại, với

đặc trưng trung gian DLBCL và bệnh

Hodgkin kinh điển

là khoảng năm thứ 6-7 Nguy cơ phát triển bệnh liên quan chặt chẽ với tuổi của ngườibệnh lúc vụ nổ xảy ra (cao nhất ở người <10 và >50) và cường độ tiếp xúc Tiếp xúc vớicường độ trung bình cũng có liên quan đến sự phát triển của bệnh Nhóm những trẻ emsống gần những nhà máy điện nguyên tử có tỷ lệ mắc bệnh lơ xê mi cấp cao hơn so với cácnhóm trẻ khác Qua một số công trình nghiên cứu, các tác giả cũng nhận thấy rằng việc sửdụng tia xạ trong điều trị một số bệnh lành tính như viêm khớp dạng thấp, viêm cột sốngdính khớp, u tuyến giáp cũng có thể làm tăng nguy cơ xuất hiện triệu chứng lơ xê mi cấp[49]

1.4.1.2 Các chất hoá học

Việc sử dụng thường xuyên các chất hóa học như benzen, thorotrast, thuốc trừsâu, thuốc điều trị ung thư., làm cho nguy cơ xuất hiện lơ xê mi cấp tăng cao Nhiềunghiên cứu cho thấy tỷ lệ mắc bệnh lơ xê mi cấp của công nhân các ngành như cao su,thuộc da thường xuyên tiếp xúc với benzen cao hơn hẳn so với công nhân các ngànhkhác Trong các thuốc điều trị ung thư thì các thuốc thuộc nhóm ankylan, nitrosourea,

procarbazin là những thuốc có khả năng gây lơ xê mi cấp thứ phát cao Việc kết hợpđiều trị hoá chất với điều trị tia xạ làm cho nguy cơ mắc bệnh lơ xê mi cấp tăng caomột cách rõ rệt Trong điều trị bệnh Hodgkin, nguy cơ tích lũy mắc bệnh lơ xê mi cấptính từ lúc bắt đầu điều trị hoá chất tăng lên một cách đều đặn hàng năm và đạt đến tỷ

lệ 13% vào năm thứ 7 [49] Hiện nay, lơ xê mi cấp liên quan đến điều trị hoá chấtchiếm 10-15% tổng số lơ xê mi cấp Bệnh lơ xê mi cấp thứ phát liên quan đến điều trị

HC thường đi sau một tình trạng rối loạn sinh tủy và có những biểu hiện lâm sàng cũngnhư tiên lượng khác với lơ xê mi cấp nguyên phát [49]

1.4.2 Virus

Cho đến nay thì các nhà huyết học trên thế giới chưa tìm ra được một bằng chứngnào xác nhận mối liên quan trực tiếp giữa bệnh lơ xê mi cấp và virus Một số công trìnhnghiên cứu thực nghiệm đã có thể gây ra bệnh lơ xê mi cấp trên động vật là do virus.Tuy nhiên hiện nay cũng đã có những bằng chứng xác nhận mối liên quan gián tiếpgiữa lơ xê mi cấp và virus: giữa HTLVl (human T cell leukemia virus 1) và bệnh lơ-xê-mi/u lympho tế bào T, giữa virus Epstein- Barr và lơ xê mi cấp thể L3 hoặc u lymphoBurkitt [49]

Cuối cùng là những bệnh lơ xê mi cấp xuất hiện sau bệnh máu ác tínhkhác nhưhội chứng tăng sinh tủy ác tính, đa u tủy xương và Waldenstrom, suy tủy xương vô căn[49]

1.4.3 Yếu tố di truyền

- Hội chứng Down được coi là một yếu tố liên quan đến nguy cơ mắc lơ xê mi cấp Cácnghiên cứu quốc tế về lơ xê mi cấp trẻ em trên thế giới nhận thấy trẻ có hội chứng Downthì nguy cơ mắc lơ xê mi cấp dòng lympho tăng gấp 20 lần so với trẻ không có hội chứngDown [49]

- Hội chứng Li – Fraumeni: Đây là một bệnh hiếm gặp gây ra bởi một sự thay đổi trong TP

53 gen ức chế khối u Những người có sự thay đổi này có nguy cơ cao phát triển một số loạiung thư, bao gồm ung thư máu, xương hoặc saccom mô mềm, ung thư vú, ung thư tuyếnthượng thận hay các khối u não

