Khảo sát thực trạng sử dụng thuốc chống nấm tại Trung tâm gây mê và hồi sức ngoại khoa, Bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức

Các yếu tố nguy cơ nhiễm nấm xâm lấn do Candida tại khoa ICU STT Yếu tố nguy cơ 1 Giảm bạch cầu đa nhân trung tính trong máu đặc biệt nếu kéo dài hơn 10 ngày 2 Chỉ số quần cư Candida C

VÀ HỒI SỨC NGOẠI KHOA, BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ VIỆT ĐỨC

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2019

TẠI TRUNG TÂM GÂY MÊ

VÀ HỒI SỨC NGOẠI KHOA, BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ VIỆT ĐỨC

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:

1 PGS.TS Nguyễn Thị Liên Hương

2 TS Lưu Quang Thùy

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành nhất tới TS Lưu Quang Thùy – Phó giám

đốc Trung tâm Gây mê và Hồi sức Ngoại khoa, bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức, cùng các bác sĩ, điều dưỡng tại khoa đã đưa cho tôi những lời khuyên quý báu và tạo điều kiện cho tôi trong quá trình thu thập số liệu

Xin được bày tỏ lòng biết ơn tới Ths Nguyễn Thanh Hiền -Trưởng khoa Dược,

bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức và các anh chị trong Khoa Dược đã giúp đỡ và hỗ trợ tôi rất nhiều trong quá trình tôi tiến hành nghiên cứu tại viện

Xin được cảm ơn Ths Nguyễn Thị Thu Thủy- giảng viên bộ môn Dược lâm

sàng, trường Đại học Dược Hà Nội đã dẫn dắt tôi từ những ngày đầu tiên làm khóa luận

và giúp đỡ tận tình tôi trong công việc và cuộc sống

Xin cảm ơn Ban Giám hiệu và các thầy cô trong trường Đại học Dược Hà Nội cùng toàn thể các bạn sinh viên làm khóa luận tại bộ môn Dược lâm sàng, trường Đại học Dược Hà Nội

Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến gia đình và bạn bè, những người luôn bên cạnh động viên và giúp đỡ tôi rất nhiệt tình trong học tập và cuộc sống

để tôi có thể hoàn thành được khóa luận này

Hà Nội, ngày 19 tháng 5 năm 2019

Sinh viên

Hồ Thị Thanh Huệ

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

ĐẶT VẤN ĐỀ………1

Chương 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Tổng quan về nhiễm nấm xâm lấn 3

1.1.1 Dịch tễ học nhiễm nấm xâm lấn 3

1.1.2 Căn nguyên gây nhiễm nấm xâm lấn 4

1.1.3 Yếu tố nguy cơ nhiễm nấm xâm lấn 5

1.2 Tổng quan về điều trị nhiễm nấm xâm lấn 8

1.2.1 Chỉ định điều trị nhiễm nấm xâm lấn 8

1.2.2 Thuốc 11

1.2.3 Lựa chọn thuốc trong điều trị nhiễm nấm xâm lấn 19

1.3 Chương trình quản lý sử dụng thuốc chống nấm 24

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26

2.1 Đối tượng nghiên cứu 26

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn mẫu 26

2.1.2 Phương pháp lấy mẫu 26

2.2 Phương pháp nghiên cứu 27

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 27

2.2.2 Phương pháp thu thập số liệu 27

2.2.3 Chỉ tiêu nghiên cứu 27

2.2.4 Một số quy ước và căn cứ để phân tích/ đánh giá sử dụng trong nghiên cứu 29 2.3 Phương pháp xử lý số liệu 34

Chương 3 KẾT QUẢ 35

3.1 Đặc điểm bệnh nhân được chỉ định thuốc chống nấm 35

3.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân 35

3.1.2 Đặc điểm về tình trạng chức năng gan thận của bệnh nhân 36

3.1.3 Đặc điểm về yếu tố nguy cơ nhiễm nấm xâm lấn 37

3.1.4 Đặc điểm về xác định nấm gây bệnh 39

3.2 Đặc điểm về sử dụng thuốc chống nấm trên bệnh nhân nghiên cứu 40

3.2.1 Chỉ định thuốc chống nấm trên bệnh nhân nghiên cứu 40

3.2.2 Lựa chọn thuốc chống nấm trên bệnh nhân nghiên cứu 43

3.2.3 Liều dùng tại thời điểm bắt đầu sử dụng thuốc chống nấm trên bệnh nhân nghiên cứu 45

3.2.4 Tương tác thuốc trên bệnh nhân nghiên cứu 49

Chương 4 BÀN LUẬN 51

4.1 Bàn luận về các kết quả nghiên cứu 51

4.1.1 Bàn luận về đặc điểm bệnh nhân được chỉ định thuốc chống nấm 51

4.1.2 Bàn luận về đặc điểm liên quan đến sử dụng thuốc chống nấm 53

4.2 Bàn luận về ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu 59

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ………62 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT

APACHE II Điểm đánh giá sức khỏe mạn tính và sinh lý cấp tính (Acute

Physiology and Chronic Health Evaluation II)

COPD Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (Chronic Obstructive Pulmonary

Disease)

CT Chụp cắt lớp vi tính (Computed Tomography)

DNA Deoxyribonucleic acid

HIV Virus gây suy giảm miễn dịch ở người (Human immunodeficiency

virus)

ICU Hồi sức tích cực (Intensive care unit)

IDSA Hiệp hội các bệnh nhiễm trùng Mỹ (Infection Diseases Society of

American)

IV Đường truyền tĩnh mạch (Intravenous)

MIC Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimal Inhibitory Concentration)

MRI Chụp cộng hưởng từ (Magnetic Resonance Imaging)

SAPS II Bảng điểm đơn giản hóa các thông số sinh lý trong giai đoạn cấp II

(Simplifted Acute Physiology Score II)

SICU Hồi sức Ngoại khoa (Surgical intensive care unit)

SOFA Đánh giá mức độ suy đa tạng (Sequential Organ Failure

Assessment)

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Các yếu tố nguy cơ nhiễm nấm xâm lấn do Candida tại khoa ICU 6

Bảng 1.2 Thang điểm “Candida score” 7

Bảng 1.3 Các yếu tố nguy cơ nhiễm nấm xâm lấn do Aspergillus tại khoa ICU 8

Bảng 1.4 Đặc điểm về dược động học của nhóm triazol 12

Bảng 1.5 Đặc điểm về phổ tác dụng, chỉ định và tương tác thuốc của nhóm triazol 14

Bảng 1.6 Đặc điểm về hiệu chỉnh liều theo chức năng gan, thận của nhóm triazol 15

Bảng 1.7 Đặc điểm của nhóm echinocandin 17

Bảng 1.8 Hiệu chỉnh liều flucytosin trên bệnh nhân suy thận 19

Bảng 1.9 Điều trị kinh nghiệm nhiễm nấm xâm lấn 20

Bảng 1.10 Điều trị đích nhiễm nấm xâm lấn 21

Bảng 2.1 Liều dùng hợp lí của fluconazol với bệnh nhân không Candida tiết niệu 32

Bảng 2.2 Liều dùng hợp lí của fluconazol với bệnh nhân Candida tiết niệu 32

Bảng 2.3 Liều dùng hợp lí của caspofungin 32

Bảng 2.4 Danh sách thuốc tương tác của caspofungin 33

Bảng 2.5 Danh sách thuốc tương tác của fluconazol 33

Bảng 3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân 35

Bảng 3.2 Đặc điểm về tình trạng chức năng gan thận của bệnh nhân 36

Bảng 3.3 Đặc điểm về yếu tố nguy cơ nhiễm nấm xâm lấn do Candida 37

Bảng 3.4 Đặc điểm về yếu tố nguy cơ nhiễm nấm xâm lấn do Aspergillus 38

Bảng 3.5 Đặc điểm chung về xét nghiệm vi sinh 39

Bảng 3.6 Đặc điểm nấm được phân lập theo loài và theo bệnh phẩm 40

Bảng 3.7 Đặc điểm liên quan tới điều trị đích 41

Bảng 3.8 Đặc điểm liên quan tới điều trị kinh nghiệm 42

Bảng 3.9 Đặc điểm về lựa chọn thuốc 43

Bảng 3.10 Phân tích tính hợp lí về liều nạp của fluconazol 45

Bảng 3.11 Phân tích tính hợp lí về liều duy trì của fluconazol 45

Bảng 3.12 So sánh tính hợp lí về liều duy trì của fluconazol theo phân loại độ thanh thải creatinin 46

Bảng 3.13 Phân tích tính hợp lí về liều dùng của caspofungin 48

Bảng 3.14 Đặc điểm về tương tác thuốc 49

Bảng 3.15 Đặc điểm về tương tác thuốc của caspofungin 49

Bảng 3.16 Đặc điểm về tương tác thuốc của fluconazol 50

Bảng 4.1 Tiêu chuẩn về yếu tố cơ địa nhiễm nấm xâm lấn do Aspergillus 70

Bảng 4.2 Tiêu chuẩn về lâm sàng nhiễm nấm xâm lấn do Aspergillus 70

Bảng 4.3 Tiêu chuẩn về bằng chứng nhiễm nấm xâm lấn do Aspergillus 70

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 1.1 Nhóm thuốc điều trị nhiễm nấm xâm lấn 11

