NGHIÊN cứu một số đặc điểm lâm SÀNG,MÔ BỆNH học và hóa mô MIỄN DỊCH u LYMPHÔ HODGKIN

Từ các túi, một dạng đám rối thần kinh bạch huyết, và sớm nhất là 3tháng đầu, một tập hợp nhỏ các nguyên bào lymphô có thể thấy trong tổ hợpđám rối.. TCYTTG và REAL với các phân loại trư

Để hoàn thành được luận văn tốt nghiệp này tôi xin được bày tỏ lòngbiết ơn sâu sắc tới:

Ban Giám Hiệu, phòng Đào tạo sau đại học, phòng Quản lý sau đại họcTrường Đại học Y Hà Nội, các thầy cô, anh chị cán bộ Bộ môn Giải phẫubệnh - Trường Đại học Y Hà Nội đã dạy bảo, giúp đỡ, tạo mọi điều kiệnthuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập nội trú và hoàn thành luận văn

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Tạ Văn Tờ, người thầy

trực tiếp hướng dẫn, đã dành nhiều tâm sức, tận tình chỉ bảo, động viên vàgiúp đỡ tôi trong suốt quá trình làm luận văn và quá trình học tập tại Trungtâm Giải phẫu bệnh - Sinh học phân tử Bệnh viện K

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới Ban lãnh đạo cùng tập thể Trungtâm Giải phẫu bệnh - Sinh học phân tử Bệnh viện K, Ban lãnh đạo cùng tậpthể Trung tâm Giải phẫu bệnh - Tế bào học Bệnh viện Bạch Mai, Ban lãnhđạo cùng tập thể Khoa Giải phẫu bệnh - Bệnh viện Việt Đức, Ban lãnh đạocùng tập thể Khoa Giải phẫu bệnh - Bệnh viện Đại học Y Hà Nội đã tạo mọiđiều kiện thuận lợi để tôi học tập, nghiên cứu trong thời gian tôi học nội trú Tôi xin chân thành cảm ơn các anh chị bác sĩ, kỹ thuật viên, đặc biệt cửnhân Lương Viết Hưng – người đã giúp đỡ tôi rất nhiều quá trình thực hiệnluận văn này

Tôi xin cảm ơn những bệnh nhân - những người Thầy đã cung cấp chotôi những kiến thức từ chính những bất hạnh về bệnh tật của họ

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới toàn thể bạn bè, các anh chị emhọc viên nội trú, những người đã động viên, giúp đỡ tôi trong quá trình họctập và cũng như quá trình làm luận văn này

Cuối cùng, con vô cùng biết ơn công sinh thành, nuôi dưỡng của bố mẹ,cảm ơn bố mẹ, em gái luôn luôn ủng hộ và bên con trong suốt sự nghiệp học

bên tôi, chia sẻ, động viên và giúp đỡ tôi rất nhiều trong học tập cũng nhưtrong cuộc sống.

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 15 tháng 9 năm 2017

Đặng Anh Phương

Tôi là Đặng Anh Phương, học viên bác sĩ nội trú khóa 40, Trường Đại

học Y Hà Nội, chuyên ngành Giải phẫu bệnh, xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫncủa thầy: PGS.TS Tạ Văn Tờ

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đãđược công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơinghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, 15 tháng 9 năm 2017

Đặng Anh Phương

BN : Bệnh nhân

CD : Cluster differentiation

EBV : Epstein – Barr virus

EMA : Epithelial membrane Antigen

HRS : Tế bào Hodgkin và Reed- Sternberg

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Đặc điểm phôi thai học, mô học của hạch lymphô 3

1.1.1 Phôi thai học và các biến đổi phát triển 3

1.1.2 Cấu trúc mô học của hạch lymphô 4

1.2 U lymphô Hodgkin 7

1.2.1 Dịch tễ 7

1.2.2 Cơ chế bệnh sinh 8

1.2.3 Triệu chứng lâm sàng u lymphô Hodgkin 9

1.2.4 Triệu chứng cận lâm sàng 12

1.2.5 Sắp xếp giai đoạn lâm sàng theo hệ thống Ann Arbor 14

1.3 Mô bệnh học u lymphô Hodgkin 15

1.3.1 Phân loại u lymphô Hodgkin 15

1.3.2 U lymphô Hodgkin nổi trội lymphô bào dạng nốt 16

1.3.3 U lymphô Hodgkin kinh điển 17

1.3.4 Một số dấu ấn HMMD thường dùng trong chẩn đoán u lymphô Hodgkin 24

1.3.5 Những biến đổi về gen trong u lymphô Hodgkin 26

1.4 Điều trị u lymphô Hodgkin 27

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29

2.1 Đối tượng nghiên cứu 29

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 29

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 29

2.1.3 Cỡ mẫu 29

2.2 Phương pháp nghiên cứu 29

2.2.3 Nghiên cứu đặc điểm HMMD 33

2.2.4 Đối chiếu giữa típ MBH và một số đặc điểm lâm sàng của u lymphô Hodgkin 34

2.3 Địa điểm nghiên cứu 34

2.4 Xử lý số liệu 35

2.5 Hạn chế sai số của nghiên cứu 35

2.6 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu 35

2.7 Sơ đồ các bước nghiên cứu 36

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 37

3.1 Một số đặc điểm lâm sàng BN u lymphô Hodgkin 37

3.1.1 Phân bố bệnh theo tuổi 37

3.1.2 Phân bố bệnh theo giới 38

3.1.3 Khoảng thời gian trước điều trị 38

3.1.4 Phân bố vị trí tổn thương 39

3.1.5 Triệu chứng B 39

3.1.6 Phân bố theo giai đoạn bệnh 40

3.2 Đặc điểm MBH và HMMD ở các BN nghiên cứu 40

3.2.1 Phân bố các típ MBH 40

3.2.2 Đặc điểm hóa mô miễn dịch của BN u lymphô Hodgkin 48

3.3 Đối chiếu giữa đặc điểm MBH và một số đặc điểm lâm sàng của u lymphô Hodgkin 54

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 58

4.1 Một số đặc điểm lâm sàng của u lymphô Hodgkin 58

4.1.1 Tuổi 58

4.1.2 Giới 59

4.1.5 Triệu chứng toàn thân và giai đoạn bệnh 61

4.2 Về đặc điểm MBH và HMMD của u lymphô Hodgkin 62

4.2.1 Phân bố các típ MBH 62

4.2.2 Về đặc điểm hóa mô miễn dịch 69

4.3 Đối chiếu giữa típ MBH và một số đặc điểm lâm sàng u lymphô Hodgkin 73

4.3.1 Đối chiếu giữa típ MBH và tuổi 73

4.3.2 Đối chiếu giữa típ MBH và giới 74

4.3.3 Đối chiếu giữa típ MBH và vị trí nhóm hạch 75

4.3.4 Đối chiếu giữa típ MBH và triệu chứng toàn thân 75

4.3.5 Đối chiếu giữa típ MBH và giai đoạn bệnh 76

KẾT LUẬN 77 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1 Hệ thống xếp giai đoạn u lymphô Hogdkin theo Ann Arbor 14