- Anh chị em của trẻ bị bệnh bạch cầu có khả năng mắc bệnh cao hơn 2 – 4 lần bình thường,nhưng rủi do nhìn chung vẫn còn thấp Các nguy cơ cao gặp nhiều ở những cặp song sinhgiống hệt nhau Nếu 1 trong 2 đứa trẻ sinh đôi phát triển bệnh ung thư máu ở trẻ em, thì

đứa trẻ còn lại có khoảng 1/5 nguy cơ mắc bệnh này và khả năng năng mắc bệnh sẽ caohơn nếu bệnh phát triển ngay trong tháng đầu tiên.

1.5 Tình hình nghiên cứu bệnh máu ác tính trẻ em ở Việt Nam

và trên thế giới

Tại Việt nam, từ những năm 1990, tác giả Trần Văn Bé nghiên cứu về mô hìnhbệnh máu tại Bệnh viện Truyền máu – Huyết học thành phố Hồ Chí Minh đã đưa ranhận xét bệnh lơ xê mi, là bệnh máu phổ biến nhất gặp ở trẻ em, trong đó lơ xê mi cấp

là bệnh đứng hàng đầu trong số các bệnh máu [4]

Năm 1999, tác giả Phi Nga nghiên cứu về mô hình bệnh máu và cơ quan tạo máutrong 8 năm tại Viện nhi trung ương cũng cho thấy bệnh lơ xê mi là những bệnh máuphổ biến nhất Bệnh lơ xê mi đứng đầu trong nhóm bệnh máu ác tính Tác giả cũng đãđưa ra những nhận xét về đặc điểm dịch tễ một số bệnh máu ở trẻ em giai đoạn 1991-

1998 [20]

Tác giả Nguyễn Công Khanh và c.s (1996) qua nghiên cứu tình hình bệnh nhi vàođiều trị tại bệnh viện Nhi trung ương (TƯ) đã đưa ra nhận xét bệnh lơ xê mi cấp chiếm42% các bệnh ung thư gặp ở trẻ em [12]

Nhóm tác giả Nguyễn Công Khanh, Dương Bá Trực, Bùi Ngọc Lan (2004):Nghiên cứu xếp loại bệnh lơ xê mi cấp ở trẻ em tại bệnh viện Nhi trung ương cho thấy

lơ xê mi cấp gặp ở mọi lứa tuổi, gặp phổ biến hơn ở nhóm trẻ dưới 5 tuổi (52,8%trường hợp) [13]

Trên thế giới, một số nghiên cứu về tình hình bệnh tật ở trẻ em cũng đưa ra một

số mô hình bệnh lý, trong đó có cả bệnh máu:

Nghiên cứu thống kê về tình hình mắc ung thư ở trẻ em năm 2012 tại Anh cho thấy, lơ xê

mi cấp và u lympho là 2 bệnh lý ác tính thường gặp ở trẻ [51]

Stiller C A (Vương quốc Anh) nghiên cứu trên các trẻ được chẩn đoán lơ xê micấp mới từ 2009 đến 2011, đã đưa ra nhận xét: nam chiếm 55%, nữ chiếm 45%, tỷ lệnam: nữ là 12:10; bệnh nhi ở lứa tuổi dưới 5 tuổi chiếm tỷ lệ cao nhất (47%) [51].Nghiên cứu về tình hình bệnh lơ xê mi cấp tại Mỹ năm 2014 cho thấy bệnh lơ xê

mi cấp dòng lympho chiếm tới 79% trong nhóm bệnh lơ xê mi cấp ở trẻ em [52]

Việc có được một bức tranh tổng thể về mô hình bệnh máu ác tính gặp ở bệnhnhân nhi vào điều trị tại Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương giai đoạn 2015-

2017 là rất cần thiết, nhằm nâng cao chất lượng chẩn đoán, điều trị, cũng như nâng caocông tác quản lý bệnh nhân ở những nhóm bệnh lý hay gặp tại Viện

CHƯƠNG 2

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng, địa điểm và thời gian nghiên cứu

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu

- Tất cả các bệnh nhi từ 0 - ≤ 15 tuổi đến khám và điều trị có chẩn đoán bệnh máu

