Nghiên cứu tỷ lệ mang HBsAg ở người mẹ mang thai lây nhiễm sang con và đáp ứng miễn dịch ở trẻ sau tiêm vắc xin viêm gan B tại huyện Định Hóa – Thái Nguyên

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y - DƯỢC NÔNG THỊ TUYẾN NGHIÊN CỨU TỶ LỆ MANG HBsAg Ở NGƯỜI MẸ MANG THAI LÂY NHIỄM SANG CON VÀ ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH Ở TRẺ SAU TIÊM VẮC XIN VIÊM GAN B TẠI HUYỆN ĐỊNH HÓA - THÁ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y - DƯỢC

NÔNG THỊ TUYẾN

NGHIÊN CỨU TỶ LỆ MANG HBsAg Ở NGƯỜI MẸ MANG THAI LÂY NHIỄM SANG CON VÀ ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH Ở TRẺ SAU TIÊM VẮC XIN VIÊM GAN B

TẠI HUYỆN ĐỊNH HÓA - THÁI NGUYÊN

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

THÁI NGUYÊN - 2019

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y - DƯỢC

NÔNG THỊ TUYẾN

NGHIÊN CỨU TỶ LỆ MANG HBsAg Ở NGƯỜI MẸ MANG THAI LÂY NHIỄM SANG CON VÀ ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH Ở TRẺ SAU TIÊM VẮC XIN VIÊM GAN B

TẠI HUYỆN ĐỊNH HÓA - THÁI NGUYÊN

Chuyên ngành: Nội tiêu hóa

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu,kết quả nghiên cứu được trình bày trong luận án là trung thực và chưa từngđược ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác.

Thái Nguyên, tháng 6 năm 2019

Tác giả luận án

Nông Thị Tuyến

Để có được kết quả như ngày hôm nay, tôi xin trân trọng cảm ơn Đảng

ủy, Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo, các Phòng, Khoa, Bộ môn và đặc biệt là các thầy giáo, cô giáo trong Bộ môn Nội, Trường Đại học Y Dược - Đại học Thái Nguyên, đã trang bị cho tôi kiến thức, tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành Luận án.

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới PGS.TS Dương Hồng Thái và PGS.TS Trần Việt Tú, những người thầy đã dành nhiều thời gian hướng dẫn, tận tình chỉ bảo và định hướng cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu để hoàn thành Luận án.

Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám hiệu, các Phòng ban Bộ môn và cán bộ giảng viên Trường Cao đẳng Y tế Thái Nguyên đã tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện nghiên cứu Luận án này.

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo Bệnh viện Đa khoa Định Hóa, Ban lãnh đạo Trung tâm Y tế huyện Định Hóa và 24 Trạm Y tế xã, thị trấn của huyện Định Hóa đã tạo điều kiện thuận lợi, giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện nghiên cứu tại địa phương để có được kết quả nghiên cứu trong Luận án.

Tôi xin chân thành cảm ơn gia đình, đồng nghiệp, những người bạn thân thiết đã luôn giúp đỡ, động viên, khích lệ, chia sẻ khó khăn trong thời gian tôi học tập để hoàn thành khóa học

Xin trân trọng cảm ơn!

Thái Nguyên, tháng 6 năm 2019

Tác giả luận án

Nông Thị Tuyến

ALT : Alanine aminotransferase

Anti-HBe : Antibody against HBeAg (Kháng thể kháng kháng nguyên e virus

viêm gan B).

Anti-HBs : Antibody against HBsAg (Kháng thể kháng kháng nguyên bề mặt

virus viêm gan B)

ARN : Ribonucleic acid

AST : Aspartate aminotransferase

CAH : Chronic active hepatitis: viêm gan mạn tính hoạt động

cccDNA : Covalently closed circular DNA

CHB : Chronic hepatitis B: viêm gan virus B mạn

CPH : Chronic persistent hepatitis: viêm gan tồn tại mạn tính

CTTCMR : Chương trình tiêm chủng mở rộng

DNA : Deoxyribonucleic acid

DPT : Diphtheria – Pertussis – Tetanus (Vắc xin Bạch hầu – Ho gà –

Uốn ván).

