NGHIÊN cứu kết QUẢ IUI ở BỆNH NHÂN vô SINH có hội CHỨNG BUỒNG TRỨNG đa NANG điều TRỊ THEO BA PHÁC đồ tại BỆNH VIỆN PHỤ sản TRUNG ƯƠNG từ THÁNG 92016 92017

Hiện nay có rất nhiều phương pháp điều trị vô sinh ở phụ nữ có hộichứng buồng trứng đa nang như kích thích phóng noãn clomiphene citrat,Aromatase Inhibitor, gonadotropin, metformin kết h

-*** -NGUYỄN THANH HẢO

NGHI£N CøU KÕT QU¶ IUI ë BÖNH NH¢N V¤ SINH Cã HéI CHøNG

BUåNG TRøNG §A NANG §IÒU TRÞ THEO BA PH¸C §å

T¹I BÖNH VIÖN PHô S¶N TRUNG ¦¥NGT Ừ

TH ÁNG 9/2016-9/2017

Chuyên ngành : Sản phụ khoa

Mã số : CK 62 72 13 01

LUẬN VĂN BÁC SỸ CHUYÊN KHOA II

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS LÊ HOÀNG

HÀ NỘI - 2016 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

BTĐN : Buồng trứng đa nang

HCBTĐN : Hội chứng buồng trứng đa nang

GnRH : Gonadotropin Releasing Hormon

hCG : humun Chorionic gonadotropin

IUI : Intrauterine Insemination

IVF : In vitro Feritlization

IVM : In vitro Maturation of Oocytes

KTBT : Kích thích buồng trứng

LH : Luteinizing Hormon

NIH : National Institutes of Health (Viện nghiên cứu sức khỏeHoa Kỳ)

OHSS : Ovanrian Hyperstimulation Syndrome

(Hội chứng quá kích buồng trứng)PCOS : Polycystic ovary syndrom (Hội chứng buồng trứng đa nang)WHO : World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới)

ĐẶT VẤN ĐỀ 3

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 LỊCH SỬ PHÁT HIỆN BUỒNG TRỨNG ĐA NANG 3

1.2 NGUYÊN NHÂN VÀ CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA NANG 3

1.2.1 Tác động của FSH, LH và cường Androgen máu: 3

1.2.2 Vai trò của Insulin 3

1.2.3 Vai trò của yếu tố di truyền 3

1.3 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG CỦA BUỒNG TRỨNG ĐA NANG 3

1.3.1 Rối loạn phóng noãn và vô sinh 3

1.3.2 Cường Androgen 3

1.3.3 Hình ảnh buồng trứng đa nang trên siêu âm 3

1.3.4 Một số vấn đề khác của hội chứng buồng trứng đa nang: 3

1.4.TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN 3

1.5 ĐIỀU TRỊ VÔ SINH DO HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA NANG 3

1.5.1 Thay đổi lối sống 3

1.5.2 Gây phóng noãn bằng Clomiphene citrat 3

1.5.3 Thuốc tăng nhạy cảm insulin – metformin 3

1.5.4 Chất ức chế men thơm hóa 3

1.5.5.Gây phóng noãn bằng gonadotropin 3

1.5.6 Nội soi đốt điểm buồng trứng đa nang 3

1.5.7 Thụ tinh trong ống nghiệm và trưởng thành trứng trong ống nghiệm 3

1.6 BƠM TINH TRÙNG VÀO BUỒNG TỬ CUNG 3

1.6.1 Định nghĩa 3

1.6.2 Chỉ định 3

1.6.3 Chống chỉ định 3

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 3

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng nghiên cứu 3

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 3

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 3

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 3

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 3

2.2.3 Các biến số nghiên cứu 3

2.2.4 Các phương tiện và vật liệu nghiên cứu 3

2.2.5 Tiến hành nghiên cứu 3

2.2.6 Thu thập số liệu 3

2.2.7 Xử lý và phân tích số liệu 3

2.2.8 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu 3

Chương 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3

3.1 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CỦA ĐỐI TƯỢNG 3

3.1.1 Phân loại theo nhóm tuổi 3

3.1.2 Đặc điểm của chu kỳ kinh nguyệt 3

3.1.3 Đặc điểm rậm lông 3

3.1.4 Đặc điểm mụn trứng cá 3

3.1.5 Phân loại BMI 3

3.1.6 Phân loại vô sinh 3

3.1.7 Thời gian vô sinh 3

3.1.8.Số chu kỳ thực hiện IUI đã thực hiện: 3

3.1.9 Các xét nghiệm hormon cơ bản 3

3.2 KẾT QUẢ KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG 3

3.2.1.Liều CC trung bình đã dùng cho các phác đồ 3

3.2.2.Liều FSH trung bình đã dùng cho các phác đồ 3

3.2.6 Đánh giá tình trạng QKBT 3

3.3.KẾT QUẢ CÓ THAI SAU BƠM TINH TRÙNG VÀO BUỒNG TỬ CUNG 3

3.4.KẾT QUẢ CÓ THAI VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN 3

3.5 PHÂN TÍCH HỒI QUY ĐA BIẾN 3

3.5.1 Phân tích hồi quy đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến tỷ lệ mang thai thành công của IUI trên bệnh nhân PCOS Error! Bookmark not defined. 3.5.2 Phân tích hồi quy đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến tỷ lệ thất bại của IUI trên bệnh nhân PCOS Error! Bookmark not defined Chương 4: BÀN LUẬN 3

4.1 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CỦA ĐỐI TƯỢNG 3

4.2 ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐÁP ỨNG BUỒNG TRỨNG ĐỐI VỚI CÁC PHÁC ĐỒ KTBT 3

4.3 SO SÁNH KẾT QUẢ CÓ THAI BẰNG PHƯƠNG PHÁP IUI GIỮA CÁC PHÁC ĐỒ 3

4.4 NHẬN XÉT CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ẢNH HƯỞNG ĐẾN KẾT QUẢ THÀNH CÔNG VÀ THẤT BẠI CỦA PHƯƠNG PHÁP IUI TRÊN BỆNH NHÂN PCOS 3

KẾT LUẬN 3

KIẾN NGHỊ 3 TÀI LIỆU THAM KHẢO

Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi vợ 3

Bảng 3.2 Phân bố theo đặc điểm chu kỳ kinh nguyệt 3

Bảng 3.3 Phân bố theo đặc điểm rậm lông 3

Bảng 3.4 Phân bố theo đặc điểm mụn trứng cá 3

Bảng 3.5 Phân bố theo đặc điểm BMI 3

Bảng 3.6 Phân bố theo loại vô sinh 3

Bảng 3.7 Phân bố theo thời gian vô sinh 3

Bảng 3.8 Phân bố số chu kỳ IUI đã thực hiện 3

Bảng 3.9 Các xét nghiệm hormon cơ bản 3

Bảng 3.10 Số lượng nang noãn của các phác đồ kích thích buồng trứng 3

Bảng 3.11 Kích thước nang noãn của các phác đồ kích thích buồng trứng 3

Bảng 3.12 Độ dày niêm mạc tử cung và các phác đồ KKTBT 3

Bảng 3.13 Đánh giá tình trạng QKBT 3

Bảng 3.14 Tỷ lệ có thai sinh hóa sau IUI 3

Bảng 3.15 Tỷ lệ có thai lâm sàng sau IUI 3

Bảng 3.16 Số lượng thai sau IUI 3

Bảng 3.17 Tiến triển của thai đến 7 tuần 3

Bảng 3.18.Tỷ lệ có thai và số chu kỳ thực hiện IUI 3

Bảng 3.19 Tỷ lệ có thai và tuổi bệnh nhân Error! Bookmark not defined. Bảng 3.20 Tỷ lệ có thai và BMI 3

Bảng 3.21 Kết quả có thai và loại vô sinh 3

Bảng 3.22 Kết quả có thai và năm vô sinh 3

Bảng 3.23 Kết quả có thai và số lượng noãn 3

Bảng 3.24 Kết quả có thai và kích thước nang noãn 3

Bảng 3.25 Kết quả có thai và độ dày niêm mạc tử cung 3

Bảng 3.28 Kết quả có thai và Tổng số tinh trùng trước lọc rửa Error!

Bookmark not defined.