ác tính lần đầu

- Bệnh án của của bệnh nhi từ 0 - ≤ 15 tuổi đến khám và điều trị có chẩn đoán bệnh máu

ác tính từ ngày 01/01/2015 – 30/06/2017 (trong vòng 30 tháng)

 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Tất cả các bệnh nhi từ 0 - ≤ 15tuổi đến khám và điều trị có chẩn đoán bệnh máu

ác tính tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương;

- Cha mẹ /người giám hộ bệnh nhi cho phép tham gia nghiên cứu

- Bệnh án đầy đủ thông tin dữ liệu nghiên cứu thuộc phạm vi thời gian nghiên cứu

 Tiêu chuẩn loại trừ

- Tuổi bệnh nhi > 15

- Những bệnh nhân đã được điều trị

- Bệnh nhi và gia đình không đồng ý tham gia nghiên cứu

- Bệnh án không đủ thông tin và dữ liệu nghiên cứu, không thuộc phạm vi thời giannghiên cứu

2.1.2 Địa điểm nghiên cứu

Khoa bệnh máu trẻ em, Viện Huyết học- Truyền máu Trung ương

2.1.3 Thời gian nghiên cứu

Nghiên cứu dự kiến được tiến hành từ 04/2017 – 6/2017

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả cắt ngang, kết hợp hồi cứu và tiến cứu

2.2.2 Cỡ mẫu và cách chọn mẫu

 Đối với số liệu hồi cứu

Chọn mẫu toàn bộ

Chọn toàn bộ bệnh án đủ tiêu chuẩn nghiên cứu trong 30 tháng từ ngày01/01/2015 – 30/06/2017, chúng tôi sẽ thu thập được 600 bệnh án.

 Đối với số liệu tiến cứu

Chọn mẫu thuận tiện Tất cả đối tượng đủ tiêu chuẩn nghiên cứu được lựa chọntham gia nghiên cứu

Thu thập được 227 đối tượng đủ tiêu chuẩn nghiên cứu

2.3 Phương pháp thu thập thông tin

2.3.1 Công cụ thu thập thông tin

- Đối với số liệu tiến cứu: Thông tin về bệnh nhi được ghi chép theo mẫu bệnh áncủa bệnh viện, sau đó được điền thông tin vào mẫu bệnh án nghiên cứu (Phụ lục 1)

- Đối với số liệu hồi cứu: Các bệnh án đủ tiêu chuẩn nghiên cứu được ghi chép ramẫu bệnh án nghiên cứu (Phụ lục 1)

- Hai nguồn số liệu hồi cứu và tiến cứu đều sử dụng chung một bộ công cụ

2.3.2 Kỹ thuật thu thập thông tin

 Đối với số liệu tiến cứu: Thăm khám lâm sàng, khai thác bệnh sử và hỏi thông tin

nhân khẩu học của bệnh nhi, khai thác các thông tin về xét nghiệm cận lâm sàngqua bệnh án của bệnh viện, sau đó ghi chép vào mẫu bệnh án nghiên cứu

Một số kỹ thuật thu thập thông tin tại Viện

 Thông tin chung

Hỏi thông tin nhân khẩu học: Tên, tuổi, địa chỉ, dân tộc, được thực hiện theomẫu phiếu thu thập đã thiết kế sẵn

 Xét nghiệm tế bào – tổ chức học.

Các xét nghiệm tế bào – tổ chức học được thực hiện theo quy trình chuẩn tại khoa

Tế bào tổ chức học thuộc Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương bao gồm:

- Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi;

- Huyết tuỷ đồ;

- Sinh thiết tuỷ xương;

- Sinh thiết hạch và làm giải phẫu bệnh hạch

 Xét nghiệm di truyền – sinh học phân tử

Thực hiện theo quy trình chuẩn tại khoa Di truyền – Sinh học phân tử Viện Huyếthọc – Truyền máu Trung ương Bao gồm các xét nghiệm:

- Công thức nhiễm sắc thể tuỷ;

- Xét nghiệm gen bệnh máu ác tính;

 Xét nghiệm miễn dịch

Xét nghiệm miễn dịch được thực hiện theo quy trình chuẩn của khoa Miễn dịchViện Huyết học - Truyền máu Trung ương, bao gồm:

- Kỹ thuật Flow cytometry: Phân loại miễn dịch;

 Đối với số liệu hồi cứu: Hồi cứu lại toàn bộ bệnh án đủ tiêu chuẩn nghiên cứu.

