NGHIÊN cứu sự BIẾN đổi NỒNG độ NT PROBNP TRONG một số BỆNH lý TIM MẠCH ở TRẺ EM

Phân tích vai trò của peptide lợi niệu natri type B NT-ProBNP trong một số bệnh lý tim mạch thường gặp ở trẻ em... Các thành phần của peptid lợi niệu natri hệ tim mạch bao gồm ANP,BNP, D

NGÔ ANH VINH

NGHIÊN CỨU SỰ BIẾN ĐỔI NỒNG ĐỘ NT-PROBNP TRONG MỘT SỐ BỆNH LÝ

TIM MẠCH Ở TRẺ EM Người hướng dẫn khoa học: TS Trần Thị Chi Mai

Cho đề tài: : NGHIÊN CỨU GIÁ TRỊ NỒNG ĐỘ NT-PROBNPTRONG CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ SUY TIM Ở TRẺ EM

Chuyên ngành : Nhi khoa

CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ

HÀ NỘI - 2017

ANP: Atrial Natriuretic Peptide

Peptid lợi niệu natri nhĩ

BNP: B-type Natriuretic Peptide

Peptid lợi niệu natri typ B

CNP: C- type Natriuretic Peptide

Peptid lợi niệu natri typ C

DNP: D-type Natriuretic Peptide

Peptid lợi niệu natri typ D

EDTA: EthyleneDiamineTetraacetic Acid

EF: Ejection Fraction

Phân suất tống máu

NPR-C: Natriuretic peptide receptor-C

NT-ProBNP: N-Terminal B-type Natriuretic Peptide

NYUPHFI: NewYork University Pediatric Heart Failure Index

ROC: Receiver operating characteristic

VNP: V-type Natriuretic Peptide

Peptid lợi niệu natri typ V

CHƯƠNG I ĐẠI CƯƠNG VỀ PEPTIDE LỢI NIỆU TYP B 3

1 Nguồn gốc, cấu trúc, quá trình sinh tổng hợp 3

1.1 Nguồn gốc 3

1.2 Cấu trúc và quá trình sinh tổng hợp 4

2 Cơ chế phóng thích và sự thanh thải NT-proBNP huyết thanh 6

2.1 Cơ chế phóng thích 6

2.2 Sự thanh thải NT-ProBNP huyết thanh 9

3 Phương pháp định lượng NT-ProBNP huyết thanh 9

4 Nồng độ NT-ProBNP huyết thanh ở người khoẻ mạnh 11

4.1 Trẻ em 11

4.2 Ở người trưởng thành 11

5 Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ NT-proBNP 12

5.1 Tuổi 12

5.2 Giới tính 12

5.3 Béo phì 13

5.4 Suy thận 13

5.5 Các yếu tố ảnh hưởng khác 13

CHƯƠNG II VAI TRÒ CỦA NT-PROBNP TRONG MỘT SỐ BỆNH LÝ TIM MẠCH TRẺ EM 14

1 Nồng độ NT-ProBNP trong các giai đoạn phát triển của trẻ em 14

2 Vai trò của NT-ProBNP trong một số bệnh lý tim mạch trẻ em 17

2.1 Bệnh lý thời kỳ sơ sinh 17

2.2 Bệnh tim bẩm sinh 19

2.3 Bệnh tim mắc phải 21

2.4 Chẩn đoán và theo dõi điều trị suy tim 24

2.5 Các bệnh lý khác 28

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Bảng 1.1 Đặc điểm cấu trúc của BNP và NT-proBNP 6

Bảng 1.2 Nồng độ NT-proBNP (pg/ml) ở trẻ em các lứa tuổi 11

Bảng 2.1 Giá trị tham chiếu của NT-proBNP máu cuống rốn 15

Bảng 2.2 Nồng độ NT-proBNP bình thường ở trẻ nhỏ và trẻ sơ sinh 16

Bảng 2.3 Nồng độ NT-proBNP bình thường ở trẻ nhỏ và trẻ lớn 17

DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 2.1 Nồng độ NT-ProBNP của trẻ khoẻ mạnh, bệnh hô hấp và suy tim 25

DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Cấu trúc của các peptid lợi niệu natri typ B 5

Hình 1.2 Tác dụng sinh học của BNP 5

Hình 1.3 Cơ chế tổng hợp và phóng thích NT-proBNP .7

Hình 1.4 Phương pháp định lượng NT-proBNP huyết thanh 10

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hiện nay, ở Việt Nam cũng như trên thế giới, tim mạch là bệnh lýthường gặp ở trẻ em đặc biệt là bệnh tim bẩm sinh Hậu quả của các bệnh lýtim mạch là tổn thương cấu trúc hoặc chức năng tim và cuối cùng dẫn đếntình trạng suy tim, đó là tình trạng giảm khả năng nhận máu hoặc tống máucủa tâm thất Theo một nghiên cứu ở Mỹ, bệnh tim mạch chiếm tỷ lệ khoảng1,5 - 1,8 % ở trẻ em và tử vong ước tính khoảng 7% trẻ nhập viện [1]

Chẩn đoán bệnh lý tim mạch ở trẻ em chủ yếu dựa vào thăm khám lâmsàng và các thăm dò cận lâm sàng cơ bản như điện tâm đồ, X-Quang tim phổi

và siêu âm tim Đặc biệt, hiện nay siêu âm tim có vai trò rất quan trọng trongđánh giá tổn thương cấu trúc cũng như các rối loạn huyết động của tim Đốivới các bác sỹ lâm sàng, chẩn đoán sớm các bệnh tim mạch ở trẻ em đặc biệt

là bệnh lý cấp tính vẫn là vấn đề khó khăn do các triệu chứng ban đầu thườngkín đáo và không đặc hiệu đặc biệt khi chưa có siêu âm tim Hậu quả của việcchẩn đoán muộn có thể đưa đến những biến chứng nguy hiểm thậm chí tửvong cho trẻ Do đó, việc cần thiết để tìm ra một phương pháp chẩn đoánsớm, dễ thực hiện, cho kết quả nhanh và chính xác là một yêu cầu thực tế trênlâm sàng

Trong những năm gần đây, vai trò của các dấu ấn sinh học như peptidlợi niệu natri typ B (BNP, NT-ProBP), troponin, CK-MB,…đã được khẳngđịnh và ứng dụng rộng rãi trong chẩn đoán và điều trị bệnh lý tim mạch ởngười lớn Trong đó, định lượng NT-ProBNP huyết thanh đã tỏ ra là phươngpháp đáng tin cậy, có độ nhạy và đặc hiệu cao [2] Tuy nhiên, ở trẻ em chưa

có nhiều nghiên cứu mang tính hệ thống đánh giá về vai trò của NT-ProBNPtrong các bệnh lý tim mạch

Về cơ chế, NT-ProBNP được phóng thích do sự gia tăng về áp lực cũngnhư thể tích của tâm thất đặc biệt là tâm thất trái Vì thế, NT-ProBNP là chấtchỉ điểm nhạy và đặc hiệu, phản ánh các rối loạn huyết động cũng như bấtthường về cấu trúc của tim [3]

Đánh giá vai trò của NT-proBNP ở trẻ em phức tạp hơn so với ngườilớn do sự thay đổi nồng độ NT-ProBNP theo các lứa tuổi Tuy nhiên, cácnghiên cứu thử nghiệm ban đầu trên các bệnh lý tim mạch ở trẻ em, đặc biệt

là suy tim đã đem đến những kết quả có giá trị Để hiểu rõ vai trò của ProBNP trong các bệnh lý tim mạch ở trẻ em, chúng tôi thực hiện chuyên đềnày với 2 mục tiêu:

NT-1 Mô tả các đặc điểm chung của peptid lợi niệu natri type B ProBNP).