Bảng 1.2 Đặc điểm HMMD của u lymphô Hodgkin 26

Bảng 3.1 Phân bố u lymphô Hodgkin theo giai đoạn bệnh 40

Bảng 3.2 Phân bố giai đoạn bệnh theo triệu chứng toàn thân 40

Bảng 3.3 Phân bố tỷ lệ các típ MBH 40

Bảng 3.4 Đặc điểm MBH các típ u lymphô Hodgkin 41

Bảng 3.5 Sự bộc lộ của các dấu ấn HMMD với các típ MBH 48

Bảng 3.6 Phân bố các nhóm HMMD 49

Bảng 3.7 Sự phân bố CD15, CD30 và CD20 theo các típ MBH 49

Bảng 3.8 Đối chiếu giữa các típ MBH và tuổi 54

Bảng 3.9 Đối chiếu giữa típ MBH và giới 55

Bảng 3.10 Đối chiếu giữa típ MBH và vị trí tổn thương 55

Bảng 3.11 Đối chiếu giữa típ MBH và triệu chứng B 56

Bảng 3.12 Đối chiếu giữa típ MBH và giai đoạn bệnh 57

Bảng 4.1 So sánh một số kết quả nghiên cứu MBH 63

Bảng 4.2 So sánh kiểu hình miễn dịch của các nghiên cứu 70

Biểu đồ 3.1 Phân bố BN theo tuổi 37

Biểu đồ 3.2 Phân bố BN theo giới 38

Biều đồ 3.3 Khoảng thời gian trước điều trị 38

Biểu đồ 3.4 Phân bố vị trí tổn thương 39

Biểu đồ 3.5 Sự xuất hiện của triệu chứng B 39

Hình 1.1 Cấu trúc chung của hạch lymphô 4

Hình 1.2 Mô bạch huyết trong hạch 6

Hình 1.3 U lymphô Hodgkin nổi trội lymphô bào dạng nốt 17

Hình 1.4 Tế bào Reed - Sternberg 18

Hình 1.5 Tế bào R - S một nhân và tế bào R - S dạng khuyết 19

Hình 1.6 U lymphô Hodgkin kinh điển típ giàu lymphô bào 20

Hình 1.7 U lymphô Hodgkin kinh điển típ xơ nốt 21

Hình 1.8 U lymphô Hodgkin kinh điển típ hỗn hợp tế bào 22

Hình 1.9 U lymphô Hodgkin kinh điển típ nghèo tế bào 23

Ảnh 3.1 U lymphô Hodgkin trội lymphô bào dạng nốt 43

Ảnh 3.2 U lymphô Hodgkin kinh điển típ giàu lymphô bào 43

Ảnh 3.3 U lymphô Hodgkin kinh điển típ xơ nốt 44

Ảnh 3.4 U lymphô Hodgkin kinh điển típ hỗn hợp tế bào 45

Ảnh 3.5 U lymphô Hodgkin kinh điển típ nghèo lymphô bào 46

Ảnh 3.6 U lymphô Hodgkin kinh điển típ hỗn hợp tế bào, hình ảnh giả lao 47 Ảnh 3.7 Bộc lộ CD20, EMA ở típ trội lympho bào dạng nốt 50

Ảnh 3.8 Bộc lộ CD20, CD30 ở típ nghèo lymphô bào 52

Ảnh 3.9 Bộc lộ CD15 ở típ hỗn hợp tế bào 52

Ảnh 3.10 Bộc lộ CD30 ở típ xơ nốt 53

Ảnh 3.11 Bộc lộ dấu ấn EBV ở típ hỗn hợp tế bào 53

ĐẶT VẤN ĐỀ

U lymphô ác tính (ULPAT) là bệnh lý ác tính của các cơ quan lymphôgây nên bởi sự phát triển ác tính của tế bào lymphô U lymphô ác tính gồmhai nhóm bệnh chính: u lymphô Hodgkin và u lymphô không Hodgkin Mặc

dù đều xuất phát từ mô lymphô nhưng u lymphô Hodgkin và u lymphô khôngHodgkin lại có những đặc điểm về lâm sàng và giải phẫu bệnh khác nhau.Bệnh phát sinh và phát triển chủ yếu ở hệ thống bạch huyết tuy nhiên do tếbào lymphô còn phân bố ở khắp nơi trên cơ thể nên ULPAT có thể xuất hiện

ở nhiều hệ cơ quan khác ngoài hạch như hệ hô hấp, hệ tiêu hóa… và gây ranhững ảnh hưởng tới chức năng của những hệ cơ quan này

U lymphô Hodgkin chiếm 30% các ULPAT, được ghi nhận lần đầu tiên

từ nửa đầu thế kỷ 19 bởi Thomas Hodgkin [1] và Samuel Wilks [2], sau đó đượcđặt tên là bệnh Hodgkin Kể từ khi nguồn gốc của tế bào Reed - Sternberg đượcbiết là do tế bào dạng lymphô - thường là tế bào típ B, thì thuật ngữ u lymphôHodgkin được dùng để thay thế cho tên gọi là bệnh Hodgkin

Trải qua một quá trình nghiên cứu và đưa ra rất nhiều các bảng phânloại về u lymphô Hodgkin, kể từ năm 2001, tổ chức y tế thế giới (TCYTTG) đãcông nhận và đưa ra bảng phân loại mô bệnh học u lymphô Hodgkin U lymphôHodgkin được bao gồm hai nhóm chính: u lymphô Hodgkin nổi trội lymphô bàodạng nốt và u lymphô Hodgkin kinh điển Hai nhóm bệnh này tuy có nhữnggiống nhau về các đặc điểm đặc trưng của u lymphô Hodgkin nhưng đồng thờicũng có những khác biệt về đặc điểm lâm sàng, diễn biến, điều trị, tiên lượngcũng như hình thái, kiểu hình miễn dịch của tế bào u và thành phần tế bào phảnứng Trong suốt thời gian từ năm 2001 đến năm 2008, bảng phân loại mô bệnhhọc của u lymphô Hodgkin không có nhiều thay đổi và vẫn là bảng phân loạiđược áp dụng rộng rãi trên nhiều quốc gia trên thế giới

Tại Việt Nam, đã có một số công trình nghiên cứu của u lymphôHodgkin về lâm sàng như nghiên cứu của Nguyễn Tuyết Mai năm 2007 haynghiên cứu của Phí Văn Công năm 2015 [3],[4] Tuy nhiên theo hiểu biết củachúng tôi chưa có công trình nào đi sâu nghiên cứu về mô bệnh học u lymphôHodgkin, đặc biệt ứng dụng phân loại mô học của TCYTTG – 2008 trong

chẩn đoán, vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu một số đặc điểm

lâm sàng, mô bệnh học và hóa mô miễn dịch u lymphô Hodgkin” nhằm

hai mục tiêu sau:

1 Mô tả đặc điểm mô bệnh học và hóa mô miễn dịch của u lymphô Hodgkin theo phân loại của Tổ chức y tế thế giới năm 2008.

2 Đối chiếu giữa típ mô bệnh học và một số đặc điểm lâm sàng của u lymphô Hodgkin.

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Đặc điểm phôi thai học, mô học của hạch lymphô

1.1.1 Phôi thai học và các biến đổi phát triển

Sự phát triển phôi thai của hạch bạch huyết còn được biết tương đối ít.Chúng dường như bắt nguồn từ các túi bạch huyết, phát triển từ hệ thống tĩnhmạch Từ các túi, một dạng đám rối thần kinh bạch huyết, và sớm nhất là 3tháng đầu, một tập hợp nhỏ các nguyên bào lymphô có thể thấy trong tổ hợpđám rối Ở quí thứ 2, sự phân biệt thành vùng vỏ và vùng tủy bắt đầu diễn ra,từng bước hình thành các cấu trúc phân chia quen thuộc của nhu mô hạchbạch huyết

Quá trình này cũng có thể chịu ảnh hưởng của các tế bào không phảilymphô như đại thực bào và các tế bào võng dạng xòe ngón và các tế bàonguồn gốc từ trung mô (như tế bào võng của nang và tế bào võng dạngnguyên bào sợi) Sau khi sự phân chia cấu trúc của nang lymphô hoàn thành,không có sự thay đổi khác diễn ra, ngoại trừ những biến đổi đáp ứng với sựxâm nhập của kháng nguyên (KN)

Các hạch bạch huyết phát triển từ thời kì bào thai với sự tụ lại của các

tế bào võng và thành phần mô đệm Các tế bào võng của nang có dạng nốtnhỏ Cuối cùng, trong khoảng tuần thứ 16 của thời kì thai nghén nanglymphô nguyên thủy được hình thành Giống như lách, hạch lymphô củatrẻ sơ sinh và trẻ nhỏ thiếu tâm mầm Hạch lymphô chỉ bao gồm các nanglymphô nguyên phát Tiếp đó, hoặc phản ứng, các nang phát triển trongnăm đầu của cuộc đời [5]