2.3.3 Quy trình nghiên cứu

Được trình bày theo sơ đồ 2.1

2.4 Tiêu chuẩn chẩn đoán một số bệnh trong nghiên cứu

a Lơ xê mi cấp: Chẩn đoán xác định LXM cấp dựa vào biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm [25], cụ thể là:

- Dựa vào triệu chứng lâm sàng điển hình của bệnh: hội chứng thiếu máu, hộichứng nhiễm trùng, hội chứng xuất huyết, hội chứng thâm nhiễm…

- Dựa vào triệu chứng cận lâm sàng: Xét nghiệm tuỷ đồ thấy tế bào blast ≥ 20% tếbào có nhân trong tuỷ [30]

- Xếp loại: Theo tiêu chuẩn FAB 1986 có bổ sung trên cơ sở hình thái học tế bào,hoá mô miễn dịch, phân loại miễn dịch bằng kỹ thuật đếm tế bào dòng chảy và xétnghiệm xác định tổn thương ở cấp độ di truyền và sinh học phân tử [26], [53]

b U lympho ác tính: Chẩn đoán dựa trên lâm sàng và xét nghiệm [25]:

- Lâm sàng: hạch to (70%), u trung thất, có thể gặp thể tổn thương ở da, xương,mắt, đường tiêu hoá, lách,… triệu chứng chèn ép, triệu chứng B (sốt, ra mồ hôitrộm, gầy sút cân)

- Xét nghiệm: Mô bệnh học là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán, chia làm 2 thể:

+ U lympho Hodgkin: Đặc trưng bởi sự xuất hiện của các tế bào Sternberg, với hình ảnh đa dạng tế bào

Reed-+ U lympho không Hodgkin: Hình ảnh đơn dạng tế bào, chủ yếu gặp tế bàolymphoblast, không gặp tế bào Reed- Sternberg.

c Hội chứng tăng sinh tủy mạn ác tính: Bao gồm các bệnh và tiêu chuẩn chẩn đoánnhư sau:

 Đa hồng cầu nguyên phát : Chẩn đoán theo WHO 2008 [26]:

- Tăng sinh 3 dòng tế bào tủy;

- Nồng độ erythropoietin huyết thanh giảm;

Chẩn đoán xác định đa hồng cầu nguyên phát khi có cả 2 tiêu chuẩn chính và 1tiêu chuẩn phụ hoặc tiêu chuẩn chính số 1 và 2 tiêu chuẩn phụ

 Xơ tuỷ vô căn: Chẩn đoán theo WHO 2008 [26]:

- Tăng sinh dòng mẫu tiểu cầu có bất thường hình thái (mẫu tiểu cầu từ nhỏ đếnlớn, có tỷ lệ nhân/nguyên sinh chất bất thường và ưu sắc, có nhân cuộn và cô đặc bất

thường) đi kèm với xơ tủy reticulin và/ hoặc collagen; hoặc nếu không có xơ tủy reticulin

thì thay đổi bất thường mẫu tiểu cầu đi kèm với tăng mật độ tế bào tủy, tăng sinh dòngbạch cầu hạt và thường giảm dòng hồng cầu (giai đoạn tiền xơ tủy);

- Không đáp ứng tiêu chuẩn chẩn đoán của WHO đối với lơ xê mi kinh dòng bạchcầu hạt, đa hồng cầu nguyên phát, tăng tiểu cầu tiên phát, hội chứng rối loạn sinh tủy vàcác bệnh lý ác tính dòng tủy khác;

- Có đột biến JAK2V617F hoặc không có bằng chứng về xơ tủy phản ứng

Tiêu chuẩn phụ

- Tăng số lượng hồng cầu, số lượng bạch cầu;

- Tăng nồng độ LDH huyết thanh;

- Thiếu máu;

- Lách to.