(NT-2 Phân tích vai trò của peptide lợi niệu natri type B (NT-ProBNP) trong một số bệnh lý tim mạch thường gặp ở trẻ em

CHƯƠNG I ĐẠI CƯƠNG VỀ PEPTIDE LỢI NIỆU NATRI TYP B

1 Nguồn gốc, cấu trúc, quá trình sinh tổng hợp

và điều hòa áp lực hệ thống tuần hoàn

Năm 1990, một Peptid lợi niệu natri thứ ba đã được xác định và đượcđặt tên là C - type Natriuretic Peptide (CNP) Lúc đầu, CNP cũng được tìmthấy ở não của nhiều loài động vật có xương sống, nhưng sau đó người ta pháthiện nguồn gốc bài tiết CNP ở mạch máu, nhất là cấu trúc nội mạc Bapeptide lợi niệu natri (A, B, C) có vai trò quan trọng ở những mức độ khácnhau trong điều hòa muối và thể tích máu lưu hành

Peptide lợi niệu natri của hệ tim mạch ngoài type A (ANP), type B(BNP), type C (CNP) còn có type D (DNP), type V (VNP) và urodilatin ởthận Có 3 loại thụ thể của peptid lợi natri niệu gồm: thụ thể A và B giữ vaitrò tác động sinh học và thụ thể C có vai trò thanh thải peptid và ức chế tăngsinh tế bào

Các thành phần của peptid lợi niệu natri hệ tim mạch bao gồm ANP,BNP, DNP và VNP được tiết ra từ tim và ở các tế bào khác ngoài tế bào cơ tim.Riêng peptid lợi niệu natri type-C (CNP) được tiết ra từ những tế bào nội mô

và đóng vai trò nội-ngoại tiết ở não và hệ mạch máu Mặc dù vậy, mỗi loạipeptid thải natri niệu đều có tác dụng giãn mạch, lợi niệu và thải natri niệu.Các peptid được gọi chung là peptid nội tiết tim mạch hay peptid lợi niệu[4], [5]

1.2 Cấu trúc và quá trình sinh tổng hợp

NT-proBNP (N-terminal pro B-type natriuretic peptide) là peptid gồm

76 gốc acid amin.Tiền thân của NT-proBNP là pre-pro-peptid gồm 134 gốcacid amin Peptid này nhanh chóng tách bỏ 26 acid amin để tạo thành tiềnhormon BNP với 108 acid amin là proBNP1-108 Sau đó, proBNP1-108 đượcchia tách bởi các enzym thủy phân protein gồm furin và corin thành 2 phần:đoạn cuối gồm 76 acid amin (NT-proBNP1-76) không có hoạt tính sinh học vàphân tử 32 acid amin (BNP1-32) có hoạt tính sinh học, đặc trưng là cấu trúcvòng 17 acid amin được liên kết bởi cầu nối disulfid cystein Phân tử BNP1-32được phân tách thành BNP3-32 bởi dipeptidyl peptidase- IV hoặc BNP7-32 bởipeptidase meprin A Các peptide này ít có hoạt tính sinh học [6], [7]

Hình 1.1 Cấu trúc của các peptid lợi niệu natri typ B [8]

Tác dụng sinh học chính của BNP là thải natri niệu, lợi niệu, giãn mạchngoại biên, ức chế hệ thống renin-angiotensin-aldosteron và thần kinh giaocảm Ngoài ra, BNP còn ức chế sự co tế bào cơ thất, tiến trình tái định dạng

và viêm của tế bào cơ tim, và cơ trơn

Phân tử BNP được đào thải khỏi huyết tương do gắn với thụ thể peptidthải natri typ C (NPR-C) và thông qua quá trình thủy phân thành các phân tửprotein bởi những endopeptidase trung tính Ngược lại, phân tử NT-proBNPđược đào thải chủ yếu qua thận Thời gian bán hủy (half-life) của NT-proBNP

là 120 phút, của phân tử BNP là 20 phút Mặc dù cả hai phân tử này đượcphóng thích với nồng độ cân bằng nhưng vì NT-proBNP có thời gian bán hủydài hơn và có độ ổn định hơn BNP nên NT-proBNP có độ nhạy cao hơn vàhiện nay nó được sử dụng thông dụng hơn BNP trong lâm sàng [8]