Hình 2.1 Phương pháp lấy mẫu 27

Hình 3.1 Phân nhóm bệnh nhân 40

Hình 3.2 Phân tích tính hợp lí về liều dùng của fluconazol 47

ĐẶT VẤN ĐỀ

Nhiễm nấm xâm lấn là một trong các nhiễm trùng bệnh viện phức tạp, có tiên lượng nặng và tỷ lệ tử vong cao Nhiễm nấm xâm lấn đang có xu hướng gia tăng không ngừng do sự gia tăng số lượng bệnh nhân có nguy cơ cao nhiễm nấm xâm lấn như bệnh nhân sử dụng thuốc miễn dịch, ghép tạng, ghép tế bào gốc máu, bệnh máu ác tính, bệnh nhân HIV và bệnh nhân phẫu thuật [15], [23], [30], [52]

Theo một số nghiên cứu, Candida là căn nguyên hay gặp nhất gây nhiễm trùng bệnh viện và tỷ lệ nhiễm nấm xâm lấn do Candida ở khoa ICU cao gấp 5-10 lần các

khoa khác [23], [48] Trong một nghiên cứu khác ở 38 khoa ICU tại Italia, 77% trường

hợp nhiễm nấm xâm lấn do Candida được chẩn đoán ở bệnh nhân phẫu thuật [74] Bên

cạnh đó, có sự gia tăng của các chủng không điển hình đã gây ra không ít khó khăn trong quá trình điều trị do mỗi loài có các đặc điểm và tính nhạy cảm khác nhau [7], [52]

Việc điều trị sớm nhiễm nấm xâm lấn giúp giảm tỷ lệ tử vong và chi phí điều trị Trong một số nghiên cứu, nhiễm nấm xâm lấn làm gia tăng tỷ lệ tử vong, thời gian nằm viện và chi phí điều trị [49], [83] Chi phí điều trị nhiễm nấm xâm lấn ước tính lên tới 44,726 đô một năm [49] Tuy nhiên, chẩn đoán sớm nhiễm nấm xâm còn gặp nhiều khó khăn do triệu chứng lâm sàng không đặc hiệu, các phương pháp chẩn đoán xác định như nuôi cấy, tế bào học và mô bệnh học có độ nhạy cảm thấp và thời gian cho kết quả chậm

vì vậy việc chẩn đoán sớm chủ yếu dựa trên đánh giá yếu tố nguy cơ [3], [30], [60]

Hiện nay, có rất nhiều thuốc chống nấm trên thị trường và thuốc chống nấm không phải lúc nào cũng được sử dụng tối ưu Sử dụng thuốc chống nấm không hợp lí

có thể dẫn tới nhiều hậu quả không mong muốn như phơi nhiễm không cần thiết thuốc, nhiễm trùng kéo dài, tăng chi phí điều trị và tăng tỷ lệ kháng nấm [55]

Theo số liệu thống kê của bệnh viện Việt Đức, khoa Hồi sức tích cực là khoa có

số lượng nấm phân lập được nhiều nhất trong tất cả các khoa phòng [5] Việc tăng tỷ lệ nhiễm nấm xâm lấn cũng sẽ dẫn đến tăng lượng thuốc chống nấm được sử dụng nhiều tại khoa Nhưng hiện tại, khoa Hồi sức tích cực chưa có nghiên cứu khảo sát về thực trạng sử dụng thuốc chống nấm

Trên cơ sở đó, chúng tôi tiến hành đề tài “Khảo sát thực trạng sử dụng thuốc

chống nấm tại Trung tâm Gây mê và Hồi sức Ngoại khoa bệnh viện Hữu nghị Việt Đức” với hai mục tiêu:

1 Khảo sát đặc điểm bệnh nhân được chỉ định thuốc chống nấm tại Trung tâm Gây

mê và Hồi sức Ngoại khoa, bệnh viện Hữu nghị Việt Đức

2 Khảo sát đặc điểm sử dụng thuốc chống nấm tại Trung tâm Gây mê và Hồi sức Ngoại khoa, bệnh viện Hữu nghị Việt Đức

Chúng tôi hi vọng đề tài này sẽ giúp khảo sát được thực tế sử dụng thuốc chống nấm trên bệnh nhân tại Trung tâm Gây mê và Hồi sức Ngoại khoa, từ đó đề xuất các biện pháp góp phần nâng cao tính hợp lí trong sử dụng thuốc chống nấm tại Trung tâm Gây mê và Hồi sức Ngoại khoa cũng như trong bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về nhiễm nấm xâm lấn

1.1.1 Dịch tễ học nhiễm nấm xâm lấn

Nhiễm nấm xâm lấn được xác định khi có sự hiện diện của nấm, có thể là nấm men, nấm mốc (hay còn gọi là nấm sợi) hay nấm lưỡng hình, tại các mô sâu của cơ thể được khẳng định bằng các xét nghiệm mô bệnh học hoặc nuôi cấy Nấm có thể gây bệnh ở bất kỳ cơ quan nào trong cơ thể, thường gặp ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch và có tỷ

lệ tử vong cao [3] Nhiễm nấm xâm lấm thường xảy ra ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch bao gồm bệnh nhân ghép cơ quan, bệnh nhân ung thư máu, nhiễm HIV/AIDS, ung thư tủy xương, ung thư hệ bạch huyết, giảm bạch cầu đa nhân trung tính kéo dài, các bệnh nhân sử dụng thuốc ức chế miễn dịch trong các bệnh tự miễn hoặc để chống thải ghép [3], [15], [39], ở bệnh nhân tổn thương cấu trúc cơ quan như bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, xơ gan hoặc lọc máu [39] Nhiễm nấm xâm lấn là nguyên nhân thường gặp gây bệnh và tử vong ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch [71]

Tại các khoa ICU trên thế giới, trong nghiên cứu EPIC II tại 1265 khoa ICU của 75 quốc gia vào năm 2017 có 963/7087 (13,6%) bệnh nhân nhiễm khuẩn có kết quả nuôi

cấy vi sinh dương tính với nấm [79] Nhiễm nấm xâm lấn do Candida làm tăng tỷ lệ tử

vong 10-49%, kéo dài thời gian nằm viện 3-30 ngày, tăng chi phí nằm viện ở Mỹ [63] Tại Việt Nam, một nghiên cứu trên các bệnh nhân có chỉ định nuôi cấy tại bệnh viện Bạch Mai cho thấy tỷ lệ bệnh nhân cấy máu dương tính với nấm là 112/1178 (9,8%) bệnh phẩm có kết quả nuôi cấy vi sinh dương tính [2] Trong một nghiên cứu tại khoa ICU bệnh viện Bạch Mai, kết quả dương tính chủ yếu nước tiểu 9/18 (50,0%), máu 4/18 (22,2%), đờm 2/18 (11,1%), dịch ổ bụng 2/18 (11,1%) tổng số bệnh phẩm nuôi cấy dương tính với nấm [6] Tại Viện Huyết học – Truyền máu trung ương, trong một nghiên cứu đã chỉ ra rằng nấm là căn nguyên đứng đầu gây ra nhiễm trùng vào năm 2015, chiếm

tỷ lệ 178/849 (21,0%) tổng số bệnh phẩm có kết quả nuôi cấy vi sinh dương tính [4] Tại bệnh viện Hữu nghị Việt Đức, theo số liệu của khoa Vi sinh năm 2017, có 555/13117 (4,2%) bệnh phẩm nuôi cấy vi sinh cho kết quả dương tính với nấm Kết quả dương tính chủ yếu ở nước tiểu chiếm 167/555 (30,1%), dịch phế quản 88/555 (15,9%), máu 64/555 (11,5%), dịch ổ bụng 59/555 (10,6%), đờm 36/555 (6,5%) và dịch vết mổ 36/555 (6,5%) tổng số bệnh phẩm nuôi cấy dương tính với nấm [5]

1.1.2 Căn nguyên gây nhiễm nấm xâm lấn

Có khoảng 100 000 loài nấm được biết nhưng có chưa đến 50 loài là căn nguyên gây bệnh trên người Hầu hết, các nhiễm trùng do nấm đều là nhiễm trùng bệnh viện và

có khoảng 15% liên quan tới chăm sóc y tế [31]

Candida là căn nguyên chính gây ra nhiễm nấm (70-90%), tiếp theo là Aspergillus (10-20%) [23] Tỷ lệ này cũng tương đồng với một nghiên cứu tiến cứu quan

sát ở 38 khoa ICU của 29 bệnh viện tại Italia từ năm 2006-2008 cho thấy tỷ lệ nhiễm

nấm men và nấm mốc là 5:1 (318 bệnh nhân nhiễm Candida, 3 bệnh nhân nhiễm

Crytococcosis và 63 bệnh nhân nhiễm nấm mốc (trong đó 58 bệnh nhân nhiễm Aspergillus)) và bệnh nhân bị nấm mốc cũng có tỷ lệ tử vong cao hơn đáng kể so với

nấm men (63% với 46%) khi có cùng chỉ số đầu vào đánh giá mức độ nặng điểm

SAPS-II là 47 ở cả hai nhóm bệnh nhân [74]

Một số căn nguyên khác như Cryptococcus spp., Zyeimycetes spp., Fusarium spp., Dematiaceous spp., Pneumocystis jirovecii, Penicillium marneffei, Zygomycetes [14], [23]

