Khảo sát nồng độ lipid máu, chỉ số FMD ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 mới phát hiện trước và sau điều trị statin có phối hợp ezetimibe

ĐẶT VẤN ĐỀ Đái tháo đường týp 2 là bệnh rối loạn chuyển hóa mạn tính, có sự phối hợp của nhiều yếu tố nguy cơ gây bệnh. Trong đó rối loạn lipid máu là một trong các yếu tố nguy cơ thường gặp, tác động đến tiến triển, biến chứng và tử vong của bệnh. Tăng cholesterol máu làm gia tăng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 lên 3 - 4 lần so với bệnh nhân không mắc đái tháo đường [1]. Rối loạn lipid máu vừa là yếu tố nguy cơ đồng thời là nguyên nhân trực tiếp, quan trọng đối với quá trình hình thành xơ vữa động mạch - biểu hiện chính và cơ bản của biến chứng mạch máu ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2. Bên cạnh đó, rối loạn lipid máu còn ảnh hưởng đến kháng insulin - cơ chế bệnh sinh chủ yếu của đái tháo đường týp 2. Rối loạn lipid máu ảnh hưởng đa chiều đến bệnh, là yếu tố nguy cơ thường gặp, là mắt xích quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của biến chứng mạch máu (xơ vữa động mạch). Chính vì vậy, rối loạn lipid máu cũng chính là một trong những mục tiêu điều trị ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 [2], [3]. Nếu như rối loạn lipid máu là nguyên nhân trực tiếp, quan trọng thì rối loạn chức năng nội mạc mạch máu mà chủ yếu là suy giảm chức năng giãn mạch phụ thuộc nội mạc là biểu hiện chính và sớm của vữa xơ động mạch [4], [5]. Vì vậy, khảo sát xơ vữa động mạch ở giai đoạn tiền lâm sàng rất được quan tâm vì những lợi ích nó mang lại nếu muốn ngăn chặn hoặc làm chậm tiến triển quá trình xơ vữa. Đánh giá rối loạn chức năng nội mạc mạch máu có thể tiến hành bằng nhiều phương pháp, trong đó đo chỉ số giãn mạch qua trung gian dòng chảy FMD (FMD: Flow mediated dilation) là phương pháp có độ tin cậy cao, được sử dụng phổ biến trong thực hành lâm sàng [4]. Điều trị rối loạn lipid máu sẽ giúp cải thiện chức năng nội mạc, làm giảm hoặc ngăn ngừa nguy cơ vữa xơ động mạch. Cho đến nay, statin vẫn là thuốc lựa chọn đầu tiên để điều trị rối loạn lipid máu. Cơ chế tác dụng của thuốc làm ức chế tổng hợp cholesterol tại gan. Tuy vậy, nếu sử dụng đơn trị liệu thì tỷ lệ đạt mục tiêu điều trị còn thấp ngay cả trường hợp tăng liều và đổi sang statin có cường độ mạnh [6], [7]. Ezetimibe là thuốc giảm cholesterol máu thông qua cơ chế ức chế protein vận chuyển sterol thức ăn NPC1L1 (Niemann Pick C1 like 1 protein) nằm ở niêm mạc ruột non [8], [9]. Gần đây các nhà khoa học đã phát hiện việc tăng hoạt động của protein này ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 và mối liên quan giữa giảm tổng hợp cholesterol ở gan dưới tác dụng của statin được bù trừ bởi sự tăng hấp thu cholesterol ở ruột [9], [10]. Cơ chế điều hòa phản hồi này giải thích vì sao hiệu lực hạ LDL-c của statin bị giới hạn [11]. Dùng ezetimibe phối hợp với statin là giải pháp khắc phục cơ chế điều hòa phản hồi này. Vì vậy, ezetimibe là thuốc đã chứng minh lợi ích điều trị khi dùng đơn độc hoặc phối hợp với statin, được áp dụng rộng rãi trong thực hành lâm sàng tại nhiều quốc gia và các hiệp hội khuyên dùng [12], [13], [14]. Tại Việt Nam, ezetimibe được sử dụng trong điều trị rối loạn lipid máu từ năm 2012, tuy vậy chưa có báo cáo về phương thức và hiệu quả sử dụng ở bệnh nhân đặc biệt là bệnh nhân đái tháo đường. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài này với mục tiêu: 1. Khảo sát đặc điểm một số yếu tố nguy cơ, rối loạn lipid máu và chỉ số FMD (FMD: Flow mediated dilation) động mạch cánh tay trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2 mới phát hiện. 2. Đánh giá kết quả can thiệp của liệu pháp statin đơn độc và kết hợp với ezetimibe trên rối loạn lipid máu, một số yếu tố nguy cơ và chỉ số FMD ở nhóm bệnh nhân đái tháo đường týp 2 mới phát hiện có rối loạn lipid máu.

NGUYỄN THU HIỀN

KHẢO SÁT NỒNG ĐỘ LIPID MÁU, CHỈ SỐ FMD

Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 MỚI PHÁT HIỆN TRƯỚC VÀ SAU ĐIỀU TRỊ

STATIN CÓ PHỐI HỢP EZETIMIBE

Chuyên ngành : Nội tiết

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2018

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đái tháo đường týp 2 là bệnh rối loạn chuyển hóa mạn tính, có sự phốihợp của nhiều yếu tố nguy cơ gây bệnh Trong đó rối loạn lipid máu là mộttrong các yếu tố nguy cơ thường gặp, tác động đến tiến triển, biến chứng và tửvong của bệnh Tăng cholesterol máu làm gia tăng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhânđái tháo đường týp 2 lên 3 - 4 lần so với bệnh nhân không mắc đái tháo đường[1] Rối loạn lipid máu vừa là yếu tố nguy cơ đồng thời là nguyên nhân trựctiếp, quan trọng đối với quá trình hình thành xơ vữa động mạch - biểu hiệnchính và cơ bản của biến chứng mạch máu ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2.Bên cạnh đó, rối loạn lipid máu còn ảnh hưởng đến kháng insulin - cơ chếbệnh sinh chủ yếu của đái tháo đường týp 2 Rối loạn lipid máu ảnh hưởng đachiều đến bệnh, là yếu tố nguy cơ thường gặp, là mắt xích quan trọng trong cơchế bệnh sinh của biến chứng mạch máu (xơ vữa động mạch) Chính vì vậy,rối loạn lipid máu cũng chính là một trong những mục tiêu điều trị ở bệnhnhân đái tháo đường týp 2 [2], [3]

Nếu như rối loạn lipid máu là nguyên nhân trực tiếp, quan trọng thì rốiloạn chức năng nội mạc mạch máu mà chủ yếu là suy giảm chức năng giãnmạch phụ thuộc nội mạc là biểu hiện chính và sớm của vữa xơ động mạch [4],[5] Vì vậy, khảo sát xơ vữa động mạch ở giai đoạn tiền lâm sàng rất đượcquan tâm vì những lợi ích nó mang lại nếu muốn ngăn chặn hoặc làm chậmtiến triển quá trình xơ vữa Đánh giá rối loạn chức năng nội mạc mạch máu cóthể tiến hành bằng nhiều phương pháp, trong đó đo chỉ số giãn mạch qua

trung gian dòng chảy FMD (FMD: Flow mediated dilation) là phương pháp có

độ tin cậy cao, được sử dụng phổ biến trong thực hành lâm sàng [4]

Điều trị rối loạn lipid máu sẽ giúp cải thiện chức năng nội mạc, làmgiảm hoặc ngăn ngừa nguy cơ vữa xơ động mạch Cho đến nay, statin vẫn làthuốc lựa chọn đầu tiên để điều trị rối loạn lipid máu Cơ chế tác dụng củathuốc làm ức chế tổng hợp cholesterol tại gan Tuy vậy, nếu sử dụng đơn trịliệu thì tỷ lệ đạt mục tiêu điều trị còn thấp ngay cả trường hợp tăng liều và đổisang statin có cường độ mạnh [6], [7] Ezetimibe là thuốc giảm cholesterol máuthông qua cơ chế ức chế protein vận chuyển sterol thức ăn NPC1L1 (NiemannPick C1 like 1 protein) nằm ở niêm mạc ruột non [8], [9] Gần đây các nhà khoahọc đã phát hiện việc tăng hoạt động của protein này ở bệnh nhân đái tháođường týp 2 và mối liên quan giữa giảm tổng hợp cholesterol ở gan dưới tácdụng của statin được bù trừ bởi sự tăng hấp thu cholesterol ở ruột [9], [10] Cơchế điều hòa phản hồi này giải thích vì sao hiệu lực hạ LDL-c của statin bị giớihạn [11] Dùng ezetimibe phối hợp với statin là giải pháp khắc phục cơ chế điềuhòa phản hồi này Vì vậy, ezetimibe là thuốc đã chứng minh lợi ích điều trị khidùng đơn độc hoặc phối hợp với statin, được áp dụng rộng rãi trong thực hànhlâm sàng tại nhiều quốc gia và các hiệp hội khuyên dùng [12], [13], [14].

Tại Việt Nam, ezetimibe được sử dụng trong điều trị rối loạn lipid máu

từ năm 2012, tuy vậy chưa có báo cáo về phương thức và hiệu quả sử dụng ởbệnh nhân đặc biệt là bệnh nhân đái tháo đường Vì vậy, chúng tôi tiến hành

đề tài này với mục tiêu:

1 Khảo sát đặc điểm một số yếu tố nguy cơ, rối loạn lipid máu và chỉ

số FMD (FMD: Flow mediated dilation) động mạch cánh tay trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2 mới phát hiện.

2 Đánh giá kết quả can thiệp của liệu pháp statin đơn độc và kết hợp với ezetimibe trên rối loạn lipid máu, một số yếu tố nguy cơ và chỉ số FMD ở nhóm bệnh nhân đái tháo đường týp 2 mới phát hiện có rối loạn lipid máu.

CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN

1.1 ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 VÀ BỆNH LÝ MẠCH MÁU LỚN

Đái tháo đường (ĐTĐ) là bệnh rối loạn chuyển hóa mạn tính khá phổbiến trên thế giới cũng như ở Việt Nam Theo IDF, năm 2013 thế giới có 382triệu người mắc ĐTĐ (chiếm 8,3% dân số) và dự kiến con số này sẽ tăng thêm

210 triệu người vào năm 2035 Có tới 80% số BN ĐTĐ đang sống ở các quốcgia chậm và đang phát triển trong đó có Việt Nam Cứ 6 giây lại có 1 ngườichết do ĐTĐ trong đó tử vong do nguyên nhân tim mạch đứng hàng đầu Tốc

độ phát triển tăng nhanh cùng với mức độ nguy hiểm của bệnh nên ĐTĐ đãđược coi là ‘kẻ giết người thầm lặng’ [15]

Rối loạn lipid máu được xác định không chỉ là YTNC của bệnh ĐTĐ màcòn là YTNC TM mà người bệnh phải đối mặt [1], [16] Phát hiện sớm, kiểmsoát tích cực các YTNC sẽ làm giảm bớt gánh nặng và biến chứng bệnh ĐTĐđặc biệt trong phòng ngừa tiên phát và thứ phát các biến chứng tim mạch

1.1.1 Kháng insulin và suy giảm chức năng tế bào beta trong cơ chế bệnh sinh đái tháo đường týp 2

Sinh lý bệnh của ĐTĐ týp 2 khá phức tạp, cho đến nay còn chưa đượchiểu biết đầy đủ Có nhiều yếu tố đóng góp vào cơ chế bệnh sinh như yếu tốgen, môi trường, béo phì, lối sống ít vận động, nhiễm độc… Đặc điểm nổi trộicủa sinh lý bệnh ĐTĐ týp 2 gồm: kháng insulin biểu hiện bằng giảm nhạycảm với insulin ở gan, cơ vân, mô mỡ; suy giảm chức năng tế bào beta biểuhiện rối loạn tiết insulin; tăng tổng hợp glucose tại gan [17], [18], [19], [20]

