Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, đột biến gen BRAF V600E và kết quả điều trị ngoại khoa ung thư tuyến giáp

2009 [5] ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hóa phát triển chậm, biểu hiện lâm sàng giống các bệnh lành tính khác của tuyến giáp nên dễ nhầm lẫn trong chẩn đoán.. và CS 2012 [7] trong đ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y HỌC VIỆN QUÂN Y

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

BÙI ĐẶNG MINH TRÍ

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG, ĐỘT BIẾN GEN BRAF V600E VÀ

KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ NGOẠI KHOA UNG THƯ TUYẾN GIÁP

Chuyên ngành : Ngoại khoa

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan luận án này là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu, kết quả nghiên cứu nêu trong luận án là trung thực, khách quan

và chưa từng được công bố ở bất kỳ công trình nào khác

TÁC GIẢ LUẬN ÁN

Bùi Đặng Minh Trí

MỤC LỤC

Trang phụ bìa

Lời cam đoan

Lời cảm ơn

Mục lục

Danh mục chữ viết tắt

Danh mục bảng

Danh mục biểu đồ

Danh mục hình

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1 Biểu hiện lâm sàng 4

1.1.1 Giải phẫu tuyến giáp 4

1.1.2 Biểu hiện lâm sàng 5

1.2 Đặc điểm cận lâm sàng 6

1.2.1 Các xét nghiệm miễn dịch 6

1.2.2 Chụp X quang vùng cổ và lồng ngực 7

1.2.3 Siêu âm tuyến giáp 8

1.2.4 Xạ hình tuyến giáp và xạ hình toàn thân bằng I-131 11

1.2.5 Chọc hút tế bào bằng kim nhỏ 11

1.2.6 Chụp cắt lớp phát xạ đơn photon 12

1.3 Đặc điểm mô bệnh học 12

1.3.1 Sinh thiết tức thì 12

1.3.2 Chẩn đoán mô bệnh học 12

1.4 Đặc điểm hóa mô miễn dịch 16

1.4.1 RET 18

1.4.2 Các tơ trung gian 18

1.4.3 HBME-1 19

1.4.4 Cyclo-oxygenase 2 20

1.4.5 P53 20

1.4.6 Ki67 20

1.5 Đột biến gen BRAF V600E 21

1.5.1 Khái niệm 21

1.5.2 Giá trị của đột biến gen BRAF (T1799A) trong ung thư biểu mô tuyến giáp 21

1.5.3 Các nghiên cứu về đột biến gen BRAF V600E ở bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp 23

1.6 Các yếu tố tiên lượng và tiến triển của ung thư tuyến giáp 24

1.6.1 Các yếu tố tiên lượng 24

1.6.2 Tiến triển của ung thư tuyến giáp 25

1.7 Điều trị ung thư biểu mô tuyến giáp 26

1.7.1 Điều trị phẫu thuật 26

1.7.2 Các điều trị bổ trợ sau phẫu thuật 37

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 41

2.1 Đối tượng nghiên cứu 41

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 41

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân 41

2.2 Phương pháp nghiên cứu 41

2.3 Các chỉ tiêu nghiên cứu 43

2.3.1 Chỉ tiêu lâm sàng 43

2.3.3 Phân loại TNM, giai đoạn bệnh 54

2.3.4 Nghiên cứu điều trị phẫu thuật ung thư tuyến giáp thể biệt hóa 55

2.3.5 Nghiên cứu điều trị sau phẫu thuật 64

2.4 Xử lý số liệu 66

2.5 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu 68

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 69

3.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp 69

3.1.1 Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu 69

3.1.2 Đặc điểm lâm sàng 71

3.1.3 Đặc điểm tế bào học và mô bệnh học sau phẫu thuật 76

3.1.4 Đặc điểm xét nghiệm hormone tuyến giáp 78

3.2 Đặc điểm xét nghiệm hóa mô miễn dịch và đột biến gen BRAF V600E 78

3.3 Đặc điểm điều trị ngoại khoa tuyến giáp 89

3.3.1 Kết quả điều trị ngoại khoa 89

3.3.2 Kết quả theo dõi sau phẫu thuật 1 tháng 92

3.3.3 Kết quả theo dõi tái phát - di căn hạch 96

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 100

4.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư biểu mô tuyến giáp 100

4.1.1 Tuổi và giới tính 100

4.1.2 Triệu chứng lâm sàng 102

4.1.3 Phân loại TNM và chẩn đoán giai đoạn bệnh 105

4.1.4 Đặc điểm cận lâm sàng 106

4.2 Đặc điểm xét nghiệm hóa mô miễn dịch và đột biến gen BRAF V600E 110 4.2.1 Kết quả xét nghiệm hóa mô miễn dịch 110

4.2.2 Kết quả xét nghiệm đột biến gen BRAF V600E 115

4.3 Kết quả điều trị ngoại khoa ung thư tuyến giáp thể biệt hóa, xác định một số yếu tố liên quan 120

4.3.1 Chỉ định và phương pháp phẫu thuật 120

4.3.2 Kết quả điều trị sau phẫu thuật - Xác định một số yếu tố liên quan 126

KẾT LUẬN 134 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

10 DTKQN Dây thần kinh quặt ngược

11 FNA Chọc hút tế bào bằng kim nhỏ

23 KTC Khoảng tin cậy

24 NCCN National Comprehensive Cancer Netwwork

TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ

26 P53 Tumor protein p53

27 PET

Positron Emission Tomography Ghi hình phóng xạ cắt lớp bằng bức xạ positron

33 TNM T: Tumor - N: Node - M: Metastasis

34 TQQN Thanh quản quặt ngược

35 TSH Thyroid stimulating hormone

36 TWQĐ Trung ương Quân đội

37 UTBMTG Ung thư biểu mô tuyến giáp

38 UTTG Ung thư tuyến giáp

39 WHO Tổ chức Y tế Thế giới

3.11 Kết quả chọc hút tế bào tại khối u bằng kim nhỏ và

kết quả mô bệnh học sau phẫu thuật

số đặc điểm lâm sàng trước phẫu thuật

76

3.17 Liên quan giữa đột biến gen với nồng độ Tg 77

Bảng Tên bảng Trang

3.18 Liên quan giữa kích thước u với dấu ấn miễn dịch 77 3.19 Liên quan giữa di căn hạch với dấu ấn miễn dịch 78 3.20 Liên quan giữa giai đoạn với dấu ấn miễn dịch 79 3.21 Liên quan giữa dấu ấn miễn dịch với giới tính 80 3.22 Liên quan giữa dấu ấn miễn dịch với tuổi 81 3.23 Liên quan giữa dấu ấn miễn dịch với mô bệnh học 82 3.24 Liên quan giữa đột biến gen BRAF V600E với dấu

3.25 Liên quan giữa dấu ấn miễn dịch với Tg 84 3.26 Phương pháp phẫu thuật tuyến giáp 85 3.27 Liên quan giữa phương pháp phẫu thuật với một số

3.29 Mối liên quan giữa thời gian phẫu thuật với một số

3.33 Đặc điểm xét nghiệm hormone tuyến giáp sau phẫu

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

3.3 Tỷ lệ bệnh nhân có khối u tuyến giáp dính với tổ

3.4 Tỷ lệ xuất hiện hạch cổ sau phẫu thuật 1 tháng 89

3.5 Nguy cơ tái phát ở các bệnh nhân có đột biến gen

1.9 Ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú (CK19 x 400) 19 1.10 Cấu trúc của gen BRAF với các điểm đột biến dòng

mầm (phía dưới) và các đột biến thể soma (phía trên)

tương ứng với các vị trí đột biến trên intron và exon đã

được công bố theo Hiệp hội tuyến giáp Anh (2014) 21

Thì hai: Bộc lộ tuyến giáp và u

Thì ba: Cắt bỏ tuyến giáo và u

ĐẶT VẤN ĐỀ

Theo Hiệp hội bệnh nhân sống sót sau khi mắc ung thư tuyến giáp (2012), ung thư biểu mô tuyến giáp là ung thư nội tiết phổ biến nhất [1] Peterson E và CS (2012) nhận định [2] trong 30 năm qua, nhiều quốc gia đã ghi nhận sự gia tăng đáng kể tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tuyến giáp,mức tăng trung bình là 67% ở phụ nữ và 48% ở nam giới từ năm 1973 đến năm 2002 Ở