Chẩn đoán xác định xơ tủy vô căn khi có cả 3 tiêu chuẩn chính và 2 tiêu chuẩnphụ

 Tăng tiểu cầu tiên phát: Chẩn đoán theo tiêu chuẩn WHO 2008[26]:

- Số lượng tiểu cầu ≥ 450 x 10 G/L hằng định kéo dài;

- Mẫu sinh thiết tuỷ xương cho thấy có sự tăng sinh chủ yếu dòng mẫu tiểu cầu,tăng số lượng mẫu tiểu cầu kích thước lớn, trưởng thành (> 4 mẫu tiểu cầu/ 1 vi trường vậtkính 40) Không có sự tăng đáng kể hay chuyển trái của dòng bạch cầu hạt hoặc dòng hồngcầu;

- Không đáp ứng tiêu chuẩn chẩn đoán của WHO đối với lơ xê mi kinh dòng bạchcầu hạt, đa hồng cầu nguyên phát, xơ tủy vô căn, hội chứng rối loạn sinh tủy và các bệnh lý

ác tính dòng tủy khác;

- Có đột biến JAK2V617F hoặc dấu ấn đơn dòng khác, hoặc trong trường hợpkhông có dấu ấn đơn dòng thì phải không có bằng chứng của tăng tiểu cầu thứ phát

Chẩn đoán xác định tăng tiểu cầu tiên phát khi có cả 4 tiêu chuẩn chính

 Lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt [53].

- Dựa vào các triệu chứng lâm sàng (triệu chứng lách to điển hình, thiếu máu, gan

to, biểu hiện tắc mạch v.v…)

- Xét nghiệm tế bào máu ngoại vi có số lượng bạch cầu tăng cao và gặp đủ các lứatuổi của dòng bạch cầu hạt, có thể có tăng bạch cầu hạt ưa acid và ưa base

- Xét nghiệm tuỷ đồ cho thấy tình trạng tủy giàu tế bào, có sự tăng sinh dòng bạchcầu hạt đủ các lứa tuổi

- Xét nghiệm NST Ph và/hoặc tổ hợp gen bcr-abl dương tính

 Lơ xê mi tủy bào - đơn nhân thanh thiếu niên (JMML) [11]:

- Biểu hiện lâm sàng gợi ý: sốt, thiếu máu, hạch to, gan- lách to;

- Tiêu chuẩn xét nghiệm tối thiểu (đủ cả 3):

+ Tăng bạch cầu mono máu ngoại biên (> 1 G/l);

+ Blast trong tủy < 20%;

+ Không có nhiễm sắc thể Ph1 và gen bcr/abl

- Tiêu chuẩn khác (ít nhất phải có 2):

+ HbF tăng so với tuổi;

+ Số lượng bạch cầu trên 10 G/L;

+ Tế bào tủy chưa trưởng thành ở máu ngoại biên;

+ Bất thường về di truyền tế bào (kể cả đơn bội thể 7);

+ Các tế bào tiền thân của dòng bạch cầu tủy tăng mẫn cảm với GM- CSF (invitro)

d Hội chứng rối loạn sinh tủy: Chẩn đoán dựa trên tiêu chuẩn lâm sàng và xét nghiệm[25]:

- Lâm sàng: Thường biểu hiện thiếu máu dai dẳng hoặc/và có thể kèm theo hộichứng xuất huyết (ở bệnh nhân giảm tiểu cầu), hội chứng nhiễm trùng

- Xét nghiệm: Các dòng tế bào máu biểu hiện giảm số lượng và tổn thương về mặtchất lượng; có thể có xuất hiện tế bào non ác tính

+ Tuỷ đồ: Tuỷ sinh máu không hiệu quả, tế bào blast < 20%

+ Sinh thiết tuỷ xương: Khu trú bất thường các tế bào đầu dòng chưa trưởngthành (ALIP)

- Xếp loại: Theo tiêu chuẩn FAB 1986 [26], [53]

2.5 Biến số, chỉ số nghiên cứu

 Đối với mục tiêu 1: Mô tả thực trạng bệnh máu ác tính trẻ em dưới 15 tuổi điều

trị tại Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương giai đoạn 2015-2017

 Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhi nghiên cứu

- Số lượng bệnh nhi vào viện điều trị nội trú từ 1/1/2015 đến 30 /6/2017: theo tổng

số bệnh nhi vào viện điều trị nội trú:

- Thống kê theo năm;

- Theo lứa tuổi;