1.1.2 Cấu trúc mô học của hạch lymphô

Hình 1.1 Cấu trúc chung của hạch lymphô [6]

1.1.2.1 Mô chống đỡ

Hệ thống khung chống đỡ của hạch cấu tạo bởi mô liên kết trong chứacác mạch máu, gồm có:

- Vỏ xơ: bao bọc toàn bộ hạch

- Vách xơ: là các nhánh từ vỏ xơ, tỏa vào trong nhu mô hạch

- Dây xơ: xuất phát từ vách xơ, ở trung tâm của hạch, nối với nhau tạothành lưới

Xen lẫn vào giữa những thành phần chống đỡ (vỏ xơ, vách xơ, dâyxơ), mô bạch huyết có một lưới nền mô võng Trong lỗ lưới mô võng cólymphô bào, tương bào và đại thực bào

1.1.2.2 Xoang bạch huyết

- Những bạch huyết quản đến mở vào các xoang bạch huyết dưới vỏ xơ,

đó là những khoang hẹp chứa bạch huyết nằm sát ngay dưới vỏ xơ, ngăn cách

vỏ xơ với nhu mô hạch

- Từ các xoang dưới vỏ, bạch huyết chảy qua các xoang trung gian ởvùng vỏ, sau đó đến các xoang tủy ở vùng tủy Bạch huyết được dẫn đi rakhỏi hạch bởi các bạch huyết quản đi.

Với cấu tạo đặc biệt của thành các xoang, cho phép các thành phần củabạch huyết và các tế bào tự do có thể qua lại giữa bạch huyết và mô bạch huyếttrong hạch, tạo điều kiện cho việc làm sạch dòng bạch huyết đi qua hạch

1.1.2.3 Mô bạch huyết trong hạch

Vùng vỏ hạch

Vùng vỏ hạch bao gồm các nang lymphô tiên phát và thứ phát, là nơităng sinh tế bào B trong hạch khi tiếp xúc với KN Nang nguyên thủy (hay nangtiên phát) được tìm thấy trong hạch không bị kích thích, bao gồm các lymphôbào nhỏ bắt màu sẫm, tập hợp thành ổ nhỏ dưới vỏ hạch Sau khi bị kích thíchbởi KN, các nang thứ phát xuất hiện gồm trung tâm nang nhạt màu (trung tâmsinh sản) và vùng áo nang thẫm màu, vùng rìa sáng hơn Trong trung tâm sinhsản có những lymphô bào chuyển dạng (các tế bào tâm nang), các tế bào có tuacủa nang, các đại thực bào, và các tế bào T hỗ trợ Do bào tương của của các tếbào này nhiều nên trên tiêu bản chúng sáng màu

Vùng áo nang gồm nhiều nang nguyên thủy còn sót lại và bao gồm mộtvùng sẫm màu của các lymphô bào nhỏ vây quanh các tâm mầm

Vùng rìa (giáp biên) khó xác định trong các hạch, nhưng dễ dàng quansát thấy trong các nang của lách và bao gồm vùng ngoài nhất của các lymphôbào lớn hơn, nhạt màu hơn

Hình 1.2 Mô bạch huyết trong hạch [7].

(1) Vùng vỏ (2) Vùng tủy (3) Vùng cận vỏ

Vùng tâm mầm của hạch lymphô bao gồm các lymph bào B hoạt động

ở các giai đoạn trưởng thành khác nhau Kích thước tế bào và hình dángnhân thay đổi: các tế bào lớn chưa trưởng thành có nhân tròn, chất nhiễmsắc phân tán là các nguyên bào lymphô và nguyên tương bào Chúng đượcbiệt hóa để trở thành tế bào B nhớ và tương bào Ở tâm mầm còn chứa các

tế bào võng của nang lymphô (chức năng trình diện KN), chúng giúpchuyển KN đến tế bào B

Vùng tủy

Vùng tủy của hạch lymphô bao gồm các dây tủy và xoang tủy, nằm giữa

vỏ và rốn hạch Dây tủy chứa chủ yếu các lymphô bào B và T nhỏ, tương bào,

và đôi khi là nguyên bào miễn dịch và dưỡng bào Các xoang tủy chứa đạithực bào, lymphô bào và bạch cầu hạt tuần hoàn Đây cũng là vị trí có thể gặp

tế bào B dạng đơn dòng và các tế bào võng dạng tương bào

1.1.2.4 Hệ thống mạch

Hạch có hệ thống cấu trúc mạch bao gồm: động mạch, các mao mạch,các tiểu tĩnh mạch sau mao mạch với các tế bào nội mô cao, các tĩnh mạch,thêm vào đó là các bạch huyết quản đến và các bạch huyết quản đi Các mạchmáu đến hạch hầu như đều đi qua rốn hạch [5]

20 đến 40 tuổi, 10% BN có độ tuổi dưới 10 và trên 60 tuổi [8],[9],[10]

Ở các nước kinh tế phát triển, tỷ lệ mắc bệnh tăng dần lên cùng với tuổi

và nó cũng khác nhau tùy típ mô bệnh học: Típ xơ nốt và típ giàu lymphô bàothường gặp ở trẻ em, típ hỗn hợp tế bào và típ mất lymphô bào thường gặp ởngười già Ở các nước kinh tế phát triển, bệnh ít gặp ở trẻ em, trong khi ở cácnước kinh tế đang phát triển, đỉnh cao của tuổi bị bệnh lại dưới 15 tuổi.Chung cho mọi lứa tuổi, bệnh gặp ở nam nhiều hơn nữ và tỷ lệ nam/nữ khônghằng định cho các nhóm tuổi [8],[9],[10]

- Độ tuổi từ 15-34 : nam/nữ là 0,91/1,2

- Độ tuổi từ 35-49 : nam/nữ là 1/1

- Độ tuổi > 50: nam/nữ là 1,44/2,35

Ở các nước châu Á, tỷ lệ mắc bệnh ULPAT trên tổng số các loại bệnhung thư như sau: Singapore chiếm 2,6% xếp thứ 9; Indonexia chiếm 12,5%xếp thứ 3; Nepan 6,8% xếp thứ 3; Paskistan chiếm 8,8% xếp thứ 2 ở nam và3,2% xếp thứ 6 ở nữ; Đài Loan chiếm 2,7% xếp thứ 8 Ở nước ta, theo ghinhận ung thư của Nguyễn Bá Đức và Nguyễn Chấn Hùng, tỷ lệ mắc bệnhHodgkin ở nam là 1,2/ 100000 dân và ở nữ là 0,6/ 1000000 dân [11].

1.2.2 Cơ chế bệnh sinh

Trước đây người ta cho rằng u lymphô Hogdkin là do các lymphô bàothuộc quần thể tế bào T bị kích thích dai dẳng chống lại các KN của quá trìnhđáp ứng miễn dịch biến đổi thành tế bào ung thư Các nghiên cứu gần đây vềmiễn dịch cho thấy bệnh không đơn thuần do một dòng tế bào lymphô bị kíchthích gây nên

Mặc dù đã có rất nhiều lý thuyết được đưa ra và nhiều thí nghiệm đượcthực hiện nhưng nguyên nhân gây ra bệnh vẫn chưa được nắm rõ Tuy vậyvẫn có một vài yếu tố được đưa ra bàn luận

1.2.2.1 Virus Epstein - Barr (EBV)

EBV là một loại virus sinh u phổ biến, nằm trong họ virus Herpes Têncủa loại virus này được đặt theo tên của hai tác giả tìm ra nó vào năm 1964 làMichael Epstein và Yvonne Barr [12] EBV phối hợp với các bệnh lý tăngsinh lymphô và các rối loạn khác như ung thư biểu mô vòm mũi họng, ulymphô Burrkit, u lymphô nguyên bào miễn dịch tế bào T, u lymphô tế bàoNK… và đặc biệt là u lymphô Hodgkin [13]