+ Kháng insulin Trong ĐTĐ týp 2, kháng insulin với biểu hiện giảm

đáp ứng của các cơ quan đích với insulin, giảm sử dụng glucose ở tổ chức,

giảm khả năng ức chế sản xuất glucose ở gan [17], [19], [20] Kháng insulinxảy ra từ giai đoạn tiền ĐTĐ Ở giai đoạn này chức năng tế bào bêta còn bùtrừ, nồng độ insulin trong máu vẫn ở mức bình thường hoặc cao Chính sự bùtrừ này giữ cho mức đường máu trong giới hạn bình thường hoặc tăng nhẹ vìvậy bệnh thường không được chẩn đoán trong nhiều năm đầu do đường huyếtlúc đói vẫn bình thường, đường huyết sau ăn tăng chưa thường xuyên Ở giaiđoạn này, insulin tăng tiết nhằm đáp ứng lượng glucose đưa vào, trong khi cácyếu tố như béo phì, THA, tăng TG và/hoặc giảm HDL-c… được xem là cácYTNC tạo điều kiện xuất hiện và tiến triển kháng insulin Hậu quả của khánginsulin gây ra chuỗi rối loạn chuyển hóa gồm: tăng glucose, RLLP, THA, rốiloạn đông máu [21], [22] Vì vậy, có thể nói kháng insulin là một trong nhữngyếu tố làm tăng nguy cơ mắc hội chứng chuyển hóa (HCCH) Về biểu hiện,HCCH là tập hợp các YTNC mà mẫu số chung là sự bất thường kháng insulinbao gồm: THA, thừa cân, béo phì (đặc biệt béo bụng), HDL-c thấp, tăng TG,tăng glucose Đây đều là những nguy cơ tiềm tàng, góp phần xuất hiện ĐTĐ

và những biến chứng tim mạch sau này [22], [23]

+ Rối loạn chức năng tế bào bêta

Ở BN ĐTĐ týp 2 ngay tại thời điểm mới phát hiện bệnh, khối lượngđảo tụy chỉ còn lại 50% so với bình thường và sẽ tiếp tục suy giảm theo thờigian Thông thường, suy giảm chức năng tế bào bêta tụy xảy ra trước khi chẩnđoán bệnh từ 10 đến 12 năm, khi chức năng tế bào β chỉ còn < 50% cũng làlúc bệnh xuất hiện trên lâm sàng Đái tháo đường týp 2 điều trị bất kỳ bằngphương pháp nào thì chức năng tế bào bêta vẫn liên tục suy giảm Bên cạnh đó,nghiên cứu giải phẫu bệnh cho thấy có hiện tượng lắng đọng amyloid ở đảotụy Ngoài những thay đổi hình thái, cấu trúc tiểu đảo tụy nói trên, ở BN ĐTĐtýp 2 còn thấy những bất thường trong bài tiết insulin bao gồm: giảm khả năngtiết insulin, giảm độ nhạy của tế bào beta với glucose, mất pha tiết insulin sớm

với glucose, tăng phóng thích proinsulin, tăng tỷ lệ proinsulin/insulin, mất nhịpđiệu bài tiết insulin [17], [19], [20] Bên cạnh đó còn nhiều yếu tố góp phầnsuy giảm chức năng tế bào beta đã được ghi nhận gồm: tình trạng độcglucose, độc lipid, incretin, yếu tố tự miễn, các yếu tố viêm [24].

Cơ chế bệnh sinh ĐTĐ týp 2 được coi là do đa yếu tố Ngoài 2 yếu tốchính kể trên còn có vai trò của rối loạn tổng hợp glucose tại gan, giảm tácđộng của các incretin, tăng tái hấp thu glucose máu tại thận, rối loạn dẫntruyền thần kinh ở não … Những năm gần đây, vai trò của stress oxy hóa vàcác gốc tự do là những cơ chế bệnh sinh ở mức tế bào, phân tử ngày càng thuhút mối quan tâm của các nhà khoa học [20], [25], [26]

1.1.2 Mối liên quan giữa đái tháo đường týp 2 và bệnh lý mạch máu lớn

Biến chứng tim mạch là nguyên nhân chính gây tử vong, tàn phế và tốnkém nhất trong chi phí trực tiếp và gián tiếp ở BN ĐTĐ Nguyên nhân tửvong ở BN ĐTĐ týp 2 do chứng mạch máu lớn chiếm 75% [15]

Cơ chế bệnh sinh cơ bản gây biến chứng tim mạch ở BN ĐTĐ týp 2 làXVĐM [27] Xơ vữa động mạch thường không gây ra triệu chứng cho đếnkhi động mạch bị hẹp nặng hoặc tắc hoàn toàn Đặc điểm tổn thương ĐMV ở

BN ĐTĐ týp 2 là gây hẹp lan tỏa, phức tạp, nhiều nhánh với hệ thống tuầnhoàn nghèo nàn dẫn đến khó khăn trong điều trị [28] Các tổn thương XVĐMthường xảy ra sớm, nặng hơn, lan rộng hơn và tác động nhiều hơn đến cácmạch máu ở xa Tổn thương XVĐM phát triển là kết quả của kích thích viêm,phát hành tiếp theo của các cytokine, phổ biến các tế bào cơ trơn, tổng hợpcác mô liên kết và tích tụ của các đại thực bào và lipid và qua các giai đoạn:

Giai đoạn đầu: Biểu hiện sớm nhất là rối loạn nội mạc mạch máu Các tếbào nội mạc bị tổn thương làm giảm sản xuất các NO, tạo điều kiện cho cácphân tử lipiprotein trọng lượng phân tử thấp (LDL-C) lắng đọng nội mạc Tổnthương nội mạc gây tiết chất tiền huyết khối vascular cell adhesion molecule-1

(VCAM-1) Các phân tử kết dính tế bào nội mạc mạch máu cũng điều hòa sự

di chuyển của bạch cầu vào tổ chức thông qua các phân tử kết dính Các phân

tử này điều chỉnh sự kết dính bạch cầu với nội mạc mạch máu Tăng độ bámdính của tế bào nội mô và rối loạn chức năng tương ứng sau đó tạo điều kiệncho các tế bào viêm, giải phóng các cytokine và bám dính, lắng đọng lipidthành các mảng bám XVĐM Tiếp theo là sự hình thành những vệt mỡ trên bềmặt nội mạc

Giai đoạn hai: Nhờ các chất gây kết dính VCAM-1 làm tăng tập trungcủa các bạch cầu đơn nhân Monocyte và lympho T Các monocyte và lympho

T tiết chất hấp dẫn protein-1(MCP-1) có tác dụng kích hoạt các bạch cầu vàphát triển các tế bào cơ trơn Các monocyte di chuyển xuyên qua tế bào nộimạc vào mô liên kết tạo thành các đại thực bào (macrophage), tăng tiết cácMatrix metaloproteinases (MMPs) có tác dụng phân hủy protein và gây chết

tế bào Các phân tử LDL-c sau khi di chuyển qua tế bào nội mô bị oxy hóa.Đại thực bào có khả năng bắt giữ các hạt lipid đặc biệt là các hạt đã bị biếnđổi để tạo thành tế bào bọt Các tế bào bọt giữ lại các hoạt động trao đổi chất

và tiết ra một loạt các cytokine và trung gian gây viêm, điển hình làinterleukin (IL)-1β, tumor necrosis factor (TNF) α and β, IL-6, M-CSF, MCP-

1, IL-18 and CD-40L và C-reactive protein (CRP) Kết quả của quá trình này

là kích hoạt, tập trung thêm các monocyte, tiếp tục quá trình oxy hóa LDL vàphát triển các tế bào cơ trơn, gây tổn thương thêm các tế bào nội mô

Sự phát triển của các mảng bám XVĐM được đặc trưng bởi sự mở rộngdần dần theo thời gian do sự tích tụ của các tế bào bọt Các tế bào sợi cơ trơn

di cư từ lớp trung mạc đến hàng rào tế bào nội mạc, phát triển, các sợicollagen, fibrin… phát triển xung quanh với lõi là các phân tử LDL-c

Giai đoạn sau cùng là sự biến đổi thành mảng vữa gây biến chứng làmtắc nghẽn đường kính động mạch và tai biến thiếu máu cục bộ [29], [30]

Ở BN ĐTĐ týp 2 có nhiều YTNC tác động đến mạch máu và khởi pháttình trạng XVĐM Tình trạng RLLP, béo phì, cường insulin và kháng insulincũng đóng vai trò quan trọng trong tình trạng viêm mạn tính đặc trưng bởiphản ứng stress oxy hóa tại chỗ, rối loạn chức năng nội mô, hoạt động của hệthống thần kinh giao cảm và hệ RAA, rối loạn chức năng mô mỡ Tăngglucose máu sẽ hoạt hóa protein C kinase của tế bào nội mô gây tăng trươnglực và tính thấm mạch máu Tăng nồng độ insulin ảnh hưởng trực tiếp hoặcgián tiếp đến XVĐM Thêm vào đó, tình trạng rối loạn huyết động, tăng kếtdính tiểu cầu và tăng nồng độ các yếu tố đông máu góp phần gây XVĐM trênbệnh nhân ĐTĐ [29], [30], [31], [32].

Hình 1.1 Cơ chế gây xơ vữa động mạch ở bệnh nhân đái tháo đường

* Nguồn: theo Sena C.M (2013) [31].

1.2 RỐI LOẠN LIPID MÁU Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2

1.2.1 Dịch tễ học rối loạn lipid ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2

Rối loạn lipid máu thường gặp ở BN ĐTĐ týp 2, có thể xảy ra trước,trong hoặc sau khi ĐTĐ xuất hiện Tỷ lệ RLLP máu thay đổi giữa các tác giả.Trần Văn Hiên và cs (2006): tỷ lệ RLLP ở BN ĐTĐ phát hiện lần đầu tại Bệnh

Tăng glucose máu

↑ lipid

ĐTĐ

↑ Insulin RLLP máu

THA

Gen

Tạo huyết khối

viện Nội tiết trung ương là 65,3% [33], Phạm Thị Hồng Hoa (2009) là 68%[34]

Nghiên cứu MRFIT cho thấy tỉ lệ tử vong do bệnh tim mạch tăng theomức độ cholesterol trên những cá thể không mắc ĐTĐ và tăng cao gấp 3 - 4lần trên những cá thể bị ĐTĐ týp 2 [1] Vì vậy, kiểm soát lipid máu là mộttrong những biện pháp chính giảm YTNC ở BN ĐTĐ đặc biệt đối với bệnhmạch vành (BMV) Tuy nhiên, thực tế hiệu quả kiểm soát lipid máu còn thấp.Nghiên cứu CEPHEUS khu vực châu Âu cho thấy 44,7% BN đang điều trịthuốc hạ lipid máu không đạt mục tiêu LDL-c [35] Nghiên cứu REALITY-Asia thực hiện tại 6 nước châu Á cho thấy có 48% BN đạt mục tiêu LDL-ctheo hướng dẫn của NCEP ATIII [6] CEPHEUS khu vực châu Á cho thấy:49,1% BN đạt mục tiêu LDL-c, ở Việt Nam tỉ lệ này là 40,1% [36]