Bảng 1.1 Đặc điểm cấu trúc của BNP và NT-proBNP [7], [8], [9]

Trọng lượng phân tử (kd) 3,5 8,5Thời gian bán hủy (phút) 20 120

Các nghiên cứu đã cho thấy sự liên quan giữa kích thước buồng thấttrái, áp lực cuối tâm trương thất trái với nồng độ NT-proBNP huyết thanh

Vì thế sự phóng thích của nồng độ NT-proBNP huyết thanh được điều tiếtbởi cả áp lực và thể tích thất trái Tình trạng gia tăng sức căng thành cơ tim

là yếu tố kích thích mạnh mẽ sự phóng thích nồng độ BNP và NT-proBNPhuyết thanh Trong nhiều mô hình thí nghiệm cho thấy gia tăng nhanhchóng (trong vòng 1 giờ) của mRNA- BNP sau tình trạng quá tải áp lựccấp tính của nhĩ và thất, những thay đổi này dẫn đến tăng tiết nồng độ NT-proBNP huyết thanh Ngoài ra, các yếu tố khác gây tiết ra NT-proBNP đã

thường trong giai đoạn sớm của thiếu máu cơ tim xuất hiện trước khi thay đổiđiện tim và đau thắt ngực cũng có thể gây phóng thích nồng độ NT- proBNPhuyết thanh Sau thiếu máu cơ tim và nhồi máu cơ tim cấp có tình trạng giãn

và tái đồng bộ thất dẫn đến tăng áp lực trong thất và đường kính tâm thất gâyphóng thích nồng độ NT-proBNP huyết thanh

Ngoài ra, thiếu máu cơ tim và giảm oxy tế bào cũng kích thích sản xuấtNT-proBNP huyết thanh Những yếu tố khác trong thiếu máu cơ tim bao gồmtăng tần số tim, những cytokin tiền viêm và nội tiết tố thần kinh như co mạch,chống bài niệu, phì đại và tế bào tăng sinh cũng gây kích thích tổng hợp NT-proBNP Hơn nữa, thiếu máu cơ tim gây hoạt hóa biểu hiện gen BNP tim dẫnđến tiết ra BNP và NT-proBNP [8]

Các nghiên cứu cũng cho thấy liên quan giữa nồng độ NT-proBNPhuyết thanh với tổn thương xơ vữa động mạch vành ở những bệnh nhân cócấu trúc và chức năng thất trái bình thường Ở những bệnh nhân bệnh độngmạch vành, nồng độ NT-proBNP huyết thanh tương quan với kích thước vùngtổn thương cơ tim qua phương pháp chụp xạ hình cơ tim Sau thiếu máu vànhồi máu cơ tim cấp có tình trạng giãn và tái đồng bộ dẫn đến tăng áp lựctrong thất và đường kính tâm thất gây giải phóng BNP và NT-BNP Nóichung dù nguyên nhân nào thì việc sản xuất BNP và NT-proBNP cũng thôngqua việc biến đổi áp lực và thể tích tâm thất, đặc biệt là tâm thất trái [11]

- Ở trẻ em:

Những bệnh lý tim mạch gây giãn hoặc tăng áp lực buồng tim như timbẩm sinh hoặc bệnh tim mắc phải như viêm cơ tim cũng gây phóng thích NT-ProBNP và làm tăng nồng độ NT-ProBNP huyết thanh Tuy nhiên các nghiêncứu về cơ chế phóng thích này ở trẻ em còn ít và hạn chế so với người lớn