Bệnh nhân đầu tiên u lymphô Hodgkin dương tính với EBV được mô tảnăm 1985 [14] Qua các nghiên cứu thấy tần suất mắc u lymphô Hodgkin caogấp 3 lần ở những BN có nhiễm Epstein – Barr virus (EBV) Khi nồng độ khángthể kháng EBV trong máu tăng thì nguy cơ bị u lymphô Hodgkin càng cao Sựphối hợp giữa EBV và u lymphô Hodgkin được báo cáo tại nhiều nước trênthế giới với tỷ lệ khác nhau

Khoảng 50% trường hợp u lymphô Hodgkin có sự hiện diện của EBV.Đặc biệt, trong một nghiên cứu trên 145 trường hợp BN mắc u lymphô Hodgkin

ở trẻ em Ấn Độ cho thấy tỷ lệ hiện diện của EBV cao lên tới 96,9% [15] Trongnghiên cứu của Katebi và cs tại Iran, 93% các trường hợp u lymphô Hodgkin cónhiễm EBV Trong khi đó tỷ lệ này là 30% ở Thụy Điển và 100% các bệnhnhân u lymphôHodgkin ở Kenya [16]

Người ta nhận thấy có sự tăng tần suất mắc bệnh ở những người Do Thái

và trong số những người họ hàng thuộc thế hệ thứ nhất Các anh chị em ruột lại

có nguy cơ bị bệnh tăng từ 2 đến 5 lần Nếu là anh chị em ruột cùng giới, nguy

cơ này tăng lên tới 9 lần Khi quan sát lại thấy nguy cơ này không tăng ở nhómcon dâu hay con rể, điều này càng ủng hộ cho giả thuyết về di truyền [9]

1.2.2.4 Các yếu tố khác

Các yếu tố khác tuy không giải thích được nhưng người ta nhận thấy có

sự liên quan với nguy cơ mắc bệnh bao gồm: những người thợ gỗ, nhữngngười sau phẫu thuật cắt amydan, cắt ruột thừa…[9]

1.2.3 Triệu chứng lâm sàng u lymphô Hodgkin

khác [18],[19] Hạch to lên có thể ở một vị trí hoặc nhiều vị trí, đặc biệt khibệnh tiến triển Hạch to với tính chất hạch chắc, không đau, di động kém Vịtrí thường hay gặp ở vùng hạch ngoại vi chiếm 90% như hạch cổ, thượng đòn,nách, bẹn Những nhóm hạch sâu như hạch trung thất, hạch ổ bụng ít gặphơn (50%) [18],[20].

Hạch trung thất, hạch dọc động mạch chủ, hạch vùng cổ có thể có cáctriệu chứng chèn ép trung thất như: ho, khó thở, đau ngực, phù áo khoác (hộichứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên) Đôi khi tổn thương hạch ngoại vi nhỏ, do

đó những triệu chứng này không xuất hiện, chỉ khi tổn thương hạch trung thấtrất lớn mới được khám và phát hiện bệnh [18],[19],[21]

Hạch ổ bụng thường âm thầm, ít biểu hiện triệu chứng, chỉ được phát hiệnkhi siêu âm đánh giá giai đoạn bệnh hoặc khi có biểu hiện khối hạch lớn ổbụng, chèn ép gây cảm giác khó chịu, đau bụng, chướng bụng, bán tắc ruột

 Tổn thương tạng

Lách: Tổn thương lách trong u lymphô Hogdkin thường đi kèm với tổn

thương gan, hiếm khi có tổn thương lách đơn độc Lách to vừa, thường khôngvượt quá 400 gam Mặt ngoài nhẵn, đồng đều hoặc có nốt đẩy lồi vỏ lách lên.Diện cắt có các nốt màu trắng xám, kích thước nhỏ từ vài milimet đến vàicentimet, nổi rõ trên một nền đỏ sẫm của lách tạo nên hình ảnh “lách đá hoacương” hay “lách xúc xích”

Gan: Người ta nhận thấy có khoảng 25% các trường hợp u lymphô

Hogdkin có gan to với các nốt to nhỏ không đều, có khi không thấy bệnh quacác phương pháp cận lâm sàng thông thường mà phải bằng sinh thiết Tổnthương gan thường đi kèm tổn thương lách

Phổi: Tổn thương thường giới hạn ở một thùy phổi hoặc xâm lấn vùng

quanh rốn phổi, kết hợp với tổn thương hạch cùng bên hoặc tràn dịch màng phổimột bên kèm theo hoặc không tổn thương nhu mô phổi nhưng có tổn thươnghạch rốn phổi được coi là tổn thương khu trú ngoài hạch [18],[19],[21]

Các tổ chức khác

Tổn thương xương: Có thể tổn thương đơn độc một ổ ở xương, thường

dưới dạng tiêu xương, hiếm khi ở dạng đặc Khi có tổn thương xương không

có nghĩa là có xâm lấn tủy xương

Da và mô dưới da: Có thể tổn thương đơn độc hoặc kèm theo tổn thương

hạch Thường biểu hiện dưới dạng ổ loét ở da dai dẳng, điều trị nội khoa khó liền.Các cơ quan khác ít gặp u lymphô Hogdkin và thường là lan truyền thứphát, đôi khi cũng có thể thấy u lymphô Hogdkin nguyên phát ở các cơ quannhư đường tiêu hóa, hệ thần kinh trung ương, hệ tiết niệu, vú, buồng trứng,tuyến giáp…[18],[19],[21]

 Triệu chứng toàn thân

Tại hội thảo về u lymphô Hogdkin tại Ann Arbor năm 1970, các triệuchứng toàn thân được xếp vào nhóm có ảnh hưởng xấu đến tiên lượng bệnh(gọi là triệu chứng B) như sau:

- Sốt trên 38oC, từng đợt trong vài ngày, hay sốt về đêm, theo tiến triểncủa bệnh Thường không tìm được nguyên nhân gây sốt

- Sút cân trên 10% trọng lượng cơ thể trong vòng 6 tháng

- Ra mồ hôi đêm

Cơ chế gây nên triệu chứng B thì chưa được hiểu rõ, có thể là do sự cómặt của các phức hợp miễn dịch và phức hợp bổ thể trong máu, hoặc sự giảiphóng các cytokine từ các tế bào Hodgkin và Reed - Sternberg trực tiếp haygián tiếp như: Interleukin-1, yếu tố hoại tử u (TNF: Tumor necrosis factor)

và Interferon (IFN)

Ngoài ra, dấu hiệu ngứa cũng là một triệu chứng toàn thân khá thườnggặp nhưng nó không được xếp vào triệu chứng B vì nó không có ảnh hưởngnhiều đến tiên lượng bệnh [18],[19],[21]

1.2.4 Triệu chứng cận lâm sàng

Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi: Trong u lymphô Hodgkin, giai

đoạn đầu chưa có sự thay đổi gì nhiều nhưng ở những giai đoạn muộn, có thểthấy số lượng tế bào hồng cầu giảm, lượng Hgb giảm, số lượng tiểu cầu giảmkhi bệnh xâm lấn tủy xương

Tủy đồ và sinh thiết tủy xương: Đánh giá tình trạng tủy xương, mức độ

xâm lấn nếu có Trường hợp nghi ngờ xâm lấn tủy xương, cần sinh thiết tủy

Sinh hóa máu: Các xét nghiệm đánh giá chức năng gan, thận, định

lượng AST, ALT, Ure, Creatinin huyết thanh Người ta nhận thấy có một tỷ

lệ lớn BN mắc u lymphô Hodgkin có chỉ số LDH cao và rút ra kết luận rằng

có sự liên quan giữa chỉ số LDH và mức độ nặng của u lymphô Hodgkin

Chẩn đoán hình ảnh:

- X quang thường quy: là kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh đầu tiên nhờ sự

khám phá ra tia X của Roentgen vào năm 1895 cho kết quả nhanh, rẻ, giúp cócái nhìn tổng quát về phổi hay trung thất