1.2.2 Cơ chế bệnh sinh rối loạn lipid ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2

Kháng insulin và tăng glucose máu là nguyên nhân quan trọng gây biếnđổi lipoprotein ở BN ĐTĐ týp 2 đặc biệt những BN béo phì Ở BN ĐTĐ týp 1tăng TG và giảm HDL-c thường xuất hiện ở đối tượng được kiểm soátglucose kém hoặc nhiễm toan ceton Khi tình trạng glucose được kiểm soáttốt hơn sẽ cải thiện RLLP máu Ngược lại, RLLP máu không chỉ liên quanđến kiểm soát glucose máu mà còn liên quan đến kháng insulin Rối loạn lipidmáu xuất hiện ở cả giai đoạn tiền ĐTĐ đặc trưng bởi tình trạng tăng TGvà/hoặc giảm HDL-c Nồng độ LDL-c ở người kháng insulin không khác biệt

so với người còn nhạy insulin, tuy nhiên các hạt LDL nhỏ rất dễ bị oxy hóa

Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến RLLP máu ở BN ĐTĐ týp 2 gồm: tácđộng của insulin trong tổng hợp apoprotein tại gan, hoạt tính của lipoproteinlipase (LPL) và cholesteryl ester transfer protein (CETP), nhạy cảm củainsulin ở cơ và mô mỡ Trong kháng insulin, men nhạy cảm lipase ở mô mỡkhông bị ức chế, do đó một lượng lớn TG ở mỡ tạng sẽ bị thủy phân thành

glycerol và acid béo, acid béo đi vào tĩnh mạch cửa đến gan Gan sẽ tổng hợpcác acid béo không bị oxy hóa thành TG và gắn vào lõi các phân tử VLDL.Trong máu dưới tác dụng của men CETP có sự trao đổi TG từ VLDL vớicholesterol ester trong lõi các tiểu phân HDL và LDL, sau đó TG trong cáctiểu phân HDL và LDL sẽ tiếp tục được thủy phân bởi sự gia tăng hoạt tínhcủa men HL Các tiểu phân HDL và LDL sẽ trở thành HDL nhỏ và LDL nhỏ.HDL nhỏ dễ dàng thải qua thận dẫn đến giảm nồng độ HDL-c Thêm vào đó,apo-A1 là apoprotein không thể thiếu trong cấu trúc phân tử HDL lại dễ dàng

bị đào thải qua thận dẫn đến giảm nồng độ của HDL Các LDL nhỏ dễ dàng

bị glycat hóa trong môi trường glucose máu tăng cao, các tiểu phân LDL bịglycat hoá sẽ tồn tại lâu hơn trong máu do đó rất dễ bị lắng đọng tại thànhmạch và bị oxy hóa, tạo thuận lợi cho quá trình XVĐM [37], [38]

Hình 1.2 Cơ chế rối loạn chuyển hóa lipid ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2

* Nguồn: theo Henry N.Ginsberg (2004) [22]

1.2.3 Ảnh hưởng rối loạn lipid máu lên cơ chế bệnh sinh của đái tháo đường týp 2

Rối loạn lipid máu tác động đa chiều vừa là YTNC vừa là bệnh phốihợp thường gặp ở BN ĐTĐ [16] Tỷ lệ RLLP ở BN ĐTĐ týp 2 cao gấp 2 - 3

Thận Gan

lần so với người không mắc ĐTĐ [20] Rối loạn lipid máu hiện diện ngay cảkhi mới chỉ có bất thường dung nạp glucose Điều này nguy hiểm cho nhữngđối tượng ở chỗ không biết mình mắc bệnh để đề phòng vì mức độ nguy cơvới tai biến tim mạch của họ không khác người mắc bệnh ĐTĐ týp 2 [20]

1.2.3.1 Ảnh hưởng của lipid máu lên kháng insulin

Các acid béo tự do được phóng thích từ TG của mô mỡ thông qua hoạtđộng của men lipase nhạy cảm với hormon, từ các lipoprotein giàu TG thôngqua ly giải mô mỡ bởi men lipoproteinlipase Cả hai cơ chế được điều hòa bởiinsulin nên kháng insulin dẫn đến tăng phóng thích FFA từ các mô mỡ, giảmthanh thải các lipoprotein giàu TG [22] Không chỉ kháng insulin làm tăngFFA mà chính tăng nồng độ FFA lại là nguyên nhân làm tăng kháng insulin.Hơn 30 năm trước, Randle cho rằng các FFA dư thừa ức chế quá trình oxyhóa glucose (chu trình glucose-acid béo) Gần đây, nhiều nghiên cứu đãchứng minh nồng độ diacylglycerol trong cơ tăng cao kích thích quá trìnhphosphoryl hóa serin của thụ thể insulin và do đó ức chế dẫn truyền tín hiệubình thường của insulin, làm giảm tác dụng chuyển hóa glucose tại cơ, ức chếgen điều hoà GLUT-4 của tế bào gây tăng glucose máu [18], [39] Các bằngchứng gần đây cho thấy sự hoạt hoá chuỗi phản ứng viêm do cung cấp nhiềulipid với hậu quả làm rối loạn đường dẫn tín hiệu của insulin Tăng FFA tạothuận lợi gia tăng TG trong cơ Nồng độ TG trong cơ của người không bịĐTĐ tương quan nghịch với sự nhạy cảm insulin trong cơ thể trong khi đónồng độ TG lại tương quan thuận với nhạy cảm insulin ở BN ĐTĐ týp 2 Sựgia tăng TG nội bào không ảnh hưởng đến đường dẫn tín hiệu insulin nhưngtác động như là chất chỉ điểm của gia tăng acyl conzyme A chất béo chuỗi dàinội bào và các chất lipid trung gian Ngoài ra, FFA cũng có vai trò trong điềuhoà phóng thích glucose ở gan, góp phần vào kháng insulin ở người béo phì

và đái tháo đường týp 2 [21], [39]

1.2.3.2 Ảnh hưởng của lipid máu lên chức năng tế bào bêta

Có nhiều yếu tố gây suy giảm chức năng tế bào bêta đã được ghi nhậngồm: ngộ độc glucose “glucotoxicity”, ngộ độc lipid “lipotoxicity”, khánginsulin, incretin, yếu tố tự miễn và các yếu tố viêm Tăng nồng độ FFA (đến

từ các nguồn ly giải mô mỡ và ly giải các lipoprotein) ảnh hưởng lên chứcnăng tế bào bêta và dẫn đến tích tụ chất chuyển hóa của FFA gây độc tế bàođảo tụy gọi là “độc lipid” Trước đây hầu hết các nghiên cứu đều tập trungvào ảnh hưởng của FFA lên chức năng tế bào bêta, song các nghiên cứu gầnđây cho rằng sự chuyển hóa lipoprotein cũng đóng vai trò trong tiến triển củasuy giảm tế bào beta Mật độ lipoprotein tỷ trọng thấp và các hạt lipoprotein

tỷ trọng rất thấp ảnh hưởng đến “chết tế bào theo chương trình” LDL bị oxyhóa làm giảm mức độ biểu hiện preproinsulin [24]

Ngoài ra lipid còn ảnh hưởng lên chuyển hóa gluocose tại gan.Triglycerid sau khi thủy phân thành FFA được vận chuyển đến các mô khácnhau Ở người bình thường, khi nồng độ FFA tăng sẽ được điều chỉnh bằngcách tăng insulin hoặc glucose máu hoặc cả hai Tuy nhiên, ở BN ĐTĐ FFA

có khả năng làm tăng sản xuất glucose tại gan cao hơn so với BN không ĐTĐ[17] Bên cạnh đó, tình trạng “độc lipid” cũng làm giảm ảnh hưởng củaincretin lên đáp ứng tiết insulin của tế bào bêta Điều này góp phần làm nồng

độ glucose máu tăng ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 [40]

1.2.4 Ảnh hưởng rối loạn lipid máu lên quá trình xơ vữa động mạch ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2

Đặc điểm RLLP máu ở BN ĐTĐ týp 2 là rối loạn kiểu sinh xơ vữa:Tăng TG, giảm HDL-c, tăng LDL-c và tăng hạt LDL nhỏ đậm đặc [37], [38]

Đa số nghiên cứu đều cho rằng nguy cơ XVĐM tăng khi tăng LDL-c vàgiảm HDL-c, còn vai trò của tăng TG thì chưa rõ ràng và phức tạp hơn Tăng

TG có thể đi kèm với một số YTNC của XVĐM như tăng LDL-c, sự hiện diện

LDL nhỏ đậm đặc Tăng chylomicron nguyên phát ít ảnh hưởng đến xuất hiệnXVĐM trong khi đó tăng VLDL lại có khả năng cao hơn Người ta đã tìm thấyVLDL trong các tế bào thành mạch, ngoài ra khi khả năng nhận cholesterolester qua LCAT của VLDL bị giảm thì cholesterol ở ngoại vi không đượcchuyên chở khỏi thành mạch cũng dễ gây XVĐM [30], [31].

Ở BN ĐTĐ týp 2, hai biểu hiện làm biến đổi các lipoprotein có thể xảy

ra là quá trình oxy hóa và glycat hóa Tự oxy hóa glucose và glycat hóaprotetin dẫn đến sản sinh gốc oxy tự do thúc đẩy peroxid hóa lipid và oxy hóacác hạt LDL Hậu quả của LDL bị oxy hóa gây độc tế bào, kích thích sự kếtdính đơn bào vào nội mạc, kích thích sự hóa ứng động của đơn bào, tạo thành

tế bào bọt, điều hòa yếu tố tăng trưởng, bộc lộ các cytokin và ức chế giãnmạch qua trung gian thông qua yếu tố giãn mạch từ nội mạc mạch máu Vìvậy, oxy hóa LDL tạo điều kiện thuận lợi thúc đẩy tiến triển XVĐM Mộtbiến đổi khác của lipoprotein có liên quan đến mức độ kiểm soát glucose máumạn tính là glycat hóa không enzym Quá trình glycat hóa sản sinh ra gốc tự

do gọi chung là AGE có vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh gây biếnchứng mạn tính ở BN ĐTĐ [30], [37], [38] Các tế bào mỡ cũng tham gia vàoquá trình gây XVĐM do tăng sản xuất các cytokin tiền viêm như yếu tố hoại

tử u TNF α Các chất này không chỉ tác động trực tiếp lên thành mạch khởiphát quá trình gây XVĐM mà còn tác động đến gan làm tăng các protein Cphản ứng Ngoài ra, TNF α còn tăng sản xuất fibrinogen và chất ức chế hoạthóa plasminogen 1 (PAI-1) gây rối loạn đông máu [30], [31], [32]

1.2.5 Điều trị rối loạn lipid máu ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2

1.2.5.1 Mục tiêu điều trị dựa theo các nghiên cứu và khuyến cáo

Nghiên cứu CTT cho thấy hiệu quả khi giảm mỗi 1 mmol LDL-c ở cả

BN ĐTĐ và không ĐTĐ [41] Vì thế, mục tiêu điều trị LDL-c đã được thayđổi theo hướng chặt chẽ, cụ thể, rõ ràng hơn nhằm dễ ứng dụng vào thực hành

lâm sàng Đây là cơ sở để khuyến cáo NCEP ATP III (2004) và ACC (2006)đưa ra mức LDL-c mục tiêu giảm xuống dưới 1,8mmol/l cho đối tượng cónguy cơ tim mạch cao [3], [42] Ở BN ĐTĐ týp 2 mặc dù đạt mục tiêu LDL-csong vẫn còn khoảng 65% tồn tại nguy cơ tim mạch liên quan với nhiều yếu

tố bao gồm tăng lipoprotein giàu TG, giảm HDL-c và các phân tử lipoprotein

tỷ trọng thấp [43] Đây là nguy cơ tim mạch tồn dư mà BN ĐTĐ týp 2 phảiđối mặt Vì vậy, mục tiêu thứ 2 là non-HDL-c đã được đặt ra khi mục tiêuLDL-c đã đạt Dựa trên nền tảng các khuyến cáo của Hiệp hội Tim mạchChâu Âu (ESC 2011), Hiệp hội Tim mạch/ Trường môn Tim mạch Hoa Kỳ(AHA /ACC 2013), Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA 2013, năm 2016),Hội tim mạch học quốc gia Việt Nam (VNHA 2015) đã đưa ra mục tiêu điềutrị RLLP ở BN ĐTĐ Theo đó, khi BN có bệnh tim mạch (BTM) hoặc bệnhthận mạn (CKD), hoặc BN trên 40 tuổi kèm theo ≥ 1 YTNC tim mạch hoặcdấu hiệu tổn thương cơ quan đích thì LDL-c cần đạt < 1,8 mmol/l, mục tiêuthứ 2 là non-HDL-c < 2,6 mmol/l và Apo B < 2 mmol/l Mục tiêu cho các BNĐTĐ týp 2 khác: LDL-c < 2,6 mmol/l, mục tiêu thứ 2 non-HDL-c < 3,4mmol/l, ApoB < 2,6 mmol [12], [13], [14], [16], [44] Cập nhật ESC 2016,ADA 2017 vẫn khẳng định mục tiêu trên [45], [46]

1.2.5.2 Khuyến cáo các bước để đạt LDL-c mục tiêu ESC 2011.

+ Thay đổi lối sống

+ Ước tính các YTNC TM của BN từ đó xác định mục tiêu LDL-c.+ Chọn statin khởi trị, tăng liều để đạt mục tiêu

Lưu ý: Trong trường hợp TG > 500 mg/l (5,7 mmol/l) ưu tiên dùng

nhóm thuốc fibrat để tránh nguy cơ viêm tụy cấp

+ Nếu không đạt mục tiêu: Cân nhắc phối hợp thuốc Có thể phối hợpthuốc statin + ức chế hấp thu cholesterol (ezetimibe) hoặc tách acid mật

+ Nếu BN không dung nạp statin: Dùng thuốc ức chế hấp thucholesterol hoặc tách acid mật hoặc Acid nicotinic.