Mỹ, theo báo cáo của Morrison S.A và CS (2014) [3] số ca bệnh tăng 25% trong 3 năm, hơn 56.000 người được chẩn đoán mắc mới ung thư tuyến giáp vào năm 2012 và có hơn 200.000 người được chẩn đoán mới trên toàn thế giới trong một năm Hiệp hội bệnh nhân sống sót sau khi mắc ung thư tuyến giáp [1] cũng cho rằng khoảng 70% số người được chẩn đoán ung thư biểu

mô tuyến giáp ở độ tuổi từ 20 đến 55 và tỷ lệ nam/ nữ = 7/3

Theo Nguyễn Sào Trung (2007) [4] ở nước ta, số liệu thống kê cho thấy tại Hà Nội, tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú là 1,9/100.000 dân,

nữ mắc nhiều hơn nam 1/2,6 Tại thành phố Hồ Chí Minh, tỷ lệ mắc bệnh ung thư biểu mô tuyến giáp ở nữ là 2,8/100.000 dân và ở nam là 1,5/100.000 dân

Ung thư biểu mô tuyến giáp được chia thành hai thể: biệt hóa và không biệt hóa Thể biệt hoá chiếm đa số, bao gồm thể nhú, nang và nhú - nang kết hợp Thể không biệt hoá bao gồm thể tuỷ, thể bất định sản

Theo nghiên cứu của tác giả Mazzaferri E.L (2009) [5] ung thư biểu

mô tuyến giáp thể biệt hóa phát triển chậm, biểu hiện lâm sàng giống các bệnh lành tính khác của tuyến giáp nên dễ nhầm lẫn trong chẩn đoán Thường phát triển tại chỗ, xâm lấn ra vỏ tuyến giáp, tổ chức xung quanh (thực quản, khí quản, thanh quản, thâm nhiễm da ), di căn hạch vùng cổ, di căn xa phụ thuộc loại mô bệnh học và thời gian phát hiện bệnh Nhà nghiên cứu người Hàn Quốc Jun H.H và CS (2014) [6] đã cho rằng lúc đầu u thường nhỏ, nếu không chú ý có thể không phát hiện được

Theo Kaczka K và CS (2012) [7] trong đa số các trường hợp, sau phẫu thuật cắt bỏ nhân tuyến giáp, bệnh lý của tuyến giáp được chẩn đoán bằng mô bệnh học với phương pháp nhuộm HE thông thường Tuy nhiên, có những trường hợp không đủ thông tin cận lâm sàng đề phân biệt giữa tổn thương lành tính và ác tính nếu chỉ nhuộm HE thông thường Nhiều nghiên cứu của các tác giả Lange D và CS (2004) [8], Demellawy D.E và CS (2008) [9] và Fischer S (2008) [10] và những cộng sự của họ đã chỉ ra rằng, hóa mô miễn dịch với các dấu ấn kháng nguyên - kháng thể đặc trưng có thể giúp phân biệt

rõ ràng và chẩn đoán bệnh lý của tuyến giáp

Theo Cooper D.S và CS (2009) [11] phẫu thuật cắt bỏ tuyến giáp là biện pháp hữu hiệu nhất trong điều trị ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú Bên cạnh đó, các nhà khoa học đại tài Stack B.C và CS (2012) [12], Lee B.J

và CS (2007) [13], Keum H.S và CS (2012) [14] và những cộng sự cũng cho rằng nạo vét triệt để hạch cổ ở các nhóm IIa, III, IV và Vb được khuyến cáo thực hiện khi có chỉ định để tối ưu hóa hiệu quả điều trị

Hiệp hội tuyến giáp Hoa Kỳ (2010) [15] và Hiệp hội tuyến giáp Anh [16] cho rằng ung thư biểu mô tuyến giáp có tiên lượng tốt nếu được chẩn đoán sớm, điều trị đúng, kịp thời Tuy nhiên, có đến 7 - 10% bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể nhú tử vong trong vòng 10 năm kể từ khi được chẩn đoán

Tác giả Lathief S và CS (2016) [17] cho rằng mặc dù hầu hết các ung thư biểu mô tuyến giáp có thể được xác định trước khi phẫu thuật bằng xét nghiệm tế bào học, nhưng có khoảng 20 - 30% các trường hợp không thể xác định được bằng các xét nghiệm thông thường Nhiều nghiên cứu của các tác giả như Cheung C.C và CS (2001) [18], Lange D và CS (2004) [8], Nechifor-Boilă A (2014) [19], Demellawy D.E và CS (2008) [9] và Wielganowicz M.J và CS (2003) [20] đã chỉ ra rằng, hóa mô miễn dịch với các dấu ấn kháng nguyên - kháng thể đặc trưng có thể giúp phân biệt rõ ràng

hơn về tình trạng bệnh lý của tuyến giáp Trong những năm gần đây các nghiên cứu của tác giả Liu C và CS (2016) [21] và tác giả Liu X (2014) [22] ghi nhận được vai trò của đột biến gen BRAF V600E trong chẩn đoán và tiên lượng ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú

Những vấn đề này chưa được nghiên cứu có hệ thống ở Việt Nam Xuất phát từ thực tế trên chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, đột biến gen BRAF V600E và kết quả điều trị ngoại khoa

ung thư tuyến giáp” với mục tiêu:

1 Phân tích một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, mô bệnh học, hóa

mô miễn dịch, đột biến gen BRAF V600E trên bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú

2 Xác định một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị và đánh giá kết quả điều trị ngoại khoa ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đặc điểm lâm sàng

1.1.1 Giải phẫu ứng dụng và sinh lý tuyến giáp

Theo Netter F.H (2014) [23] tuyến giáp gồm 2 thùy: phải và trái, trải dài từ vòng sụn thứ 5 lên hai bên sụn giáp Hai thuỳ nối với nhau bởi eo giáp, bắt ngang từ sụn khí quản thứ 1 đến 4 Đôi khi có một phần tuyến giáp hình tam giác gọi là thùy tháp, kéo dài từ bờ trên eo giáp lên trên, thùy này thường nằm lệch sang trái so với đường giữa

Hình 1.1 Tuyến giáp (nhìn trước)

gian tồn tại ngắn hơn nhưng tác dụng lại mạnh gấp 4 lần T4 Các hormon tuyến giáp được tổng hợp tại tế bào nang giáp, quá trình này trải qua 4 giai đoạn

1.1.2 Triệu chứng lâm sàng

1.1.2.1 Triệu chứng cơ năng

Theo Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ (2014) [24] trong giai đoạn đầu, triệu chứng cơ năng thường nghèo nàn, ít có giá trị Đa số bệnh nhân ung thư tuyến giáp đến khám vì xuất hiện khối u giáp U tuyến giáp có thể đã có từ lâu không thay đổi kích thước nhưng phát triển to hơn trong thời gian ngắn và cứng hơn Giai đoạn muộn hoặc khối u kích thước lớn, xâm lấn và thường có biểu hiện nuốt vướng, khó thở, khàn tiếng Ung thư thể không biệt hóa phát triển nhanh, u to dính với mô xung quanh, xâm lấn khí quản gây nghẹt thở