- Chụp bạch mạch: Trong nhiều thập kỷ, chụp bạch mạch bằng thuốc cản

quang được coi là phương pháp giúp chẩn đoán tình trạng bệnh lý của hệthống bạch huyết và hạch bạch huyết Trong vài năm trở lại đây, nhờ chụp cắtlớp vi tính, vai trò của chụp bạch mạch bị thu hẹp hơn Nhưng đây vẫn làphương pháp duy nhất cho thấy những thay đổi cấu trúc bên trong hạch và rất

có giá trị chẩn đoán Dấu hiệu hạch bệnh lý là ổ, là điểm khuyết hay bọt, ngay

cả khi kích thước hạch còn bình thường Trong nhiều nghiên cứu chụp bạchmạch đã giúp phát hiện những hạch bệnh lý bị bỏ sót khi chụp cắt lớp ổ bụnghay tiểu khung

- Siêu âm: Trong u lymphô Hodgkin, siêu âm có thể phát hiện ra những

tổn thương ở lách, gan, hệ hạch dọc động mạch chủ bụng với hình ảnh bấtthường là những tổn thương giảm âm, nhiều ổ rải rác trong nhu mô gan, lách,thận Hạch bệnh lý thường có kích thước lớn hơn 1cm, giảm âm, chạy dọc

theo động mạch chủ bụng, động mạch chậu, quanh rốn gan, lách, thận…Dùng siêu âm để phát hiện ra tràn dịch màng phổi, màng tim, u thành ngực, utiểu khung Trong điều kiện kinh tế như ở nước ta, siêu âm vẫn là phươngpháp chẩn đoán có giá trị về chuyên môn cũng như kinh tế.

- Chụp cắt lớp vi tính: Ưu điểm lớn nhất của cắt lớp vi tính là cung cấp

những hình ảnh chất lượng cao của từng cơ quan khác nhau mà không bịtrùng lên nhau về mặt giải phẫu trong khi vẫn phân biệt được những tổnthương bất thường Trong chẩn đoán u lymphô Hodgkin, kích thước hạch lớnhơn 1,5cm được coi là bệnh lý Hình ảnh tổn thương phổi hay gặp là sự xâmlấn trực tiếp từ hạch rốn phổi vào nhu mô phổi, hoặc những tổn thương dạngnốt thường ở ngoại vi với bờ không rõ nét Cắt lớp vi tính cũng có thể pháthiện các tổn thương khác ngoài hạch, như não, thần kinh, cột sống, khớp tuynhiên khả năng này không bằng máy chụp cộng hưởng từ

- Chụp cộng hưởng từ: là kỹ thuật chẩn đoán tiên tiến cho phép thực hiện

các lớp cắt ở mọi mặt phẳng không gian và thấy được cấu trúc của tổnthương Trong chẩn đoán u lymphô Hodgkin độ nhạy của cộng hưởng từ cũngcao như của cắt lớp vi tính trong việc phát hiện ra hạch bệnh lý và các tổnthương trong các cơ quan ngoài hạch Đặc biệt, cộng hưởng từ rất nhạy khiphát hiện ra tổn thương tủy xương ở mọi vị trí trong cơ thể

- Chụp ghi hình y học hạt nhân: Ghi hình y học hạt nhân được sử dụng

rộng rãi trong ung thư nhằm chẩn đoán giai đoạn hoặc phát hiện tổn thươngtái phát Đây thuộc về kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh chức năng vì được sửdụng những chất đánh dấu đặc biệt với những đặc điểm vi thể về sinh hóakhác nhau cho từng cơ quan, từng tổ chức Chụp ghi hình cắt lớp bằng bức xạpositron (positron emission tomography: PET hoặc PET/CT) có khả năngphát hiện nhiều ổ tổn thương nhỏ mà các phương pháp kinh điển bỏ sót Đồngthời rất có giá trị trong đánh giá đáp ứng điều trị Tuy nhiên, do chi phí khátốn kém của phương pháp này mà hiện nay nó vẫn còn chưa được áp dụngnhiều trong chẩn đoán u lymphô Hodgkin tại Việt Nam

1.2.5 Sắp xếp giai đoạn lâm sàng theo hệ thống Ann Arbor

Năm 1970, tại hội nghị quốc tế về u lymphô Hogdkin tại thành phố AnnArbor, Mỹ, các nhà khoa học đã đưa ra một bảng xếp loại giai đoạn lâm sàngcủa u lymphô Hogdkin mà cho đến nay nhiều trung tâm vẫn còn sử dụng.Theo xếp loại của Ann Arbor, khi bệnh lan tràn từ một chuỗi hạch đến

cơ quan nào đó ngoài hạch thì không bị coi là bệnh ở giai đoạn muộn màđược thêm từ E (Extra node) để chỉ cơ quan ngoài hạch đó Tổn thương láchđược viết tắt là S (Spleen) Xếp loại Arbor còn thêm các triệu chứng A hay B

để chỉ các triệu chứng toàn thân Cũng tại hội nghị này, triệu chứng “ngứa”không được coi là triệu chứng B vì nó không phải là yếu tố ảnh hưởng đếntiên lượng bệnh

Bảng 1.1 Hệ thống xếp giai đoạn u lymphô Hogdkin theo Ann Arbor [22].

I Tổn thương một vùng hạch duy nhất hoặc một cơ quan hay một

vị trí ngoài hạch duy nhất (IE)

II

Tổn thương từ 2 vùng hạch trở lên cùng một phía cơ hoành, hoặc tổn thương khu trú ở một cơ quan hay vị trí ngoài hạch (IIE) và một hay nhiều cùng hạch cùng một phía cơ hoành

III Tổn thương nhiều vùng hạch ở cả hai phía của cơ hoành, có

thể đi kèm với tổn thương ở lách (IIIS) hoặc cả hai (IIIES)

IV Tổn thương lan tràn một hay nhiều vị trí ngoài hạch có hoặc

không có tổn thương hạch đi kèm

* Phân nhóm:

A: Không có triệu chứng toàn thân

B: Có ít nhất một trong các triệu chứng B kèm theo: Sốt > 38oC; sút cân

>10% trong 6 tháng; ra mồ hôi đêm

1.3 Mô bệnh học u lymphô Hodgkin

1.3.1 Phân loại u lymphô Hodgkin

Năm 1944, Jackson và Parker là những người đầu tiên đưa ra phân loại

vi thể cho U lymphô Hodgkin Bệnh được chia thành 3 típ: U bán hạt, U hạt vàsarcom Phân loại này chủ yếu dựa vào tỷ lệ giữa tế bào ác tính và tế bào lành,tăng dần từ típ một đến típ ba tương ứng với thời gian sống thêm giảm dần.Năm 1956, Smetana và Cohen bổ sung thêm 1 típ xơ nốt vào phân loại trên.Năm 1963, Lukes và Butler dựa vào hình thái học và bệnh cảnh lâmsàng, nhận thấy rằng riêng típ u hạt có thể chia thành 2 típ riêng biệt là típ hỗnhợp tế bào và xơ hóa lan tỏa

Năm 1966, tại hội nghị Rye ở New York, phân loại Lukes được sửa đổi

và gọi là phân loại Rye, chia u lymphô Hodgkin thành 4 típ: thể nhiều lymphôbào; thể xơ nốt; thể hỗn hợp tế bào và thể mất lymphô bào Phân loại này đếnnay vẫn còn được sử dụng tại nhiều trung tâm trên thế giới

Năm 1994, người ta đưa nguyên lý trên bề mặt mỗi lymphô bào T và B

có các thụ thể dành cho các KN Mỗi lymphô bào chỉ mang một loại thụ thể

để có thể nhận biết chỉ một ít KN phù hợp với chúng Thụ thể bề mặt nàyđược gọi là các CD (Cluster differentiation - phân tử cụm biệt hóa) HMMD

là sự kết hợp giữa phản ứng miễn dịch và hóa chất để làm hiện rõ các khángnguyên hiện diện trong mô Các CD được dùng trong chẩn đoán u lymphôHodgkin là CD15, CD20, CD30, CD43, CD45 [23],[24],[25] Với kỹ thuậtnày, năm 1994, nhóm nghiên cứu lymphô quốc tế đã đưa ra phân loại REAL(Revised European American Lymphoma)

Sau 6 năm áp dụng kể từ năm 2001, Tổ chức y tế thế giới (TCYTTG)

đã công nhận bảng phân loại này và nó trở thành bảng phân loại mô bệnhhọc u lymphô Hodgkin của TCYTTG Điểm khác biệt giữa phân loại

TCYTTG và REAL với các phân loại trước đây là u lymphô Hodgkin đượcphân thành 2 nhóm chính là: u lymphô Hodgkin nổi trội lymphô bào dạngnốt (tương đương típ I của REAL) và u lymphô Hodgkin kinh điển gồm cácdưới típ: típ giàu lymphô bào, típ xơ nốt, típ hỗn hợp tế bào và típ nghèolymphô bào [26],[27],[28].