1.2.5.3 Điều trị rối loạn lipid máu ở bệnh nhân đái tháo đường bằng thuốc

Bên cạnh việc dùng thuốc để điều trị RLLP máu thì BN cần tuân thủnguyên tắc tiết chế đã được NCEP và hiệp hội tim mạch học Châu Âu ESC

2011 khuyến cáo bao gồm lượng: carbonhydrat 45 - 55%, lipid 25 - 35%,protein 10 - 20% tổng số năng lượng nói chung trong đó có ít nhất 10% lượngacid béo bão hòa Ngoài ra cần tăng cường chất xơ, tăng luyện tập, giảm các

acid béo bão hòa (Xin tham khảo thêm phần phụ lục 6).

Hiện có 6 nhóm thuốc chính gồm statin, fibrat, tách acid mật, acidnicotinid, omega-3 và ezetimibe thường dùng để điều trị RLLP máu [14], [47]

* Nhóm thuốc làm giảm cholesterol:

 Statin: Statin ức chế HMG-CoA reductase và ngăn chặn con đường

tổng hợp cholesterol Sự giảm sản xuất cholesterol tế bào dẫn đến hoạt hóaprotein gắn yếu tố điều hòa sterol (SREBP) - một yếu tố sao chép, đặc biệt tại

tế bào gan - làm tăng sản xuất thụ thể LDL và tăng hấp thụ các hạt non-HDL

từ hệ thống tuần hoàn giúp làm giảm LDL-c Ngoài tác dụng chính là làmgiảm cholesterol máu, statin còn có những tác dụng khác và mang lại hiệu quảchống XVĐM Tên gọi các tác dụng khác của nhóm thuốc này là tác dụng đaphương diện của statin (Pleotrophic effect of statin) Các tác dụng đó là: cảithiện chức năng nội mạc, chống oxy hóa, ức chế tăng sinh và di trú tế bào cơtrơn, tác dụng tân tạo mạch, kích thích tế bào gốc của nội mạc, điều hòa miễndịch, tác dụng chống huyết khối, ổn định mảng xơ vữa, chống viêm Cơ chếchính gây ra xơ vữa động mạch được nhiều người công nhận nhất là cơ chếtổn thương thành mạch với vai trò chủ đạo của LDL Với tác dụng làm giảmLDL, statin sẽ mang lại lợi ích cho BN bị XVĐM Tuy nhiên, những tác dụng

đa phương diện nêu trên đều có những ảnh hưởng trực tiếp hoặc gián tiếp lênquá trình hình thành, thúc đẩy phát triển mảng xơ vữa cũng như quá trình gây

ra các biến cố do nứt vỡ mảng xơ vữa gây ra Dù là do tác dụng nào đi nữa,statin là thuốc có tác dụng có lợi cho XVĐM Vì vậy, với hơn 20 năm tồn tại

đã có đủ bằng chứng về hiệu quả điều trị của statin trong dự phòng tiên phát

và thứ phát các biến cố tim mạch cả ở BN ĐTĐ và không ĐTĐ Tuy nhiên,statin còn một số mặt tồn tại đó là phần lớn tác dụng giảm LDL-C xuất hiện ởliều thấp nhất khởi trị [48] Trong cơ thể, nồng độ cholesterol máu được quyếtđịnh bởi 2 nguồn: nội sinh (tổng hợp) và ngoại sinh (ăn vào và hấp thu tạiruột) Nhiều nghiên cứu cho thấy hiệu quả của sự hấp thụ và tổng hợpcholesterol là những yếu tố ảnh hưởng lên quá trình điều chỉnh lipoproteinhuyết tương và cả hai đều đóng vai trò quan trọng trong phát triển bệnh mạchvành [49] Cơ chế điều hòa phản hồi này đã giải thích vì sao hiệu lực hạ LDL-

C của statin bị giới hạn Khi tăng liều statin lên gấp đôi thì hiệu lực hạ LDL-Cchỉ tăng thêm khoảng 6% trong khi đó tác dụng phụ lại tăng 1,5 - 2 lần, cùngvới đó là nguy cơ xuất hiện ĐTĐ mới mắc khi sử dụng statin liều cao [50],[51] Nghiên cứu JUPITER cho thấy, sau 1,9 năm điều trị bằng statin tích cực(rosuvastatin 20mg/ngày) đã làm giảm 44% nguy cơ biến cố tim mạch chính.Tuy nhiên, một biến cố ngoại ý khá quan trọng được ghi nhận chính là tỉ lệĐTĐ mới chẩn đoán tăng lên ở nhóm được điều trị với rosuvastatin [52] Mộtcâu hỏi đặt ra là chỉ có rosuvastatin hay tất cả các statin khác đều có cùng ảnhhưởng này? Sattar và cs khảo sát hơn 90000 BN trong 13 TNLS có đối chứng

đã kết luận: Điều trị statin làm tăng nguy cơ bị ĐTĐ 9% (OR 1.09; 95% CI:1.02-1.17) và các statin đều có nguy cơ phát sinh ĐTĐ tương đương nhau [53]

Tác dụng phụ của statin.

+ Đau cơ, có thể chuyển thành bệnh cơ (tăng CK), nếu không điều trịdẫn đến viêm cơ/ly giải cơ vân Nguy cơ này tăng khi phối hợp vớigemfibrozil, niacin, erythromycin, kháng nấm azoles (ức chế CYP3A4)

+ Nhức đầu, chướng bụng, đau bụng, buồn nôn, táo bón/tiêu chảy, nổimẩn đỏ (thường gặp nhất)

+ Tăng các chỉ số chức năng (AST, ALT, CK, phosphatase kiềm,bilirubine toàn phần).

Chuyển hóa qua CYP

450 và đồng phân 3A4 2C9 3A4 3A4 2C9 3A4,3A5 Ảnh hưởng của thức

ăn

Không Có ↑ hấp

thu

↓ hấp thu Không Không

Thời gian dùng thuốc Tối Đi ngủ Bữa ăn Ngủ Bất kỳ Tối

 Thuốc ức chế hấp thu cholesterol:

Ezetimibe với biệt dược Ezetrol được FDA chấp thuận năm 2002 TạiViệt Nam đăng ký lưu hành năm 2009, số đăng kí VN - 8890 - 09

+ Công thức hóa học và dược động học của ezetimibe

Hình 1.3 Công thức hóa học của ezetimibe (C24H21F2NO3)

* Nguồn: theo Mauro V.F (2003) [8]

- Dược động học

Hấp thu, phân phối: Ezetimibe được được hấp thu nhanh và liên kết

mạnh tạo thành phenolic glucoronide dạng hoạt động (80%) tại thành ruột sau

đó được chuyển đến gan thông qua hệ tĩnh mạch cửa và được bài tiết trở lại tátràng qua ống mật Tại ruột non phức hợp ezetimible glucuronide bị phân hủybởi vi khuẩn đường ruột sau đó được tái hấp thu Sau 4 - 12 giờ uống một liều

10 mg ezetimibe nồng độ thuốc đã đạt đỉnh (Cmax) là 3,4 - 5,5 ng/ml Sau khiuống, ezetimibe được hấp thụ và tăng cường liên kết với glucuronide phenol làchất chuyển hóa hoạt động Ở người lớn, nồng độ phức hợp ezetimibe-glucoronide nhanh chóng đạt đỉnh trong 1 - 2 giờ, tương ứng 45 - 71 ng/ml Ởtrẻ em trong độ tuổi 10-18, tmax và Cmax là 1,5 giờ và 62ng/ml Uống cùngvới thức ăn (giàu hoặc không giàu chất béo) không ảnh hưởng đến sinh khảdụng đường uống của ezetimibe khi dùng ezetrol viên nén 10mg Có thể uốngezetrol cùng hoặc không cùng thức ăn Liên kết với protein huyết tương ngườikhoảng 99.7% đối với ezetimibe và 88 - 92% đối với ezetimibe-glucuronide.

Chuyển hóa và đào thải: Ezetimibe được chuyển hóa chủ yếu ở ruột

non và gan qua sự gắn kết glucuronide và sau đó bài tiết qua mật Ezetimibe

và ezetimibe-glucuronide là dẫn xuất chủ yếu của thuốc trong huyết tương,tương ứng khoảng 10 đến 20% và 80 đến 90% tổng nồng độ thuốc tronghuyết tương Cả 2 dạng ezetimibe và ezetimibe-glucuronide được đào thảikhỏi huyết tương chậm với vai trò đáng kể của chu kỳ gan - ruột Thời gianbán hủy t/2 khoảng 28 - 30 giờ Thuốc thải trừ chủ yếu qua phân (tới 80%) vàqua thận khoảng 10 % [8], [9]

- Cơ chế tác dụng: Ezetimibe là thuốc tác dụng mạnh khi dùng đường uống,

với cơ chế tác dụng khác với các nhóm thuốc giảm cholesterol khác đích tácdụng của ezetimibe là tác nhân vận chuyển NPC1L1 Ezetimibe tập trung vàhoạt động tại bờ bàn chải của ruột non, ức chế hoạt động Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1)- là chất vận chuyển cholesterol từ đó làm: Giảm vậnchuyển cholesterol từ ruột đến gan, tăng biểu lộ thụ thể LDL tại gan và giảmphần tử cholesterol gây xơ vữa mạch máu [8], [9], [47]

- Chỉ định, chống chỉ định: Ezetimibe kết hợp với statin hoặc kết hợp fibrat

hoặc dùng đơn độc được chỉ định như điều trị hỗ trợ chế độ ăn kiêng để giảmlượng CT, LDL-c, Apo B, TG và tăng HDL-c

Chống chỉ định: BN suy gan vừa hoặc nặng (điểm Child-Pugh > 7), viêmtụy, không dùng cho phụ nữ có thai và đang cho con bú, BN dưới 10 tuổi

Hình 1.4 Cơ chế tác dụng của ezetimibe

* Nguồn: theo Bays E.H (2008)[9]