+ U tuyến giáp có thể ở một thuỳ, eo hoặc cả hai thuỳ

+ Hạch cổ: đa số hạch cùng bên (có thể hạch cổ đối bên hoặc hai bên), hạch cảnh, thượng đòn, dưới hàm, dưới cằm, hạch gai với đặc điểm hạch rắn,

di động, không đau Một số trường hợp có hạch trước khi tìm thấy u nguyên phát Theo Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ [24] ở người trẻ hạch cổ xuất hiện gợi ý ung thư tuyến giáp ngay cả khi không sờ thấy u tuyến giáp nhưng thực ra ung thư tuyến giáp đã có thể có từ nhiều năm, một số bệnh nhân đến bệnh viện vì một di căn xa, qua thăm khám mới phát hiện được u tại tuyến giáp

Việc phát hiện u ở tuyến giáp trên lâm sàng nhiều khi rất khó khăn,

nhất là với các u nhỏ nằm sâu trong mô giáp và cho thấy được hạn chế khi khám lâm sàng

Hạch vùng cổ là một dấu hiệu quan trọng giúp cho phát hiện ung thư tuyến giáp, hạch tập trung ở 2 bên khí quản, bờ ngoài, bờ trong và sau cơ ức đòn chũm, hố thượng đòn, góc hàm Có trường hợp ta chỉ sờ thấy hạch di căn

mà chưa sờ thấy u, nhưng thực sự đã có u còn rất nhỏ

đã được phẫu thuật và huỷ mô giáp còn lại, việc định lượng nồng độ Tg huyết thanh có giá trị cao để đánh giá tình trạng tái phát và/ hoặc di căn do ung thư tuyến giáp Nhiều nghiên cứu của Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ [24] cho thấy các bệnh nhân đã được xoá bỏ hoàn toàn mô giáp, khi nồng độ Tg huyết thanh >

10 ng/ ml, thường biểu hiện tái phát và/ hoặc di căn Độ nhạy của xét nghiệm

Tg tăng lên khi bệnh nhân trong tình trạng nhược giáp (ngừng liệu pháp levothyroxine) Định lượng nồng độ Tg là yếu tố chỉ điểm đặc hiệu ở các bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hoá đã được xoá sạch mô giáp bằng phẫu thuật và I-131 [24]

Theo nghiên cứu của Gao Y và CS (2009) [25] các bệnh nhân ung thư

tuyến giáp di căn xương và di căn phổi có nồng độ Tg cao hơn ở những bệnh nhân di căn hạch Ung thư tuyến giáp thể tuỷ và thể không biệt hoá không tiết

ra Tg, do vậy xét nghiệm nồng độ Tg không sử dụng để theo dõi tình trạng tái phát và di căn ở những bệnh nhân này

- Định lượng anti - thyroglobulin (Anti-Tg)

Ở người bình thường, Tg không tiếp xúc với các thành phần khác của

cơ thể nên hệ miễn dịch không biết tới nó Khi các nang tuyến giáp bị tổn thương, Tg được giải phóng vào máu và là kháng nguyên lạ, sẽ kích thích hệ liên võng nội mô sản xuất ra tự kháng thể kháng lại Tg Ở bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp, các tuyến bị phá huỷ và giải phóng Tg vào máu Thêm vào đó, quá trình viêm sẽ kích thích tạo kháng thể

Theo Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ [24] và Hiệp hội tuyến giáp Anh [16] công bố năm 2014, các bệnh nhân có nồng độ Anti-Tg càng cao thì tiên lượng càng nặng và nguy cơ tái phát càng cao Nếu sau điều trị I-131 hơn 1 năm mà Anti-Tg vẫn cao thì có thể bệnh tái phát hoặc di căn Trong quá trình theo dõi bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp, xét nghiệm nồng độ Anti-Tg có ý nghĩa hỗ trợ cùng xét nghiệm nồng độ Tg trong việc phát hiện bệnh tái phát

và di căn Trong trường hợp định lượng Tg không tăng thì Anti-Tg là yếu tố đại diện cho bệnh Khi có mặt Anti-Tg trong huyết thanh, Anti-Tg sẽ kết hợp với Tg

có trong huyết thanh bệnh nhân để tạo thành phức hợp kháng nguyên - kháng thể Một lượng Tg nhất định đã kết hợp với Anti-Tg, do đó xét nghiệm Tg thấp một cách giả tạo, dẫn đến tình trạng xạ hình dương tính còn Tg âm tính

1.2.2 Chụp X quang vùng cổ và lồng ngực

Theo Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ [24] và Hiệp hội tuyến giáp Anh [16] công bố năm 2014, việc chụp X quang được áp dụng trong thăm dò các bệnh lý tuyến giáp từ rất sớm Phương pháp này đặc biệt có giá trị đối với những bướu giáp nằm sau xương ức, khi thăm khám lâm sàng ở tư thế ưỡn cổ tối đa không sờ thấy cực dưới của bướu thì chỉ định chụp X quang ngực để xác định bướu sau

xương ức là cần thiết Chụp X quang lồng ngực có thể phát hiện được các bướu chìm bị bỏ sót do không có dấu hiệu lâm sàng Chụp X quang hàng loạt có thể phát hiện được bướu sau xương ức ở 4,9% các trường hợp Chụp cắt lớp vi tính

có hiệu quả trong việc phát hiện khối u chui xuống sau xương ức, hạch di căn, tình trạng xâm lấn vào cơ quan xung quanh và sự thay đổi cấu trúc trong khối u, tình trạng cột sống và sự đè đẩy vào các dây thần kinh tuỷ sống Theo đánh giá của Lesnik D và CS (2013) [26] độ nhạy chung của chụp cắt lớp vi tính (CT) đánh giá di căn hạch vùng cổ nhóm II, III, IV và VII là 77%

Trong nghiên cứu của Lesnik D và CS 2013 [26] ở nhóm bệnh nhân ung thư tuyến giáp chưa phẫu thuật có 25% bệnh nhân có di căn hạch cổ không được phát hiện trên siêu âm nhưng được phát hiện trên phim CT Đối với bệnh nhân sau phẫu thuật, 27% bệnh nhân có di căn hạch cổ không được phát hiện trên siêu âm nhưng được phát hiện trên phim CT

Hình 1.2 Hạch di căn vùng cổ bên, trái phát hiện được trên phim cắt lớp vi

tính và siêu âm

* Nguồn Lesnik D và CS (2013) [26]

1.2.3 Siêu âm tuyến giáp

Theo các nghiên cứu của Brito J.P và CS (2016) [27], Trịnh Minh Tranh (2013) [28] và Wu L.M và CS (2012) [29], siêu âm là một phương pháp chẩn đoán rất có giá trị đối với chẩn đoán hình thái tuyến giáp nói chung

và đặc biệt có giá trị khi phân biệt u đặc với u nang, đánh giá chính xác kích thước, số lượng, giới hạn u

Trong nghiên cứu của tác giả Lyshchik A và CS (2017) [30] thì siêu

âm phát hiện cả u nhỏ, nằm sâu, u đặc hay u nang, điểm vôi hóa, xác định vị trí, kích thước, giới hạn, số lượng u (đơn nhân hay đa nhân) Siêu âm để sàng lọc u tuyến giáp và kết hợp với chọc tế bào để phát hiện sớm ung thư Siêu âm giúp chọc sinh thiết tế bào được chính xác hơn, nhất là u nhỏ đường kính ≤ 5

mm, u ở sâu, không thể sờ thấy trên lâm sàng Siêu âm thấy tổ chức ung thư phá vỡ vỏ tuyến giáp hay nằm trong nhu mô tuyến giáp, là dấu hiệu gợi ý ung

thư biểu mô tuyến giáp để có phương pháp phẫu thuật thích hợp

Theo Asteria C và CS (2008) [31], khi siêu âm, nếu thấy trong lòng các nhân giáp có vôi hoá dạng các nốt nhỏ, nên nghi ngờ một ung thư tuyến giáp thể nhú, nếu vôi hoá dạng cục, nên nghi ngờ ung thư biểu mô tuyến giáp thể giảm biệt hoá