Bảng 3.29 Kết quả có thai và Mật độ tinh trùng sau lọc rửa 3Bảng 3.30 Kết quả có thai và tiền sử phẫu thuật dringling buồng trứng 3

Hình 1.1 Hình ảnh buồng trứng đa nang trên siêu âm 3

Hình 1.2 Hình ảnh đốt điểm buồng trứng 3

Hình 1.3 Kỹ thuật bơm tinh trùng vào buồng tử cung 3

Hình 1.4 Bơm tinh trùng vào buồng tử cung 3

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hội chứng buồng trứng đa nang (HCBTĐN) là rối loạn nội tiết phổ biếnnhất ở phụ nữ, có tỷ lệ giữa 6 và 10% dựa vào tiêu chuẩn của Viện Nghiêncứu sức khỏe Quốc gia Hoa Kỳ (NIH) và cao tới 15% khi các chỉ tiêuRotterdam rộng hơn được áp dụng [1] Nó có liên quan tới 75% phụ nữ bị vôsinh do không phóng noãn[2]

Hội chứng buồng trứng đa nang là một hội chứng không đồng nhất đượcđặc trưng bởi lâm sàng và/ hoặc sinh hóa dư thừa Androgen, hình ảnh buồngtrứng đa nang trên siêu âm và rối loạn chức năng rụng trứng Sinh lý bệnh củabuồng trứng đa nang dường như là đa gen và đa yếu tố Biểu hiện lâm sàngthay đổi nhiều ở từng cá thể, nhiều chủng tộc và vùng miền khác nhau Cónhững người có đầy đủ các triệu chứng nhưng có những người chỉ có vài biểuhiện trong các triệu trứng trên

Buồng trứng đa nang là nguyên nhân phổ biến nhất của vô sinh do khôngphóng noãn[3].Mặc dù nó là một trong những nguyên nhân chủ yếu gây vôsinh ở phụ nữ nhưng nguyên nhân của buồng trứng đa nang vẫn còn chưađược biết rõ và điều trị còn gặp nhiều khó khăn

Hiện nay có rất nhiều phương pháp điều trị vô sinh ở phụ nữ có hộichứng buồng trứng đa nang như kích thích phóng noãn (clomiphene citrat,Aromatase Inhibitor, gonadotropin, metformin) kết hợp với giao hợp đúng thờigian, bơm tinh trùng vào buồng tử cung (IUI), thụ tinh trong ống nhiệm (IVF),trưởng thành noãn trong ống nghiệm (IVM), phẫu thuật đốt điểm buồng trứng.Tuy nhiên hiện vẫn chưa có phương pháp nào được coi là tối ưu cho tất cả cácbệnh nhân có hội chứng buồng trứng đa nang Trong thực tế phần lớn các bệnhnhân buồng trứng đa nang tiếp cận với với điều trị vô sinh bằng các phươngpháp kích thích nhẹ buồng trứng kết hợp với IUI Kỹ thuật bơm tinh trùng vào

buồng tử cung với tinh trùng đã được chuẩn bị là kỹ thuật phổ biến được thựchiện ở hầu hết các trung tâm hỗ trợ sinh sản ở Việt Nam và trên thế giới Kỹthuật IUI đơn giản, chi phí thấp đã đáp ứng được mong muốn làm mẹ của rấtnhiều phụ nữ bị hội chứng buồng trứng đa nang.

Tại trung tâm hỗ trợ sinh sản bệnh viện phụ sản trung ương đã có rấtnhiều bệnh nhân bị hội chứng buồng trứng đa nang được điều trị bằng phươngpháp IUI Vì vậy, xuất phát từ yêu cầu thực tiễn, chúng tôi tiến hành nghiên

cứu đề tài: “Nghiên cứu kết quả IUI ở bệnh nhân vô sinh có hội chứng buồng trứng đa nang điều trị theo ba phác đồ tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương từ tháng 9/2016-9/2017” với 02 mục tiêu:

1 Nhận xét một số yếu tố liên quan đến kết quả của phương pháp IUI trên bệnh nhân vô sinh có hội chứng buồng trứng đa nang.

2 So sánh kết quả IUI giữa ba phác đồ điều trị ở bệnh nhân có hội chứng buồng trứng đa nang.

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 LỊCH SỬ PHÁT HIỆN BUỒNG TRỨNG ĐA NANG

Hội chứng buồng trứng đa nang được mô tả đầu tiên vào năm 1935 bởihai nhà phụ khoa Mỹ Stein và Leven thal đăng trên tạp chí của Hội sản phụkhoa Hoa Kỳ Hai ông đã mô tả 7 trường hợp bệnh nhân bị vô kinh, rậm lông,hai buồng trứng to với nhiều nang nhỏ và vỏ đệm dày Những phụ nữ này saukhi được mổ cắt góc buồng trứng thì kinh nguyệt trở về bình thường Mười nămsau đó, Stein đã phát hiện ra mối liên quan của các triệu chứng: buồng trứng to,nhiều nang với rậm lông, béo phì và từ đó hội chứng Stein- Leventhal đã đượcđịnh nghĩa bao gồm các triệu chứng: vô kinh, rậm lông, béo phì, buồng trứng

to và có nhiều nang[4]

Tiếp theo sau đó các nhà khoa học đã ghi nhận nhiều hơn các đặc điểm lâmsàng và cận lâm sàng cũng như những rối loạn khác nhau có liên quan đến hộichứng này Trong vòng 80 năm qua đã có hơn 28.000 ấn phẩm đã được xuấtbản liên quan đến hội chứng buồng trứng đa nang[5] Tuy nhiên sự khác nhautrong tiêu chuẩn chẩn đoán đã dẫn đến những cuộc tranh cãi của các nhà khoahọc trên thế giới Theo viện nghiên cứu sức khỏe Hoa Kỳ (NIH, 1990) đưa ratiêu chuẩn chẩn đoán buồng trứng đa nang, yêu cầu bệnh nhân phải có đầy đủcác triệu chứng cường Androgen trên lâm sàng và cận lâm sàng, có rối loạnphóng noãn nhưng lại không đưa hình ảnh buồng trứng đa nang trên siêu âmvào Ngược lại, các nhà phụ khoa châu Âu lại lấy tiêu chuẩn chính là hình ảnhbuồng trứng đa nang trên siêu âm và có rối loạn kimh nguyệt[1] Năm 2003 Hộinghị đồng thuận tại Rotterdam, Hiệp hội sinh sản người và phôi học châu Âu vàHội Y học sinh sản Hoa Kỳ (ESHRE/ASRM) đã thống nhất đưa ra tiêu chuẩnchẩn đoán hội chứng buồng trứng đa nang[6], [7]

Năm 2007,tại Thessaloniki, Hy Lạp, các nhà khoa học đã thống nhất vềcác phương pháp điều trị vô sinh ở bệnh nhân bị HCBTĐN Tháng 10 năm

2010, tại Amsterdam, Hà Lan, một hội nghị đồng thuận mới nhất được tổchức nhằm mục đích tóm tắt các khía cạnh khác nhau của HCBTĐN cũngnhư đề ra những hướng nghiên cứu trong tương lai của hội chứng phổ biếnnày

1.2 NGUYÊN NHÂN VÀ CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA NANG

Nguyên nhân vàsinh lý bệnh chính xác của HCBTĐN rất phức tạp vàphần lớn vẫn chưa rõ ràng Sự mất cân bằng nội tiết tố cơ bản tạo raHCBTĐN bao gồm: tăng androgen và/hoặc insulin, đóng góp di truyền vàmôi trường đến rối loạn nội tiết tố kết hợp với các yếu tố khác như: béo phì,rối loạn chức năng buồng trứng và bất thường tuyến yên vùng dưới đồi đềugóp phần vào nguyên nhân của HCBTĐN

1.2.1 Tác động của FSH, LH và cường Androgen máu

Một số tác giả cho rằng, ở bệnh nhân buồng trứng đa nang có giảm nồng

độ oestrogen trong dịch nang do giảm nồng độ FSH hoạt hóa trong nang hoặc

có tăng ngưỡng đáp ứng với kích thích FSH của thụ thể FSH FSH có tácdụng chịu trách nhiệm kích thích cho sự tăng trưởng của các nang trongbuồng trứng Sự sụt giảm FSH trong một thời gian dài khiến cho nang noãnkhông trưởng thành và không rụng trứng Điều này dẫn đến vô sinh Các nangtrứng không trưởng thành tạo nên hình ảnh buồng trứng có nhiều nang nhỏ.Khi sử dụng FSH ngoại sinh, có sự tăng đáp ứng với FSH ngoại sinh và tănghoạt động thơm hóa để tổng hợp oestrogen