Nhờ những tiến bộ lớn lao trong nghiên cứu về sinh học và lâm sàngtrong khoảng một thập niên qua, phân loại lymphô Hodgkin đã có thay đổi.Ngày nay, lymphô Hodgkin được chia thành hai thực thể bệnh, theo phânloại gần đây nhất của TCYTTG (2008) [29] là:

- U lymphô Hodgkin nổi trội lymphô bào dạng nốt

- U lymphô Hodgkin kinh điển, gồm 4 típ mô học:

+ U lymphô Hodgkin típ giàu lymphô bào

+ U lymphô Hodgkin típ xơ nốt

+ U lymphô Hodgkin típ hỗn hợp tế bào

+ U lymphô Hodgkin típ nghèo lymphô bào

Hai thực thể trên của lymphô Hodgkin có chung những đặc điểm đặctrưng đã nêu trong định nghĩa Tuy nhiên chúng có những khác biệt về đặcđiểm lâm sàng, diễn biến bệnh, về hình thái, về kiểu hình miễn dịch của tếbào u (tế bào Reed - Sternberg) và về thành phần tế bào phản ứng [29]

1.3.2 U lymphô Hodgkin nổi trội lymphô bào dạng nốt

U lymphô Hodgkin nổi trội lymphô bào dạng nốt chiếm 5% các lymphôHodgkin Thường gặp ở BN nam, tuổi 30 - 50 Tổn thương thường gặp ở hạch cổ,bẹn, nách, hiếm khi gặp ở trung thất, lách hoặc tủy xương Đa số bệnh ở giai đoạn

I và II Bệnh tiến triển chậm, đôi khi có thể tự thuyên giảm Bệnh đáp ứng tốt vớiđiều trị và hiếm khi gây tử vong [30]

Vi thể

- Cấu trúc hạch bị thay thế một phần hoặc hoàn toàn bởi các nốt

- Nốt gồm chủ yếu là các lymphô bào nhỏ, mô bào và các tế bào LP(lymphocyte predominant) nằm rải rác Tế bào LP trước đây được gọi là tế bàoL&H (lymphocytic and/or histiocytic cell), là thành phần tân sinh ác tính đặctrưng của típ Tế bào LP kích thước lớn, nhân lớn có nhiều thùy giống hình ảnhbắp rang, màng nhân mỏng, có nhiều hạt nhân ái kiềm, thường nhỏ hơn hạt nhâncủa tế bào Reed - Sternberg và tế bào Hodgkin ở u lymphô Hodgkin kinh điển

Mô bào và tương bào nằm ở rìa của nốt Bạch cầu ưa acid và bạch cầu đa nhântrung tính rất hiếm khi xuất hiện [29]

Hình 1.3 U lymphô Hodgkin nổi trội lymphô bào dạng nốt [31].

A Cấu trúc hạch bị thay thế bởi các nốt

B Mô u gồm các tế bào LP (mũi tên chỉ) nhân chia thùy múi dạng “bắp rang”, bào tương sáng, xen kẽ là mô bào và nhiều lymphô bào nhỏ.

1.3.3 U lymphô Hodgkin kinh điển

Là một loại u lymphô tăng sinh đơn dòng, bao gồm các tế bào Hodgkinmột nhân và tế bào Reed - Sternberg (R-S) nhiều nhân trên nền hỗn hợp các tếbào viêm phản ứng không phải là tế bào u bao gồm: lymphô bào nhỏ, bạchcầu ái toan, bạch cầu đa nhân trung tính, mô bào, tương bào, nguyên bào xơ

và các sợi collagen

U lymphô Hodgkin kinh điển chiếm 95% các trường hợp u lymphôHodgkin Hay gặp ở lứa tuổi từ 15-35 tuổi, nguy cơ cao ở những BN có tiền

sử mắc các bệnh nhiễm trùng mạn tính có tăng bạch cầu đơn nhân [32] Dựatrên đặc điểm của thành phần tế bào phản ứng và hình thái tế bào R-S, người

ta chia u lymphô Hodgkin kinh điển thành 4 típ: u lymphô Hodgkin típ giàulymphô bào; u lymphô Hodgkin típ xơ nốt; u lymphô Hodgkin típ hỗn hợp tếbào; u lymphô Hodgkin típ nghèo lymphô bào [29]

Tế bào R-S

Tế bào R-S kinh điển là một tiêu chuẩn cần thiết cho chẩn đoán cáclymphô Hodgkin kinh điển Tế bào R-S kinh điển có kích thước lớn (40-60µm) bào tương rộng bắt màu ái toan nhẹ và có ít nhất 2 thùy nhân hoặc 2nhân Nhân sáng, màng nhân dày, chất nhiễm sắc thô nằm chính giữa nhân.Hình ảnh điển hình là tế bào R-S kinh điển có 2 nhân hoặc 2 thùy nhân nằmđối xứng nhau, giống như mắt cú Trường hợp tế bào R-S kinh điển có nhiềuthùy nhân và có thể trông giống tế bào LP cần phân biệt dựa vào hạt nhân, hạtnhân của tế bào R-S thì to hơn và ái toan [29],[33],[34]

Hình 1.4 Tế bào Reed - Sternberg [34].

Các dạng biến thể của tế bào R-S:

- Tế bào R-S một nhân (tế bào Hodgkin) có hình thái giống như tế bàoR-S kinh điển, nhưng chỉ có một nhân do nhân không phân thùy Tế bàoHodgkin có trong tất cả các típ của lymphô Hodgkin kinh điển

- Tế bào R-S dạng khuyết: tế bào lớn (40-50 µm), bào tương nhiều vàsáng, nhân nhiều thùy, hạt nhân nhỏ Do cố định bằng formol, bào tương bị colại, tạo hình ảnh tế bào nằm trong một hốc sáng Tế bào R-S dạng khuyết gặpnhiều trong lymphô Hodgkin kinh điển loại xơ nốt

- Tế bào R-S dạng thoái sản: tế bào lớn, nhân tăng sắc, đa thùy rất dịdạng, hạt nhân to [29]

Hình 1.5 Tế bào R - S một nhân và tế bào R - S dạng khuyết [35].

Thành phần tế bào R-S và các biến thể chiếm không quá 10% thể tích u Các thành phần tế bào phản ứng chiếm hơn 90% thể tích u, gồmlymphô bào, tương bào, bạch cầu đa nhân và mô bào Tỷ lệ thành phầnlymphô bào bình thường so với thành phần tế bào tăng sinh cho biết mức

độ đáp ứng miễn dịch của BN Do đó, típ mô học có số lượng lymphô bàothấp, chứng tỏ BN đáp ứng miễn dịch kém, tiên lượng sẽ xấu hơn các típ

mô học có tỷ lệ lymphô bào cao

1.3.3.1 U lymphô Hodgkin kinh điển típ giàu lymphô bào

U lymphô Hodgkin kinh điển típ giàu lymphô bào chiếm 5% trong số các

u lymphô Hodgkin kinh điển, hay gặp ở nam giới, lứa tuổi trung bình mắcbệnh tương tự như típ nổi trội lymphô bào dạng nốt và cao hơn các típ khác

của típ kinh điển Biểu hiện bệnh thường ở các hạch ngoại vi, hạch trung thất

ít gặp Đa số các BN thường ở giai đoạn I, II của bệnh Triệu chứng B ít gặp

Tiên lượng tương tự như típ [36].