Theo Trịnh Thị Thu Hồng và CS (2010) [32], độ nhạy và độ đặc hiệu của siêu âm tuyến giáp trong dự đoán ung thư đối với bướu giáp đa nhân là 46,6% và 87%

Hiện nay trên siêu âm có thể xác định vị trí bướu nhân, chiều cao/ chiều rộng, cấu trúc, ranh giới đường bờ, độ sinh âm, vôi hóa, xâm lấn, di căn hạch

Từ đó các tác giả trên thế giới đã phân loại theo nhiều bảng phân loại khác nhau như TIRADS (2011) của Kwak J.Y và CS [33], TIRADS (2015) của Grant E.G

và CS [34], Tesslen F.N và CS (2017) [35], EUROPEAN (2017) [36] giúp các bác sĩ lâm sàng đánh giá nguy cơ ác tính và có thái độ điều trị phù hợp

Theo hướng dẫn lâm sàng của Hiệp hội hình ảnh quốc gia của Hoa Kỳ (2013) [37], siêu âm phát hiện những hạch cổ mà lâm sàng không nhận biết được, hạch cổ đối bên với u tuyến giáp, kể cả hạch nhỏ 2 - 3 mm Xác định ranh giới, sự xâm lấn của u tuyến giáp ra tổ chức xung quanh, các ổ calci hóa trong tổ chức tuyến giáp (ung thư tuyến giáp thể tủy) Stack B.C và CS (2012) [12], Yan D.G và CS (2013) [38], Fritze D và CS (2010) [39] nghiên cứu trên lâm sàng, di căn hạch cổ có thể phát hiện ở 30 - 80% bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể nhú tùy theo phương pháp chẩn đoán và Chan A.C và CS (2013) [40], Giordano D và CS (2012) [41], Wu L.M và CS (2012) [29] siêu

âm có thể phát hiện đến 30% các trường hợp này

Tuy nhiên trong báo cáo của Ito Y và CS (2010) [42] và Lesnik D và

CS (2013) [26], giá trị của siêu âm trong chẩn đoán di căn hạch, đặc biệt các hạch cổ bên là thấp, dao động trong khoảng 10 - 30% Độ nhạy chung của siêu âm trong chẩn đoán di căn hạch vùng cổ là 62%

Hình 1.3 Hình ảnh di căn hạch bạch huyết bên phải

*Nguồn: theo Fritze D và CS (2010) [39]

Hình 1.4 Hình ảnh hạch bạch huyết trên siêu âm Doppler màu

*Nguồn: Kim D.W và CS (2013) [43]

Theo Kim D.W và CS (2013) [43]: nghiên cứu hình ảnh siêu âm hạch vùng cổ sau phẫu thuật của 104 bệnh nhân đã điều trị phẫu thuật ung thư tuyến giáp, trong khoảng thời gian từ tháng 1/2010 - 12/2010 Kết quả cho thấy, siêu

âm phát hiện 115 hạch trong đó số hạch ác tính được chẩn đoán bằng mô bệnh học là 49 hạch chiếm 42,6% Hình ảnh siêu âm gợi ý hạch bạch huyết di căn ở những bệnh nhân sau phẫu thuật ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú bao gồm một nút nhỏ dạng nang, hoặc nốt vôi hóa rất nhỏ bên trong hạch, hạch hình tròn mất hồi âm, tăng tưới máu hỗn hợp hoặc trung tâm trên siêu âm doppler

Tuy nhiên, theo Liu Z và CS (2014) [44], MRI nhạy hơn siêu âm trong việc phát hiện di căn hạch ở khoang trung tâm trong ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú, nhưng không có sự khác biệt đáng kể trong chẩn đoán di căn hạch cổ bên

1.2.4 Xạ hình tuyến giáp và xạ hình toàn thân bằng I-131

Theo Jozaghi Y và CS (2013) [45] việc xạ hình tuyến giáp là xét nghiệm đánh giá hình ảnh chức năng của tuyến giáp và nhân giáp Phần lớn ung thư biểu mô tuyến giáp không bắt xạ mà biểu hiện bằng hình ảnh nhân lạnh Các nhân lạnh có nhiều khả năng ác tính hơn nhân nóng Tỷ lệ ác tính ở bệnh nhân

có nhân lạnh là 5 - 15% Tuy nhiên theo Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ (2014) [24], nhân lạnh trên xạ hình cũng có thể là u lành, nang tuyến Vì vậy, chụp

xạ hình ít có giá trị chẩn đoán xác định và có thể bỏ sót những khối u nhỏ có kích thước dưới 1 cm do độ phân giải thấp

Theo Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ [24] và Hiệp hội tuyến giáp Anh [16] công

bố năm 2014, việc chụp xạ hình I-131 toàn thân thường được sử dụng để phát hiện tái phát và di căn nhưng xét nghiệm này chỉ có giá trị sau khi phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp, bằng cách ghi hình với I-131 sau khi đã phẫu thuật tuyến giáp

từ 4 - 6 tuần, khi TSH tăng > 30 µIU/ ml mới đủ điều kiện để làm xét nghiệm Để đánh giá kết quả điều trị huỷ mô giáp còn sót sau phẫu thuật, nên ghi hình sau 6 -

12 tháng sau đợt điều trị trước đó Đối với ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hoá có di căn phổi, xét nghiệm này có giá trị cao trong chẩn đoán Chụp xạ hình toàn thân không những có giá trị phát hiện mà còn có giá trị tiên lượng bệnh

1.2.5 Chọc hút tế bào bằng kim nhỏ

Theo Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ [24] và Jozaghi Y và CS (2013) [45], chọc hút bằng kim nhỏ đã giảm được những trường hợp phẫu thuật cắt bỏ tuyến giáp không cần thiết

Theo báo cáo của Nguyễn Văn Sung và CS (2012) [46] cùng với các phương pháp chẩn đoán khác, chọc hút bằng kim nhỏ đã giảm khoảng 50% số

các trường hợp phẫu thuật và tăng gấp đôi tỷ lệ ung thư biểu mô tuyến giáp được phẫu thuật Theo Jozaghi Y và CS (2013) [45] và Trần Văn Tuấn và CS (2010) [47] chọc hút tế bào bằng kim nhỏ đã làm giảm nguy cơ không phẫu thuật ở những bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp Độ nhạy của phương pháp này so với mô bệnh học là 85 - 90%, trong khi chọc hút các u lành tính,

độ chính xác thấp hơn khoảng 1% Theo Trịnh Minh Tranh và CS (2009) [48], Kaenzymov Z.A và CS (2011) [49], Liu Y và CS (2013) [50] đã nghiên cứu chọc hút tế bào tuyến giáp dưới hướng dẫn của siêu âm nhằm làm tăng hiệu quả của phương pháp chẩn đoán này

1.2.6 Chụp cắt lớp phát xạ đơn photon

Chụp cắt lớp phát xạ đơn photon: SPECT (single - photon emission computerised tomography) được Kuhl đề xuất đầu tiên vào những năm 60 của thế kỷ 20 và được triển khai nhanh trong vài thập niên qua