ĐƯMD : Đáp ứng miễn dịch

ELISA : Enzyme Linked Immunosorbent Assay (Kỹ thuật miễn dịch gắn men)

EPI : Expanded Program on Immunization (Chương trình tiêm chủng

HBeAb : Hepatitis B e antibody: kháng thể kháng e của virus viêm gan B

HBeAg : Hepatitis B e antigen: kháng nguyên e của virus viêm gan B

HBIG : Globulin miễn dịch kháng virus viêm gan B

HBsAb : Hepatitis B surface antibody (Kháng thể kháng bề mặt của

virus viêm gan B)

HBsAg : Hepatitis B surface antigen (Kháng nguyên bề mặt virus viêm gan B)

HBV : Hepatitis B virus (Virus viêm gan B)

HCV : Hepatitis C virus (Virus viêm gan C)

HIV : Human Immunodeficiency virus (Vi rút HIV)

KN : Kháng nguyên

KT : Kháng thể

OR : Odds Ratio (Tỷ suất chênh)

PCR : Polymerase Chain Reaction (Phản ứng chuỗi polymerase, phản

ứng khuếch đại gen).

PVST : Xét nghiệm huyết thanh sau tiêm chủng

RBC : Hồng cầu

TCYTTG (WHO): Tổ chức Y tế thế giới

TTKSPNBT: Trung tâm kiểm soát phòng ngừa bệnh tật

ULN : Upper limit of normal (Trên giới hạn bình thường)

VGB : Viêm gan B

VGVR : Viêm gan vi rút

WBC : Bạch cầu

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Đại cương về vi rút viêm gan B 3

1.2 Lây truyền vi rút viêm gan B 7

1.3 Triệu chứng của bệnh viêm gan B 15

1.4 Viêm gan vi rút B, thai nghén và trẻ sơ sinh 21

1.5 Vắc xin viêm gan B 24

1.6 Đáp ứng miễn dịch của trẻ em dưới 1 tuổi sau tiêm vắc xin viêm gan B27 1.7 Hiệu quả của tiêm phòng vắc xin viêm gan B rộng rãi trong chương trình tiêm chủng mở rộng 36

1.8 Chỉ định và chống chỉ định của vắc xin tiêm phòng viêm gan B tại Việt Nam 38

1.9 Những nghiên cứu về nhiễm vi rút viêm gan B ở phụ nữ mang thai trên thế giới và Việt Nam 39

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 42

2.1 Đối tượng nghiên cứu 42

2.2 Phương pháp nghiên cứu 43

2.3 Các bước tiến hành nghiên cứu 45

2.4 Các biến số, chỉ số nghiên cứu và phương pháp thu thập số liệu 48

2.5 Các kỹ thuật áp dụng trong nghiên cứu 52

2.6 Định nghĩa và các biến số nghiên cứu 62

2.7 Vật liệu nghiên cứu 63

2.8 Đạo đức trong nghiên cứu 64

2.9 Hạn chế của luận án 65

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 66

3.1 Thông tin chung về đối tượng nghiên cứu 66

70 3.3 Xác định tỷ lệ HBsAg(+) ở trẻ có mẹ mang HBsAg tại huyện Định Hóa – Thái Nguyên 74 3.4 Đáp ứng miễn dịch sau tiêm vắc xin HBV ở những trẻ sinh ra từ những

bà mẹ có HBsAg (+) 77 Chương 4: BÀN LUẬN 90 4.1 Thông tin chung về đối tượng nghiên cứu 90 4.2 Tỷ lệ HBsAg(+) ở phụ nữ mang thai tại huyện Định Hóa, Thái Nguyên 95

4.3 Xác định tỷ lệ HBsAg(+) ở trẻ có mẹ mang HBsAg tại huyện Định Hóa – Thái Nguyên 101 4.4 Đánh giá hiệu quả của vắc xin viêm gan B đối với trẻ dưới 1 tuổi có mẹ mang HBsAg(+) 110 KẾT LUẬN 129 KHUYẾN NGHỊ 131 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN 132