Nhiễm nấm xâm lấn do Candida

Candida là căn nguyên thường gặp thứ ba gây nhiễm trùng máu và căn nguyên

hay gặp nhất gây nhiễm trùng bệnh viện [48] Trong đó, một phần ba nhiễm trùng

Candida máu gặp ở khoa ICU [23] và tỷ lệ nhiễm nấm xâm lấn do Candida xảy ra ở

khoa ICU gấp 5-10 ở các khoa chăm sóc y tế khác [31] Có khoảng ít nhất 15 loài

Candida gây bệnh ở người [60], nhưng 95- 97% nguyên nhân do 5 loài C albicans, C glabrata, C tropicalis, C parapsilosis, và C krusei [63] Trong đó, C albicans là căn

nguyên chủ yếu Một nghiên cứu quan sát trên 1149 bệnh nhân nhập khoa SICU có 22

bệnh nhân nhiễm nấm xâm lấn do Candida, trong đó C albicans (59.1 %), C

parapsilosis (22.7 %), C glabrata (9.1 %), C krusei (4.5 %) và C tropicalis (4.5 %) và

có sự gia tăng các chủng không phải albicans [7] Sự gia tăng đáng kể của chủng không phải alibicans rất đáng chú ý vì mỗi loài có những đặc điểm và độ nhạy cảm với thuốc chống nấm khác nhau như một số chủng C glabrata kháng fluconazol và tất cả các chủng C krusei đều kháng fluconazol

Tại khoa ICU ở bệnh viện Việt Đức, Candida cũng là căn nguyên chính gây nhiễm nấm xấm lấn nhưng C tropicalis chiếm tỷ lệ lớn nhất trong số các loài Candida Theo số liệu Khoa Vi sinh bệnh viện Việt Đức, các loài Candida phân lập được bao gồm

C tropicalis (36,5%), C albicans (31,8%), C parapsilosis (4,7%), C glabrata (1,8 %),

C viswanathii (0,9%), C rugosa (0,7%), C dubliniensis (0,4%), C guilliermondii

(0,4%), C.pelliculosa (0,4%), C utilis (0,4%), C.kefyr (0,2%), C krusei (0,2%), C

lusitaniae (0,2%) Hầu hết các loài Candida đều nhạy cảm với các thuốc kháng nấm

Chỉ có 2 trường hợp C tropicalis kháng fluconazol và 1 trường hợp C tropicalis nhạy

cảm trung gian với voriconazol [5]

Nhiễm nấm xâm lấn do Aspergillus

Nhiễm nấm xâm lấn do Aspergillus có tỷ lệ thấp nhưng tỷ lệ tử vong rất cao

Aspergillus là căn nguyên gây ra những nhiễm trùng nghiêm trọng ở bệnh nhân ICU, kể

cả bệnh nhân có hệ miễn dịch bình thường [77] Dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng

thường không đặc hiệu ở bệnh nhân khoa ICU [61] Tỷ lệ nhiễm nấm xâm lấn do

Aspergillus có xu hướng gia tăng đáng kể ở khoa ICU với tỷ lệ nhiễm trong khoảng

0,2%-6,7% [46], [52] và tỷ lệ tử vong rất cao 80,0% [52] Thường gặp ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch như ung thư, giảm bạch cầu đa nhân trung tính kéo dài, ghép tế bào gốc máu, ghép tạng rắn, suy giảm miễn dịch di truyền hoặc mắc phải, sử dụng corticoid, và

các nguyên nhân khác [62], [72] Có khoảng 19 loài Aspergillus gây bệnh ở người, một

số loài thường gặp A fumigatus, A flavus, A niger, và A terreu Trong đó, A fumigatus

chiếm 82% các chủng nấm mốc và là căn nguyên chính gây đe dọa tính mạng ở những

bệnh nhân suy giảm miễn dịch [74]

Nhiễm nấm xâm lấn do các căn nguyên khác

Cryptococcus, Talaromyces marneffei, Pneumocystis jirovecii là các loài gây

nhiễm nấm xâm lấn hay gặp ở bệnh nhân HIV/AIDS [3]

Ngoài ra, một số loài nấm mốc hay gặp gây ra tình trạng nhiễm nấm xâm lấn là

Fusarium, Scedosporium, Zygomycetes, Dematiaceous Nhìn chung các loài nấm này

tương đối hiếm gặp nhưng tần suất đang có xu hướng tăng lên [3]

1.1.3 Yếu tố nguy cơ nhiễm nấm xâm lấn

Điều trị chậm trễ làm tăng tỷ lệ tử vong và chi phí điều trị cho bệnh nhân ở khoa ICU [83] Các phương pháp để chẩn đoán nhiễm nấm xâm lấn hiện nay chưa có độ nhạy

và độ đặc hiệu cao Vì vậy, việc xác định các yếu tố nguy cơ và từ đó đánh giá nguy cơ

sẽ giúp điều trị đúng và kịp thời cho bệnh nhân giúp giảm chi phí, thời gian điều trị và

tỷ lệ tử vong [61]

Yếu tố nguy cơ nhiễm nấm xâm lấn do Candida

Các yếu tố nguy cơ nhiễm nấm xâm lấn do Candida đã được trình bày trong nhiều

tài liệu [24], [39], [61] và được tóm tắt ở bảng 1.1 [24], [39], [61]

Bảng 1.1 Các yếu tố nguy cơ nhiễm nấm xâm lấn do Candida tại khoa ICU

STT Yếu tố nguy cơ

1 Giảm bạch cầu đa nhân trung tính trong máu (đặc biệt nếu kéo dài hơn 10 ngày)

2 Chỉ số quần cư Candida (Candida colonisation index) >0.5

3 Viêm tụy hoại tử

4 Viêm phúc mạc

5 Nhiễm trùng huyết, bệnh lý huyết học ác tính

6 Điểm số APACHE II >20

7 Bệnh lý mắc kèm: đái tháo đường

8 Tuổi: tuổi cao, quá nhỏ tuổi

14 Dinh dưỡng tĩnh mạch hoàn toàn

15 Đặt catheter tĩnh mạch trung tâm

21 Suy dinh dưỡng

Do bệnh nhân khoa ICU có rất nhiều yếu tố nguy cơ nhiễm nấm xâm lấn do

Candida, nhưng không phải bệnh nhân nào cũng phát triển nhiễm nấm xâm lấn Vì vậy,

một số nghiên cứu đã được tiến hành kết hợp các yếu tố nguy cơ để tìm ra nhóm bệnh

nhân có lợi ích trong điều trị kinh nghiệm nhiễm nấm xâm lấn do Candida bao gồm các thang điểm đánh giá bệnh nhân như Candida score [40], Ostrosky-Zeichner [58] và một

số thang điểm đánh giá của tác giả khác như Agvald-Ȍhman [8], Pittet [67], Paphitou

[59], Hermsen [33] hay thang điểm chỉ đánh giá trên bệnh nhân viêm màng bụng của

tác giả Dupont [25] Trong đó, thang điểm “Candida score” được dùng trong điều trị kinh nghiệm nhiễm nấm xâm lấn do Candida theo Khuyến cáo chẩn đoán và điều trị nhiễm nấm xâm lấn của Hội Hồi sức Cấp cứu và Chống độc Việt Nam [3] Thang điểm

“Candida score” được trình bày ở bảng 1.2 Theo hướng dẫn của IDSA, “Candida

score” và Ostrosky-Zeichner có độ đặc hiệu cao nhưng độ nhạy thấp [60]

Bảng 1.2 Thang điểm “Candida score”

Đánh giá: Tổng điểm ≥3 điểm: nguy cơ cao, điều trị sớm

Yếu tố nguy cơ nhiễm nấm xâm lấn do Aspergillus

Nhiễm nấm xâm lấn do Aspergillus thường làm tăng nguy cơ tử vong ở nhóm

bệnh nhân có bệnh huyết học tại khoa ICU [45] Nhưng hiện nay, nhiễm nấm xâm lấn

do Aspergillus đang có xu hướng gia tăng cả ở những bệnh nhân ICU không thuộc nhóm

suy giảm miễn dịch nặng [47] Nhằm xác định ngưỡng suy giảm miễn dịch có thể dẫn

tới nhiễm nấm xâm lấn do Aspergillus để bắt đầu điều trị thuốc chống nấm, các yếu tố

nguy cơ được chia thành 3 nhóm được trình bày bảng 1.3: yếu tố nguy cơ cao, nguy cơ trung bình, nguy cơ thấp [45]

Các yếu tố nguy cơ bao gồm ghép tế bào gốc máu, ghép tạng (thận, tim, gan, phổi, ruột), bệnh máu ác tính, sử dụng corticoid, xơ gan, COPD, nhiễm HIV/AIDS, bệnh

tự miễn, độ dài thời gian nằm viện cũng đã được miêu tả trong một số nghiên cứu [13], [46], [72] Ngoài ra, còn có một số yếu tố nguy cơ khác: tuổi cao, điểm SOFA cao, thở máy, nhiễm trùng huyết, sốc nhiễm khuẩn huyết, suy giảm chức năng gan, rối loạn hệ miễn dịch hoặc hệ lưới nội mô [13], [46], [72]

Bảng 1.3 Các yếu tố nguy cơ nhiễm nấm xâm lấn do Aspergillus tại khoa ICU

Nguy cơ cao Giảm bạch cầu trung tính nặng (<0,5 G/L )

Bệnh máu ác tính Cấy ghép tế bào gốc máu ngoại lai Nguy cơ trung bình Điều trị bằng corticoid dài ngày trước khi nhập khoa ICU