- Tác dụng điều trị: Ezetimibe làm giảm LDL-c 18 - 20%, TG 5 - 14%, tăng

HDL-c 1 - 5% khi dùng đơn độc Phối hợp với statin, ezetimibe giúp giảm thêm25% LDL-c, 14% TG, tăng thêm 3% HDL-c so với statin đơn độc

- Liều lượng và cách dùng: Sử dụng 10 mg ezetimibe mỗi ngày, đơn trị hoặc

phối hợp với statin hoặc fenofibrate Có thể uống vào bất kỳ thời gian nàotrong ngày cùng hoặc không cùng thức ăn Không phải điều chỉnh liều ở BNsuy thận hoặc suy gan nhẹ (Child-Pugh 5-6) Ezetimibe không nên sử dụngcùng lúc với chất ổn định acid mật do làm giảm tác dụng của thuốc

- Tác dụng không mong muốn: Ezetimibe dung nạp tốt, ít tác dụng không

mong muốn Cho đến hiện tại không có ghi nhận tác dụng ngoại ý nghiêm trọngnào Phản ứng bất lợi thường nhẹ và thoáng qua, tương tự placebo Khi dùngđơn độc: đau ngực, đau đầu, đau bụng, đầy hơi, tiêu chảy, chán ăn, mệt mỏi,tăng trasaminase gan, có hay không tiêu cơ vân không khác với nhóm giả dược.Khi phối hợp với statin: đau đầu, mệt mỏi, đau bụng, táo bón, tiêu chảy, đầy hơi,buồn nôn, tỷ lệ tăng transamine > 3 lần gặp khoảng 1,3% Khi phối hợp

fenofibrate: đau bụng, tỷ lệ tăng transamine > 3 lần gặp khoảng 2,7% (tỷ lệ nàykhi dùng một mình fenofibrate là 4,5%) Không thấy tăng CPK >10xULN

- Tương tác ezetimibe không cảm ứng các men chuyển hóa thuốc cytochrome

P450 Không thấy tương tác dược động học lâm sàng đáng kể giữa ezetimibe

và các thuốc được chuyển hóa bởi cytochrome P450 [8], [9]

Nồng độ cholesterol huyết tương được quyết định bởi cả sự sản xuất lẫnhấp thu tại ruột Gần đây các nhà khoa học đã tìm thấy mối liên quan giữagiảm tổng hợp cholesterol ở gan dưới tác dụng của statin được bù trừ bởi sựtăng hấp thu cholesterol tại ruột [9], [10] Cơ chế điều hòa này phản hồi nàygiải thích vì sao hiệu lực giảm LDL-c của statin bị giới hạn, cùng với nó lànguy cơ tăng tác dụng phụ Việc phối hợp giữa statin + ezetimibe là liệu phápkép giúp giải pháp khắc phụ cơ chế điều hòa trên, giúp cải thiện hơn cácthông số lipid máu và cải thiện tim mạch

Hình 1.5 Cơ chế ức chế kép của phối hợp statin và ezetimibe

* Nguồn: theo Bays E.H (2008)[9]

Dạng kết hợp simvastatin với ezetimibe với biệt dược là Vytorin, mỗi viêngồm ezetimibe 10 mg với simvastatin 10 mg, 20 mg hoặc 40 mg Thuốc đã đượcFDA chấp thuận năm 2004 và Bộ y tế Việt Nam phê duyệt năm 2014 [54].

 Thuốc tách acid mật: Thuốc kết hợp acid mật tạo phức hợp không

hòa tan và thải qua phân Làm tăng mất acid mật gây tăng oxy hóa cholesterolthành acid mật

 Thuốc ức chế PCSK9: Một nhóm thuốc mới gần đây, ức chếPCSK9, đã có mặt trên thị trường với cơ chế nhắm vào protein PCSK9 liênquan với kiểm soát thụ thể LDL EMA (European Medicines Agency) vàFDA (US Food and Drug Administration) đã chấp thuận hai kháng thể đơndòng kiểm soát LDL-C huyết tương Hiệu quả giảm LDL-C khoảng 50 - 70%độc lập với điều trị nền (statin, ezetimibe …) Tuy nhiên đây là thuốc dạngtiêm và giá thành đắt [45]

* Thuốc điều trị giảm triglycerid

 Fibrat: Ở mức độ tế bào, các Fibrat là chất đồng vận cho yếu tố

chuyển nhân (hoạt hóa, tăng sinh thụ thể alpha peroxisome) làm kích thích sựtổng hợp các men oxid hóa acid béo Sự oxid hóa acid béo làm giảm TG

 Niacin: Niacin làm giảm quá trình sản xuất và giải phóng

lipoprotein tỉ trọng rất thấp (VLDL) Niacin cũng làm giảm giải phóng các

acid béo tự do từ mô mỡ vào vòng tuần hoàn

 Acid béo omega 3: Liều cao các acid béo omega-3 làm giảm tổng

hợp VLDL DHA và EPA còn ức chế sự este hóa của các acid béo khác và

tăng quá trình beta oxy hóa các acid béo ở trong gan

1.2.5.4 Đánh giá theo dõi điều trị thuốc rối loạn lipid máu

+ Đánh giá thông số lipid máu 4 - 12 tuần sau khi bắt đầu điều trị thuốc.

Và cứ sau 4 - 12 tuần đánh giá lại hiệu quả để điều chỉnh thuốc cho đến khiđạt mục tiêu điều trị [14]

+ Đánh giá tính an toàn thuốc [14]:

 XN men gan (GOT, GPT) trước điều trị và 8 tuần sau khi bắt đầuđiều trị hoặc tăng liều thuốc Nếu:

- Men gan < 3 lần ngưỡng: Tiếp tục điều trị Kiểm tra lại sau 6 tuần

- Men gan ≥ 3 lần ngưỡng: Ngưng hoặc giảm liều statin Kiểm tra lạisau 4 - 6 tuần

 XN men cơ (CK) trước điều trị Nếu CK > 5 lần không dùng thuốc

- Việc theo dõi thường xuyên men CK là không cần thiết Kiểm tra men

CK khi BN có dấu hiệu đau cơ

- Nếu men CK > 5 lần ngưỡng: Dừng thuốc, kiểm tra chức năng thận và

CK sau mỗi 2 tuần

- Nếu men CK ≤ 5 lần ngưỡng: Nếu không có dấu hiệu về cơ, tiếp tục điềutrị Nếu có dấu hiệu về cơ, theo dõi triệu chứng và men CK thường xuyên

1.3 BIẾN ĐỔI LỚP NỘI MẠC MẠCH MÁU Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁOĐƯỜNG TÝP 2

Về phương diện giải phẫu học, động mạch trong cơ thể người gồm 3lớp: lớp ngoại mạc (còn gọi là áo ngoài), lớp trung mạc (áo giữa) và lớp nộimạc (lớp áo trong) Nội mạc mạch máu là một lớp tế bào mỏng nằm lót ở mặttrong lòng mạch máu, nơi tiếp xúc trực tiếp với dòng máu

1.3.1 Chức năng nội mạc mạch máu bình thường

Bình thường chức năng nội mạc không chỉ quan trọng trong điều hoàtrương lực mạch máu mà còn đảm bảo sự hằng định nội mô, tạo nên một bềmặt nội mạc không sinh huyết khối, dự phòng phản ứng viêm và tăng sinhmạch Có được vai trò này là do các chất nội tiết và cận nội tiết của tế bào nộimạc được tiết ra ở trạng thái cân bằng giữa co và giãn mạch, giữa chống tânsinh và tiền tân sinh, giữa chống huyết khối và tiền huyết khối, giữa yếu tốviêm và chống viêm Vì vậy, nội mạc mạch máu được xem là “cơ quan” đầu

tiên và quan trọng chống lại sự phát triển của XVĐM [55] Sự ổn định về cấutrúc và chức năng của tế bào nội mạc mạch máu giúp đảm bảo chức năng của

hệ tuần hoàn, trong đó chức năng điều hòa trương lực mạch máu được coi làquan trọng nhất [55], [56]

Tế bào nội mạc mạch máu hoạt động như một cấu trúc thụ thể, chúngnhận các kích thích hóa hoặc lý học khác nhau xảy ra bên trong lòng mạch,điều chỉnh hình dạng mạch máu hoặc phóng thích sản phẩm cần thiết chốnglại tác động của các kích thích, duy trì sự hằng định nội môi Vai trò của nộimạc mạch máu là duy trì sự cân bằng giữa các tác nhân gây giãn mạch và comạch, từ đó giúp điều hòa trương lực mạch máu Một số chất trung gian hóahọc đã được phát hiện nguồn gốc từ nội mạc mạch máu như:

+ Các yếu tố có tác dụng giãn mạch: Các chất giãn mạch độc lập với

nội mạc tác động trực tiếp lên cơ trơn thành mạch bao gồm: NO, prostacyclin,EDHF được bài tiết từ nội mạc mạch máu nhằm đáp ứng với các kích thíchhóa học và thể dịch, trong đó NO là yếu tố giãn mạch chính Ngoài tế bào nộimạc mạch máu là nơi chủ yếu giải phóng NO còn có một số tế bào thần kinhtrong mô cương của dương vật, não, phổi… cũng sản xuất ra NO Khi có cáckích thích vật lý như lực đè từ dòng máu lên thành mạch hoặc hóa học nhưacetylcholine, bradykinin… làm gia tăng dòng ion canxi đi vào tế bào nộimạc gây kích hoạt nitric oxide synthase nội mạc (eNOS) Kết quả giãn cơ trơnmạch máu gây giãn mạch [55], [56], [57]

+ Chất gây co mạch: Endothelin (ET) là chất gây co mạch mạnh nhất

đã được biết đến Có 3 loại ET, nhưng chỉ có ET-1 được sản xuất bởi nội mạcmạch máu ET-1 kích thích tăng sinh tế bào, tăng trình diện một số gene baogồm gen tạo collagenase, prostaglandin endoperoxidase synthase và yếu tốtăng trưởng nguồn gốc tiểu cầu (PDGF: platelet-derived growth factor) [55]

+ Các leukotriene: Các leukotriene điều hòa trương lực mạch máu có

tác dụng lên tính thấm và kết dính của nội mạc mạch máu Do tế bào nội mạcmạch máu không chứa 5-lipoxygenase, một enzyme cần thiết theo con đườngarachidonic acid, nên không thể tạo leukotrienes từ arachidonic acid, nhưnglại tương tác với bạch cầu trung tính để chuyển hóa leukotrienes đã hình thành

từ bạch cầu trung tính được hoạt hóa Prostacycline cũng được tổng hợp từarachidonic acid bởi tế bào nội mạc mạch máu trong đáp ứng với các chấttrung gian viêm, bao gồm interleukin-1, các PDGF và yếu tố tăng trưởngthuộc biểu mô Giống như NO, prostacyclin là một chất giãn mạch, ức chếngưng tập tiểu cầu và đông máu [55]

1.3.2 Rối loạn chức năng nội mạc và các yếu tố ảnh hưởng đến chức năng nội mạc mạch máu ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2

Rối loạn chức năng nội mạc mạch máu chủ yếu do hậu quả suy giảmhoạt động của NO, giảm tổng hợp NO và tăng các chất hoạt động chứa oxy vànitơ (ROS - Reactive Oxygen Species và RNS-Reactive Nitrogen Species).Trong bệnh đái tháo đường, tăng glucose máu, tăng giải phóng FFA và khánginsulin gây phản ứng trao đổi chất có hại trong tế bào nội mô, kích hoạt hệthống viêm, hậu quả làm suy giảm chức năng nội mạc, tăng co mạch, tăng quátrình viêm và thúc đẩy quá trình hình thành huyết khối [29], [31], [58]

* Vai trò của tăng glucose máu

+ Stress oxy hóa: Các chất hoạt động chứa oxy và nitơ (ROS, RNS) là

sản phẩm của quá trình chuyển hóa trong cơ thể, đóng vai trò quan trọngtrong cân bằng nội môi Ở nồng độ thấp, ROS và RNS kích hoạt gen tham giaquá trình miễn dịch, kháng viêm, điều hòa biểu hiện gen mã hóa của cácenzym chống oxy hóa Ở nồng độ cao, ROS và RNS oxy hóa các phân tử sinhhọc gây đột biến DNA, biến tính protein, oxy hóa lipid Tăng glucose máu

làm tăng sản xuất ROS từ nhiều nguồn như: oxy hóa LDL, độc tế bào, conđường polyol, glycat hóa, tăng FFA [31].