Trong hội trứng buồng trứng đa nang, có tình trạng tăng cao của LH vàAndrogen trong máu LH của tuyến yên, androgen tạo ra những thay đổi môhọc của vỏ buồng trứng khiến quá trình phóng noãn gặp khó khăn, noãn

không thể phá vỡ lớp vỏ dày chắc để ra ngoài Cường Androgen do tình trạngcường chức năng mãn tính của LH Sự tăng cao mãn tính của LH làm chonang noãn chưa trưởng thành đã bị thoái hóa Cường Androgen gây ra hiệntượng rậm lông, hói đầu kiểu nam giới và mụn trứng cá Dư thừa Androgencũng có thể đóng góp vào sự rủi ro tim mạch liên quan đến buồng trứng đanang Các rối loạn lipid máu của HCBTĐN tương quan với cường Androgen.Cường Androgen cũng đại diện cho một yếu tố nguy cơ độc lập đối với sựphát triển của tăng huyết áp ở phụ nữ với HCBTĐN Hơn nữa, androgen caoquá mức có thể dẫn đến giảm sự nhạy cảm insulin như đã thấy ở những phụ

nữ bẩm sinh tuyến thượng thận tăng sản và trong số những người được điềutrị bằng testosteron ngoại sinh[8]

1.2.2 Vai trò của Insulin

Gần đây, người ta phát hiện ra có mối liên quan giữa hiện tượng khángInsulin với HCBTĐN thông qua 3 yếu tố là giảm thụ thể của Insulin, giảmvận chuyển Insulin và giảm gắn kết Insulin Hiện tượng này dẫn tới tình trạngtăng Insulin máu Khi lượng Insulin trong máu tăng cao, một phần Insulin sẽgắn với thụ thể của chúng và phần còn lại sẽ gắn với thụ thể của IGF1 (vì thụthể của chúng khá giống nhau) dẫn tới kích thích tế bào vỏ tăng tiếtAndrogen, đồng thời cũng làm tăng tác dụng kích thích của LH trên tế bào vỏ

và tế bào hạt của nang noãn gây tăng tiết IGFII Yếu tố IGF1 và IGFII phốihợp với nhau làm tăng tác dụng của LH trên tế bào vỏ gây tăng tiết Androgen.Khi lượng Androgen vừa đủ trong dịch nang, nó sẽ được chuyển thànhEstrogen nhưng khi lượng Androgen cao, chúng lại có xu hướng chuyểnthành 5α-reduced, có tác dụng ức chế quá trình thơm hóa dẫn đến Estradiolkhông được tạo ra Như vậy, trong dịch nang của nang noãn sẽ có một lượngcao Androgen (làm tăng thoái hóa nang noãn) và lượng Estradiol giảm thấpnên không thể gây được đỉnh Estradiol dẫn tới không tạo ra được đỉnh LH,không có được nang noãn đạt đến trưởng thành và không có hiện tượng phóng

noãn xảy ra Đây là nguyên nhân dẫn đến vô sinh ở những bệnh nhân cóHCBTĐN.

Insulin dư thừa có tác dụng chuyển hóa không thuận tiện khác, bao gồm

cả trên cơ, chất béo, và các mạch máu Do đó những phụ nữ bị HCBTĐN vềsau có nguy cơ bị rối loạn dung nạp đường, tiểu đường thai kỳ, tiểu đường tup

II và mắc bệnh tim mạch

Cơ sở phân tử kháng insulin, mặc dù chưa được hiểu rõ, có thể liên quanđến khiếm khuyết sau thụ thể liên quan đến stress oxy hóa qua trung gianchuỗi phosphoryl hóa của chất thụ thể insulin 1 và 2 (IRS-1, IRS-2), dẫn đếnkhông tiếp nhận những tín hiệu insulin thông qua thụ thể của nó[9]

1.2.3 Vai trò của yếu tố di truyền

Trong thời gian gần đây có rất nhiều nhà khoa học nghiên cứu về yếu tố

di truyền ở những bệnh nhân có HCBTĐN

Givens và cộng sự đã báo cáo một loạt các nghiên cứu dựa trên gia đình,

sử dụng các tiêu chí chẩn đoán bao gồm: rậm lông, Kinh thưa và buồng trứng

to Họ tìm thấy tập hợp rối loạn cường Androgen và trao đổi chất có tính chấtgia đình Những nghiên cứu này lần đầu tiên đã tiết lộ một số rối loạn trao đổichất nghiêm trọng, chẳng hạn như đái tháo đường, kháng insulin, bất thườnglipid máu, tăng huyết áp, xơ cứng động mạch [10]

Hague và cộng sự sử dụng siêu âm có độ phân giải cao để xác địnhbuồng trứng đa nang trong 61 phụ nữ bị rối loạn kinh nguyệt, cườngAndrogen, béo phì và vô sinh cũng như thân nhân nữ của họ Họ phát hiện rarằng 67% các bà mẹ và 87% của các chị em của đối tượng nghiên cứu bị ảnhhưởng [10]

Sử dụng tiêu chí NICHD để chẩn đoán HCBTĐN, Kahsar-Miller và cộng

sự báo cáo tỷ lệ HCBTĐN ở các bà mẹ và các chị em của bệnh nhân bịHCBTĐN là 24% và 32%, tương ứng[11] LeGro và cộng sự cho thấy rằng 22%

số chị em trong độ tuổi sinh sản của phụ nữ với HCBTĐN đủ các tiêu chí chẩnđoán HCBTĐN [12].

Kiểu hình định lượng liên quan đến cường Androgen và cân bằng nộimôi glucose cũng được chứng minh là có tính di truyền trong HCBTĐN.Bằng chứng cho di truyền của kiểu hình chuyển hóa như chức năng tế bàobeta và kháng insulin đã được báo cáo trong các nghiên cứu gia đình của củabệnh nhân có HCBTĐN Nghiên cứu gia đình trên năm bệnh nhân HCBTĐN,Norman và cộng sự báo cáo rằng tăng mức insulin đã được phổ biến giữa cácngười thân trong gia đình của bệnh nhân bị HCBTĐN[13] Colilla và cs lưu ýrằng có một thành phần di truyền rối loạn chức năng tế bào beta trong giađình của phụ nữ với HCBTĐN[14] LeGro và cộng sự báo cáo rằng chị em bịảnh hưởng của phụ nữ với HCBTĐN (người thực hiện đầy đủ các tiêu chí đểchẩn đoán HCBTĐN, và những người có cường Androgen) có mức caoinsulin và đường huyết lúc đói thấp[12]

Panda và cộng sự đã nghiên cứu các protein liên quan đến HCBTĐN vàcác khía cạnh cấu trúc của protein được đưa vào xem xét sử dụng công cụ tínhtoán Tất cả 43 protein chịu trách nhiệm về HCBTĐN đã phải được phân tíchphát sinh loài để xác định mối liên hệ của protein và HCBTĐN 43 gen mãhóa protein đã được phân tích trong quan điểm cấu trúc Mối liên hệ của 43gen mã hóa protein được phân tích để tìm ra các protein liên quan chặt chẽchịu trách nhiệm HCBTĐN 14 gen mã hóa protein quan trọng chịu tráchnhiệm về HCBTĐN đã được xác định[15]

Ngoài Panda có hơn 155 nghiên cứu đã được công bố về các gen chịutrách nhiệm cho HCBTĐN Mặc dù có nhiều kết quả tích cực hoặc gen quantrọng đã được tìm thấy tuy nhiên nghiên cứu nguyên nhân di truyền củaHCBTĐN đã bị cản trở bởi những hạn chế khác nhau bao gồm: (a) Chỉ mộthoặc hai biến thể kiểu gen trong mỗi gen; (b) đặc tính không đầy đủ hoặc

không chính xác của kiểu hình trong mỗi trường hợp hoặc mỗi tiêu chuẩn; (c)không có khả năng để gán một kiểu hình của HCBTĐN với các bé gái trướctuổi dậy thì, phụ nữ sau mãn kinh và nam giới; (d) có thể bao gồm các nạnnhân bị tăng sản thượng thận (NCAH); (e) thiếu sự kiểm soát thích hợp; (f)dân tộc/thành phần chủng tộc; (g) Các tiêu chí khác nhau được sử dụng trongcác tiêu chuẩn chẩn đoánHCBTĐN trong các nghiên cứu khác nhau; (h) một

số lượng nhỏ các đối tượng được nghiên cứu trong hầu hết các nghiên cứu[12]

Bản chất di truyền của HCBTĐN đã được thiết lập một cách vững chắc.Tuy nhiên hầu hết các gen ứng viên được nghiên cứu trong các nhóm nhỏ.Các vấn đề khác như chỉ có một hoặc hai biến thể kiểu gen trong mỗi gen ditruyền làm nhiễu kết quả di truyền học của HCBTĐN Tuy nhiên, sự tiến bộđáng kể đã được thực hiện và một số gen tiềm năng ứng viên đã được xácđịnh Các nhà khoa học hiện nay vẫn đang nỗ lực nghiên cứu trong việc xácnhận các gen tham gia trong cơ chế bệnh sinh của buồng trứng đa nang