Vi thể

Cấu trúc hạch bị xóa, thay vào đó là cấu trúc dạng nốt, rất hiếm khi gặpdạng cấu trúc lan tỏa [30],[37] Các nốt được tạo thành từ các tế bào lymphônhỏ và các tâm mầm mà vùng trung tâm mầm thường nằm lệch tâm hoặc suygiảm Rất ít tế bào R-S kinh điển, các tế bào Hodgkin và tế bào R-S (H-RS)được tìm thấy ở trong các nốt nhưng ngoài vùng trung tâm mầm Trong mộtvài trường hợp các tế bào HRS có thể giống như tế bào LP hoặc các tế bàođơn nhân có hốc nhưng chúng có hạt nhân lớn hơn và ái toan hơn Trongtrường hợp này rất dễ nhầm với típ nổi trội lymphô bào dạng nốt Trướcđây có tới 30% các trường hợp BN được chẩn đoán ban đầu là típ nổi trộilymphô bào dạng nốt đã được khẳng định lại là típ giàu lymphô bào [30].Các kháng thể đặc trưng cho các tế bào HR-S kinh điển là điều cần thiếttrong chẩn đoán phân biệt Bạch cầu ái toan và bạch cầu đa nhân trung tínhhiếm xuất hiện Trong típ giàu lymphô bào thường không có xơ hóa [24]

Hình 1.6 U lymphô Hodgkin kinh điển típ giàu lymphô bào [35].

Cấu trúc hạch bị xóa Tế bào HR-S (mũi tên chỉ) dạng nhiều thùy nhân giống

tế bào LP, nằm trên nền rất nhiều lymphô bào trưởng thành và mô bào.

1.3.3.2 U lymphô Hodgkin kinh điển típ xơ nốt

U lymphô Hodgkin kinh điển típ xơ nốt chiếm 70% u lymphô Hodgkinkinh điển Tuy nhiên tỷ lệ của u lymphô kinh điển típ xơ nốt thay đổi giữa cácvùng khác nhau, phổ biến ở các nước giàu hơn các nước nghèo, gặp nhiều ởnhững người có tình trạng kinh tế xã hội cao [38] Tỷ lệ gặp tương tự giữanam và nữ, độ tuổi hay gặp nhất là từ 15 - 34 tuổi

Về triệu chứng lâm sàng thấy hạch trung thất xuất hiện trên 80% số trườnghợp Tổn thương phổi, lách gặp ở 8-10%, xương gặp 5%, tủy xương 3% và gan2% các trường hợp [39],[40]

Đa số BN ở giai đoạn II theo hệ thống Ann Arbor Triệu chứng B xuấthiện ở 40% các trường hợp Tiên lượng tốt hơn típ hỗn hợp tế bào và típnghèo lymphô bào [39]

Vi thể

Cấu trúc hạch bị phá vỡ, nhiều dải sợi collagen phân cắt nhu mô hạch thànhcác nốt Trong các nốt chứa tế bào R-S dạng khuyết, tế bào R-S kinh điển ít gặphơn, nhiều lymphô bào, bạch cầu đa nhân ái toan và bạch cầu đa nhân trung tính[41] Các tế bào R-S dạng khuyết có khuynh hướng nhân chia nhiều thùy hơn,các thùy nhỏ, hạt nhân kém nổi bật hơn, bào tương rộng Sau khi mô u cố địnhqua formalin, bào bào tương tế bào u bị co lại, tạo hốc sáng xung quanh

Hình 1.7 U lymphô Hodgkin kinh điển típ xơ nốt [31].

Các tế bào R-S dạng tế bào khuyết (mũi tên chỉ) nằm trên nền các lymphô

bào và bạch cầu đa nhân trung tính, bạch cầu ái toan.

1.3.3.3 U lymphô Hodgkin kinh điển típ hỗn hợp tế bào

U lymphô Hodgkin kinh điển típ hỗn hợp tế bào chiếm 20-25% u lymphôHodgkin kinh điển Đỉnh tuổi hay gặp nhất là 38 tuổi, chủ yếu là nam giới Loạinày hay gặp ở nhóm BN có nhiễm HIV và ở các nước phát triển [39]

Tổn thương chủ yếu ở hạch ngoại vi, hạch trung thất ít gặp Các tổn thươngkhác ít gặp hơn, lách chiếm 30%, gan 3% và các cơ quan khác chiếm 1-3% [40].Triệu chứng B rất thường gặp Các BN ở giai đoạn III, IV Tiên lượng xấu hơntíp xơ nốt và tốt hơn típ nghèo lymphô bào

Vi thể

Cấu trúc hạch bị xóa Xơ hóa khoảng kẽ có thể có, nhưng vỏ hạch khôngdày và không có dải xơ rộng như típ xơ nốt Hình ảnh típ hỗn hợp tế bào vớinhiều tế bào R-S kinh điển, nhiều tế bào Hodgkin trên nền nhiều bạch cầu áitoan, bạch cầu đa nhân trung tính, mô bào, tương bào, lymphô bào Các môbào dạng biểu mô có thể thấy rõ trong các trường hợp liên quan đến EBV [42]

Hình 1.8 U lymphô Hodgkin kinh điển típ hỗn hợp tế bào [31].

Tế bào R-S kinh điển, tế bào Hodgkin nằm trên nhiều lymphô bào, mô bào, tương bào, bạch cầu đa nhân ái toan, bạch cầu đa nhân trung tính

1.3.3.4 U lymphô Hodgkin kinh điển típ nghèo lymphô bào

U lymphô Hodgkin kinh điển típ nghèo lymphô bào là một típ hiếm gặpcủa u lymphô Hodgkin kinh điển (< 1% số ca ở các nước phương Tây), 60 -75% BN là nam giới, tuổi trung bình từ 30 đến 37 tuổi [39],[43] Thường phốihợp với HIV và gặp ở các nước phát triển [44]

Vị trí thường gặp ở hạch sau phúc mạc, hạch trong ổ bụng và tủy xương.Thường gặp ở giai đoạn tiến triển (III, IV), triệu chứng B thường gặp hơn cáctíp khác [39],[45] Và đây là típ có tiên lượng xấu nhất trong tất cả các típ

Vi thể:

- Đặc trưng bởi hình ảnh nghèo lymphô bào và nhiều tế bào R-S

- Cấu trúc hạch bị xóa, thay vào đó là 2 dạng cấu trúc:

+ Dạng xơ hóa lan tỏa: có sự tăng sinh xơ lan tỏa, có hoặc không sự tăngsinh của các nguyên bào xơ và xuất hiện rất ít tế bào HR-S Khi xuất hiện sự

xơ hóa lan tỏa mạnh quanh các nốt thì có thể xếp vào típ xơ nốt

+ Dạng cấu trúc lưới: có sự xuất hiện của rất nhiều tế bào R-S dạng thoáisản, cùng với nó là đại thực bào, bạch cầu đa nhân ái toan

Trong một số trường hợp, việc chẩn đoán u lymphô Hodgkin típ nghèolymphô bào rất khó phân biệt với u lymphô không Hodgkin loại tế bào lớn bấtthục sản hay ung thư biểu mô di căn hạch [29]

Hình 1.9 U lymphô Hodgkin kinh điển típ nghèo tế bào [35].

Nhiều tế bào R-S dạng thoái sản (mũi tên chỉ) nằm trên nền thưa thớt lymphô

bào nhỏ.