Ở nồng độ cao ROS và RNS gây ra nhiều biến đổi bất lợi cho cơ thể:

- Oxy hóa LDL dẫn đến hình thành các vạch lipid trên thành mạch máu

- Các ROS và RNS tấn công phospholipid màng tế bào làm thay đổitính mềm dẻo, tính thấm của màng tế bào

- Thay đổi chức năng oxy hóa lipid, khuếch đại sự hình thành tế bào bọtbắt giữ các LDL đã được oxy hóa LDL đã được oxy hóa có thể gây ra trưởngthành của tế bào đuôi gai, điều chỉnh hoạt động các đại thực bào và tế bào T,các thành phần này đều tham gia vào hình thành và tiến triển XVĐM

- Ở BN ĐTĐ do suy giảm enzym gây tiêu các gốc tự do như CAT(catalase), GTP (glutathione peroxidase), SOD (superoxide dismutase)…Các enzyme tham gia vào quá trình oxy hóa LDL là NADPH oxydase vàmyeloperoxidase Quá trình giáng hóa glucose theo con đường polyol làmgiảm tỷ lệ NADPH/NADP+, tăng tỷ lệ NADH/NAD+ Sự bất thường nàylàm mất khả năng hồi phục của các phân tử chống oxy hóa [31], [59]

+ Hoạt hóa protein kinase C (PKC): Glucose máu tăng cao sẽ phân giải

theo các con đường polyol, hexosamine, protein kinase và AGE Phân giảiglucose làm tăng hoạt hóa protein kinase C (PKC) Protein kinase ức chế NOSnội mạc mạch máu Bên cạnh đó, PKC hoạt hóa gây tăng tổng hợp các yếu tốtăng trưởng có nguồn gốc nội mạc như: VEGF (vascular endothelial growthfactor), EGF (epidermal growth factor) … thúc đẩy di trú và tăng sinh tế bào cơtrơn mạch máu Tăng hoạt hóa PKC cũng làm tăng tiết ET-1 gây co mạch

+ Quá trình glycat hóa và các sản phẩm cuối cùng AGE (Advanced Glycation End Products): Tăng glucose máu

tạo ra nhiều sản phẩm đường hóa cuối cùng thông qua con đường glycat hóaprotein không cần enzym Quá trình glycat hóa sản sinh ra gốc tự do và các sản

phẩm gọi chung là AGE Khi AGE gắn vào các thụ thể chủ yếu đại thực bào,

tế bào nội mạc mạch máu, nguyên bào sợi, tế bào trung mô gây phóng thíchcác yếu tố gây hoại tử mô (TNF), interleukin I, yếu tố tăng trưởng giốnginsulin (IGF1), yếu tố tăng trưởng tiểu cầu (PDGF), yếu tố mô, tăng tính thấmthành mạch, ảnh hưởng đến quá trình đông máu Ngoài ra, PDGF còn làmtăng sản xuất chất nền ở tế bào trung mô gây biến đổi tại cầu thận Sự tươngtác giữa AGE sau khi kết hợp với receptor đặc hiệu trên bề mặt nội mạc mạchmáu gây stress oxy hóa, hoạt hóa receptor của các cytokin như interleukin-1(IL-1), TNF-α và GH Đây là các yếu tố quan trọng trong sự xuất hiện và tiếntriển của các biến chứng mạch máu Ngoài ra, AGEs gây biến đổi LDL làm cho

dễ bị oxy hóa và lắng đọng tại thành mạch, tham gia hình thành XVĐM [60]

* Vai trò của kháng insulin

Insulin tác động vào chức năng nội mạc thông qua 2 con đường trựctiếp và gián tiếp Trong con đường trực tiếp insulin là chất truyền thông tinthứ 2 của quá trình tổng hợp NO và ET-1 Tại tế bào, có sự cân bằng giữaPI3K (phosphatidylinositol 3 kinase) và MAPK (mitogen-activated proteinkinase) Kháng insulin làm giảm nồng độ và hoạt tính của PI3K nhưng tăngMAPK do đó biểu hiện co mạch sẽ vượt trội giãn mạch Bên cạnh đó khikháng insulin sẽ làm giảm NO, tăng sản xuất các acid béo tự do hậu quả làmsuy giảm chức năng nội mạc mạch máu Con đường tác động gián tiếp củainsulin dẫn đến tăng tổng hợp NO thông qua L-arginin [31], [61]

* Vai trò của rối loạn lipid máu

Rối loạn lipid máu là biểu hiện mà nguyên nhân của tích lũy lượng thức

ăn dư thừa trong thời gian dài và rối loạn chuyển hóa, từ đó gây rối loạn chứcnăng nội mạc mạch máu và đề kháng insulin ở BN ĐTĐ Nồng độ cao củacác thành phần lipid máu như: TG, acid béo không este hóa và LDL-C gâyảnh hưởng không có lợi đến cấu trúc, chức năng của tế bào không phải là tế

bào mỡ gây độc lipid [62] Non-HDL-c là các phân tử lipoprotein sinh xơ vữagồm VLDL, IDL-c, Lp(a) và LDL-c Nghiên cứu Framingham 2006 đã nêu:

tỷ lệ BMV liên quan chặt chẽ với non- HDL-c không phụ thuộc vào mứcLDL-c Vì vậy, non-HDL-c dự báo nguy cơ BMV cao hơn LDL-c đơn độc;VLDL đóng vai trò quan trọng trong phát triển bệnh tim mạch [63]

+ LDL có thể bị biến đổi trong ĐTĐ do phân tử LDL bị glycosyl hóa

và oxy hóa ngay cả khi nồng độ glucose máu đã được kiểm soát tốt LDL oxyhóa ảnh hưởng đến chức năng nội mạc bằng nhiều cách khác nhau:

- Ngấm tốt hơn qua thành mạch Gắn chặt hơn với proteoglycan nênnằm dưới nội mạc lâu hơn, khó thải trừ khỏi huyết tương

- Dễ bị oxy hóa, apoB/sdLDL dễ bị glycate hóa: hai quá trình này tạocác gốc tự do kích thích viêm và tăng xơ vữa

- Tăng các gốc oxy hóa, giảm tổng hợp NO, tăng giả phóng ET-1

- Tăng tổng hợp các phân tử kết dính, oxy hóa LDL có thể gây sựtrưởng thành của tế bào đuôi gai, điều chỉnh hoạt động các đại thực bào và

tế bào T Các thành phần này đều tham gia vào phát triển mảng xơ vữa

- Làm thay đổi tỷ lệ PGI2/ TXA2, tăng giải phóng chất ức chế hoạt hóaplasminogen và hậu quả là tăng quá trình tạo huyết khối

+ Cơ chế ảnh hưởng của giảm HDL-c trên tế bào nội mạc chưa đượcbiết rõ tuy nhiên Chowienczyk và cs nhận thấy có biểu hiện giảm NO trênnhững BN giảm HDL-c và tăng TG [64]

+ Tăng TG còn làm ảnh hưởng đến sự kết dính của monocyt vào tế bàonội mạc mạch, tăng nồng độ các phân tử bám dính do đó ảnh hưởng đến tínhthấm và quá trình viêm của tế bào nội mạc [65]

* Các yếu tố khác ảnh hưởng đến chức năng nội mạc mạch máu

+ Tăng huyết áp: Rối loạn chức năng nội mạc ở BN THA chủ yếu do

giảm NO, giảm quá trình oxy hóa của L-arginin thành NO [4], [60], [66]

+ Tuổi: Tuổi cao làm tăng sản xuất hoặc đáp ứng với các yếu tố co

mạch, tăng thoái giáng NO [4], [67]

+ Thuốc lá: Hút thuốc lá làm tăng yếu tố co mạch, tăng ngưng tập tiểu

cầu và tăng tính kết dính monocyt vào tế bào nội mạc Ở người sau khi hútthuốc lá, người ta nhận thấy số lượng tế bào nội mạc tăng gấp 2 lần trong hệthống tuần hoàn hay nói cách khác tế bào nội mạc bị bong tăng lên một cáchđáng kể ở những người hút thuốc lá [4], [56], [68], [69]

+ Các yếu tố khác: Gồm béo phì, ít vận động, thiếu vitamin D, tăng

homocystein, MAU cũng ảnh hưởng tới chức năng nội mạc [4], [70], [71]

1.3.3 Phương pháp đánh giá chức năng nội mạc mạch máu

Mặc dù cho đến nay chưa có tiêu chuẩn vàng để đánh giá chức năng nộimạc mạch máu trên lâm sàng, tuy nhiên đã có nhiều phương pháp được sửdụng để đánh giá phản ứng của thành mạch

1.3.3.1 Phương pháp xét nghiệm sinh hóa gián tiếp

Đánh giá chức năng nội mạc dựa vào các chỉ số sinh hóa là phương phápđắt tiền và không phải là phương pháp được dùng rộng rãi vì các chỉ số nàykhông ổn định, thời gian bán hủy ngắn và phụ thuộc nhiều yếu tố và không đượcxem là dấu ấn đặc trưng cho hoạt động nội mạc Ở Việt Nam, việc định lượngcác yếu tố như NO, PGI2, ET-1, cGMP, VCAM-1, ICAM-1, IL-6, TNF-α …chưa được sử dụng rộng rãi [4], [58], [72] Chỉ số viêm hs-CRP được áp dụngrộng rãi nhưng có thể sai số nếu BN đang trong tình trạng viêm

1.3.3.2 Phương pháp xâm nhập trực tiếp

Bằng khảo sát trực tiếp có thể xác định thay đổi đường kính động mạch

(bằng máy siêu âm doppler) hoặc thể tích dòng chảy (bằng máy đo thể tích), từ

đó đánh giá mức độ co giãn của động mạch Sau khi tiêm trực tiếp vào độngmạch vành chất gây co hoặc giãn mạch như L-arginin, serotonin, acetylcholine Chức năng nội mạc được đánh giá dựa vào khả năng giãn mạch Phương pháp

này có nhiều hạn chế vì đây là phương pháp thăm dò chảy máu, đòi hỏi ốngthông đưa vào động mạch vành, kỹ thuật phức tạp, đắt tiền và ít được áp dụngvào thực hành lâm sàng [72].