1.3 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG CỦA BUỒNG TRỨNG

ĐA NANG

1.3.1 Rối loạn phóng noãn và vô sinh

Ở bệnh nhân PCOS, rối loạn phóng noãn được chẩn đoán trên lâm sàngthông qua các biểu hiện của rối loạn kinh nguyệt, thường biểu hiện kinh thưahoặc vô kinh Kinh thưa (chu kỳ kinh nguyệt >35 ngày hay có kinh <8lần/năm), vô kinh (không có kinh >6 tháng)

Kinh thưa hoặc vô kinh mãn tính do ít rụng trứng hoặc không rụngtrứng Tuy nhiên, không rụng trứng kéo dài có thể dẫn đến chảy máu tử cungbất thường và có thể bắt chước nhiều chu kỳ kinh nguyệt đều đặn Đa số bệnhnhân HCBTĐN có rối loạn chức năng buồng trứng, với 70% đến 80% phụ nữ

có HCBTĐN biểu hiện với kinh thưa hoặc vô kinh Trong số những người cókinh thưa, 80% đến 90% sẽ được chẩn đoán HCBTĐN Trong số nhữngngười bị vô kinh, chỉ có 40% được chẩn đoán là HCBTĐN, rối loạn chứcnăng vùng dưới đồi là một nguyên nhân phổ biến hơn Kinh thưa thường xảy

ra ở tuổi thanh thiếu niên, với khởi phát muộn trong cuộc sống thường gắnliền với tăng cân Bất thường kinh nguyệt sau đó thường bị che khuất khibệnh nhân dùng viên thuốc tránh thai đường uống, cho đến khi ngừng thuốcthì các chu kỳ kinh nguyệt không đều tiềm ẩn sẽ tái phát Rong kinh có thểxảy ra do tăng sản nội mạc tử cung, tiếp tục trầm trọng hơn do nồng độestrogen tăng cao trong bệnh béo phì Một số phụ nữ có chu kỳ kinh nguyệtthường xuyên còn có thể được chẩn đoán HCBTĐN dựa vào tiêu chuẩn chẩnđoán mới hơn [3]

HCBTĐN là nguyên nhân phổ biến nhất của vô sinh do không phóngnoãn Tuy nhiên 60% phụ nữ có HCBTĐN có khả năng thụ thai trong vòng 12tháng, mặc dù thời gian thụ thai thường tăng Trong những người có HCBTĐN

và vô sinh, 90% thừa cân Béo phì độc lập trầm trọng thêm vấn đề vô sinh, làmgiảm hiệu quả của điều trị vô sinh và gây ra một nguy cơ sẩy thai Hiện tạiđang có một cuộc tranh luận tích cực về các giới hạn phù hợp với chỉ số khối

cơ thể cho các liệu pháp hỗ trợ sinh sản, do giảm tỷ lệ thành công và những rủi

ro được chứng minh của thai ở phụ nữ thừa cân Lý tưởng nhất, trọng lượng cơthể nên được tối ưu hóa trước khi mang thai Vô sinh liên quan đến những bệnhnhân lớn tuổi cũng phúc tạp và điều trị gặp nhiều khó khăn hơn [3]

Tại Việt Nam, rối loạn kinh nguyệt kiểu kinh thưa xảy ra ở khoảng 90% bệnh nhân (Vương Thị Ngọc Lan và cs 2009; Phạm chí Công và cs2009; Trần Thị Ngọc Hà và cs, 2010)[16], [17], [18]và vô kinh ở 5-7% bệnhnhân (Vương Thị Ngọc Lan và cs, 2009; Phạm Chí Công và cs 2009)[19],[17]

Rậm lông hiện diện trong khoảng 70% phụ nữ với HCBTĐN, nhưngcường Androgen nên được đánh giá sinh hóa trong tất cả các phụ nữ rậm lông

bị nghi ngờ có HCBTĐN[22]

Ở Việt Nam, nghiên cứu của Trần Thị Lợi và cs (2008) [18], có khoảng54% bệnh nhân HCBTĐN có biểu hiện rậm lông[23]

Mụn trứng cá:

Mụn trứng cá cũng được xem là một dấu hiệu của cường androgen, mặc

dù, trong các nghiên cứu, tần suất chính xác của cường androgen ở nhữngngười bệnh có mụn trứng cá rất khác nhau, chủ yếu do chưa có sự thống nhấttrong cách đánh giá mụn trứng cá

Ở Việt Nam, mụn trứng cá xảy ra ở 39-50% bệnh nhân HCBTĐN (PhạmChí Công và cs,2009; Trần Thị Lợi và cs, 2008)[17], [23]

Hói đầu kiểu nam giới:

Hói đầu kiểu nam giới cũng là một chỉ điểm của cường androgen, nhưnglại được nghiên cứu ít hơn các dấu hiệu khác Ngoài ra, hói đầu đơn thuần có

vẻ không đủ mạnh để chẩn đoán cường androgen, ngoại trừ ở các người bệnh

có rối loạn phóng noãn

Tuy nhiên theo đồng thuận Amsterdam, 2010, mụn trứng cá và rụng tócthường không được kết hợp với cường Androgen và do đó không nên đượccoi là bằng chứng của cường Androgen

Béo phì:

Béo phì cũng là một biểu hiện lâm sàng của cường androgen, thườngđược đề cập ở người mắc HCBTĐN, nhất là ở khu vực Châu Âu và Mỹ Béophì ở người bị HCBTĐN thường theo kiểu trung tâm, được đánh giá bằngcách sử dụng chỉ số khối cơ thể (Body Mass Index - BMI), chỉ số vòng bụnghay tỉ số eo hông (Waist-hip ratio -WHR) BMI >23 kg/m2 được chẩn đoánthừa cân và >25 kg/m2 được chẩn đoán béo phì WHR >0,82-0,85 hay chỉ sốvòng bụng >80cm được xem là béo phì kiểu trung tâm (WHO, 2000)[24],[25]

Tỷ lệ phụ nữ bị HCBTĐN là người thừa cân nhưng không béo phìkhoảng từ 10% ở Ý đến 37% tại Kuwait Tỷ lệ cao nhất của bệnh béo phìđược báo cáo trong các nghiên cứu được tiến hành tại Mỹ và Úc, với 61-76%

phụ nữ HCBTĐN được xem là béo phì (Glueckvà cs, 2005) [26].

Ở Việt Nam, chỉ số khối cơ thể BMI >23 xảy ra trong khoảng 9-20%bệnh nhân HCBTĐN (Vương Thị Ngọc Lan và cs, 2009; Phạm Chí Công và

cs, 2009) [19], [17] Đa số bệnh nhân HCBTĐN người Việt Nam thuộc dạngtrung bình hay gầy với BMI trung bình là 20.7+/-2.3 (Vương Thị Ngọc Lan

và cs, 2009) [19] Tỷ số eo/ hông trung bình là 0.82+/-0.05 (Trần Thị Lợi và

cs, 2008) [23]

b, Dấu hiệu cận lâm sàng:

Chẩn đoán cường androgen trên cận lâm sàng được thực hiện bằng cáchđịnh lượng testosterone trong máu Nó được xem là phương pháp nhạy nhất

để đánh giá cường Androgen Trong đa số các nghiên cứu, chẩn đoán cườngAndrogen được thực hiện bằng cách định lượng testosteron toàn phần Tỷ lệbệnh nhân có tăng testosteron toàn phần (>3.5nmol/l) dao động từ 35-45.5%(Vương Thị Ngọc Lan và cs, 2009; Phạm Chí Công và cs, 2009; Trần ThịNgọc Hà và cs, 2007) [19], [17], [18]

Tuy nhiên,định lượng testosterone toàn phần có độ nhạy kém trong chẩnđoán cường androgen Định lượng testosterone tự do có giá trị dự báo cao hơn,nhưng có nhiều khó khăn trong phương pháp định lượng trực tiếp testosterone tự

do Do đó, hiện nay, chỉ số testosterone tự do (Free Testosterone Index - FTI)được khuyến cáo sử dụng để chẩn đoán cường androgen

Công thức tính FTI như sau:

- FTI = Testosterone toàn phần / SHBG x 100 (SHBG: Sex BindingGlobulin)

Hormone FTI >6 được chẩn đoán là cường androgen

Theo Huỳnh Giang Như và cs, (2007) tỷ lệ bệnh nhân có tăng FTI là60.9%[27]