1.3.4 Một số dấu ấn HMMD thường dùng trong chẩn đoán u lymphô Hodgkin

Trên thế giới đã có một số nghiên cứu lớn về mối liên quan giữa cácdấu ấn HMMD đối với đặc điểm MBH cũng như tiên lượng của u lymphôHodgkin, trong đó phải kể đến nghiên cứu của R von Wasielewski và cộng

sự năm 1997 trên 1751 trường hợp u lymphô Hodgkin [46] Các tác giả đánhgiá sự bộc lộ của 3 dấu ấn HMMD thường sử dụng nhất trong u lymphôHodgkin là: CD15, CD30, CD20 Qua nghiên cứu đặc điểm bộc lộ HMMDtác giả nhận thấy CD30 dương tính 100% các trường hợp của u lymphôHodgkin kinh điển, ngược lại lại có một phần không nhỏ các trường hợp của

u lymphô Hodgkin kinh điển âm tính với CD15 Chính bởi nhận thấy điều nàynên tác giả đã tiến hành phân tích mối liên quan giữa việc có hay thiếu hụtCD15 với các phân típ mô bệnh học đồng thời phân tích sự thiếu hụt CD15 có

sự liên quan với kết quả điều trị và tiên lượng bệnh [45]

Sự bộc lộ của bộ 3 dấu ấn này được chia thành 6 nhóm kiểu hình miễndịch như sau [46]:

CD15-CD20+

CD30-CD20+

CD15-CD15+CD30-CD20-Các dấu ấn HMMD thường được sử dụng trong chẩn đoán u lymphô Hodgkin:

 CD20 là một kháng thể đặc hiệu của tế bào B, được bộc lộ ở tế bào Btrưởng thành và trong hầu hết các u lymphô không Hodgkin tế bào B, nhưng không

có ở tiền tế bào B về trước và tương bào Vị trí bộc lộ tại màng tế bào u [47],[48]

 CD79a xuất hiện trên màng tế bào B từ giai đoạn biệt hóa tiền tế bào

B đến tận khi đã biệt hóa thành tương bào [49]

 CD3: bộc lộ trong bào tương các tế bào T chưa thuần thục và trên bề

mặt tế bào T thuần thục Các kháng thể đa dòng kháng CD3 có phản ứng vớivới các tế bào T trên các lát cắt mô vùi nến cũng như trên tế bào NK Vị tríbộc lộ CD3 là trên màng tế bào u [41].

 CD15: dương tính ở màng và bào tương của tế bào Hodgkin và tế bàoReed-Sternberg trong bệnh Hodgkin, tỷ lệ dương tính là 75 - 85 % các trườnghợp u lymphô Hodgkin típ kinh điển [23]

 CD30: dương tính với tế bào Reed - Sternberg trong bệnh Hodgkin và tếbào u trong u lymphô bất thục sản, dương tính ở màng tế bào Gần như toàn bộcác trường hợp u lymphô Hodgkin kinh điển dương tính với dấu ấn này [23]

 EMA (Epithelial membrane Antigen) là kháng nguyên màng biểu mô,dương tính trong hơn 50% các trường hợp u lymphô Hodgkin típ nổi trộilymphô bào dạng nốt, trong khi đó thường hiếm khi bộc lộ hoặc bộc lộ yếuvới u lymphô Hodgkin kinh điển [23] Mặt khác EMA thường bộc lộ trong ulymphô tế bào lớn bất thục sản Vị trí bộc lộ của EMA tại màng và bào tương

tế bào u [41]

 EBV (Epstein - Barr virus): thường phối hợp với u lymphô Hodgkinkinh điển, dấu ấn EBV-LMP1 có thể được phát hiện ở 50% các trường hợp ulymphô Hodgkin kinh điển Tỷ lệ nhiễm EBV trong u lymphô Hodgkin kinhđiển thường gặp ở típ hỗn hợp tế bào và típ nghèo lymphô bào hơn so với típ

xơ nốt EBV cũng được phát hiện với tỷ lệ cao hơn ở các BN u lymphôHodgkin ở các nước đang phát triển Vị trí bộc lộ dấu ấn EBV tại bào tương

tế bào u [50]

Bảng 1.2 Đặc điểm HMMD của u lymphô Hodgkin

Dấu ấn Típ nổi trội lymphô bào

dạng nốt

U lymphô Hodgkin kinh điển

+/-Trong đó: (+) : dương tính trong toàn bộ các trường hợp

(+/-) : dương tính trong phần lớn các trường hợp(-/+) : dương tính trong số ít các trường hợp(-) : âm tính trong toàn bộ các trường hợp

1.3.5 Những biến đổi về gen trong u lymphô Hodgkin

Trong típ nổi trội lymphô bào dạng nốt, các tế bào LP có sự sắp xếp lạichuỗi gen globulin miễn dịch (IG) [51],[52] Sự sắp xếp lại này không thấytrong toàn bộ DNA mà chỉ thấy trong trong các DNA riêng rẽ của tế bào LP.Các vùng biến đổi trong chuỗi nặng IG mang tải lượng cao các đột biến soma

và cũng chỉ ra những dấu hiệu của các đột biến đang diễn ra Sự sắp xếp lạichuỗi gen thường có chức năng và các IG mRNA phiên mã có thể phát hiệntrong tế bào LP trong hầu hết các trường hợp bệnh [52] Sự nhiễm tiềm ẩnEBV thường không thấy trong các tế bào LP, nhưng có thể xuất hiện ở các tếbào lymphô xung quanh tế bào u [30]

Trong u lymphô Hodgkin kinh điển, các tế bào HRS cũng có sự sắp xếplại chuỗi gen IG trong hơn 98% trường hợp và sắp xếp lại thụ thể gen của tếbào T trong một số hiếm các trường hợp Sự sắp xếp lại thường có thể đượcphát hiện trong các DNA riêng lẻ của tế bào HRS và không phải trong toàn bộ

DNA [53],[54] Tỷ lệ nhiễm EBV ở tế bào HRS thay đổi theo típ MBH vàyếu tố dịch tễ Tỷ lệ này cao nhất (~ 75%) ở típ hỗn hợp tế bào và thấp nhất(10-40%) ở típ xơ nốt [55].

1.4 Điều trị u lymphô Hodgkin

U lymphô Hodgkin là bệnh có thể chữa khỏi, đặc biệt những bệnh nhân

ở giai đoạn sớm

U lymphô Hodgkin giai đoạn sớm: có thể xạ trị đơn thuần với trườnghợp bệnh nhân có yếu tố tiên lượng tốt, hóa chất phối hợp xạ trị hoặc hóa chấtđơn thuần

U lymphô Hodgkin giai đoạn lan tràn: thường điều trị hóa chất đơn thuần

Hóa trị là phương pháp điều trị chính trong u lymphô Hodgkin, một số

phác đồ hay sử dụng là ABVD, MOPP, BEACOPP, COPP-ABVD, Stanford V.Trong đó ABVD được coi là phác đồ chuẩn trong điều trị u lymphô Hodgkin

vì nguy cơ gây leukemia và vô sinh sau điều trị thấp hơn MOPP BEACOPP

và COPP-ABVD áp dụng với giai đoạn lan tràn, nhưng nhiều độc tính.Stanford V (3 chu kỳ) được áp dụng với tất cả các giai đoạn trừ giai đoạn IA,IIA tổn thương hạch nhỏ Với phác đồ Stanford V độc tính tích lũy củaDoxorubicin và Bleomycin lên tim mạch và phổi ít hơn ABVD

Xạ trị có thể đơn thuần hoặc phối hợp với hóa chất Khi phối hợp với

hóa chất, hóa xạ trị làm giảm tỉ lệ tái phát nhưng không thay đổi thời giansống toàn bộ so với hóa chất đơn thuần Xạ trị được chỉ định trong vòng 4tuần sau khi kết thúc hóa chất Có các loại trường chiếu:

+ Trường chiếu kinh điển hay là trường chiếu Mantel bao trùm lên tất cảcác vùng hạch phía trên cơ hoành, trường chiếu Y ngược là trường chiếu baotrùm các vùng hạch từ cơ hoành trở xuống

+ Trường chiếu cải tiến là trường chiếu những vùng liên quan (involved IF) gồm những vị trí tổn thương nguyên thủy trên lâm sàng và trường chiếu

-mở rộng là -mở rộng ra những vùng hạch kế cận

Xạ trị củng cố có thể được áp dụng với tổn thương đơn độc còn lại sauđiều trị hết liệu trình hóa chất mà trên PET (+), thường áp dụng với tổnthương ban đầu > 10cm hoặc > 1/3 đường kính lồng ngực trên Xquang thôngthường, tuy nhiên nếu PET sau điều trị (-) không nên xạ củng cố

Phẫu thuật thường chỉ được dùng trong sinh thiết chẩn đoán.