1.3.3.3 Phương pháp thăm dò không xâm nhập

Sử dụng các tác nhân vật lý hoặc hóa học để kích thích tế bào nội mạcgiải phóng ra các yếu tố giãn mạch Dựa vào khả năng giãn mạch để đánh giáchức năng nội mạc Có 2 phương pháp chính gồm chụp xạ hình cắt lớp

Positron (PET) và đo đáp ứng giãn mạch qua trung gian dòng chảy (FMD:

Flow mediated dilation) PET dùng để đánh giá chất lượng dòng chảy trong

động mạch vành và các hoạt động chuyển hóa cơ tim Đây là kỹ thuật khôngxâm lấn nhưng được điểm là giá thành cao [72]

1.3.4 Phương pháp đo đáp ứng giãn mạch qua trung gian dòng chảy

FMD (Flow mediated dilation) bằng phương pháp không xâm nhập

Đây là một phương pháp mới có nhiều ưu điểm, kỹ thuật đơn giản, chiphí thấp và có tính thực thi cao [4], [72], [73], [74] Đã có những tranh cãi vềphương pháp và quy trình đo FMD bằng siêu âm ví dụ vị trí đo động mạch(ĐM) (ĐM cánh tay hoặc ĐM đùi), vị trí đặt băng HA (ở cánh tay hoặc cẳngtay), vị trí đặt đầu dò để đo đường kính ĐM (ĐM cánh tay đoạn trên hố khuỷutrước hay phía trên cánh tay), bơm áp lực gây tắc (bơm thêm 50 - 100 mmHg

so với HA tâm thu hoặc bơm đến 200 - 250mmHg), thời gian làm tắc (3 phúthoặc 5 phút), thời điểm để phát hiện phản ứng tăng dòng chảy tối đa (60 giâysau xả băng huyết áp hay 2 phút), dùng hình ảnh mặt cắt ngang hay dọc củađộng mạch… Mỗi phương pháp và quy trình đo sẽ cho một giá trị FMD khácnhau [73] Năm 2002, để thống nhất và chuẩn hóa phương pháp đo FMD ở

ĐM ngoại biên bằng siêu âm, Trường môn Tim mạch Mỹ (American CollegeCardiology Foudation) đã đưa ra cách đo FMD chuẩn ở ĐM cánh tay [74]

+ Cơ sở khoa học: Khi dòng máu chảy trong lòng mạch sẽ tạo ra kích

thích trà sát tác động lên các receptor nhận cảm tại bề mặt nội mạc Hệ thốngnội mạc hoạt động với vai trò yếu tố dẫn truyền cơ học nhạy cảm Vì vậy, khi

có một kích thích dù nhỏ tác động lên tế bào nội mạc sẽ hoạt hóa các receptorlàm thay đổi khả năng sản xuất các yếu tố giãn mạch Dùng lực đè (shearstress) hoặc thuốc nitroglycerin để kích thích nội mạc phóng thích NO gây giãnmạch Lực đè được tạo ra bởi phản ứng gia tăng dòng chảy của máu sau mộtthời gian ngắn làm thiếu máu cục bộ ở các mô xa bằng cách gây tắc mạch.Hoặc thuốc nitroglycerin xịt 1 lần liều cao 0,4 mg, giãn mạch lớn nhất xuấthiện sau xịt nitroglycerin là 3 - 4 phút Đường kính ĐM trước và sau kích thíchđược đo bằng siêu âm, từ đó có thể tính được độ giãn của mạch máu

+ Lý do chọn ĐM cánh tay để đánh giá FMD: Thứ nhất: Sự giãn mạch

của ĐM cánh tay có thể quan sát trực tiếp và không xâm nhập bằng sử dụngsiêu âm có độ phân giải cao Thứ hai: rối loạn chức năng nội mạc tại ĐMcánh tay đã được chứng minh là tương đương với tổn thương nội mạc ở ĐMvành Thứ ba: tổn thương XVĐM ít gặp ở ĐM cánh tay

+ Cách tiến hành: Sử dụng siêu âm đo đường kính ĐM cánh tay Đường

kính của ĐM cánh tay là đường thẳng vuông góc với đường biên nội mạc - lòngmạch tính từ vách nội mạc-lòng mạch ở phía gần đến phía xa (so với đầu dò).Trong quá trình ghi hình, các cột mốc giải phẫu như tĩnh mạch, cân cơ được lưu

ý để giúp duy trì hình ảnh ở cùng một vị trí ĐM trong suốt quá trình đo Tỷ lệphần trăm giữa đường kính ĐM trước (D1) và sau khi tạo kích thích (D2) gọi làFMD Công thức tính FMD = (D2 - D1)/D1 * 100%

Hình 1.6 Cách đo chỉ số FMD tại động mạch cánh tay

4 phút sau xịt NTG

60 giây sau

KT bằng lực đè

Trước kích thích

* Nguồn: theo Correti M.C (2002) [74]

Hình 1.7 Đường kính động mạch trước và sau làm nghiệm pháp

* Nguồn: theo Correti M.C (2002) [74]

1.3.5 Các phương pháp điều trị nhằm cải thiện chức năng nội mạc ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2

Hiểu biết về vai trò và các biện pháp cải thiện chức năng nội mạc mạchmáu sẽ góp phần to lớn trong việc phòng ngừa các biến cố tim mạch ở bệnhnhân ĐTĐ týp 2 [4], [58]

 Phương pháp không dùng thuốc

- Giảm cân: Giảm cân giúp giảm cytokines đặc biệt cytokines gây viêmđược giải phóng từ mô mỡ đã góp phần cải thiện chức năng nội mạc

- Hạn chế muối: Giảm tiêu thụ muối giúp làm giảm huyết áp Gần đây,các nhà khoa học đã chứng minh có sự hiện diện của aldosterol, tăng độ cứngcủa tế bào nội mạc khi tăng lượng muối ngoại bào từ 135 mM lên 145 mM

- Luyện tập: Luyện tập làm tăng lưu lượng dòng máu chảy trong lòngmạch từ đó sẽ tạo ra kích thích trà sát tác động lên các receptor nhận cảm tại

bề mặt nội mạc làm tăng tiết NO Bên cạnh đó, luyện tập cũng làm giảm quátrình stress oxy hóa, tăng số lượng và chất lượng tế bào gốc của nội mạc.

 Phương pháp dùng thuốc

- Thuốc chẹn kênh calci: Cải thiện chỉ số FMD khi sử dụng thuốc này

đã được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng Giảm HA, tăng lưu lượngdòng máu, chống oxi hóa, tăng bradykinin giúp cải thiện giãn mạch, có lợitrong chuyển hóa

- Thuốc chẹn beta giao cảm: Vai trò của chẹn beta lên bảo vệ nội mạcmạch máu là không rõ ràng Tuy nhiên, cải thiện chức năng nội mạc thôngqua tăng NO khi sử dụng một số thuốc chẹn beta như Nebivolol, carvedilol đãđược ghi nhận

- Thuốc ức chế men chuyển, chẹn thụ thể AT1, ức chế renin: cải thiệnchức năng nội mạc thông qua: tăng bradykinin, giảm ROS, tăng NO Việc cảithiện này đặc biệt được ghi nhận ở đối tượng mắc ĐTĐ

- Thuốc statin: Cải thiện chỉ số FMD là sự phối hợp của giảm LDL-c,tăng HDL-c và tác dụng đa phương diện của statin như: tăng tổng hợp và tănggiải phóng NO, chống oxy hóa, ức chế tăng sinh và di trú tế bào cơ trơn, kíchthích tế bào gốc của nội mạc, điều hòa miễn dịch, tác dụng chống huyết khối

và tác dụng chống viêm

- Thuốc cải thiện kháng insulin: Kháng insulin nội mạc thường kèmtheo giảm PI3K-NO và MAPK-ET-1 bình thường hoặc cao Chính vì vậy, cảithiện kháng insulin sẽ giúp cải thiện chức năng nội mạc mạch máu

- Thuốc giảm cholesterol máu: Cải thiện tình trạng RLLP máu bằngstatin hoặc non-statin đã được ghi nhận cải thiện chức năng nội mạc thôngqua không chỉ nhờ việc cải thiện các thông số lipid mà còn cải thiện tình trạngkháng insulin, tăng số lượng tế bào có nguồn gốc nội mạc [58], [75]

Ezetimibe là thuốc non-statin đầu tiên được chứng minh là có lợi trongviệc bảo vệ tim mạch đặc biệt khi phối hợp với statin liều cao Các nhà khoahọc đã chứng minh ezetimibe không chỉ cải thiện chức năng nội mạc thôngqua các cơ chế trên mà còn góp phần làm giảm hs-CRP, giảm nồng độoxysterols và giảm sự liên kết của cholesterol oxi hóa vào chylomicrons, cáchạt LDL [9] Hiệu quả này càng tăng ở BN ĐTĐ týp 2 vì ở những BN này có

sự tăng hoạt động của protein vận chuyển sterol thức ăn NPC1L1 nằm ở niêmmạc ruột non [8], [9]

- Thuốc Erythropoietin (EPO): EPO làm tăng sản xuất và giải phóng

NO Hơn nữa các nghiên cứu đã chỉ ra nồng độ cao EPO trong máu làm tăng

số lượng tế bào có nguồn gốc nội mạc ở BN có bệnh lý mạch vành

- Các điều trị làm tăng số lượng tế bào có nguồn gốc nội mạc: BNĐTĐ, THA, hút thuốc lá, tăng homocysteinemia, tăng LDL-c, giảm HDL-c có

số lượng tế bào có nguồn gốc nội mạc giảm Sử dụng thuốc điều trị các bệnhtrên, bỏ hút thuốc lá góp phần làm tăng số lượng tế bào có nguồn gốc nội mạc

từ đó cải thiện chức năng nội mạc

Phối hợp thêm các thuốc chống oxy hóa như acid lipoic, omega-3 fattyacids; bổ sung vit C, E; … cũng góp phần cải thiện chức năng nội mạc [57].1.4 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ RỐI LOẠN LIPID MÁU VÀ FMD ỞBỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2

1.4.1 Nghiên cứu về hiệu quả điều trị rối loạn lipid máu

Nghiên cứu VYTAL trên BN ĐTĐ týp 2 RLLP máu điều trị phối hợpezetimibe/simvastatin 10/20 mg/ngày hoặc 10/40 mg/ngày, so sánhatorvastatin ở các liều 10, 20, 40 mg/ngày Sau 6 tháng: ở nhóm phối hợp tỏ

ra vượt trội hơn so với atorvastatin dùng đơn độc (p < 0,001) thể hiện quahiệu quả kiểm soát các thông số lipid máu Độ an toàn giữa 2 nhóm là tươngđương nhau [76] Vasilios A.G (2008) nghiên cứu hiệu quả sử dụng ezetimibe

đơn trị hoặc phối hợp atorvastatin 10mg 2 lần/1 tuần ở nhóm BN không dungnạp với statin liều cao Sau 3 tháng, nhóm đơn trị liệu đã giảm nồng độ LDL-

c 20% tuy nhiên chỉ có 9% BN đạt mục tiêu LDL-c Ở nhóm phối hợp, LDL-cgiảm tới 37% so với ban đầu và 84% BN đạt mục tiêu LDL-c [77] Piero R(2010) nghiên cứu BN ĐTĐ týp 2 có MAU < 200 μg/phút, cholesterol > 135mg/dl mặc dù đã điều trị bằng simvastatin 40mg/ngày Các BN này được bổsung thêm ezetimibe 10mg/ngày so sánh với placebo Sau 2 tháng nhóm phốihợp ezetimibe và simvastatin giúp kiểm soát tốt hơn các chỉ số lipid máu [78]

1.4.2 Nghiên cứu về chức năng nội mạc mạch máu và hiệu quả điều trị rối loạn lipid máu đối với chức năng nội mạc

1.4.2.1 Nghiên cứu về FMD để đánh giá chức năng nội mạc mạch máu

Nguyễn Hải Thủy và Võ Bảo Dũng (2011): FMD ở BN ĐTĐ (6,04 ±4,27%) thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm chứng (9,93 ± 5,37%) [79] Cótương quan nghịch giữa FMD và hs-CRP [80] Nguyễn Hồng Hạnh (2004):FMD tại động mạch cánh tay ở BN ĐTĐ kèm RLLP máu thấp hơn có ý nghĩa

so với BN ĐTĐ không có RLLP máu [81] Nguyễn Khoa Diệu Vân (2006):Chỉ số FMD ở nhóm ĐTĐ týp 2 có RLLP máu (5,2 ± 3,4%) giảm có ý nghĩa

so với nhóm ĐTĐ týp 2 không có RLLP máu (9,3 ± 4,6%) Ở nhóm điều trịtích cực, FMD cải thiện rõ so với trước điều trị (p < 0,05) [82]