1.3 Đặc điểm mô bệnh học

1.3.1 Sinh thiết tức thì

Là phương pháp chẩn đoán nhanh về mô bệnh học trong phẫu thuật để chẩn đoán ung thư tuyến giáp, được áp dụng theo phương pháp cắt lạnh Biện pháp chẩn đoán nhanh về tổn thương mô bệnh học trong quá trình phẫu thuật, giúp phẫu thuật viên quyết định phương pháp phẫu thuật hợp lý, tránh phẫu thuật không cần thiết cho 20% bệnh nhân chọc tế bào xác định là ung thư, tránh phẫu thuật lại vì phẫu thuật nhiều lần dễ gây tổn thương tuyến cận giáp

và thần kinh thanh quản quặt ngược Theo Jozaghi Y và CS (2013) [45], sinh thiết tức thì có độ chính xác 80 - 85%

phương pháp điều trị bổ sung thích hợp Chẩn đoán mô bệnh học có giá trị quyết định và độ chính xác cao, chẩn đoán chính xác 90% cho kết quả lành hay nghi ngờ ác tính và dưới 5% cho kết quả âm tính giả hoặc dương tính giả

Mô bệnh học rất quan trọng để chọn phương pháp điều trị bổ sung thích hợp sau phẫu thuật Một số nhà giải phẫu bệnh cho rằng: ung thư tuyến giáp thể nhú chẩn đoán qua sinh thiết bằng kim dễ hơn sinh thiết lạnh Tuy nhiên, sinh thiết bằng kim không thể phân biệt lành hay ác tính trong ung thư thể nang và tế bào Hurthle, bởi vì chẩn đoán ác tính dựa vào sự xâm lấn mạch máu lên vỏ bao của khối u, không dựa vào đặc tính tế bào Trong đa số các trường hợp, sau phẫu thuật cắt bỏ nhân tuyến giáp, bệnh lý của tuyến giáp được chẩn đoán bằng mô

bệnh học với phương pháp nhuộm HE thông thường

Năm 2004, tổ chức Y tế thế giới đã công bố bảng phân loại mới về ung thư biểu mô tuyến giáp gồm 12 loại:

1.3.2.1 Ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú

Theo kết quả của McKenzie T.J và CS (2010) [51] đây là loại thường gặp nhất (65 - 85%) trong ung thư biểu mô tuyến giáp, tuổi trung bình từ

30 - 49, nữ gặp nhiều hơn nam

Hình 1.5 Hình ảnh điển hình của ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú

(nhuộm HE)

*Nguồn: Theo Demellawy D.E và CS (2008) [9]

- Biến thể: có nhiều loại biến thể như biến thể nang, biến thể nang lớn, biến thể tế bào ưa eosin, biến thể tế bào sáng, biến thể xơ cứng lan tỏa, biến thể tế bào cao, biến thể tế bào trụ, biến thể đặc

Hình 1.6 Hình ảnh biến thể nang của ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú

(nhuộm HE)

*Nguồn: Theo Demellawy D.E và CS (2008 ) [9]

1.3.2.2 Ung thư biểu mô tuyến giáp thể nang (ung thư biểu mô tế bào oncocyte, tế bào Hurthle)

Theo Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ (2014) [24] chiếm 5 - 15% các ung thư biểu mô tuyến giáp, nhóm tuổi cao hơn thể nhú

Hình 1.7 Vi thể ung thư biểu mô tuyến giáp thể nang (H.E x 400)

*Nguồn: Theo Elisei R và CS (2012) [52]

1.3.2.3 Ung thư biểu mô tuyến giáp thể kém biệt hoá

Ung thư biểu mô tuyến giáp dạng đảo: là dạng chiếm chủ yếu trong ung thư biểu mô tuyến giáp kém biệt hoá, chiếm khoảng 4% ung thư biểu mô tuyến giáp, tuổi trung bình khoảng 55 tuổi, nữ > nam

1.3.2.4 Ung thư biểu mô tuyến giáp không biệt hoá

Theo Hiệp hội những người sống sót sau khi mắc ung thư tuyến giáp (2012) [1], ung thư biểu mô tuyến giáp không biệt hóa chiếm dưới 5% các loại ung thư biểu mô tuyến giáp, bệnh thường gặp ở nhóm tuổi cao 60 - 65 tuổi, rất hiếm ở nhóm tuổi trẻ

1.3.2.5 Ung thư biểu mô tuyến giáp tế bào vảy

Cũng theo Hiệp hội những người sống sót sau khi mắc ung thư tuyến giáp (2012) [1] Ung thư biểu mô tuyến giáp tế bào vảy là một khối u ác tính bao gồm các tế bào biệt hoá dạng tế bào vảy Nó chiếm tới 1% các ung thư của tuyến giáp, thường gặp ở nữ với tỷ lệ nam/ nữ là ½

1.3.2.6 Ung thư biểu mô tuyến giáp biểu bì nhầy

Thuật ngữ này dùng trong u nguyên phát của tuyến giáp Cấu trúc vi thể gồm những đám tế bào vảy có thể kèm cầu sừng, xen lẫn có các tế bào chế

nhầy xếp dạng ống Ngoài ra mô đệm xơ và gặp thể cát

1.3.2.7 Ung thư biểu mô tuyến giáp biểu bì nhầy xơ cứng với tăng sinh bạch cầu ưa eosin

Loại u này có liên quan đến viêm tuyến giáp Hashimoto

1.3.2.8 Ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhầy

Ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhầy theo Hiệp hội những người sống sót sau khi mắc ung thư tuyến giáp (2012) [1] cho biết là khối u có các đám tế bào u được bao quanh bởi sự lắng đọng rộng của chất nhầy, đây là loại ung thư hiếm gặp và mới chỉ được báo cáo vài trường hợp và nguyên nhân của nó cũng chưa được biết đến

1.3.2.9 Ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy

Theo nghiên cứu của Noulleta S và CS (2011) [53] ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy là loại ung thư có nguồn gốc từ các tế bào C Ung thư biểu

mô tuyến giáp thể tủy chiếm khoảng 10% ung thư biểu mô tuyến giáp, có 2 thể: thể tự phát (chiếm 80% và hay gặp ở nhóm tuổi 50) và thể gia đình (chiếm 10 - 20% thường ở nhóm tuổi dưới 20) Tỷ lệ nam/ nữ là 1,3/1

1.3.2.10 Ung thư biểu mô tuyến giáp hỗn hợp thể tủy và tế bào nang

Cấu trúc gồm những vùng dạng đặc xen lẫn với những vùng dạng nang kèm dạng sàng

1.3.2.11 Ung thư tế bào hình thoi với biệt hóa dạng tuyến ức

Là khối u ác tính hiếm gặp của tuyến giáp với cấu trúc ống cùng với các tế bào biểu mô hình thoi hợp nhất trong một cấu trúc hạt

1.3.2.12 Ung thư biểu mô tuyến giáp biệt hóa dạng tuyến ức

Là ung thư biểu mô tuyến giáp với cấu trúc giống như khối u biểu mô của tuyến ức

1.4 Đặc điểm hóa mô miễn dịch

Trong hầu hết trường hợp, chẩn đoán có thể dễ dàng dựa trên các bằng chứng mô học và lâm sàng Tuy nhiên, trong quá trình chẩn đoán đôi khi cũng

gặp phải một số khó khăn:

+ Những khối u có giới hạn, có xâm nhập tối thiểu vỏ xơ

+ Những tổn thương nghi ngờ di căn từ nơi khác đến

+ Những biến thể nang và biến thể tế bào oncocytic của ung thư biểu

mô tuyến giáp thể nhú, ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy

Một hoặc kết hợp nhiều kháng thể đã làm cải thiện đáng kể độ chính xác của chẩn đoán ung thư biểu mô tuyến giáp

Hóa mô miễn dich được áp dụng nhằm giải quyết những vấn đề chính sau: + Xác định tiềm năng sinh học của khối u