2.2 Sự thanh thải NT-ProBNP huyết thanh

Phân tử BNP được thanh thải qua thận do gắn kết với thụ thể peptid lợinatri niệu type C, cũng như bị phân cắt thành các phân đoạn protein thông quahoạt động của enzym endopeptidase trung tính trong máu Ngược lại, NT-proBNP không có cơ chế thanh thải chủ động mà nó được thải thụ động chínhqua thận

Trước đây, các nghiên cứu cho rằng NT-proBNP được thải duy nhất ởthận và phụ thuộc vào chức năng thận nhiều hơn BNP Tuy nhiên, các nghiêncứu mới đã chứng minh rằng mức độ bài tiết qua thận của BNP và NT-proBNP là như nhau với tỷ lệ khoảng 15-20% Chức năng thận ảnh hưởngquan trọng đến cả nồng độ BNP và NT- proBNP huyết thanh Nồng độ NT-proBNP huyết thanh tương quan nghịch với độ lọc cầu thận (bảng 1.1) Cácnghiên cứu sự thanh thải của thận đối với BNP và NT-proBNP huyết thanh chothấy nồng độ BNP và NT-proBNP huyết thanh tương quan với độ lọc cầu thận làtương đương [8]

3 Phương pháp định lượng NT-ProBNP huyết thanh

Hunt và cộng sự là những người đầu tiên đưa ra phương pháp xétnghiệm định lượng NT-proBNP huyết thanh [12] Về sau, có nhiều phươngpháp định lượng khác được sử dụng Hiện nay, xét nghiệm NT-proBNP huyếtthanh bằng phương pháp miễn dịch điện hóa phát quang (electroluminescence)

và máy xét nghiệm hoàn toàn tự động được sử dụng rộng rãi

Trong phương pháp miễn dịch điện hóa phát quang, NT- proBNP đượcxác định bằng sự kết hợp giữa kháng nguyên của mẫu với kháng thể đặc hiệuvới NT- pro BNP (Kỹ thuật Sandwich) Phương pháp định lượng nồng độNT- proBNP huyết thanh của hãng Roche sử dụng 2 kháng thể đa dòng để kếthợp với kháng nguyên tại vị trí đã bộc lộ là 1-21 và 39-50 Một vị trí đ ượcđánh dấu với Biotin và vị trí khác được đánh dấu bằng phức hợp Ruthenium,

để gắn với NT-proBNP hình thành phức hợp “bánh mì kẹp chả” Sự phát hiệnđược hỗ trợ bởi chất đánh dấu vi mảnh Streptavidin Phức hợp này sau đóđược gắn kết thông qua phản ứng Biotin-Streptavidin.

Mẫu bệnh phẩm dùng định lượng NT-proBNP là huyết thanh hoặchuyết tương chống đông bằng Li-heparin hoặc K2, K3-EDTA Mẫu ổn định 3ngày ở nhiệt độ 2-8oC và 12 tháng ở -20oC Phản ứng chéo với kháng huyếtthanh Aldosteron, ANP28, BNP32, CNP22, Endothelin, và Angiotensin I,Angiotensin II, Angiotensin III, Renin, NT-proANP là <0,001% Giới hạnphát hiện của xét nghiệm là 5 pg/ml [13]

Hình 1.4 Phương pháp định lượng NT-proBNP huyết thanh

Các xét nghiệm định lượng NT-proBNP huyết thanh không tương đồng

về kết quả Việc phát hiện đoạn NT-proBNP phụ thuộc chính vào kháng thểgắn kết và phương pháp xét nghiệm đặc hiệu Vì vậy, nồng độ NT-proBNPhuyết thanh phụ thuộc vào phương pháp tiến hành [9]

Nồng độ NT-proBNP huyết tương khá ổn định theo điều kiện lưu trữkhác nhau, khoảng 7 ngày ở nhiệt độ phòng, 10 ngày ở 40C, vài tháng ở -200Choặc thấp hơn Rã đông không làm thay đổi đáng kể nồng độ NT-proBNP.Trái lại, BNP phần lớn không ổn định ở nhiệt độ phòng hay khi rã đông,chính vì vậy, NT-proBNP được xem là xét nghiệm thuận tiện hơn BNP trong

sử dụng lâm sàng [6], [14]