Meyer MF và cs (2008): FMD ở BN ĐTĐ týp 2 (3,8 ± 0,8%) thấp hơnngười bình thường (6,9 ± 0,9%), p < 0,01 [83] Yilmaz MI và cs (2008)nghiên cứu mối liên quan FMD và MAU ở 85 BN ĐTĐ týp 2, kết quả FMD

có tương quan nghịch với đạm niệu [84] Kirma C và cs (2007) nghiên cứuFMD đã kết luận: có mối tương quan nghịch giữa FMD% với tuổi và BMI.FMD% ở BN ĐTĐ thấp hơn có ý nghĩa so với BN không bị ĐTĐ [85]

1.4.2.2 Nghiên cứu về hiệu quả điều trị rối loạn lipid máu cải thiện FMD

và các yếu tố nguy cơ tim mạch

Tsunoda T (2013) nghiên cứu hiệu quả của ezetimibe ở 76 BN ĐTĐtýp 2 Sau 12 tuần ezetimibe giảm có ý nghĩa các lipoprotein sinh xơ vữa, cảithiện chuyển hóa glucose và kháng insulin [86] Kawagoe Y (2011) so sánhtác dụng của 60 mg fluvastatin với liều thấp statin phối hợp ezetimibe (20mgfluvastatin + 10 mg ezetimibe) trên chức năng nội mạc mạch máu thông quachỉ số FMD ở BN ĐTĐ týp 2 theo dõi sau 10 tuần Kết quả FMD cải thiệntương đương ở cả 2 nhóm song việc giảm LDL-c có ý nghĩa ở nhóm phối hợp

so với sử dụng đơn độc [87] Nakamura T và cs (2012) nghiên cứu ảnhhưởng phối hợp ezetimibe và statin so với sử dụng statin đơn trị liệu, gấp đôiliều ở BN có BMV và RLP-c ≥ 5 mg/dl và LDL-c ≥ 100mg/dl, sau 6 thángkết luận ở nhóm phối hợp FMD cải thiện nhiều hơn nhóm statin đơn trị [88].Nochioka K (2012) so sánh hiệu quả 10mg ezetimibe và 10mg pravastatinsau 4 tuần Kết quả việc giảm LDL-c tương đương ở cả 2 nhóm (E: - 25%, P:

- 21%, p < 0,01) nhưng việc cải thiện FMD chỉ ghi nhận ở nhóm sử dụngezetimibe (26%, p < 0,05) [89] Yunoki K và cs (2011) đánh giá hiệu quả khi

sử dụng 10mg ezetimibe trong 4 tuần Tiêu chí đánh giá: cải thiện lipid máusau ăn, cải thiện chỉ số FMD lúc đói và tại các thời điểm 2, 4, 6, 8 giờ sau ăn.Kết quả: Cải thiện các thông số lipid máu đặc biệt TG, apo B-48 (p < 0,05).Việc giảm FMD nhiều nhất sau ăn có mối liên quan nghịch với nồng độ TGcao nhất sau ăn, sau 4 tuần có cải thiện FMD (p < 0,05) [90] Nghiên cứuSHARP và IMPROVE-IT là 2 nghiên cứu lớn đã chứng minh được hiệu quảcủa việc phối hợp 20mg simvastatin + 10mg ezetimbe giúp giảm các biến cốtim mạch có ý nghĩa so với nhóm sử dụng simvastatin đơn trị [ 91], [92]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Là những người trong độ tuổi 40 - 69, đến khám và điều trị tại Bệnhviện Nội tiết Trung ương, được lựa chọn làm 3 nhóm

+ Nhóm chứng khỏe mạnh (N1): người không ĐTĐ, không RLLP.+ Nhóm chứng bệnh (N2): BN ĐTĐ týp 2 phát hiện lần đầu, không RLLP.+ Nhóm nghiên cứu (N3): BN ĐTĐ týp 2 phát hiện lần đầu, có RLLP

2.1.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán

* Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ: Cập nhật ADA năm 2013 [16]

Trong nghiên cứu này, chúng tôi không dựa vào tiêu chuẩn HbA1c đểchẩn đoán ĐTĐ

* Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ týp 2: Áp dụng phân loại của nhóm nghiên

cứu chiến lược về ĐTĐ týp 2 Châu Á - Thái Bình Dương năm 2005 [93]

+ Bệnh thường khởi phát sau tuổi 40.

+ Thường có béo phì

+ Khởi bệnh kín đáo, phát hiện tình cờ, tiến triển từ từ

+ Rất hiếm nhiễm toan ceton.

+ Biến chứng xảy ra chậm, biến chứng mạch máu lớn chiếm ưu thế.+ Tiết insulin bình thường hoặc giảm nhẹ

+ Thường tổn thương thụ thể insulin

+ Không có kháng thể kháng đảo tụy

+ Glucose máu ≤ 300 mg/dl (16,5 mmol/l)

+ Đường niệu ≤ 100 mg/24h

+ Glucose máu thường ổn định khi áp dụng một hoặc phối hợp nhiềubiện pháp điều trị: chế độ ăn, luyện tập hoặc uống thuốc viên hạ glucose máu

* Tiêu chuẩn chẩn đoán rối loạn lipid máu

Bệnh nhân được chẩn đoán RLLP máu khi có 1 trong các tiêu chuẩntheo khuyến cáo của Hội Tim mạch Việt Nam 2008 [94]

Bảng 2.1 Chẩn đoán rối loạn lipid máu theo Hội Tim mạch Việt Nam 2008

Chỉ số Bình thường Có rối loạn

Cholesterol (mmol/l) < 5,2 ≥ 5,2

Triglycerid (mmol/l) < 1,7 ≥ 1,7

HDL-cholesterol (mmol/l) > 1,03 ≤ 1,03

LDL-cholesterol (mmol/l) < 2,6 ≥ 2,6

* Nguồn: theo Hội Tim mạch Việt Nam (2008) [94]

2.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn

* Tiêu chuẩn lựa chọn nhóm chứng khỏe mạnh (N1)

Là những người đến khám sức khỏe tại bệnh viện Nội tiết trung ương,

độ tuổi 40-69, đã làm nghiệm pháp dung nạp glucose bình thường, khôngRLLP máu, không mắc: bệnh lý tim mạch, chuyển hóa; gan thận nặng; cácbệnh nhiễm khuẩn cấp tính và mạn tính Không hút thuốc lá

* Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng nhóm chứng bệnh (N2)

+ Là BN được chẩn đoán ĐTĐ týp 2 lần đầu, độ tuổi 40 - 69, khôngRLLP máu, không mắc các bệnh lý tim mạch: THA, TMCT cục bộ, suy tim,đột quỵ, bệnh động mạch chi dưới…

+ Không hút thuốc lá

* Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng nghiên cứu (N3)

+ Là BN được chẩn đoán ĐTĐ týp 2 lần đầu, độ tuổi 40 - 69, có RLLPmáu (nhưng chưa dùng thuốc điều trị), có thể có hoặc chưa có biến chứng timmạch: THA, TMCT cục bộ, suy tim, đột quỵ, bệnh động mạch chi dưới…

+ Có thể không hoặc có hút thuốc lá (bao gồm cả chủ động và bị động)

* Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng nhóm can thiệp

+ Là những BN thuộc nhóm N3 nhưng chưa có biến chứng tim mạch

như: THA, thiếu máu cơ tim cục bộ, bệnh động mạch chi dưới, đột quỵ, suytim, suy thận, xơ vữa động mạch

+ Không hút thuốc lá

2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ

* Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng thuộc nhóm chứng khỏe mạnh (N1)

+ Glucose tĩnh mạch lúc đói ≥ 5,6 mmol/l

+ Đang sử dụng các thuốc ảnh hưởng đến FMD:

- Thuốc vit C, E, α-lipioic acid trong vòng 72 giờ trước khi đo FMD

- Thuốc ảnh hưởng đến hệ thống mạch như: tránh thai, chẹn beta, lợitiểu, nitrates, chẹn kênh canxi…trước khi đo FMD 1-3 ngày

+ Bệnh nhân có dị dạng mạch máu, đột quỵ, thông động tĩnh mạch.+ Nghiện rượu Phụ nữ đang có kinh nguyệt

+ Bệnh nhân có đường kính động mạch cánh tay quá nhỏ (< 2,5 mm)hoặc quá lớn (> 5 mm) vì giảm độ chính xác khi đo FMD

+ BN không đồng ý tham gia nghiên cứu

* Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng thuộc 2 nhóm N2, N3

+ Bệnh nhân đang mắc các bệnh cấp tính như nhiễm trùng, NMCT, đột

quỵ não, can thiệp động mạch vành

+ Bệnh nhân ĐTĐ typ 1, ĐTĐ thai kỳ hoặc BN ĐTĐ mang thai, đangnuôi con bú

+ Tiền sử có mắc hoặc đang mắc các bệnh có ảnh hưởng đến chuyểnhoá glucose: Basedow, suy giáp, hội chứng Cushing, u tuỷ thượng thận,suy thượng thận, to đầu chi, bệnh lý gan (xơ gan, viêm gan…), suy thậnMLCT < 60 ml/ph

+ Đang sử dụng thuốc ức chế CYP3A4 ví dụ: ketoconazol, clarithromycin,erythromycin… hoặc thuốc corticoid

+ Đang sử dụng các thuốc ảnh hưởng đến FMD:

- Thuốc vit C, E, α-lipioic acid trong vòng 72 giờ trước khi đo FMD

- Thuốc ảnh hưởng đến hệ thống mạch như: tránh thai, chẹn beta, lợitiểu, nitrates, chẹn kênh canxi… trước khi đo FMD 1-3 ngày

+ Bệnh nhân có dị dạng mạch máu, đột quỵ, thông động tĩnh mạch.+ Bệnh nhân có đường kính động mạch cánh tay quá nhỏ (< 2,5 mm)hoặc quá lớn (> 5 mm) vì giảm độ chính xác khi đo FMD

+ Suy tim NYHA độ III, IV

+ Nghiện rượu

+ Phụ nữ đang có kinh nguyệt

+ BN không đồng ý tham gia nghiên cứu

* Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân của nhóm can thiệp

Ngoài những tiêu chuẩn loại trừ trên, BN thuộc nhóm can thiệp còn bổsung thêm các tiêu chuẩn loại trừ sau:

+ Xét nghiệm lipid máu: TG > 5,7 mmol/l (vì những BN này cần điềutrị RLLP máu bằng nhóm fibrat để tránh nguy cơ viêm tụy cấp)

+ Nồng độ glucose máu > 15 mmol/l và HbA1c > 9% (vì những bệnhnhân này có thể cần dùng insulin để điều trị).

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

* Địa điểm và thời gian nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành tại Bệnh viện Nội tiết trung ương, thời gian

từ tháng 12/2012 đến tháng 12/2015

* Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu tiến cứu, mô tả cắt ngang, so sánh với nhóm chứng, kết hợptheo dõi dọc sau điều trị

Trong đó n: Cỡ mẫu tối thiểu (số đối tượng cần nghiên cứu)

α: Mức ý nghĩa thống kê = 0,05 (ứng với độ tin cậy 95%)

định, với độ tin cậy lấy ở ngưỡng 95% → Z1-α/2 = 1,96

p: tỷ lệ RLLP máu ở BN ĐTĐ týp 2 (ước tính bằng 0,65) [33].ε): Giá trị tương đối thường chọn 0,1 à 0,4 (ε) = 0,1)

Tính ra cỡ mẫu cần nghiên cứu: n = 134 (1*)+ Cỡ mẫu xác định giá trị trung bình FMD ở BN ĐTĐ týp 2

2

2 2

) 2 / 1 (

) ( 

Trong đó: n: Cỡ mẫu tối thiểu (số đối tượng cần nghiên cứu)

α: Mức ý nghĩa thống kê = 0,05 (ứng với độ tin cậy 95%)