+ Dự đoán đáp ứng điều trị

+ Giúp xác định các yếu tố tiên lượng

+ Xác định nguồn gốc tuyến giáp của ung thư không biệt hoá

+ Xác định các ung thư biểu mô vi xâm nhập, phân biệt với tổn thương thâm nhiễm giả xâm nhập

+ Xác định các ung thư biểu mô di căn tiềm ẩn

Theo các nghiên cứu của Cheung C.C và CS (2001) [18], Demellawy D.E (2008) [9], Lange D và CS (2004) [8], Nechifor Boilă A và CS (2014) [19] và Wielganowicz M.J (2003) [20], trong đa số các trường hợp, sau phẫu thuật cắt bỏ nhân tuyến giáp, bệnh lý của tuyến giáp được chẩn đoán bằng mô bệnh học với phương pháp nhuộm HE thông thường Tuy nhiên, có những trường hợp không đủ tiêu chí bệnh lý đề phân biệt giữa tổn thương lành tính

và ác tính nếu chỉ nhuộm HE thông thường Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng, hóa mô miễn dịch với các dấu ấn kháng nguyên - kháng thể đặc trưng có thể giúp phân biệt rõ ràng hơn về tình trạng bệnh lý của tuyến giáp

Theo Scognamiglio T và CS (2006) [56] HBME-1, galectin-3 (GAL3), cytokeratin (CK) 19, và anti - CITED1 là những dấu ấn miễn dịch quan trọng để phân biệt biến thể nang của ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú với u nang tuyến giáp Trong đó, độ đặc hiệu là 100% và độ nhạy là 96% cho HBME1/ CK19

Một số dấu ấn miễn dịch sử dụng trong chẩn đoán ung thư biểu mô tuyến giáp:

1.4.1 RET

Theo Liang H và CS (2011) [55], RET là các tiền gen sinh ung thư (c-RET) mã hóa một protein thụ thể thyrosin kinase Trong nhiều loại u nội tiết, những đột biến dẫn đến hoạt hoá cấu trúc của RET, dẫn đến ung thư tuyến giáp thể tủy Ngược lại, sự thay đổi sắp xếp cấu trúc của RET được coi

là nguyên nhân sinh ra ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú

1.4.2 Các tơ trung gian (intermediate filaenzymt)

Những nghiên cứu do Scognamiglio T và CS (2006) [56] đã chứng minh phản ứng dương tính đồng đều của CK19 trong 100% ung thư biểu mô nhú Theo Nechifor Boilă A và CS (2014) [19] phát hiện CK19 trong tất cả những ung thư biểu mô nhú và trong khoảng 50% những ung thư biểu mô nang, trong khi CK5/ CK6 chỉ có dưới dạng ổ trong những ung thư biểu mô nhú và đã kết luận rằng CK19 có giá trị giới hạn như một dấu ấn cho chẩn đoán mô bệnh học thông thường, nhưng sự có mặt của dấu ấn này có thể đặt

ra nghi ngờ về ung thư biểu mô nhú

Hình 1.8 Hình ảnh ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú nhuộm hóa mô miễn

dich phát hiện CK19

*Nguồn: Theo Demellawy D.E.và CS (2008) [69]

Theo Demellawy D.E và CS (2008) [9] CK19 là một dấu ấn có giá trị trong chẩn đoán ung thư tuyến giáp thể nhú (PTC)

CK19 đã trở thành một trong những dấu ấn quan trọng, phổ biến được

sử dụng để phát hiện các tổn thương tuyến giáp Một số tác giả nhấn mạnh tầm quan trọng của mật độ và cường độ của nhuộm CK19 như là một yếu tố quan trọng nhất để đánh giá mức độ chính xác của chẩn đoán

Hình 1.9 Ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú (CK19 x 400)

*Nguồn: Theo Elisei R, và CS (2012) [52]

HBME-1 có nguồn gốc chủ yếu là khối u ác tính, kể cả ung thư biệt hoá

và kém biệt hoá, với độ nhạy và độ đặc hiệu khác nhau Đặc biệt, trong ung thư nang với đột biến RAS với vi xâm nhập hoặc xâm nhập

Theo Nechifor Boilă A và CS (2014) [19], hầu hết các ung thư nhú dương tính khi nhuộm HBME-1 (55% - 100%) Một nghiên cứu cho thấy độ nhạy là 70% và 45% cho các ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú và biến thể nang Kết quả nhuộm HBME-1 để phát hiện ung thư nang trong các nghiên cứu khác nhau có kết quả khác nhau giữa 50% và 100% (75%) Biến thể của

tế bào oncocytic của ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú, HBME-1 dương tính trong 13% đến 66% số trường hợp Những trường hợp ung thư biểu mô kém biệt hoá, HBME-1 dương tính 67% - 91% Một số nghiên cứu đã cho thấy HBME-1 hỗ trợ việc xác định các khối u ác tính chưa rõ ràng khi không thấy

có xâm nhập mạch hoặc vỏ xơ hoặc không thấy bất thường về nhân của ung thư thể nhú trong 29% đến 66% các trường hợp HBME-1 cũng đã được nghiên cứu trong các tuyến giáp bình thường và tăng sản tuyến giáp, đã chứng minh sự

có mặt của dấu ấn này Tuy nhiên, HBME-1 đã được phát hiện trong các trường hợp bướu cổ dạng u tuyến (3% - 12%) và u tuyến nang (0% - 27%)

1.4.4 Cyclo-oxygenase 2 (COX-2)

Cyclo-oxygenase (COX) và prostaglandin H synthase tham gia vào việc hình thành prostaglandin từ acid arachidonic COX-2 thể hiện sự phân bào Theo Liang H và CS (2011) [55], COX-2 thể hiện tính chất ác tính của các khối u, bao gồm các khối u trong phổi, tuyến tiền liệt, vú, ruột kết, và tuỵ COX-2 được coi là dấu ấn sinh học để đánh giá chỉ số tăng sinh của u, nhưng

nó không có giá trị như một dấu ấn chẩn đoán

1.4.5 P53

Gen p53 là gen áp chế u (tumor suppressor gene) Những đột biến của gen p53 thường xuất hiện muộn trong tạo mô học ung thư biểu mô tuyến giáp Theo Liang H và CS (2011) [55], dương tính với p53 là một yếu tố tiên lượng độc lập về thời gian sống thêm của bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp

1.4.6 Ki67

Là kháng nguyên ở nhân tế bào, có trọng lượng phân tử 345, 395 kD,

hiện diện ở kỳ hoạt động của tế bào (G1, S, G2 và M), không xuất hiện trong

kì nghỉ ngơi (G0) Ki67 liên quan mật thiết với hình thái tăng trưởng của tế bào, đặc biệt là chỉ số phân bào và độ mô học của u Theo Liang H (2011) [55], những bệnh nhân có thời gian sống thêm ngắn thường có tỷ lệ Ki67 cao

Độ nhạy và độ đặc hiệu của Ki67 tương ứng là 100% và 5%

1.5 Đột biến gen BRAF V600E

1.5.1 Khái niệm

Hình 1.10 Cấu trúc của gen BRAF với các điểm đột biến dòng mầm (phía dưới) và các đột biến thể soma (phía trên) tương ứng với các vị trí đột biến trên intron và exon đã được công bố theo Hiệp hội tuyến giáp Anh (2014)

*Nguồn: Theo British Thyroid Association (2014) [16]