1.3.3 Hình ảnh buồng trứng đa nang trên siêu âm

Hình ảnh BTĐN được xem là một trong những tiêu chuẩn để chẩn đoánHCBTĐN Dựa trên các bằng chứng y học hiện có, tiêu chuẩn siêu âm sauđây được xem là có đủ độ nhạy và độ đặc hiệu để chẩn đoán hình ảnh BTĐN:

“Sự hiện diện của 12 nang noãn hoặc nhiều hơn, kích thước mối nang từ 9mm trên một mặt cắt và/hoặc tăng thể tích buồng trứng (>10mL)” Định

2-nghĩa này không áp dụng cho phụ nữ uống thuốc tránh thai, vì việc sử dụng

nó làm thay đổi hình thái buồng trứng ở phụ nữ bình thường và ở phụ nữbuồng trứng đa nang (Christensen và cs,1997)[28] Chỉ cần có một buồngtrứng phù hợp định nghĩa này là đủ để xác định buồng trứng đa nang Nếu cóbằng chứng của một nang trứng trội (> 10 mm) hay một hoàng thể, siêu âmnên được lặp đi lặp lại các chu kỳ tiếp theo Sự hiện diện của một u nang bấtthường hoặc không đối xứng buồng trứng (có thể cho thấy một u nang đồngnhất) cũng đòi hỏi phải kiểm tra thêm Đặc điểm phân bố của các nang ở vùngngoại vi buồng trứng, tăng thể tích và độ dày trên siêu âm của mô đệm buồngtrứng không còn được quan tâm như trước đây Nó đã được chứng minh rằngviệc đo lường khối lượng buồng trứng là một thay thế tốt cho việc định lượng

thể tích mô đệm trong thực hành lâm sàng (Dewailly và cs, 1994)[29] Thời

điểm siêu âm vào ngày 3-5 ở những phụ nữ có chu kỳ kinh đều Những phụ

nữ có kinh thưa hay vô kinh có thể được siêu âm bất kỳ thời điểm nào hayvào ngày 3-5 sau khi gây ra huyết âm đạo bằng progestin Thể tích buồngtrứng được tính bằng (0,5 x chiều dài x chiều rộng x độ dày) Một phụ nữ chỉ

có hình ảnh BTĐN trên siêu âm mà không có rối loạn phóng noãn hay triệuchứng cường androgen (buồng trứng đa nang “không triệu chứng”) không nênđược xem là có HCBTĐN cho đến khi có các biểu hiện lâm sàng khác

Ngoài vai trò của nó trong định nghĩa của HCBTĐN, siêu âm rất hữu ích

để dự đoán kết quả khả năng sinh sản của clomiphene citrate (Imani và cs.,

2002) [30], nguy cơ của hội chứng quá kích buồng trứng (hội chứng OHSS)

và hỗ trợ trong việc quyết định trưởng thành của tế bào trứng trong ốngnghiệm.Ngoài ra, siêu âm cung cấp cơ hội để sàng lọc tăng sản nội mạc tử

cung ở những bệnh nhân bị HCBTĐN

Sự xuất hiện của buồng trứng đa nang có thể được nhìn thấy ở phụ nữtrước khi trải qua sự kích thích buồng trứng để thụ tinh ống nghiệm trong

trường hợp không có dấu hiệu điển hình của HCBTĐN Những buồng trứng,khi bị kích thích, hoạt động giống như trong buồng trứng của phụ nữ bịHCBTĐN và có nguy cơ tăng cường tính và hội chứng OHSS.

Hình 1.1 Hình ảnh buồng trứng đa nang trên siêu âm

1.3.4 Một số vấn đề khác của hội chứng buồng trứng đa nang:

a, Kháng Insulin và rối loạn trao đổi chất:

Kháng insulin có liên quan với những bất thường sinh sản ở phụ nữ bịHCBTĐN Kháng insulin được định nghĩa là tình trạng giảm sử dụng glucosequa trung gian insulin Tuy nhiên, chẩn đoán tình trạng kháng insulin vẫn còngặp nhiều khó khăn về mặt phương pháp và hơn nữa, giá trị của dấu hiệu nàytrong thực hành lâm sàng vẫn còn nhiều bàn cãi Các chuyên gia đã đề nghịkhông cần sàng lọc tình trạng kháng insulin trong dân số chung cũng nhưtrong dân số có nguy cơ cao vì dấu hiệu này ít có giá trị trong tiên đoán các

biến cố lâm sàng (American Diabetic Association, 1998).Thay vào đó, các

tiêu chí đã được phát triển để xác định một hội chứng chuyển hóa, trong đóbao gồm các thành phần liên quan với hội chứng đề kháng insulin, bao gồm

cả béo phì trung tâm, tăng huyết áp, tăng đường huyết lúc đói và rối loạn mỡmáu Tần suất giảm dung nạp đường và đái tháo đường type II khá cao ởngười bệnh bị HCBTĐN có béo phì, do đó, khuyến cáo chỉ cần thực hiện testdung nạp đường huyết 75g ở những người bệnh bị HCBTĐN có béo phì

Phụ nữ có HCTĐN cổ điển (NIH) đã tăng đáng kể tỷ lệ của rối loạn traođổi chất so với phụ nữ bình thường ở độ tuổi sinh sản với tuổi tác và trọnglượng tương tự Rối loạn trao đổi chất liên quan đến HCBTĐN là yếu tố dựbáo quan trọng của tiền tiểu đường, bệnh tiểu đường ở phụ nữ độ tuổi sinhsản Bệnh nhân rối loạn trao đổi chất là một tập hợp con quan trọng trong cáctriệu trứng của phụ nữ với HCBTĐN Không phải tất cả các kiểu hìnhHCBTĐN có nguy cơ chuyển hóa tương tự Sự kết hợp của cường Androgen

và kinh thưa có ý nghĩa nhất ở nhóm có nguy cơ

Tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng chuyển hóa ở phụ nữ có HCBTĐN(có 3 trong 5 tiêu chuẩn):

Yếu tố nguy cơ Ngưỡng bất thường

1 Béo phì ở bụng (đo vòng eo) >80cm

2 Triglycerides >150 mg/dL

3 HDL-C <50 mg/dL

4 Huyết áp >130 / >85

5 Đường huyết lúc đói và 2 giờ sau làm

test dung nạp đường

110-126 mg/dL và/hay glucose sau 2giờ 140-199 mg/dL

b,Tăng Luteinizing Hormone (LH)

Nồng độ tuyệt đối LH trong máu và tỉ số LH/FSH tăng đáng kể trongphụ nữ có HCBTĐN Điều này do tăng tần số và biên độ của xung LH Tuynhiên, nồng độ LH trong máu có thể bị thay đổi do hiện tượng phóng noãn

thỉnh thoảng có xảy ra (khi đó, phóng noãn sẽ làm giảm nồng độ LH tạmthời), bởi BMI (nồng độ LH thường cao hơn ở người mắc HCBTĐN và gầy)

và loại xét nghiệm được sử dụng để định lượng LH Ngoài ra, sự ảnh hưởngcủa LH trên khả năng sinh sản vẫn còn bàn cãi Do đó, các chuyên gia đề nghịkhông cần đưa định lượng LH vào tiêu chuẩn chẩn đoán HCBTĐN

c, Các nguy cơ dài hạn của HCBTĐN:

Tiểu đường type II:

Các bằng chứng y học hiện nay cho thấy bệnh nhân bị HCBTĐN cónguy cơ đái tháo đường type II tăng gấp 3-7 lần (theo Legro và cs[31];Ehrmann và cs[14]) HCBTĐN có liên quan với tăng nguy cơ dung nạpglucose Sàng lọc sinh hóa, dưới hình thức của một thử nghiệm dung nạpglucose, được chỉ định ở phụ nữ béo phì với HCBTĐN, và / hoặc nhữngngười có tăng béo phì nội tạng, được đo bằng chu vi vòng eo Nguy cơ rốiloạn hoặc bệnh tiểu đường là cao nhất ở những phụ nữ có cả rối loạn phóngnoãn và cường Androgen, và nguy cơ tiếp tục được khuếch đại bởi bệnh béophì

Nguy cơ tim mạch:

Rối loạn chức năng trao đổi chất ở phụ nữ với HCBTĐN dẫn đến nguy

cơ phóng đại cho bệnh tim mạch với sự lão hóa Đánh dấu cho nguy cơ bệnhtim mạch phản ánh các rối loạn chức năng trao đổi chất Thay đổi có thể xảy

ra mà không béo phì và được phóng đại với béo phì

Tỷ lệ rủi ro bệnh tim mạch cao hơn 3 lần ở phụ nữ với HCBTĐN so vớinhững người không có HCBTĐN Sự phổ biến của các điểm đánh dấu nguy

cơ bệnh tim mạch tăng khác theo khu vực địa lý[32] Các kiểu hình HCBTĐNnặng hơn có liên quan với cường độ lớn của nguy cơ bệnh tim mạch và điềunày đã được tìm thấy ở phụ nữ béo phì và không béo phì[33], [34]