Cấy ghép tế bào gốc tủy xương tự hiến Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD)

Xơ gan và thời gian nằm khoa ICU > 7 ngày Ung thư tạng rắn

Nhiễm HIV Ghép phổi Bệnh hệ thống cần dùng thuốc ức chế miễn dịch Nguy cơ thấp Bỏng nặng

Ghép tạng rắn khác (tim, thận, gan)

Sử dụng corticoid ≤ 7 ngày Nằm khoa ICU kéo dài (>21 ngày) Suy dinh dưỡng

Sau phẫu thuật tim

1.2 Tổng quan về điều trị nhiễm nấm xâm lấn

1.2.1 Chỉ định điều trị nhiễm nấm xâm lấn

Điều trị nhiễm nấm xâm lấn được chia thành ba nhóm điều trị đích, điều trị kinh nghiệm và điều trị định hướng [24], [68]

Điều trị đích nhiễm nấm xâm lấn được bắt đầu sau khi có bằng chứng vi sinh có

1.2.1.1 Điều trị đích

Bệnh nhân được chỉ định điều trị đích nhiễm nấm xâm lấn do Candida khi có

chẩn đoán xác định dựa vào kết quả nuôi cấy vi sinh dương tính với bệnh phẩm máu

hoặc vị trí nghi ngờ nhiễm nấm bằng phương pháp lấy mẫu vô trùng [60] Riêng đối với

Candida phổi, bệnh nhân được chỉ định điều trị đích trong trường hợp X-quang phổi có

tổn thương thâm nhiễm cấp phù hợp với đặc điểm lâm sàng với viêm phổi do nấm và

tìm thấy nấm Candida trong chất tiết đường hô hấp dưới hoặc trên mảnh sinh thiết qua

sinh thiết [3] Bệnh nhân nên được bắt đầu điều trị ngay khi có chẩn đoán xác định, việc trì hoãn điều trị làm tăng nguy cơ tử vong ở bệnh nhân [61]

Đối với điều trị nhiễm nấm xâm lấn do Aspergillus, bệnh nhân suy giảm miễn dịch được chỉ định điều trị đích nhiễm nấm xâm lấn do Aspergillus theo tiêu chuẩn BMJ

(phụ lục 1) khi có chẩn đoán chắc chắn: có bằng chứng về nấm trên kết quả vi sinh, trong đó bệnh phẩm lấy bằng phương pháp vô trùng trừ bệnh phẩm dịch hút xoang, nước tiểu hoặc chẩn đoán nhiều khả năng: 1 tiêu chuẩn về yếu tố cơ địa người bệnh và 1 tiêu chuẩn về lâm sàng và 1 tiêu chuẩn về bằng chứng nấm [68] Tiêu chuẩn chẩn đoán này

giúp phát hiện nhiễm nấm xâm lấn do Aspergillus trên cả những bệnh nhân không giảm bạch cầu đa nhân trung tính Tuy nhiên, việc điều trị nhiễm nấm xâm lấn do Aspergillus

còn gặp rất nhiều khó khăn do không có các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng đặc trưng

cho nhiễm nấm xâm lấn do Aspergillus [77]

1.2.1.2 Điều trị kinh nghiệm

Điều trị kinh nghiệm dựa trên dấu hiệu nhiễm trùng và yếu tố nguy cơ giúp phát hiện và điều trị nhiễm nấm xâm lấn trong thời gian sớm nhất từ đó giảm tỷ lệ tử vong [69] Chỉ định thuốc chống nấm hợp lí thường bị trì hoãn vì các kết quả xét nghiệm vi sinh có độ nhạy thấp, thời gian thu được kết quả chậm, thiếu các đặc điểm và triệu chứng lâm sàng đặc hiệu [60]

Điều trị kịp thời nhiễm nấm xâm lấn do Candida làm giảm 50% số ca tử vong bệnh nhân nhiễm nấm xâm lấn do Candida [60] Theo Khuyến cáo của Hội Hồi sức Cấp

cứu và chống độc Việt Nam, điều trị kinh nghiệm bắt đầu dựa vào chỉ số quần cư và

thang điểm “Candida score” để ra quyết định điều trị sớm, những bệnh nhân có nguy cơ cao nên bắt đầu điều trị sớm khi thang điểm “Candida score” lớn hơn 3 Một số hướng

dẫn điều trị khác như hướng dẫn điều trị của IDSA, điều trị kinh nghiệm nên được bắt đầu ở bệnh nhân không giảm bạch cầu đa nhân trung tính, bệnh nặng, có yếu tố nguy cơ

nhiễm xâm lấn do Candida, và không có nguyên nhân gây sốt nào khác dựa trên đánh

yếu tố nguy cơ, chỉ dấu sinh học thay thế Một thang điểm khác thường dùng để đánh giá nguy cơ nhiễm nấm xâm lấn là thang điểm Ostrosky- Zeichner [60] Với những bệnh nhân giảm bạch cầu đa nhân trung tính kéo dài (>7 ngày), điều trị kinh nghiệm nên được bắt đầu khi sốt kéo dài 4-7 ngày sau khi điều trị bằng kháng sinh hoặc đang sốt và không

có nguyên nhân gây sốt nào khác [82] Tính kháng azol nên được xem xét khi bắt đầu điều trị kinh nghiệm [7] Ngoài ra, các bệnh nhân sau phẫu thuật và có các yếu tố nguy cơ: rò thủng đường tiêu hóa, viêm tụy hoại tử cũng có lợi ích khi bắt đầu điều trị kinh nghiệm nhiễm nấm xâm lấn [60]

Đối với nhiễm nấm xâm lấn do Aspergillus, cứ một ngày chậm trễ trong điều trị

sẽ tăng 1,28 ngày nằm viện và tăng 3,5% tổng chi phí điều trị trung bình [13] Điều trị kinh nghiệm nhiễm nấm xâm lấn do Aspergillus ở bệnh nhân có nguy cơ cao khi có chẩn

đoán có thể nhiễm nấm xâm lấn: 1 tiêu chuẩn về yếu tố cơ địa người bệnh và 1 tiêu chuẩn về lâm sàng và không có tiêu chuẩn về bằng chứng nấm [68] Hoặc bệnh nhân giảm bạch cầu đa nhân trung tính, sốt kéo dài 3-5 ngày dù đã dùng kháng sinh phổ rộng [42], [62]

1.2.1.3 Điều trị định hướng

Điều trị định hướng giúp giảm số lượng bệnh nhân không cần thiết phải điều trị kinh nghiệm mà vẫn đảm bảo thời gian điều trị sớm và hiệu quả điều trị thuốc chống nấm [76] Điều trị kinh nghiệm được coi là điều trị cơ bản và tiêu chuẩn cho nhiễm nấm xâm lấn nhưng có độ đặc hiệu thấp và một số hạn chế nhất định như điều trị quá mức ở những bệnh nhân không yêu cầu sử dụng thuốc chống nấm, gia tăng tình trạng kháng thuốc và chi phí điều trị [75], [76] Điều trị định hướng chủ yếu được sử dụng trên bệnh nhân nhiễm nấm xâm lấn do nấm sợi [43] Điều trị định hướng nên được bắt đầu ở những bệnh nhân có nguy cơ cao, diễn biến lâm sàng phù hợp với nhiễm nấm xâm lấn và có chỉ dấu thay thế như bất thường trên CT, kết quả dương tính kháng nguyên galactomannan, 1-3-β-D-glucan hoặc PCR [16], [62] Hiện nay vai trò của các chỉ dấu sinh học và cách kết hợp các chỉ dấu sinh học để đưa ra liệu pháp điều trị chống nấm hợp lí đang tiếp tục được nghiên cứu [62]

1.2.2 Thuốc

Có 4 nhóm thuốc điều trị nhiễm nấm xâm lấn như trình bày hình 1.1

Hình 1.1 Nhóm thuốc điều trị nhiễm nấm xâm lấn

14-α-dụ amino acid, kali) và làm giảm nhập các phân tử tiền chất (ví 14-α-dụ purin và pyrimidin tiền chất của DNA) [1]

Các triazol có ái lực mạnh với enzym P450 của nấm và chỉ có ái lực yếu với enzym P450 của động vật có vú nhưng đủ để gây ra nhiều tương tác thuốc và cũng là những thuốc ức chế đặc hiệu hệ thống enzym CYP450 của nấm hơn nhiều dẫn chất imidazol khác (như ketoconazol) [1] Các azole tương tác với nhiều enzyme CYP450

Vì vậy, với bệnh nhân đang sử dụng thuốc chuyển hóa qua CYP450 nên dùng các thuốc chống nấm khác (ví dụ: các echinocandin)

Về tính kháng, hầu hết Candida krusei, Candida glabrata đều giảm nhạy cảm

với các triazol [26]

Chi tiết so sánh của thuốc ở bảng 1.4, bảng 1.5, bảng 1.6

Bảng 1.4 Đặc điểm về dược động học của nhóm triazol

Fluconazol [65] Isavuconazol [12] Itraconazol [17], [57] Posaconazol [50] Voriconazol [66] Chế phẩm O và IV O và IV (*) O và IV O và IV O và IV

Dược động học

Hấp thu

Mức độ hấp thu Tốt

SKD cao (≥90%)

Tốt SKD cao (98%)