Theo nghiên cứu Kurtulmus N và CS (2016) [58] đột biến gen BRAF T1799A là dấu ấn phân tử rất có giá trị trong chẩn đoán và theo dõi tiên lượng ung thư biểu mô tuyến giáp Đột biến T1799A chỉ xuất hiện ở các tế bào ung thư biểu mô tuyến giáp mà không tìm thấy ở các tế bào tuyến giáp lành tính

và xác định được đột biến gen BRAF T1799A sẽ giúp hạn chế các trường hợp chẩn đoán ung thư biểu mô tuyến giáp bị bỏ sót, nâng cao chất lượng khám chữa bệnh, theo dõi và quản lý bệnh nhân

1.5.2 Giá trị của đột biến gen BRAF (T1799A) trong ung thư biểu mô tuyến giáp

Trong nghiên cứu của Pelizzo M.R và CS (2014) [59] đột biến gen

BRAF V600E là một trong những dấu ấn phân tử giúp chẩn đoán phát hiện ung thư biểu mô tuyến giáp tại thời điểm hiện nay với độ nhạy và độ đặc hiệu tương ứng 90,5% và 98,7% khi kết hợp với phương pháp chẩn đoán tế bào học Xác định được đột biến BRAF T1799A sẽ giúp hạn chế các trường hợp chẩn đoán ung thư biểu mô tuyến giáp bị bỏ sót bởi kỹ thuật chẩn đoán tế bào Một trong những số liệu của nghiên cứu cho thấy: trên 168 bệnh nhân được chẩn đoán tế bào ung thư tuyến giáp là “không xác định” thì có đến 8% (14/168) số trường hợp được phát hiện có đột biến gen BRAF T1799A Cũng theo nghiên cứu này thì đột biến T1799A trong ung thư biểu mô tuyến giáp chiếm 44%, trong ung thư tuyến giáp thể không biệt hóa là 24% và không phát hiện đột biến này trong các thể ung thư tuyến giáp khác hoặc trong u tuyến giáp lành tính Kết quả này chứng minh tính đặc hiệu của đột biến gen BRAF trong chẩn đoán, theo dõi và tiên lượng bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp

Đột biến gen BRAF T1799A có liên quan chặt chẽ với quá trình phát sinh hình thành ung thư biểu mô tuyến giáp và đã được chứng minh trong nhiều nghiên cứu trên thế giới Trong công trình công bố Liu X và CS (2014) [22] trên 104 bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp đã cho thấy mối tương quan có ý nghĩa thống kê (P = 0.03) giữa đột biến gen BRAF T1799A với mức độ xâm lấn u trên hai nhóm bệnh nhân: 16/38 (42%) bệnh nhân mang đột biến so với 13/66 (20%) bệnh nhân không mang đột biến gen BRAF Cũng như giai đoạn tiến triển bệnh trên hai nhóm bệnh nhân này: giai đoạn III với 10/38 (26%) bệnh nhân mang đột biến so với 2/66 (3%) bệnh nhân không mang đột biến với P = 0.006; ở giai đoạn IV thì tỉ lệ này là 7/38 (18%) so với 3/66 (4%), với P = 0.03

Một nghiên cứu phân tích đa trung tâm công bố bởi Kim T.H trên tạp chí Cancer năm 2012 đã đi đến việc tái khẳng định giá trị của đột biến gen BRAF T1799A không những trong chẩn đoán ung thư biểu mô tuyến giáp mà đột biến này còn được coi là yếu tố tiên lượng đối với nguy cơ xâm lấn ngoài

tuyến giáp, nguy cơ di căn hạch, tiến triển bệnh nặng hơn và tăng nguy cơ tái phát trên các bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp có kết quả xét nghiệm dương tính với đột biến T1799A Số liệu phân tích được tổng hợp từ 26 công trình nghiên cứu trên thế giới từ năm 2003 đến năm 2010 về đột biến gen BRAF T1799A với số lượng bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp là 5655 bệnh nhân, đây là công trình quy mô lớn nhất từ trước đến nay phân tích về giá trị của đột biến gen BRAF T1799A được công bố bởi tác giả người Hàn Quốc Kim S.K và CS (2011) [60]

1.5.3 Các nghiên cứu về đột biến gen BRAF V600E ở bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp

Zhang N và CS (2017) [61] nghiên cứu được 298 bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú được điều trị I-131 sau phẫu thuật Mục tiêu của nghiên cứu này là khảo sát mối liên quan giữa đột biến gen BRAF V600E và anti-Tg, và hiệu quả của chúng sau điều trị 298 bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú được chia thành 4 nhóm theo tình trạng kết hợp giữa đột biến gen BRAF V600E và anti-Tg Kết quả cho thấy nhóm có cả BRAF và anti-Tg dương tính có hiệu quả điều trị thấp nhất

Liu C và CS (2016) [21] phân tích 63 nghiên cứu của 20.764 bệnh nhân được đưa vào phân tích để xác định vai trò của đột biến gen BRAF V600E So với BRAF kiểu hoang dã, đột biến BRAF (V600E) có liên quan đến các yếu tố lâm sàng tích cực, bao gồm mở rộng tuyến giáp, giai đoạn TNM cao hơn, di căn hạch và tái phát và có liên quan đến giảm tỷ lệ sống sót chung; tuy nhiên, không

có mối liên quan đáng kể giữa sự hiện diện của đột biến BRAF và di căn xa Các trường hợp đột biến gen BRAF V600E có tiên lượng kém hơn so với các trường hợp không có đột biến BRAF

Liu X và CS (2014) [22] phân tích 69 nghiên cứu bao gồm 14.170 bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú được xác định trong khoảng thời gian từ năm 2004 đến tháng 10 năm 2013 Kết quả cho thấy đột biến

BRAF V600E có liên quan đến kích thước khối u tuyến giáp (OR = 2,09, KTC 95%= 1,69 - 2,58), giai đoạn TNM (OR = 1,90, KTC 95% = 1,62 - 2,22), hạch bạch huyết di căn (OR = 1,68, KTC 95% = 1,41 - 2,01), và tái phát (OR

= 2,50, KTC 95% = 1,73 - 3,59)

1.6 Các yếu tố tiên lượng và tiến triển của ung thư tuyến giáp

1.6.1 Các yếu tố tiên lượng

Tiên lượng của ung thư biểu mô tuyến giáp phụ thuộc vào các yếu tố: tuổi, giới, tiền sử tia xạ vùng đầu cổ, kích thước, số lượng u, thâm nhiễm tổ chức ung thư ra vỏ tuyến giáp, thâm nhiễm vào mạch máu (thể nhú, nang), di căn hạch cổ, di căn xa, độ tập trung I-131, loại mô bệnh học, điều trị sớm hay muộn, cắt tuyến giáp hoàn toàn hay không hoàn toàn, bổ sung Levothyroxin sau điều trị, nồng độ Tg cao hay thấp, xạ hình toàn thân còn ổ bắt xạ không

Theo Hiệp hội tuyến giáp Anh (2014) [16] và nhà nghiên cứu Sacks W (2013) [62] thì ung thư biển mô tuyến giáp ở nam giới, tuổi trên 16, dưới 45, gia đình không có người bị bệnh, kích thước u nhỏ, không xâm lấn xung quanh, chưa di căn hạch cổ, chưa di căn xa thì tiên lượng tốt hơn Với nhóm bệnh nhân có nguy cơ thấp, theo dõi sau 10 - 20 năm thấy: tỷ lệ tử vong

là 2 - 5%, tỷ lệ tái phát 10% Với nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao: tỷ lệ tử vong là 40 - 50%, tỷ lệ tái phát là 45%, khoảng 10 - 15% di căn xa, tỷ lệ tử vong khi ung thư tái phát là 33 - 50% Nếu ung thư thâm nhiễm ra xung quanh, có di căn hạch tiên lượng càng xấu Ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú và nang có tiên lượng tốt