Nguy cơ ung thư:

HCBTĐN phá vỡ sinh lý sinh sản bình thường Các điều kiện có thể liênquan với tăng nguy cơ phát triển ung thư nội mạc tử cung Phụ nữ với HCBTĐN

có nguy cơ bị ung thư nội mạc tử cung gấp 2,7 lần so với phụ nữ bình thường[22]

1.4.TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN

Hội chứng buồng trứng đa nang là một tập hợp của nhiều triệu chứng, do

đó, không có một tiêu chuẩn đơn lẻ nào có đủ giá trị cho chẩn đoán lâm sàng.Các rối loạn hay bệnh lý khác có thể có các triệu chứng giống HCBTĐN cầnđược loại trừ như tăng sản tuyến thượng thận bẩm sinh, các loại u chế tiếtandrogen, hội chứng Cushing

- Theo đồng thuận Rotterdam, 2003, HCBTĐN được chẩn đoán khingười bệnh có 2 trong 3 tiêu chuẩn [7]:

(1) Rối loạn phóng noãn hay không phóng noãn

(2) Cường androgen được chẩn đoán bằng các dấu hiệu lâm sàng và/hoặccận lâm sàng

(3) Hình ảnh buồng trứng đa nang trên siêu âm

1.5 ĐIỀU TRỊ VÔ SINH DO HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA NANG

Vô sinh do HCBTĐN chủ yếu do rối loạn phóng noãn hoặc không phóngnoãn Có nhiều chiến lược khác nhau đã được thực hiện để gây phóng noãncho những đối tượng này Mục tiêu là gây phóng noãn sao cho càng gần vớitình trạng sinh lý càng tốt, nghĩa là gây phóng đơn noãn để tránh các nguy cơhội chứng quá kích buồng trứng và đa thai

1.5.1 Thay đổi lối sống

Bệnh nhân có HCBTĐN cần được tư vấn về các yếu tố nguy cơ có thểlàm giảm khả năng sinh sản và điều chỉnh các yếu tố này trước khi bắt đầuđiều trị Các yếu tố cần chú ý là béo phì kiểu trung tâm và hút thuốc lá Béophì thường gặp ở phụ nữ bị HCBTĐN và là nguyên nhân thất bại của cácphương pháp gây phóng noãn (Imani và cs, 2002)[30] Béo phì cũng có liên

quan đến tình trạng sẩy thai và các biến chứng của thai kỳ như tiền sản giật,đái đường.

Vì vậy,chế độ ăn giảm năng lượng (giảm chất béo, tăng chất xơ) và tănghoạt động cơ thể được khuyến cáo ở những người bệnh béo phì với hy vọngcải thiện tình trạng phóng noãn tự nhiên Giảm cân 5% trọng lượng cơ thể cóthể có ý nghĩa lâm sàng

1.5.2 Gây phóng noãn bằng Clomiphene citrat (CC)

Clomiphene citrate là lựa chọn đầu tay cho những phụ nữ bị HCBTĐNhiếm muộn, không có các yếu tố đi kèm khác như bất thường tinh trùng haytổn thương, tắc ống dẫn trứng Các yếu tố chính tiên lượng kết quả điều trị với

CC là béo phì, cường androgen và tuổi của người phụ nữ Đề kháng CC xảy

ra trong 30% các người bệnh có HCBTĐN[35], [36]

Liều sử dụng và thời gian điều trị:

Liều đầu của CC thường là 50 mg/ngày trong 5 ngày, bắt đầu từ ngày

2-5 của chu kỳ Liều tối đa được khuyến cáo là 12-50 mg/ngày, không có bằngchứng y học cho thấy hiệu quả gây phóng noãn đạt được nếu sử dụng liều caohơn Thời gian điều trị nên giới hạn tới 6 chu kỳ gây phóng noãn, không baogiờ vượt quá 12 chu kỳ trong suốt cuộc đời sinh sản và cần có thời gian nghỉgiữa 3 chu kỳ kích thích buồng trứng liên tục Nếu vẫn không có kết quả,nên cân nhắc sử dụng phương pháp khác gây phóng noãn như gonadotrophinhay nội soi đốt điểm buồng trứng đa nang

1.5.3 Thuốc tăng nhạy cảm insulin – metformin

Thuốc nhạy cảm insulin - metformin được sử dụng với mục đích phụchồi phóng noãn tự nhiên do tình trạng kháng insulin được cho là có vai tròtrong việc gây không phóng noãn ở những người bệnh này Tuy nhiên, theocác phân tích gộp, tỉ lệ phóng noãn và có thai của nhóm người bệnh sử dụngmetformin không khác biệt so với nhóm dùng giả dược (Lord và cs., 2003)

[37] Metformin dùng trước và trong chu kỳ hỗ trợ sinh sản không làm tăng tỉ

lệ có thai và tỉ lệ trẻ sinh sống (Legro và cs, 2007)[31]

Kháng insulin và rối loạn dung nạp đường thường xảy ra ở các ngườibệnh béo phì Do đó, metformin được khuyến cáo sử dụng cho các ngườibệnh có HCBTĐN béo phì và có kết quả test dung nạp đường bất thường.Metformin có tác dụng hỗ trợ giảm cân thông qua cơ chế tăng nhạy cảminsulin và giảm cường androgen

Liều dùng: Metformin 500mg, 3 lần/ngày trong 1 tháng Metformin500mg, 2 lần/ngày trong 6 tháng

1.5.4 Chất ức chế men thơm hóa

Chất ức chế men thơm hóa, chủ yếu là Letrozole, chưa được công nhận

là một loại thuốc sử dụng cho kích thích rụng trứng và cho những người mắcHCBTĐN Do đó, loại thuốc này không nên được sử dụng như lựa chọn đầutay cho những người bệnh vô sinh có HCBTĐN Sự an toàn của thuốc chothai chưa được chứng minh

1.5.5.Gây phóng noãn bằng gonadotropin

Gây phóng noãn bằng gonadotropin được xem là lựa chọn thứ hai ở bệnhnhân có HCBTĐN chỉ sau CC, sau khi thất bại với CC hoặc kết hợp với CC.Các phác đồ được sử dụng là: Phác đồ tăng liều dần (step-up protocol),phác đồ giảm liều dần (step-down protocol), kết hợp phác đồ tăng liều dầnsau đó giảm liều dần (step-up + step-down protocol)

*Phác đồ tăng liều dần có tính an toàn cao hơn Nguyên lý của phác đồnày là sử dụng liều FSH ban đầu rất thấp, sau đó tăng dần để đạt được nồng

độ ngưỡng FSH vừa đủ gây phát triển đơn noãn Liều FSH khởi đầu đượckhuyến cáo từ 37,5-50 IU/ngày trong 14 ngày, liều điều chỉnh bằng một nửaliều đang sử dụng, nghĩa là 25-37,5IU/ngày trong 7 ngày (Leader và cs, 2006)[38] Ở người Việt Nam có BMI thấp, các tác giả khuyến cáo giảm liều FSH

ban đầu xuống ở mức 25IU/ngày và liều điều chỉnh là 25IU/ngày mỗi 5 ngàynếu không có nang > 12mm, liều tối đa 150IU/ngày (Vương Thị Ngọc Lan và

cs, 2009)[19] Theo dõi bằng siêu âm theo dõi sự phát triển của nang noãn, địnhlượng E2 trong những trường hợp có nguy cơ quá kích cao Nên dừng chu kỳđiều trị nếu bệnh nhân dưới 38 tuổi mà có trên 2 nang noãn ≥ 16mm hay có trên

1 nang noãn ≥ 16mm và trên 2 nang noãn ≥ 14mm, nhằm giảm thiểu nguy cơquá kích buồng trứng và đa thai (ESHRE/ASRM, 2008)[22]

* Phác đồ liều giảm dần: Phác đồ này có liều FSH cao nhằm đạt nồng độngưỡng FSH, sau đó giảm liều khi có sự phát triển nang noãn trên siêu âm Tuynhiên phác đồ này thường kém an toàn hơn phác đồ tăng liều tăng dần và đòi hỏiphải có kinh nghiệm theo dõi phát triển nang noãn và điều chỉnh liều thuốc

*Kết hợp phác đồ liều tăng dần sau đó giảm liều dần để giảm nguy cơ đápứng quá mức buồng trứng