Chuyển đổi đơn vị đo lường: đơn vị đo nồng độ NT-ProBNP trong máu

là pg/ml hoặc pmol/l Công thức chuyển đổi qua lại giữa pmol/L và pg/ml đốivới NT-ProBNP: pmol/l x 8,475=pg/ml; pg/ml x 0,118= pmol/l [15]

4 Nồng độ NT-ProBNP huyết thanh ở người khoẻ mạnh

4.1 Trẻ em

Ở trẻ em, nồng độ NT-ProBNP thay đổi theo từng lứa tuổi Hiện nay, vẫnchưa có giá trị tham chiếu thống nhất về nồng độ NT-ProBNP ở các lứa tuổitrẻ em Có một số nghiên cứu đưa ra các giá trị nồng độ của NT-ProBNP vớicác cỡ mẫu và lứa tuổi khác nhau

Bảng 1.2 Nồng độ NT-proBNP (pg/ml) ở trẻ em các lứa tuổi [16]

(cỡ mẫu)

Trung vị (pg/ml)

Khoảng giới hạn (pg/ml)

cơ tim cục bộ, bệnh lí động mạch ngoại vi, đột quỵ, tăng huyết áp, đái tháođường, suy tim hoặc sử dụng thuốc lợi tiểu Các tiêu chuẩn khác khi đánh giágồm huyết áp trong giới hạn bình thường, mức lọc cầu thận 60ml/ phút vàkhông có bất thường trên siêu âm tim Kết quả cho thấy ở nữ 45-59 tuổi: giátrị NT-proBNP trong khoảng 49-164 pg/ml, ở nam: 20-100pg/ml và từ 60 tuổitrở lên ở nữ là 78-225 pg/ml, ở nam là 40-172 pg/ml [17].

Ở Việt Nam, tác giả Hoàng Anh Tiến nghiên cứu giá trị nồng độ pro-BNP huyết thanh ở người Việt Nam khỏe mạnh bình thường đối với nam

- Ở người lớn: nhiều nghiên cứu cho thấy mối tương quan giữa nồng

độ proBNP huyết thanh với độ tuổi, tuổi càng cao thì nồng độ ProBNP tăng cao Với người từ 65 tuổi trở lên có giá trị NT-proBNP cao gấp1,5 lần so với dưới 65 tuổi Điều này được giải thích là do tăng khối lượng cơtim và giảm mức lọc cầu thận theo tuổi [15]

NT-5.2 Giới tính

- Ở trẻ em: trẻ dưới 15 tuổi, nồng độ NT-proBNP khác biệt khôngđáng kể giữa hai giới Sau độ tuổi này, nồng độ NT-proBNP ở trẻ trai thấphơn trẻ gái, điều này được giải thích do liên quan đến nồng độ estrogen(hoạt hóa gen tổng hợp peptide lợi niệu) và androgen (làm giảm nồng độpeptid lợi niệu) [19]

- Ở người lớn: nữ giới có nồng độ NT-proBNP cao hơn 1,4 lần so vớinam giới với những người đã được loại trừ các rối loạn chức năng tim qua

siêu âm Các nghiên cứu đã chỉ ra nguyên nhân của tình trạng này là doandrogen ở nam giới ức chế quá trình tổng hợp proBNP chứ không phải doestrogen ở nữ làm tăng tổng hợp proBNP [15]

5.3 Béo phì

Các nghiên cứu đã cho thấy nồng độ NT-ProBNP ở người béo phì thấp hơn

so với người bình thường và độc lập với các yếu tố khác như đái tháo đường, caohuyết áp và áp lực cuối tâm trương thất trái Điều này được lý giải là do thànhphần cơ thể ảnh hưởng đến sự tổng hợp các peptide lợi niệu natri chứ không phải

do tế bào mỡ có nhiều thụ thể đào thải peptide lợi niệu natri [15]