 Mô tả sự phân bố bệnh máu ác tính

Các bệnh ác tính về máu được thống kê, xếp loại như sau:

• Lơ xê mi cấp: Lơ xê mi cấp dòng lympho; dòng tủy, lai tủy – lympho, chưa xếp loại

• Hội chứng rối loạn sinh tủy (MDS): theo Tổ chức Y tế Thế giới 2001 xếp loại MDSbao gồm có 8 thể như sau: RA, RARS, RCMD, RCMD-RS, RAEB-1, RAEB-2,MDS-U, MDS- Del (5q) [25];

• U lympho: U lympho Hodgkin, U lympho không Hodgkin;

• Hội chứng tăng sinh tủy ác tính:

- Hội chứng tăng sinh tủy mạn:

- Hội chứng tăng sinh lympho mạn:

 Đối với mục tiêu 2: Xác định một số yếu tố liên quan đến bệnh máu ác tính hay gặp ở trẻ em dưới 15 tuổi điều trị tại Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương từ 1/1/2015-30/6/2017

- Xác định một số yếu tố liên quan đến một số bệnh máu ác tính : Nhóm lơ xê micấp / tăng sinh tủy mạn / u lympho ác tính/

- Một số yếu tố liên quan:

+ Yếu tố yếu di truyền bệnh Down

+ Yếu tố gia đình: gia đình có người bị ung thư nói chung

Các bước nghiên cứu và nội dung nghiên cứu: Được trình bày tóm tắt trong sơ

đồ nghiên cứu theo mục tiêu sau:

Sơ đồ 2.1 Sơ đồ quy trình nghiên cứu

Bệnh nhi vào chẩn đoán và điều trị lần

đầu tại Viện HH-TMTW

Mục tiêu 2:

Xác định một số yếu tố liên quan đến bệnhmáu ác tính hay gặp ở các đối tượngnghiên cứu trên

Mục tiêu 1:

Mô tả thực trạng bệnh máu ác tính trẻ em

dưới 15 tuổi điều trị tại Viện Huyết học

Truyền máu Trung ương giai đoạn

1/1/2015- 30/6/2017

Nhóm bệnhTăng sinhtủy mạn

Nhómbệnh Rốiloạn sinhtủy

2.6 Xử lý số liệu

- Số liệu được làm sạch trước, thống nhất lại nhóm giám sát, trường hợp nào còn nghingờ, cùng nhau thảo luận và đưa ra kết quả thống nhất cuối cùng

- Số liệu được nhập trên phầm mềm Epida 3.1

- Số liệu được mã hóa, chỉ thành viên trực tiếp nghiên cứu được quyền tiếp cận sốliệu

- Dữ liệu được phân tích trên phần mềm thống kê SPSS 16.0 với các test thống kê yhọc

- Các Test thống kê được dùng trong nghiên cứu:

- Phép kiểm chi bình phương: để khảo sát mối liên quan giữa các yếu tốliên quan

- Phép kiểm chính xác Fisher: để khảo sát các yếu tố liên quan

- Các yếu tố được xem như có mối liên quan có ý nghĩa khi giá trị p<0,05

- Sử dụng kiểm định giá trị T - test khi phân tích số liệu

2.7 Các loại sai số và biện pháp khắc phục

2.7.1 Sai số

- Do ước lượng có thể thiếu người bệnh

- Do kỹ năng giám sát thu thập số liệu chưa chuyên nghiệp, dẫn đến thông tin dễsai

- Do điều nghiên cứu viên ghi chép bệnh án, mẫu bệnh án nghiên cứu chưa chínhxác

2.7.2 Cách khắc phục

- Lựa chọn bác sỹ, điều dưỡng có kỹ năng ghi chép bệnh án tốt

- Nghiên cứu kỹ bộ phiếu giám sát, triển khai giám sát thử sau đó cùng nhau thảoluận các tình huống xảy ra có thể

- Tổ chức tập huấn cho nhóm giám sát, thống nhất cách thức thu thập số liệu, cáchđiền phiếu bệnh án nghiên cứu

- Vân động các đối tượng hợp tác tối đa, liên hệ các trưởng đầu mối giúp đỡ vềchuyên môn, điều kiện tối đa cho phép, tạo điều kiện thuận lợi để thực hiện tốt đề tài