Viên trì hoãn giải phỏng: hấp thu tốt hơn

Giảm hấp thu pH dạ dày tăng

Hấp thu giảm khi dùng cùng thức ăn

Phân bố

Mức độ phân bố Rộng rãi Rộng rãi Rộng rãi Rộng rãi Rộng rãi

LK với protein 11-12% >99% 99.8% >98.0% 58%

Thể tích phân bố - 450 L >700L O: ~287 L, IV: ~261 L 4,6 L/kg

Fluconazol [65] Isavuconazol [12] Itraconazol [57] Posaconazol [50] Voriconazol [66] Chuyển hóa Ít Chuyển hóa qua CYP3A4,

CYP3A5, UGT

Qua CYP3A4 (chất chuyển hóa chính là hydroxyitraconazol)

Chuyển hóa ít Liên hợp glucoronid chủ yếu và rất nhỏ chuyển hóa qua CYP450

Chuyển hóa nhiều qua CYP2C19 (con đường chuyển hóa chính), CYP2C9, CYP3A4

Thải trừ Chủ yếu qua

nước tiểu (80%

LD ở dạng không chuyển hóa)

Dạng uống: phân: ~46,1%

Nước tiểu: ~45,5% (<1%

LD ở dạng không chuyển hóa)

Phân: ~54%

Nước tiểu: ~35% (<1%

LD dạng có hoạt tính)

Phân: ~ 71% (66% LD ở dạng không chuyển hóa) Nước tiểu: ~13%

(<0,2% LD ở dạng thuốc không chuyển hóa)

Nước tiểu: ~80% (2% LD dạng không chuyển hóa)

Thời gian bán

thải

30 giờ (20-50 giờ) Tăng ở bệnh nhân suy thận

IV: khoảng 130 giờ Itraconazol:

DD uống: 39,7 giờ Viên nang: 64 giờ

Hydroxyitraconazol

DD uống: 27,3 giờ Viên nang: 56 giờ

DHD: 35 giờ (20-66 giờ)

Viên: 26-31 giờ Tiêm: ~27 giờ

Phụ thuộc vào liều

Ghi chú: O: đường uống IV: đường tĩnh mạch (*): dạng tiền chất isavuconazonium sulfat (**): Đạt nồng đồ điều trị trong dịch não tủy ( -): không có thông

tin DD uống: dung dịch uống LD: liều dùng ~: khoảng DHD: dạng hỗn dịch SKD: sinh khả dụng LK : liên kết, UGT: uridine

diphosphate-glucuronosyltransferases.

Bảng 1.5 Đặc điểm về phổ tác dụng, chỉ định và tương tác thuốc của nhóm triazol

Ghi chú: thông tin về tương tác và phổ tác dụng được lấy theo tài liệu tham khảo được trích dẫn ở đầu mỗi cột IC: nhiễm nấm xâm lấn do Candida IA: nhiễm nấm xâm lấn

do Aspergillus (*): tương tác thuốc chỉ được đánh giá trên hệ thống cytochrom P450 (-): ức chế (+): cảm ứng

Chỉ định IC: Liệu pháp ưu tiên trong

điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu [26]

IA [12]

Không được phê duyệt điều trị IC [37]

IA : điều trị thay thế [37]

Chỉ định điều trị

nhiễm Candida niêm

mạc không chỉ định trên IC [37]

Dự phòng IA Có hiệu quả trong điều trị IA [37]

Dự phòng IC Không dùng để điều trị IC [37]

IA: lựa chọn ưu tiên Liệu pháp xuống bậc cho nhiễm nấm xâm

Bảng 1.6 Đặc điểm về hiệu chỉnh liều theo chức năng gan, thận của nhóm triazol

Liều duy trì giảm 50% so với liều thông thường

cứu Thận trọng khi sử dụng

Chưa có nghiên cứu Thận trọng khi sử dụng

O: không IV: ClCr< 50 ml/phút: tránh sử dụng do tích lũy cyclodextrin

Ghi chú: thông tin mỗi cột được lấy từ tờ thông tin sản phẩm đã được trích dẫn ở đầu mỗi cột O: đường uống IV: đường tĩnh mạch eGFR: mức lọc cầu thận ước lượng Cl cr : độ thanh thải creatinin

β-1,3-Tất cả các echinocandin đều được dùng đường tĩnh mạch, đạt nồng độ điều trị ở hầu hết các cơ quan, tổ chức trong cơ thể trừ mắt, hệ thần kinh trung ương và nước tiểu

và không cần hiệu chỉnh liều đối với bệnh nhân suy thận [11], [51], [64]

Các echinocandin có hoạt tính cao với tất cả các loài Candida Các echinocandin hiện nay được ưu tiên hơn so với các triazol trong điều trị ban đầu của Candida máu trong trường hợp nghi ngờ hoặc chẩn đoán xác định nhiễm chủng C krusei hoặc C

glabrata, đặc biệt là ở những bệnh nhân rối loạn huyết động, bệnh nhân nặng [22] Các

echinocandin trong nhóm tương đương về hiệu quả điều trị nhiễm nấm xâm lấn do

quả điều trị nhiễm nấm xâm lấn do Aspergillus tương đương nhau [37]

Về tính kháng, MIC cao nhất được tìm thấy ở C parapsilosis (1-2 microgram/mL) nhưng hiệu quả lâm sàng trong nhiễm nấm xâm lấn do Candida vẫn tương đương với các thuốc chống nấm khác, tỷ lệ thất bại trong điều trị chủng C

parasilosis và kháng echinocandin rất hiếm gặp [36] Đề kháng với echinocandin thường

là do đột biến điểm trong gen (FKS1 và FKS2) mã hóa cho tiểu đơn vị trong phức hợp enzyme glucan synthase [64]

Một số đặc điểm khác của các echinocandin ở bảng 1.7

Bảng 1.7 Đặc điểm của nhóm echinocandin

Đặc điểm Caspofungin [51] Anidulafungin [64] Micafungin [11]

Phân bố

LK với protein ~97% >99% >99%

Vd - 30-50 L 18-19 L

Chuyển hóa Chậm Qua thủy

phân; N-acetyl tại gan và tự giáng hóa

Không chuyển hóa qua gan Qua giáng hóa

Tại gan thành M-1 (dạng catechol )bởi arylsulfatase; tiếp tục chuyển hóa thành M-2 (dạng methoxy) bởi catechol-O-

methyltransferase;

hydroxyl hóa thành M-5 bởi CYP3A

Thải trừ Nước tiểu: 41%

(~1,4% liều dùng ở dạng không

Có (Bảng 2.3) Không Chưa có đủ nghiên

cứu trên bệnh nhân suy gan nặng

Tính kháng C auris giảm nhạy

cảm (MIC ≥ 4 mcg/ml) [21], [41]

Đại diện duy nhất dùng để điều trị nhiễm nấm xâm lấn của nhóm là amphoterincin

B (AmB) Các dạng thuốc bao gồm: AmB deoxycholat, AmB dạng liposom, và AmB

lipid complex

Cơ chế tác dụng của AmB: AmB gắn vào ergosterol của vách tế bào nấm, tạo nên các ống dẫn làm rò rỉ các ion và các phân tử nhỏ từ trong tế bào nấm ra ngoài, gây chết tế bào [1] Được bào chế để tiêm truyền tĩnh mạch bằng cách tạo phức hợp với muối mật deoxycholat, hoặc phức hợp với lipid để giảm độc tính [1], [19] AmB gắn vào sterol

của người (chủ yếu cholesterol) nên gây ra độc tính với người [1]

Về dược động học, AmB hấp thu rất kém qua đường tiêu hoá, do vậy thuốc được tiêm truyền tĩnh mạch để điều trị các nhiễm nấm nặng toàn thân Nồng độ trong huyết thanh và thể tích phân bố thay đổi tùy vào loại chế phẩm AmB lipid complex thường cho nồng độ AmB trong huyết thanh thấp hơn và thể tích phân bố lớn hơn khi dùng chế phẩm thông thường AmB dạng liposom thì ngược lại [1] AmB bài tiết rất chậm qua nước tiểu, 2 - 5% liều dùng bài tiết dưới dạng có hoạt tính Trong quá trình điều trị cần giám sát nồng độ thuốc trong máu để tối ưu hóa liều dùng

AmB không phải liệu pháp ưu tiên trong điều trị nhiễm nấm xâm lấn do độc tính trên thận cao [37] AmB deoxycholat là thuốc tiêu chuẩn trong điều trị nhiễm nấm xâm

lấn do Candida AmB deoxycholat được chứng minh hoạt tính in vitro với hầu hết các chủng Candida, nhưng độc tính trên thận cao (>50%) [26] nên ít được sử dụng AmB deoxycholat có hiệu quả điều trị kém trên nhiễm nấm xâm lấn do Aspergillus AmB lipid

complex và AmB dạng liposom ít độc tính trên thận hơn AmB deoxycholat nhưng giá thành cao và kết quả không cao hơn AmB deoxycholat [37] AmB deoxycholat chủ yếu được chỉ định nhiễm nấm đường tiết niệu do AmB lipid complex và AmB dạng liposom không đạt được nồng độ hiệu quả tại đường tiết niệu [26]

1.2.2.4 Flucytosin

Flucytosin là một chất kháng chuyển hóa loại fluoropyrimidin có tác dụng kìm nấm hay diệt nấm nhạy cảm tùy theo nồng độ thuốc Flucytosin có cả chế phẩm dạng uống và dạng tiêm truyền tĩnh mạch