5.4 Suy thận

Trong bệnh thận, chức năng thận có ảnh hưởng lớn đến nồng độ ProBNP huyết tương Suy thận làm giảm độ thanh thải của peptide này vàtrong các bệnh lý tim mạch có thể kèm với tình trạng suy thận mạn (nhưphì đại thất trái, tăng huyết áp, các rối loạn nhịp, tăng áp động mạch phổi,thiếu máu cơ tim ) dẫn đến tăng nồng độ NT-proBNP Ngoài ra nồng độNT-proBNP cũng tăng tỷ lệ thuận với creatinin máu Vì thế sử dụng giá trịNT-pro BNP trong chẩn đoán và điều tri suy tim cần chú ý bệnh lý thậnkèm theo [20]

NT-5.5 Các yếu tố ảnh hưởng khác

NT-proBNP có thể tăng trong thiếu máu, các bệnh lý nặng (nhiễmkhuẩn nặng, sốc nhiễm trùng, sốc do các nguyên nhân khác), các hội chứngtâm phế, bệnh nhân đái tháo đường, dùng thuốc lợi tiểu, suy chức năng giáptrạng, điều trị chẹn beta giao cảm và ở phụ nữ mang thai Nguyên nhân chunggây tăng NT-proBNP của các bệnh này có thể do mô cơ tim bị thiếu máu hoặcthiếu oxy [8]

CHƯƠNG II

VAI TRÒ CỦA NT-PROBNP TRONG MỘT SỐ BỆNH LÝ TIM MẠCH

TRẺ EM

Định lượng peptide lợi niệu natri typ B (BNP, NT-ProBNP) là xétnghiệm đã được sử dụng rộng rãi ở người lớn trong các bệnh lý tim mạch.Tuy nhiên, ở trẻ em và trẻ sơ sinh thì các thử nghiệm về ứng dụng BNP vàNT-ProBNPcòn hạn chế Nguyên nhân là do sự phức tạp về sinh lý học củatim trong giai đoạn chu sinh và các giai đoạn phát triển của trẻ cùng với sựphức tạp của các bệnh lý tim bẩm sinh và những hạn chế trong việc thu thập

cỡ mẫu lớn ở trẻ em Bên cạnh đó, do nồng độ BNP và NT-ProBNP biến đổitheo các lứa tuổi khác nhau nên việc đánh giá phải dựa vào phân tầng theonhóm tuổi [21] Hiện nay ở Việt Nam cũng như trên thế giới, sử dụng phươngpháp định lượng peptid lợi niệu natri typ B (BNP, NT-ProBNP) đã được ápdụng cho trẻ em cũng như trẻ sơ sinh

Do nồng độ các peptid lợi niệu natri typ B (BNP, NT-ProBNP) thayđổi theo lứa tuổi nên để đánh giá được sự biến đổi nồng độ NT-ProBNPtrong các bệnh lý tim mạch ở trẻ em thì cần phải biết được sự thay đổi củachỉ số này trong các giai đoạn phát triển của trẻ từ khi sinh ra cho đến thời

kỳ trưởng thành

1 Nồng độ NT-ProBNP trong các giai đoạn phát triển của trẻ em

- Thời kỳ sơ sinh:

Peptide lợi niệu type B (BNP và NT-ProBNP) được chứng minh có vaitrò quan trọng hoàn thiện cấu trúc tim và điều chỉnh huyết áp trong quá trìnhphát triển của bào thai Peptide lợi niệu type B cũng có liên quan đến các thayđổi bài niệu, thải natri niệu trong quá trình chuyển dạ, để chuyển tiếp từ cuộcsống trong tử cung ra cuộc sống bên ngoài Mặc dù về mặt lý thuyết cácpeptide lợi niệu đủ nhỏ để truyền từ mẹ sang con tuy nhiên khi làm xét