Theo Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ (2014) [24] khi kích thước u lớn, xâm lấn rộng, mức độ di căn hạch và di căn xa nhiều, tiên lượng càng xấu Phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp kết hợp I-131, tiên lượng tốt hơn Ung thư biển

mô tuyến giáp thể nhú không liên quan yếu tố gia đình, 3 - 5% bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú ở gia đình có người bệnh thì tiên lượng xấu hơn, thời gian khỏi bệnh sau điều trị là ngắn Ung thư biểu mô tuyến giáp thể

nhú, u < 1 cm, không có hạch cổ, chưa xâm lấn vỏ bao, tỷ lệ tái phát từ 6 - 8%, tỷ lệ tử vong là 0,2%, khi di căn hạch cổ hoặc thâm nhiễm mạch máu thì

tỷ lệ tái phát và tử vong cao, nhiều tác giả khuyên cắt toàn bộ tuyến giáp khi kích thước u ≥ 1 cm

1.6.2 Tiến triển của ung thư tuyến giáp

Theo tác giả Mazzaferri E.L và CS (2009) [5] thì ung thư tuyến giáp thể biệt hóa phát triển chậm, biểu hiện lâm sàng giống các bệnh lành tính khác của tuyến giáp nên dễ nhầm lẫn trong chẩn đoán Thường phát triển tại chỗ, xâm lấn ra vỏ tuyến giáp, tổ chức xung quanh (thực quản, khí quản, thanh quản, thâm nhiễm da…), di căn hạch vùng cổ, di căn xa phụ thuộc loại mô bệnh học và thời gian phát hiện bệnh Theo Jun H.H và CS (2014) [6] lúc đầu

u thường nhỏ, nếu không chú ý có thể không phát hiện được

Bên cạnh đó, theo các tác giả Pisello F và CS (2010) [63], Conzo G và

Ung thư tuyến giáp biệt hóa có 10 - 15% di căn xa, thể nhú di căn phổi thường gặp ở bệnh nhân trẻ, nhất là ở trẻ em Một nghiên cứu của Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ (2014) [24] ung thư biểu mô tuyến giáp thường di căn phổi Ung thư tuyến giáp thể nang theo đường máu vào phổi, xương, đặc biệt là xương chậu, xương cột sống, ít khi tới não, gan và cơ quan khác

Di căn hạch vùng cả khi u còn nhỏ (khoảng 40%), nhiều khi hạch rất nhỏ nhưng đã thấy tế bào ung thư ở hạch Khi u xâm lấn ra vỏ tuyến giáp, tỷ

lệ tử vong là 38% Ở bệnh nhân trên 40 tuổi, u phát triển nhanh, xâm lấn tổ

chức xung quanh, thường di căn hạch cổ cùng bên, hạch trung thất, có khi di căn hạch đối bên

1.7 Điều trị ung thư biểu mô tuyến giáp

1.7.1 Điều trị phẫu thuật

1.7.1.1 Chỉ định phẫu thuật

- Theo Ying A.K và CS công bố năm 2009 [68], chỉ định phẫu thuật cho ung thư tuyến giáp thể nhú ở bệnh nhân có nguy cơ thấp là cắt toàn bộ thùy giáp có u và eo tuyến giáp nếu kích thước u < 1 cm, đơn độc, chưa vượt quá vỏ tuyến giáp, chưa thâm nhiễm mạch máu và chưa di căn hạch cổ

Tại Hội nghị đồng thuận về vấn đề sống còn bệnh nhân ung thư tuyến giáp của Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ (2014) [24] chỉ định cắt toàn bộ tuyến giáp khi kích thước u ≥ 1 cm, ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú cả hai thùy,

u đã vượt qua vỏ tuyến giáp, xâm lấn tại chỗ, có di căn

Ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú khi u còn nhỏ chưa xâm lấn vỏ bao tuyến (T1), chưa di căn hạch vùng (N0), chưa di căn xa (M0), theo tác giả Bilimoria K.Y và CS [69] công bố năm 2007 bệnh nhân < 40 tuổi có thể phẫu thuật cắt thùy là đủ

Trong thực tế, ung thư tuyến giáp thường nhiều ổ, tổn thương mức vi thể mắt thường chưa nhìn thấy (microcarcinoma) và bệnh nhân đến muộn nên phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp, nạo vét hạch cổ là cần thiết

Đối với ung thư tuyến giáp thể nhú, chỉ định cắt tuyến giáp toàn bộ được nhiều phẫu thuật viên áp dụng vì: ung thư tuyến giáp thể nhú có kích thước u < 1 cm, đôi khi đã có các microcarcinoma, do vậy tiên lượng xấu như ung thư tuyến giáp có kích thước u > 4 cm Sau cắt toàn bộ tuyến giáp kiểm tra thấy 30 - 87% bệnh nhân có nhiều ổ ung thư nhỏ ở 2 thùy tuyến giáp, cắt tuyến giáp toàn bộ sẽ giảm tỷ lệ tái phát và có tiên lượng tốt hơn

Đồng thời, theo Ying A K và CS (2009) [68] và Hiệp hội ung thư Hoa

Kỳ (2009) [24] bệnh nhân có nguy cơ cao nên phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến

giáp 60 - 86% ung thư tuyến giáp thể nhú có nhiều ổ ở cả 2 thùy và 5 - 10% tái phát ở thùy tuyến giáp đối diện khi phẫu thuật cắt 1 thùy giáp

- Ung thư tuyến giáp thể nang:

Với quan điểm của Ying A.K năm 2009 [68] việc cắt toàn bộ tuyến giáp được nhiều phẫu thuật viên áp dụng Ung thư biểu mô tuyến giáp thể nang khi cắt 1 thùy và eo tuyến giáp, 20% bệnh nhân tái phát thùy bên đối diện, do vậy cần chỉ định cắt toàn bộ tuyến giáp Nếu ung thư biểu mô tuyến giáp xâm lấn tối thiểu thì cắt tuyến giáp toàn bộ, nếu xâm lấn rộng thì cắt toàn

bộ tuyến giáp kết hợp I-131 và hormone thay thế

Ung thư tuyến giáp thể nhú và thể nang điều trị cắt toàn bộ tuyến giáp kết hợp I-131 cho kết quả rất tốt, hạ thấp tỷ lệ tái phát và di căn so với cắt một thùy tuyến giáp Do vậy, các tác giả chủ trương cắt toàn bộ tuyến giáp kết hợp I-131 để điều trị ung thư tuyến giáp thể biệt hóa

- Ung thư tế bào Hurthle:

Theo công bố của Ying A.K năm 2009 [68] việc tỷ lệ ung thư cả 2 thùy cao (10%), tái phát 50%, khi có di căn thì tiên lượng xấu và ung thư biểu

mô tuyến giáp tế bào Hurthle có 30% di căn hạch cổ, thường ở nhóm hạch trung tâm và không bắt I-131 Vì vậy, cắt toàn bộ tuyến giáp và nạo vét hạch

cổ để tránh tái phát tại chỗ

Nhìn chung, phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp có những ưu điểm chính sau: + Tỷ lệ sống thêm cao hơn và giảm tỷ lệ tái phát ở các bệnh nhân ung thư tuyến giáp đặc biệt là ở những bệnh nhân có đường kính khối u > 1,5 cm, giảm tỷ lệ tái phát ở thùy giáp đối diện

+ Tạo điều kiện thuận lợi cho việc sử dụng I-131 điều trị hủy mô giáp sót, phát hiện tái phát và điều trị di căn hạch vùng, di căn xa

+ Cải thiện độ nhậy của Tg như 1 chất chỉ điểm cho sự tồn tại và tái phát, di căn của ung thư tuyến giáp thể biệt hóa

+ Giảm khả năng tổ chức ung thư ở thùy đối diện chuyển sang dạng