Về cơ chế tác dụng, có 2 cơ chế: flucytosin được hấp thu vào trong tế bào nấm nhạy cảm thông qua enzym cytosin permease đặc hiệu của nấm Trong tế bào nấm, flucytosin được chuyển thành fluorouracil (5-FU) nhờ enzym cytosin deaminase và sau

đó chuyển hóa trung gian thành 5-fluorouridin triphosphat (FUTP); FUTP sát nhập vào RNA nấm và ngăn cản tổng hợp protein Flucytosin cũng được chuyển thành 5-fluorodeoxyuridin monophosphat Chất này ức chế một cách không cạnh tranh

thymidylat synthetase và cản trở tổng hợp DNA [1]

Về dược động học, flucytosin hấp thu nhanh và hoàn toàn theo đường uống Thức

ăn làm giảm tốc độ hấp thu nhưng không ảnh hưởng đến mức độ hấp thu Sinh khả dụng khoảng 78 - 89% Flucytosin được phân bố rộng rãi trong các mô và dịch cơ thể (gan, thận, lách, tim, dịch thể và dịch phế quản) Thuốc được phân bố vào dịch não tủy sau khi uống, nồng độ đạt tới 60-100% nồng độ thuốc trong huyết thanh Thời gian bán thải của flucytosin dao động từ 2,4 - 6 giờ ở người có chức năng thận bình thường, từ 6 - 14 giờ ở người có hệ số thanh thải creatinin 40 ml/phút, 12 - 15 giờ ở bệnh nhận độ thanh thải creatinin 20 ml/phút, 21 - 27 giờ người có độ thanh thải creatinin 10 ml/phút, và 30

- 250 giờ ở người có độ thanh thải creatinin <10 ml/phút Thuốc cần hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận với liều bình thường là 50 mg/kg/lần x 4 lần/ngày [53] Chi tiết hiệu chỉnh liều bảng 1.8 [53]

Bảng 1.8 Hiệu chỉnh liều flucytosin trên bệnh nhân suy thận

Dưới 10 Liều nạp: 50 mg/kg/lần x 1 lần Liều duy trì: dựa vào nồng độ

thuốc trong huyết thanh, không được vượt quá 80 mcg/ml Nồng

độ trong máu từ 25-50 mcg/ml có hiệu quả điều trị

Flucytosin dùng để điều trị nhiễm nấm xâm lấn do Candida nặng [1] Điều trị viêm xương tủy, nấm khớp do Aspergillus [1] Flucytosin thường phối hợp với AmB

[44] Dùng flucytosin đơn độc có thể không hiệu quả và gây kháng thuốc [1]

Về tình trạng kháng thuốc, tỷ lệ Candida kháng thuốc biến thiên từ 4-15,5% trong

một số nghiên cứu, có thể tới 50% ở một số nghiên cứu khác [9]

1.2.3 Lựa chọn thuốc trong điều trị nhiễm nấm xâm lấn

Lựa chọn thuốc điều trị nhiễm nấm xâm lấn do Candida và nhiễm nấm xâm lấn

Aspergillus- hai căn nguyên thường gây nhiễm nấm xâm lấn nhất tại khoa ICU được

trình bày trong bảng 1.9 và bảng 1.10 tham khảo hướng dẫn điều trị Hội Hồi sức Cấp cứu và Chống độc Việt Nam 2018 [3] và các hướng dẫn khác của Hiệp hội các bệnh nhiễm trùng Mỹ (IDSA) (2016) [60], [62] và Tạp chí Y khoa nước Anh (2016) [22], [68] Dựa trên cơ cấu bệnh tật tại viện, bảng này chỉ đề cập đến điều trị nhiễm xâm lấn

ở đối tượng bệnh nhân không giảm bạch cầu đa nhân trung tính

Bảng 1.9 Điều trị kinh nghiệm nhiễm nấm xâm lấn

Điều trị kinh nghiệm Candida

Điều trị ưu tiên Điều trị thay thế Theo [3], [60]

Caspofungin: IV: liều nạp: 70 mg, liều duy trì: 50 mg/lần x 1 lần/ngày

Hoặc Anidulafungin: IV: liều nạp: 200 mg, liều duy trì: 100 mg/lần x 1 lần/ngày

Hoặc Micafungin: IV: 100 mg/lần x 1 lần/ngày

Amphotericin B lipid complex: IV: 3-5 mg/kg/lần

x 1 lần/ngày

Hoặc Fluconazole : IV/O: liều nạp: 800 mg, liều duy trì: 400 mg/lần x 1 lần/ngày

Theo [22]: Giống hai tài liệu trên và nhưng fluconazol là điều trị ưu tiên

Điều trị theo kinh nghiệm Aspergillus

Theo [62]

Amphotericin B dạng liposom: IV: 3 mg/kg/lần x 1 lần/ngày

Hoặc Caspofungin: IV: liều nạp: 70 mg, liều duy trì: 50 mg/lần x 1 lần/ngày

Hoặc Micafungin: IV: 100 mg/lần x 1 lần/ngày

Hoặc Voriconazol: O: 200-300 mg/lần (3-4 mg/kg/lần) x 2 lần/ngày

IV: 4 mg/kg hoặc 6 mg/kg x 2 lần/ngày

Theo [68]

Amphotericin B dạng liposom: IV: 3-5 mg/kg/lần x 1 lần/ngày

Hoặc amphotericin B lipid complex: IV: 5 mg/kg x 1 lần/ngày

Hoặc Caspofungin IV: Liều nạp: 70 mg Liều duy trì: 50mg/lần x 1 lần/ngày

Bảng 1.10 Điều trị đích nhiễm nấm xâm lấn

Đối tượng Điều trị ưu tiên Điều trị thay thế Điều trị xuống bậc

Điều trị đích Candida [3], [22], [60]

Bệnh không nặng

và chưa phơi nhiễm

với azol và căn

nguyên không

kháng fluconazol

Caspofungin: IV: liều nạp: 70 mg, liều duy trì: 50 mg/lần x 1 lần/ngày

Hoặc Anidulafungin: IV: liều nạp: 200

mg, liều duy trì: 100 mg/lần x 1 lần/ngày Hoặc Micafungin: IV: 100 mg/lần x 1 lần/ngày

Hoặc Fluconazol: IV/O: liều nạp 800 mg/lần x 1 lần/ngày, liều duy trì: 400 mg/lần x 1 lần/ngày

Điều trị thay thế thứ 2: AmB lipid complex:

IV: 3-5 mg/kg/lần x 1 lần/ngày Đièu trị thay thế thứ 3: Voriconazole: IV:

Liều nạp: 6 mg/kg/lần x 2 lần/ngày, liều duy trì: 3-4 mg/kg/lần x 2 lần/ngày

Fluconazol: O: 400 mg/lần x 1 lần/ngày

Bệnh nhân nặng

hoặc gần đây phơi

nhiễm với azole

hoặc căn nguyên

kháng fluconazol

Caspofungin: IV: liều nạp: 70 mg, liều duy trì: 50 mg/lần x 1 lần/ngày

Hoặc Anidulafungin: IV: liều nạp: 200

mg, liều duy trì 100 mg/lần x 1 lần/ngày Hoặc Micafunngin: IV: 100 mg/lần x 1 lần/ngày

AmB lipid complex: IV: 3-5 mg/kg/lần x 1 lần/ngày

Fluconazol: IV/O:

800 mg/lần x 1 lần/ngày Hoặc Voriconazole: IV/O: 3-4 mg/kg/lần

x 2 lần/ngày

Đối tượng Điều trị ưu tiên Điều trị thay thế Điều trị

xuống bậc

Candida tiết niệu (*)

IV: 0,5-0,7

mg/kg/ngày Theo [60]

Không có triệu chứng và

có thủ thuật tiết niệu

Fluconazol: O: liều 400 mg (6 mg/kg)/ngày Hoặc AmB deoxycholat: IV: liều 0,3 – 0,6 mg/kg/ngày

Viêm bàng quang có

triệu chứng

Fluconazol: O: liều 200 mg (3 mg/kg)/ngày Hoặc AmB deoxycholat: IV: liều 0,3 – 0,6 mg/kg/ngày Hoặc Flucytosin: O: liều 25 mg/kg x 4 lần/ngày

Viêm thận – bể thận có

triệu chứng

Fluconazol: O: liều 200 - 400 mg (3 - 6 mg/kg)/ngày Hoặc AmB deoxycholat: IV: liều 0,3 – 0,6 mg/kg/ngày ± flucytosin: O: liều 25 mg/kg x 4 lần/ngày

Hoặc Flucytosin: O: liều 25 mg/kg x 4 lần/ngày

Ghi chú: IV: đường tiêm truyền tĩnh mạch O: Uống (*): không có trong khuyến cáo trong Hội Hồi sức Cấp cứu và Chống độc Việt Nam

Điều trị đích Aspergillus

Theo [3], [62]

Voriconazol: IV: Liều nạp: 6 mg/kg/lần x 2 lần/ngày,

Liều duy trì: IV: 4 mg/kg/lần x 2 lần/ngày hoặc O:

Voriconazol: Liều nạp: 6 mg/kg/lần x 2 lần/ngày,

Liều duy trì: IV: 4 mg/kg/lần x 2 lần/ngày hoặc O: 20

mg/lần x 2 lần/ngày

hoặc Isavuconazol: IV/O: Liều nạp: 200 mg/lần x 3

lần/ngày x 2 ngày (48h), liều duy trì: 200 mg/lần/

ngày sau 12-24h khi kết thúc liều nạp., AmB dạng

liposom: : IV: 3-5 mg/kg/lần x 1 lần/ngày

Điều trị thay thế thứ 2: Caspofungin: IV: liều nạp: 70 mg, liều duy trì: 50 mg/lần x 1 lần/ngày hoặc micafungin: IV: 150 mg/lần x 1 lần/ngày

Điều trị thay thế thứ 3: (Caspofungin hoặc micafungin) phối hợp (voriconazol hoặc AmB dạng liposom hoặc AmB lipid complex) Trong đó, AmB lipid complex: IV: 5mg/kg/lần/ngày và liều dùng các thuốc khác như

đã trình bày ở điều trị ưu tiên và điều trị thay thế 2

1.3 Chương trình quản lý sử dụng thuốc chống nấm

Nhiễm nấm xâm lấn đang là một vấn đề quan trọng trong bệnh viện do tỷ lệ mắc bệnh ngày càng gia tăng, tỷ lệ tử vong và tỷ lệ mắc bệnh cao, độc tính của thuốc chống nấm và sự gia tăng chi phí điều trị [10], [35], [72], [75] Việc có sẵn các thuốc chống nấm mới có phổ rộng và dung nạp tốt đã làm gia tăng việc sử dụng thuốc chống nấm cả trong phòng ngừa và điều trị nhiễm nấm xâm lấn Chương trình quản lý sử dụng thuốc chống nấm là cần thiết nhằm đưa ra các biện pháp phối hợp để theo dõi và hướng dẫn việc sử dụng thuốc chống nấm thích hợp giúp đạt được kết quả lâm sàng tốt nhất, giảm thiểu khó khăn trong việc lựa chọn thuốc, tần suất gặp phải tác dụng không mong muốn, giảm chi phí điều trị [10] Nguyên tắc chính của chương trình quản lý sử dụng thuốc chống nấm bao gồm tối ưu hóa về phổ tác dụng, dược động học, dược lực học, thời gian dùng và đường dùng [10]

Những yếu tố cần thiết trong một chương trình quản lý sử dụng thuốc chống nấm bao gồm thực hiện đúng hướng dẫn điều trị thuốc chống nấm, hướng dẫn điều trị được điều chỉnh phù hợp với thực tế cơ sở, phê duyệt trước khi kê đơn và đánh giá sau khi kê đơn

Về kê đơn theo đúng hướng dẫn điều trị, trong một nghiên cứu về đánh giá sử dụng thuốc, tỷ lệ dùng thuốc không phù hợp với khuyến cáo trong sử dụng thuốc chống nấm là 26,9-74% Trong đó, 74,1% do bác sĩ kê đơn không yêu cầu sự hỗ trợ chuyên gia thuốc chống nấm Tỷ lệ dùng thuốc không phù hợp với khuyến cáo cao ở kể cả những chuyên gia trong lĩnh vực sử dụng thuốc chống nấm 33% [29] Điều này gợi ý việc nên tích hợp hướng dẫn điều trị vào trong mạng nội bộ bệnh viện trong quá trình ra quyết định kê đơn và quy trình làm việc của bác sĩ kê đơn để tăng tỷ lệ thực hiện đúng hướng dẫn điều trị [10] Chương trình quản lý sử dụng thuốc chống nấm nên tập trung vào các khoa có số lượng kê đơn thuốc chống nấm nhiều để phát hiện các vấn đề thường gặp và hiểu rõ thực hành sử dụng thuốc chống nấm trên thực tế [29]

Việc điều chỉnh hướng dẫn điều trị phù hợp với thực tế cơ sở giúp tăng tuân thủ hướng dẫn điều trị của các cán bộ y tế tại cơ sở đó [10]

Việc phê duyệt trước khi kê đơn có hiệu quả cao gấp 3 lần so với các hình thức thuyết phục trong việc kê đơn Phê duyệt đơn thuốc trong vòng 24-48 giờ nhưng sử dụng thuốc chống nấm không nên chậm trễ do tăng nguy cơ tử vong và biến chứng bất lợi trên bệnh nhân Đánh giá đơn thuốc sau khi kê đơn nhằm phát hiện các vấn đề bất thường

và thông báo cho bác sĩ về những vấn đề đó để đảm bảo hiệu quả tốt nhất cho lần kê đơn tiếp theo

Về chiến lược điều trị, điều trị không hợp lí chủ yếu gặp ở điều trị kinh nghiệm với thời gian điều trị kéo dài làm tăng chi phí điều trị 78,6% chi phí điều trị có thể được

tiết kiệm nếu sử dụng thuốc hợp lí Vì vậy, chương trình quản lý thuốc chống nấm cần

tập trung vào việc tối ưu hóa lựa chọn và thời gian điều trị thuốc chống nấm trong điều trị kinh nghiệm ở khoa ICU [29]

Trên thực tế việc thực hiện chương trình đánh giá sử dụng thuốc chống nấm đã đem lại nhiều hiệu quả Một nghiên cứu khác tại một bệnh viện đại học ở London, trong

vòng 6 năm 2010-2016 cho thấy tỷ lệ bệnh nhân Candida máu giảm Trong vòng ba

năm đầu tiền chi phí cho thuốc chống nấm giảm 30% (từ 0,98 tỷ bảng xuống 0,73 tỷ bảng) và trong những năm sau tăng 20% so với 5 năm trước khi can thiệp, tuy nhiên mức độ tăng chi phí thấp hơn rất nhiều so với tăng chi phí điều trị thuốc chống nấm trung bình của Anh trong cùng thời điểm đó [81] Tuy nhiên, chi phí cho xét nghiệm vi sinh tăng lớn hơn rất nhiều so với khoản tiết kiệm được từ việc sử dụng hợp lí thuốc chống nấm Tỷ lệ dừng việc sử dụng thuốc chống nấm không cần thiết tăng tới 62% (86/136) trong vòng một tuần so với 44% (8/18) vào năm 2009 (p=0.15) và điều trị xuống bậc được thực hiện ở 87% (26/30) so với 50% (2/4) (p=0.08) ở bệnh nhân trước khi thực hiện can thiệp nhưng không làm tăng tỷ lệ tử vong giảm 26% (101/383) so với 38% (19/50) (p=0.01) [81]

Vì vậy, để ngăn chặn gia tăng chi phí và kháng nấm cần cân nhắc về việc chẩn đoán dựa trên kết quả xét nghiệm vi sinh và khuyến khích thực hiện chương trình quản

lý thuốc chống nấm

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn mẫu

Đối tượng nghiên cứu là bệnh án của bệnh nhân điều trị tại khoa Hồi sức tích cực

1 và Hồi sức tích cực 2, Trung tâm Gây mê và Hồi sức Ngoại khoa, bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức Bệnh nhân được lựa chọn vào nghiên cứu nếu thoả mãn các tiêu chuẩn sau:

2.1.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

Toàn bộ bệnh nhân được chỉ định thuốc chống nấm toàn thân ra viện từ ngày 1/6/2018 đến ngày 31/12/2018 tại khoa Hồi sức tích cực 1 và Hồi sức tích cực 2 của Trung tâm Gây mê và Hồi sức Ngoại khoa, bệnh viện Hữu nghị Việt Đức

2.1.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

Bệnh nhân dưới 18 tuổi

2.1.2 Phương pháp lấy mẫu

Danh sách bệnh nhân được lọc từ mã thuốc và từ khoa điều trị bằng hệ thống công nghệ thông tin của bệnh viện, đối chiếu với mã lưu trữ và tiến hành lấy bệnh án tại kho lưu trữ Chi tiết về quy trình lấy mẫu được thể hiện ở hình 2.1

Có một số lượng lớn bệnh án (n=126) không có tại kho lưu trữ do khoa lâm sàng mượn lại bệnh án hoặc đã nộp cho đơn vị bảo hiểm để kiểm tra

Hình 2.1 Phương pháp lấy mẫu

Ghi chú: CNTT: công nghệ thông tin SD: sử dụng (*) thuốc chống nấm bao gồm Ampholip 50mg, Amphotret 50 mg, Cancidas 50mg, Cancidas 70 mg, Fluconazol 200 mg, Flucopharm 200 mg, Flucozal

150 mg, Mycosyst 200 mg, Sporanox 250 mg.