1.5.6 Nội soi đốt điểm buồng trứng đa nang

Nội soi đốt điểm BTĐN cũng là chọn lựa hàng thứ hai cho những ngườibệnh kháng CC Các kỹ thuật mổ nội soi khác như xẻ dọc buồng trứng hay cắtgóc buồng trứng không được khuyến cáo sử dụng cho người mắc HCBTĐN

do nguy cơ suy buồng trứng và dính sau mổ cao Do đó, chỉ có một chỉ địnhchính của đốt điểm BTĐN là những người bệnh vô sinh kháng CC

Đốt điểm BTĐN không được chỉ định cho các người bệnh không đápứng hay đáp ứng quá nhiều với gonadotrophin Ngoài ra, đốt điểm BTĐNcũng không được chỉ định cho các nguyên nhân ngoài vô sinh, ví dụ như đểđiều trị rối loạn kinh nguyệt hay cường androgen vì hiệu quả chưa rõ ràng vàcác nguy cơ của phẫu thuật này như dính hay suy buồng trứng sau mổ

Cách thực hiện:Nội soi đốt điểm BTĐN có thể thực hiện bằng đốt điện

hay laser Không có sự khác biệt về kết quả giữa 2 phương pháp đốt điểmBTĐN bằng đốt điện hay bằng laser (Farquhar và cs., 2007)[39] Số điểm đốtđược đa số các tác giả áp dụng là 4-10, tuy nhiên, càng đốt nhiều điểm, nguy

cơ suy buồng trứng sau mổ càng cao trong khi hiệu quả của đốt nhiều điểm

hơn chưa được chứng minh Do đó, 4 điểm đốt được xem là đã có thể hiệuquả mà ít biến chứng (Malkawi và cs., 2005)[40].

Quy tắc “Tứ quý” được khuyến cáo sử dụng trong kỹ thuật nội soi đốtđiểm BTĐN: tạo 4 điểm đốt, độ sâu của mỗi điểm đốt 4mm, sử dụng dòngđiện 40w, thời gian đốt 4 giây

Thời gian theo dõi đáp ứng của HCBTĐN sau mổ nội soi đốt điểmbuồng trứng là từ 3-6 tháng Không có bằng chứng để khuyến cáo lặp lại đốtđiểm BTĐN, nếu thực hiện lần đầu không hiệu quả Hiệu quả và biến chứngcủa đốt điểm BTĐN phụ thuộc rất nhiều vào kỹ năng của phẫu thuật viên

được loại trừ gần như hoàn toàn bằng cách thay thế hCG bằng GnRH agonist

để khởi động trưởng thành noãn

Metformin liều 1500 mg/ngày, kéo dài khoảng 8 tuần trước TTTON cóthể làm giảm nguy cơ hội chứng quá kích buồng trứng

Trưởng thành noãn trong ống nghiệm (IVM) là kỹ thuật chọc hút lấynoãn non từ buồng trứng không kích thích buồng trứng, nuôi cấy bên ngoài cơthể tạo noãn trưởng thành, sau đó cho thụ tinh với tinh trùng tạo phôi vàchuyển phôi vào buồng tử cung Kỹ thuật này tránh được bất lợi của kíchthích buồng trứng trong TTTON ở người bị HCBTĐN và loại trừ nguy cơ hộichứng quá kích buồng trứng

1.6 BƠM TINH TRÙNG VÀO BUỒNG TỬ CUNG (IUI-intra Uterine Insemination)

1.6.1 Định nghĩa

Là thủ thuật bơm mẫu tinh trùng đã được xử lý vào trong buồng tử cungcủa người phụ nữ Mẫu tinh trùng có thể lấy từ chồng hoặc từ người hiến tặngtinh trùng Bơm tinh trùng vào buồng tử cung là thủ thuật hay được áp dụngnhất trong điều trị vô sinh cho các cặp vợ chồng hiếm muộn

1.6.2 Chỉ định

- Vô sinh do yếu tố cổ tử cung: Kháng thể kháng tinh trùng, chất nhầy cổ

tử cung

- Vô sinh do rối loạn phóng noãn

- Vô sinh do tinh trùng ít, yếu, bất thường mức độ nhẹ

- Vô sinh do rối loạn xuất tinh, rối loạn cương dương

- Vô sinh không rõ nguyên nhân

1.6.3 Chống chỉ định

- Không có chống chỉ định nhưng bệnh nhân phải có ít nhất một vòitrứng thông

1.6.4 Chuẩn bị

- Kích thích buồng trứng bằng thuốc để được số nang phát triển Bệnh

nhân được theo dõi bằng siêu âm đầu dò âm đạo để đánh giá sự trưởng thànhcủa nang noãn

- Cho hCG (human chorionic gonadotrophin) 5.000 - 10.000 đơn vị để

kích thích giai đoạn phát triển cuối cùng của nang noãn và gây phóng noãn

- Lấy tinh dịch, lọc rửa và bơm tinh trùng cho bệnh nhân 34-38 giờ sau

khi tiêm hCG Thời điểm bơm tinh trùng không quá 2 giờ sau khi lấy mẫutinh dịch Một số trường phái đề nghị bơm tinh trùng 2 lần: 18 và 42 giờ saukhi tiêm hCG để tăng khả năng thụ tinh

1.6.5 Kỹ thuật bơm tinh trùng vào buồng tử cung

Kỹ thuật bơm tinh trùng vào buồng tử cung thường do bác sĩ phụ khoathực hiện Tuỳ theo chỉ định của bác sĩ, bệnh nhân có thể được bơm tinh trùng 1hoặc 2 lần trong một chu kỳ

Nên siêu âm kiểm tra vào ngày hôm sau để đánh giá xem có rụng trứngkhông Nếu nghi ngờ chưa rụng trứng có thể hẹn bệnh nhân để tiếp tục bơmtinh trùng

Sau bơm tinh trùng, bệnh nhân có thể được cho thuốc để hỗ trợ giai đoạnhoàng thể tuỳ theo phác đồ kích thích buồng trứng được sử dụng Các phác đồ

hỗ trợ giai đoạn hoàng thể trong IUI hiện nay phổ biến là phác đồ sử dụngprogesterone đơn thuần

Liều sử dụng là 200mg/ngày, duy trì trong 2 tuần

Dạng dùng phổ biến và đạt hiệu quả cao là viên đặt âm đạo

Xét nghiệm thử thai thường được thực hiện 2 tuần sau khi bơm tinhtrùng Nếu xét nghiệm thử thai dương tính, bệnh nhân được hẹn siêu âmkhoảng 2 – 3 tuần sau để xác định thai trong tử cung

Hình 1.3 Kỹ thuật bơm tinh trùng vào buồng tử cung

(Theo Tomlinson M.J.,Amissah-Arthur J P., Thompson K.A.,et al (1996))

[42]

Hình 1.4 Bơm tinh trùng vào buồng tử cung

Bơm tinh trùng vào buồng tử cung.

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu là những cặp vợ chồng bị vô sinh đến khám vàđiều trị tại Trung tâm hỗ trợ sinh sản Bệnh viện Phụ sản Trung ương từ tháng9/2016 đến tháng 9/2017, phù hợp với các tiêu chuẩn lựa chọn, tiêu chuẩn loạitrừ dưới đây và đồng ý tham gia nghiên cứu

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng nghiên cứu

a, Đối với người vợ:

- Có HCBTĐN chẩn đoán theo tiêu chuẩn của Rotterdam(2003)[7].Người bệnh được chẩn đoán có PCOS khi có ít nhất 2 trong 3 tiêu chuẩn sau:(1)Rối loạn phóng noãn hoặc không phóng noãn

(2) Cường androgen được chẩn đoán bằng các dấu hiệu lâm sàng và/haycận lâm sàng

(3)Hình ảnh buồng trứng đa nang trên siêu âm

- Có ít nhất một vòi tử cung thông

- Tất cả các người chồng có tinh dịch đồ bình thường

- Tinh dịch đồ có mật độ tình trùng trước lọc rửa>5.106/ml, hình thái tinhtrùng bình thường ≥ 4%, tỷ lệ tinh trùng di động > 20%

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Vợ hoặc chồng có bệnh lây nhiễm qua đường sinh dục đang trong giaiđoạn tiến triển

- Vợ bị tắc 2 vòi trứng

- Vợ có tử cung dị dạng, u xơ tử cung, u buồng trứng, lạc nội mạc tử cung

- Vợ có bệnh nội tiết, bệnh toàn thân như: Tăng prolactin máu, bệnhtuyến thượng thận, bệnh tuyến giáp, bệnh gan cấp tính hoặc mạn tính, bệnh lýtim mạch