- Kiểm tra lại các bộ phiếu sau mỗi ngày, khi người bệnh ra viện cần kiểm tra lạicác thông tin thu thập trên phiếu, làm sạch phiếu lần thứ nhất

Nhómbệnh Ulympho

2.8 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu

- Nghiên cứu này để đánh giá thực trạng và một số yếu tố liên quan đến bệnh máu

ác tính trẻ em được điều trị tại Viện Huyết học- Truyền máu Trung ương, chỉ nhằm mụcđích phục vụ cho công tác thống kê trên lâm sàng, ngoài ra không có mục đích nào khác vàđược người nhà bệnh nhân, bệnh nhân tự nguyện tham gia nghiên cứu

- Đây là nghiên cứu mô tả, không can thiệp trên bệnh nhân

- Giải thích rõ cho đối tượng tham gia nghiên cứu Nghiên cứu chỉ được tiến hànhkhi có sự tham gia tự nguyện của đối tương Đối tượng có quyền rút khỏi nghiên cứu bất

cứ lúc nào

- Thông tin về các đối tượng nghiên cứu được giữ kín

- Nghiên cứu được thực hiện khi có sự chấp thuận thông qua của Hội đồng chấm

Đề cương Trường Đại học Thăng Long và được ban lãnh đạo Viện Huyết học- Truyền máuTrung ương đồng ý

- Kết quả nghiên cứu đảm bảo tính khoa học, tin cậy, chính xác

CHƯƠNG 3

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Mô tả thực trạng bệnh máu ác tính trẻ em từ dưới 15 tuổi được điều trị tại Viện Huyết Học Truyền Máu Trung Ương giai đoạn 2015-2017:

3.1.1 Đặc điểm chung nhóm bệnh nhân nghiên cứu

3.1.1.1 Số bệnh nhi vào điều trị tại Viện Huyết học- Truyền máu Trung ương giai đoạn

2015 - 2017

Biểu đồ 3.1 Tổng số bệnh nhi bệnh máu ác tính vào viện theo năm (n=827)

Nhận xét: Tổng số bệnh nhi năm 2015 là 326 bệnh nhi vào viện chẩn đoán và

điều trị lần đầu Năm 2016 là 338 bệnh nhi vào viện chẩn đoán và điều trị Số bệnh nhi

và số lượt bệnh nhi vào viện điều trị có xu hướng tăng nhẹ theo các năm

3.1.1.2 Phân bố bệnh nhi theo lứa tuổi

Biểu Đồ 3.2 Phân bố bệnh nhi theo lứa tuổi (n= 827 )

Nhận xét: Phân bố bệnh nhi theo lứa tuổi ở biểu đồ 3.2 cho thấy, số bệnh nhi

thuộc lứa tuổi từ 1 đến 5 tuổi cao nhất với 385 bệnh nhi chiếm (46,55%),số bệnh nhi từ6- 10 tuổi là 200 bệnh nhi chiếm 24,18%, số bệnh nhi từ 11 -15 tuổi là 214 bệnh nhichiếm 25,88%, bệnh nhi dưới 1 tuổi thấp nhất với 28 bệnh nhi chiếm (3,39%)

3.1.1.3 Phân bố bệnh nhi theo giới

Biểu Đồ 3.3 Phân bố bệnh nhi theo giới (n=827 )

Nhận xét: Tỷ lệ bệnh nhi nam vào điều trị cao hơn bệnh nhân nữ (62% và 38%),

tỷ lệ nam/nữ là 1,6/1 với p <0,05

3.1.1.4 Phân bố bệnh nhi theo dân tộc

Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhi theo dân tộc (n = 827)

Dân tộc Số lượng bệnh nhi (n) Tỷ lệ (%)

Nhận xét: Dân tộc Kinh chiếm tỷ lệ cao tới 90,7%, tiếp theo là dân tộc Tày, Thái,

Mường, Nùng với tỷ lệ lần lượt là 4,0%; 1,6%; 1,2%; 1,2% Các dân tộc Sán Dìu, Dao,H’Mông chiếm tỷ lệ thấp hơn

3.1.1.5 Phân bố bệnh nhi theo tỉnh thành sinh sống

Bảng 3.2 Phân bố bệnh nhi theo tỉnh thành sinh sống (n=827)