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả, hồi cứu Thông tin của bệnh nhân được thu thập từ ngày đầu tiên nhập viện tới ngày ngừng sử dụng thuốc chống nấm hoặc xin về/ tử vong

2.2.2 Phương pháp thu thập số liệu

Những bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ của nghiên cứu được tiến hành thu thập thông tin vào Phiếu thu thập thông tin bệnh nhân (Phụ lục 2)

2.2.3 Chỉ tiêu nghiên cứu

2.2.3.1 Đặc điểm bệnh nhân được chỉ định thuốc chống nấm

❖ Đặc điểm chung của bệnh nhân

+ Tuổi, giới tính, cân nặng, chiều cao của bệnh nhân

+ Đặc điểm khác: Điểm SOFA, điểm Glasgow

+ Đặc điểm về hiệu quả điều trị: tỷ lệ bệnh nhân điều trị khỏi/ đỡ/ không thay đổi/ nặng hơn/ tử vong khi kết thúc điều trị

❖ Đặc điểm về tình trạng suy giảm chức năng gan thận của bệnh nhân

+ Đặc điểm về tình trạng suy giảm chức năng thận

Các chỉ tiêu sau đây được đánh giá trước thời điểm chỉ định thuốc chống nấm:

• Tỷ lệ bệnh nhân được làm xét nghiệm creatinin

• Phân loại bệnh nhân theo độ thanh thải creatinin

+ Đặc điểm về tình trạng suy giảm chức năng gan

• Phân loại bệnh nhân theo thang điểm Child-pugh trước thời điểm chỉ định thuốc chống nấm

+ Đặc điểm về bệnh nhân lọc máu

• Tỷ lệ bệnh nhân lọc máu trong thời gian chỉ định thuốc chống nấm

• Phân loại phương pháp lọc máu

❖ Đặc điểm về yếu tố nguy cơ nhiễm nấm xâm lấn

+ Đặc điểm về yếu tố nguy cơ nhiễm nấm xâm lấn do Candida

+ Đặc điểm về yếu tố nguy cơ nhiễm nấm xâm lấn do Aspergillus

❖ Đặc điểm về xác định nấm gây bệnh

+ Đặc điểm chung về xét nghiệm vi sinh

• Số xét nghiệm vi sinh trước thời điểm sử dụng thuốc chống nấm đầu tiên

• Tỷ lệ xét nghiệm vi sinh dương tính với nấm

• Tỷ lệ xét nghiệm vi sinh được làm kháng nấm đồ

+ Đặc điểm về kết quả phân lập nấm theo loại bệnh phẩm và toàn thể mẫu

2.2.3.2 Đặc điểm sử dụng thuốc chống nấm trên bệnh nhân nghiên cứu

❖ Chỉ định thuốc chống nấm trên bệnh nhân nghiên cứu

+ Phân nhóm bệnh nhân theo chỉ định: điều trị đích, điều trị kinh nghiệm

+ Đặc điểm về điều trị đích

• Phân loại điều trị đích hướng Candida, hướng Aspergillus và hướng khác

• Phân loại điều trị đích theo cơ quan đối với từng loài

+ Đặc điểm về điều trị kinh nghiệm

• Điều trị kinh nghiệm trên bệnh nhân không giảm bạch cầu đa nhân trung tính

o Đặc điểm về điều trị kinh nghiệm hướng Candida

o Đặc điểm về điều trị kinh nghiệm hướng Aspergillus

• Điều trị kinh nghiệm trên bệnh nhân giảm bạch cầu đa nhân trung tính

o Tỷ lệ bệnh nhân có thời gian giảm bạch cầu đa nhân trung tính kéo dài (≥10 ngày) và sốt kéo dài mặc dù đã sử dụng kháng sinh phổ rộng

❖ Lựa chọn thuốc chống nấm trên bệnh nhân nghiên cứu

Các chỉ tiêu sau đây được đánh giá theo nhóm chỉ định và toàn bộ mẫu:

+ Tỷ lệ dùng phác đồ chống nấm đơn độc và tỷ lệ dùng phác đồ chống nấm phối hợp tại thời điểm chỉ định thuốc chống nấm đầu tiên

+ Thời gian dùng phác đồ chống nấm đầu tiên và tổng thời gian dùng thuốc chống nấm

+ Đặc điểm về thay đổi thuốc trong quá trình điều trị

❖ Liều dùng tại thời điểm bắt đầu sử dụng thuốc chống nấm trên bệnh nhân nghiên cứu

+ Phân tính tính hợp lí về liều dùng của fluconazol

+ Phân tích tính hợp lí về liều dùng của caspofungin

❖ Tương tác thuốc trên bệnh nhân nghiên cứu

+ Đặc điểm chung về tương tác thuốc

+ Đặc điểm về tương tác thuốc của fluconazol

+ Đặc điểm về tương tác thuốc của caspofungin

2.2.4 Một số quy ước và căn cứ để phân tích/ đánh giá sử dụng trong nghiên cứu

Các quy ước về đặc điểm của bệnh nhân

+ Tất cả các chỉ số xét nghiệm đều được lấy vào thời điểm trước và gần nhất với thời điểm bắt đầu chỉ định thuốc chống nấm

+ Thang điểm SOFA: được trình bày tại phụ lục 3 [78]

+ Điểm Glasgow dựa vào kết quả đánh giá của bác sĩ trong tờ điều trị, nếu không

có đánh giá và bệnh nhân tỉnh coi điểm Glasgow là 15

+ Đặc điểm về hiệu quả điều trị: dựa vào mục kết quả điều trị ở mục IV Tình trạng ra viện

+ Phân loại chức năng thận theo độ thanh thải creatinin: chỉ đánh giá trên bệnh nhân không lọc máu

+ Độ thanh thải creatinin được tính theo công thức Cockcroft- Gault:

+ Nhiễm trùng huyết và sốc nhiễm trùng huyết được xác định dựa vào chẩn đoán

của bác sĩ trong bệnh án hoặc tự đánh giá theo phụ lục 5

+ Sốt là nhiệt độ ≥ 38,0 °C duy trì trong khoảng thời gian một giờ [82]

+ Sốt kéo dài mặc dù đã sử dụng kháng sinh phổ rộng được định nghĩa là bệnh

nhân sốt kéo dài từ 4 ngày trở lên sau khi sử dụng kháng sinh phổ rộng [62], [82]

+ Yếu tố nguy cơ nhiễm nấm xâm lấn do Candida: dùng corticoid, dùng thuốc

ức chế miễn dịch khác, tình trạng giảm bạch cầu đa nhân trung tính kéo dài (≥10 ngày), bệnh mắc kèm (đái tháo đường), bệnh máu ác tính, thời gian nằm tại khoa ICU, phẫu thuật trước đó, phẫu thuật vùng bụng, ghép tế bào gốc máu, ghép tạng rắn, thở máy, nhiễm trùng huyết, dùng kháng sinh đường toàn thân, dinh dưỡng đường tĩnh mạch hoàn toàn, viêm tụy cấp, viêm tụy hoại tử, viêm phúc mạc, hóa trị liệu ung thư, rò thủng đường tiêu hóa, đặt catheter tĩnh mạch trung tâm Tất cả yếu tố nguy cơ được đánh giá trước thời điểm chỉ định thuốc chống nấm đầu tiên

+ Yếu tố nguy cơ nhiễm nấm xâm lấn do Aspergillus: yếu tố nguy cơ cao (giảm

bạch cầu đa nhân trung tính, bệnh máu ác tính, cấy ghép tế bào gốc máu ngoại lai), yếu tố nguy cơ trung bình (cấy ghép tế bào gốc tủy xương tự hiến, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, xơ gan và nằm khoa ICU >7 ngày, ung thư nội tạng

rắn, nhiễm HIV, ghép phổi, bệnh hệ thống cần dùng thuốc ức chế miễn dịch), yếu tố nguy cơ thấp (ghép tạng rắn khác (tim, thận, gan), sử dụng corticoid ≤

7 ngày, nằm khoa ICU kéo dài (>21 ngày), sau phẫu thuật tim) Tất cả các yếu

tố nguy cơ được đánh giá trước thời điểm chỉ định thuốc chống nấm đầu tiên + Đặc điểm về xác định nấm gây bệnh: Thông tin trong Phiếu xét nghiệm vi sinh của bệnh nhân

Các quy ước về đặc điểm sử dụng thuốc chống nấm

+ Điều trị đích là chỉ định thuốc chống nấm đầu tiên sau khi có xét nghiệm vi

sinh dương tính với nấm

+ Điều trị kinh nghiệm là chỉ định thuốc chống nấm đầu tiên trước khi có xét

nghiệm vi sinh dương tính với nấm

+ Phân loại điều trị đích theo cơ quan đối với từng loài: dựa vào bệnh phẩm dương tính trước thời điểm chỉ định thuốc chống nấm

+ Điều trị kinh nghiệm trên bệnh nhân không giảm bạch cầu đa nhân trung tính

• Đặc điểm về điều trị kinh nghiệm hướng Candida: Dựa vào thang điểm

“Candida score” và các yếu tố nguy cơ nhiễm nấm xâm lấn do Candida khác ngoài thang điểm “ Candida score”

• Đặc điểm về điều trị kinh nghiệm hướng Aspergillus: bệnh nhân có bệnh

máu ác tính hoặc ghép tế bào gốc máu và sốt kéo dài mặc dù đã sử dụng kháng sinh phổ rộng

+ Điều trị xuống bậc được định nghĩa là chuyển đổi từ fluconazol đường tĩnh

mạch chậm sang đường uống hoặc chuyển đổi từ caspofungin sang fluconazol

Căn cứ để phân tích tính hợp lí về liều dùng và khảo sát tương tác thuốc chống nấm

❖ Căn cứ để phân tích tính hợp lí về liều dùng tại thời điểm chỉ định thuốc chống

nấm đầu tiên

+ Bệnh nhân dùng liều nạp hoặc liều duy trì hợp lí khi dùng đúng liều dùng trong bảng 2.1 (cả với fluconazol IV và fluconazol O) [3], [22], [60], [65] và bảng

2.2 [60], [65] (đối với Candida tiết niệu) với bệnh nhân dùng fluconazol và

bảng 2.3 [3], [51], [60], [62] với bệnh nhân dùng caspofungin

+ Bệnh nhân có liều dùng hợp lí khi có cả liều nạp và liều duy trì hợp lí