- Tinh dịch đồ có mật độ tinh trùng trước lọc rửa<5.106/ml, tinh trùng dịdạng về hình thái

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu được thực hiện theo phương pháp mô tả tiến cứu

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu

Chúng tôi dùng công thức tính cỡ mẫu:

n= Z2(1 - α/2) Trong đó:

n: là cỡ mẫu nghiên cứu

p: là tỷ lệ có thai của bệnh nhân có HCBTĐN bằng phương pháp IUI,theo Rajashekar và cs (2008) là 17,09%[43], chúng tôi lấy p= 0,17

Z(1-α/2) = 1,96: Hệ số tin cậy ở mức xác suất 95% với α = 0,05

δ: Là khoảng sai lệch mong muốn giữa tỷ lệ thu được từ mẫu nghiên cứu

và tỷ lệ của quần thể Trong nghiên cứu này chúng tôi lấy δ = 0,075

Thay vào công thức trên ta có n = 96

Trong nghiên cứu này chúng tôi nghiên cứu 120 bệnh nhân chia đềungẫu nhiên cho 3 nhóm, mỗi nhóm 40 bệnh nhân

40 bệnh nhân dùng KTBT bằng CC đơn thuần

40 bệnh nhân dùng KTBT bằng CC kết hợp với FSH.

40 bệnh nhân dùng KTBT bằng FSH

2.2.3 Các biến số nghiên cứu

2.2.3.1 Các biến số về đặc điểm của đối tượng nghiên cứu

a Tuổi của bệnh nhân

b Chiều cao

c Cân nặng

d BMI: Tính bằng công thức: BMI = Cân nặng (kg)/chiều cao(m)² (kg/m²)

e Đặc điểm kinh nguyệt

- Tuổi có kinh lần đầu

- Hói đầu kiểu nam

h Thời gian vô sinh

-Số nang noãn trưởng thành> 18mm

- Kích thước của từng nang

-Độ dày niêm mạc tử cung

- Thai ngoài tử cung

- Sẩy thai sinh hóa

2.2.4 Các phương tiện và vật liệu nghiên cứu

a, Các phác đồ và thuốc được sử dụng trong nghiên cứu:

Phác đồ dùng Clomiphen citrat:

Bệnh nhân được dùng CC với liều 50-150mg/ngày trong 5 ngày, bắt đầu

từ ngày 2-5 của chu kỳ kinh nguyệt Tiếp theo sau đó cho bệnh nhân dùngthêm oestrogen với liều 1-2mg trong 5 ngày tiếp để cải thiện niêm mạc vàchất nhầy cổ tử cung

 Phác đồ dử dụng gonadotropin tiếp sau Clomiphene Citrat:

Dùng CC liều 50-150mg/ngày trong 5 ngày từ ngày 2-5 của chu kỳ kinh,

có thể dùng thêm oestrogen nếu cần thiết Dùng FSH 50-75 IU/ngày từ ngàythứ tư của chu kì kinh cho đến khi dùng hCG Có một số tác giả dùng FSHsau khi ngừng CC 5-6 ngày trong thời gian 1-3 ngày

 Phác đồ dùng FSH:

+ Phác đồ dùng liều tăng dần: Liều FSH khởi đầu 37.5-50 IU/ ngày trong3-8 ngày, tiêm dưới da hoặc tiêm bắp tùy loại thuốc tiêm, bắt đầu từ ngày 2-5của chu kỳ kimh nguyệt kết hợp với siêu âm theo dõi sự phát triển của nangnoãn Nếu không đáp ứng có thể tăng dần liều tùy theo đáp ứng của buồngtrứng trong 5-7 ngày

+ Phác đồ dùng liều giảm dần: Dùng FSH vào ngày thứ 3 của chu kỳkinh với liều 100-150 IU/ngày sau đó siêu âm theo dõi nang noãn , nếu có

nang > 12mm thì giảm liều xuống còn 75-100IU/ngày trong 2-3 ngày, siêu

âm nang phát triển hơn thì giảm liều 50-75 IU/ngày cho đến khi đủ điều kiệntiêm hCG

* Phương pháp bơi lên (Swim - up):

- Nguyên lý: Lọc rửa tinh trùng bằng phương pháp bơi lên dựa trênnguyên tắc cho tinh trùng vào ống nghiệm, phủ một lớp môi trường lên phíatrên, tinh trùng khỏe bơi lên Phần tinh trùng khỏe được ly tâm để loại bỏ hếtcác cặn tế bào, xác tinh trùng

c, Các phương tiện nghiên cứu:

Máy siêu âm có đầu dò âm đạo

Kính hiển vi, buồng đếm tinh trùng, các lam kính đậy

Máy ly tâm, tủ cấy ở 370C và 5% CO2

Ống ly tâm đáy nhọn 15ml, pipet Paster, các đầu nối Pipet

Dung dịch Si-silect 90%; Dung dịch Si-silect 45%; Môi trường cấyFertiCult IVF

Bơm tiêm loại 1ml và Catheter mềm để bơm tinh trùng vào buồng tử cung

Một số dụng cụ khác: Mỏ vịt, panh sát trùng, kẹp cổ tử cung, các ốngnghiệm

Hồ sơ bệnh án tờ cam kết tham gia nghiên cứu

2.2.5 Tiến hành nghiên cứu

a Các thăm dò được làm.

* Khám cả hai vợ chồng: Hỏi tiền sử, bệnh sử của hai vợ chồng

Chồng: Làm xét nghiệm tinh dịch đồ, TPHA, HIV, HbsAg

Vợ:

+ Làm xét nghiệm TPHA, HIV, HbsAg

+ Khám vợ từ chu kỳ kinh trước để xác định nếu có viêm nhiễm phụkhoa để điều trị viêm Khám bằng mỏ vịt để đánh giá âm đạo, cổ tử cung, lấykhí hư ở cùng đồ và ở lỗ ngoài cổ tử cung soi tươi tìm trichomonas vaginalis,làm xét nghiệm Chlamydia

+ Siêu âm đầu dò âm đạo để đánh giá tử cung (tư thế tử cung, có nhân xơkhông ); buồng trứng (1 hay 2 bên, kích thước, có nang tồn dư không, hìnhảnh buồng trứng đa nang ), theo dõi nang noãn, độ dày niêm mạc tử cung,tình trạng cùng đồ sau

+ Chụp tử cung vòi trứng và nghiệm pháp Cotte để thăm dò độ thông củavòi trứng

b Các bước thực hiện nghiên cứu:

Sau khi hoàn thành hồ sơ điều trị vô sinh, các đối tượng nghiên cứu đủđiều kiện về tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ sẽ được thực hiện theocác bước sau:

1 Bệnh nhân sẽ được phân nhóm nghiên cứu theo cách chọn mẫu ngẫunhiên phân tầng: 40 bệnh nhân nhận phác đồ CC, 40 bệnh nhân nhận phác đồCC+FSH, 40 bệnh nhân nhân nhận phác đồ FSH đơn thuần

2 Theo dõi sự phát triển của nang noãn và độ dày niêm mạc tử cungbằng siêu âm đầu dò âm đạo.

3 Gây trưởng thành noãn bằng hCG: Khi có nang noãn đạt kích thước ítnhất 18mm, độ dày niêm mạc tử cung đạt >6mm thì cho hCG 5000- 10.000IUtiêm bắp 1 lần

4 Lọc rửa tinh trùng: Lấy tinh dịch bằng thủ dâm, lọc rửa tinh trùng bằngphương pháp bậc thang nồng độ

5 Thực hiện kỹ thuật IUI thường quy, bệnh nhân được thực hiện IUI sautiêm hCG 34-38h và không quá 2h sau khi lấy tinh dịch

6 Kê đơn hỗ trợ pha hoàng thể: bằng Utrogestan 200mg/ ngày hoặcCyclogest 200mg/ngày

7 Hẹn bệnh nhân khám lại sau 2 tuần, thử β-hCG để xác định có thai vàsiêu âm theo dõi sự phát triển của thai

8 Đánh giá kết quả kích thích buồng trứng và kết quả điều trị bằng IUI:

- Kích thích noãn có hiệu quả:

+ Đạt ≥ 1 noãn có kích thước mỗi noãn > 18mm

+ Độ dày niêm mạc tử cung > 6mm

- IUI được coi là thành công khi bệnh nhân có thai trên lâm sàng (hCG(+),beta HCG tăng, có túi ối trên siêu âm)

- IUI được coi là thất bại khi cặp vợ chồng vô sinh đã thực hiện 3 chu

kỳ IUI không có kết quả