nghiệm, kết quả đã cho thấy nồng độ NT-proBNP trong máu cuống rốn củacon cao gấp 12 lần nồng độ NT-proBNP trong máu mẹ [22] Điều này cũngchứng minh rằng, NT-proBNP cũng có nguồn gốc từ thai nhi Ngoài ra cácnghiên cứu cho thấy không có sự khác biệt giữa nồng độ NT-proBNP ở máuđộng mạch hay tĩnh mạch cuống rốn hoặc liên quan đến phương thức đẻ (đẻ

mổ hay đẻ thường) hoặc giới tính của thai nhi [23] Giá trị NT-proBNP trongmáu cuống rốn theo một số nghiên cứu, được trình bày trong bảng 2.1

Bảng 2.1 Nồng độ của NT-proBNP máu cuống rốn [23]

đổ đầy thất và giảm tiền gánh sau sinh Nồng độ peptide lợi niệu giảm tươngứng với mức độ trưởng thành của thận, giảm sức cản thành mạch và giảm áplực động mạch phổi Ở trẻ sơ sinh, tỉ lệ nước và collagen của tim cao làmgiảm khả năng giãn nở của tâm thất dẫn đến tình trạng giảm chức năng tốngmáu của thất trái trong thời kỳ này [24]

Nồng độ NT-proBNP tăng cao trong 48 giờ đầu đời và giảm xuốngtrong vòng 1 tuần sau sinh Mức độ tăng hay giảm nồng độ peptide lợi niệutương ứng với mức sụt cân sinh lý trong tuần đầu Vì thế đánh giá bệnh lý timtrẻ sơ sinh bằng định lượng nồng độ NT-ProBNP cần chú ý tham khảo các giátrị tham chiếu ở thời kỳ 1 tuần đầu sau sinh Các giá trị này còn thay đổi tùy

thuộc vào thời điểm lấy mẫu (giờ tuổi) và phương pháp tiến hành định lượng.Hiện nay, cũng chưa có nhiều nghiên cứu đầy đủ chỉ ra sự khác biệt về nồng

độ NT-proBNP giữa trẻ nam và nữ trong giai đoạn này [16]

Bảng 2.2 Nồng độ NT-proBNP bình thường ở trẻ nhỏ và trẻ sơ sinh [25]

53 Nữ <1 tháng 35481 pg/mlNir 20 2 giới 1-5 ngày 1937 pg/ml

- Sau thời kỳ sơ sinh, các nghiên cứu cho thấy nồng độ NT-proBNP ổnđịnh trong độ tuổi từ 4 tháng đến 15 tuổi [12] và không có sự khác biệt đáng

kể giữa hai giới

Bảng 2.3 Nồng độ NT-proBNP bình thường ở trẻ nhỏ và trẻ lớn [25]

Mặc dù được phóng thích ngay từ đầu với nồng độ cao (phản ánh khả

năng hoạt động của hệ thống peptide lợi niệu để hỗ trợ việc duy trì thể tíchtuần hoàn giai đoạn sơ sinh), NT-proBNP đã được chứng minh là có hữu íchtrong chẩn đoán hoặc loại trừ suy tim ở trẻ sơ sinh, trẻ nhỏ cũng như trẻ lớn.Nồng độ của NT-proBNP tùy vào độ tuổi vì thế ngưỡng giá trị chẩn đoán suytim cũng phụ thuộc vào các lứa tuổi khác nhau [16]

2 Vai trò của NT-ProBNP trong một số bệnh lý tim mạch ở trẻ em

2.1 Thời kỳ sơ sinh

Sự thay đổi tuần hoàn sau sinh gây tăng áp lực và thể tích tâm thất, đócũng là một yếu tố kích thích bài tiết BNP và NT-proBNP Sau khi sinh, thấtphải của trẻ giãn ra do hậu quả áp lực của động mạch phổi cao dẫn đến kíchthích tăng sản xuất BNP và NT-ProBNP như một cơ chế tự thích nghi Nồng

độ BNP và NT-ProBNP ở trẻ sơ sinh giảm dần tương ứng với mức giảm của