TÀI LIỆU THAM KHẢO 133

Bảng 3.20 Mối liên quan giữa trẻ sơ sinh có xét nghiệm HBsAg(+) với trẻ 6

tháng có xét nghiệm HBsAg(+) 77

Hình 1.2 Cấu trúc và bộ gen của vi rút viêm gan B và tiểu thể Dane hay

virion hoàn chỉnh 6

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm gan vi rút là một nhóm bệnh truyền nhiễm rất phổ biến và nguyhiểm Nhiễm vi rút viêm gan đặc biệt là nhiễm vi rút viêm gan B (HBV) làmột vấn đề mang tính chất toàn cầu Theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới(WHO), trên thế giới có khoảng 240 triệu người nhiễm HBV mạn tính và ướctính có khoảng 650 000 người tử vong mỗi năm do viêm gan vi rút B mạntính, chủ yếu là từ các biến chứng lâu dài như xơ gan và ung thư biểu mô tếbào gan (HCC) Từ 20 đến 30% những người bị bệnh viêm gan B mạn tính sẽphát triển những biến chứng này [52], [115], [116]

Vi rút viêm gan B có ba đường lây truyền chính: lây qua đường máu,đường tình dục và mẹ truyền cho con Trong đó lây nhiễm HBV từ mẹ sangcon gặp nhiều nhất ở những người có tải lượng HBV DNA cao hoặc HBeAgdương tính Ở những nước có tỷ lệ HBsAg cao (> 8%) trước khi thực hiệnchương trình tiêm chủng mở rộng, hầu hết nhiễm HBV là hậu quả của truyềnlây từ mẹ sang con hoặc lây truyền trong hộ gia đình do tiếp xúc gần gũi vớingười nhiễm HBV [51] Sự lây truyền chu sinh cũng xảy ra ở các nước không

có tỷ lệ lưu hành HBV cao, trẻ em nhiễm HBV chủ yếu từ các bà mẹ khôngđược thăm khám và xét nghiệm thích hợp trong thời kỳ mang thai hoặc phòngngừa HBV khi sinh [61]

Ở Việt Nam, bắt đầu từ năm 1997 mới đưa vắc xin phòng viêm gan virút B do Việt Nam sản xuất từ huyết tương chính thức vào chương trình tiêmchủng mở rộng cho trẻ em dưới 1 tuổi ở một số tỉnh Số trẻ được tiêm chủngvắc xin phòng viêm gan vi rút B tính đến cuối năm 2001 khoảng 370.000cháu, chiếm 25% tổng số trẻ em dưới 1 tuổi trong cả nước [3] Việc tiêmphòng mũi vắc xin viêm gan vi rút B sơ sinh trong chương trình tiêm chủng

mở rộng đang được hướng dẫn trong 24 giờ đầu sau sinh cho tất cả các đốitượng theo khuyến cáo của TCYTTG [114]

Tuy nhiên vẫn có những trường hợp tiêm vắc xin đầy đủ mà vẫn lâynhiễm HBV từ mẹ sang con Đánh giá đáp ứng miễn dịch còn phụ thuộc vàonhiều yếu tố, nhưng vắc xin phòng viêm gan vi rút B vẫn là biện pháp quantrọng nhất phòng lây nhiễm HBV từ mẹ sang con [19] Tại Việt Nam cácnghiên cứu về tác dụng của vắc xin Gene HBvax và vắc xin Quinvaxem ở trẻdưới 1 tuổi còn ít, trong đó tác dụng của hai loại vắc xin này đối với trẻ sausinh ở những người mẹ mang HBsAg(+) cũng cần được nghiên cứu thêm vìhai vắc xin này hiện nay đang được sử dụng rộng rãi trong chương trình tiêmchủng mở rộng

Định Hóa là một huyện miền núi của tỉnh Thái Nguyên Người dân ởđây chủ yếu là người dân tộc thiểu số, đời sống còn gặp nhiều khó khăn, chưa

có nhiều kiến thức về phòng chống bệnh, trong đó có bệnh viêm gan B lâytruyền từ mẹ sang con Đồng thời hiện nay trong công tác phòng chống lâynhiễm HBV từ mẹ sang con chỉ sử dụng hai loại vắc xin trên trong CTTCMR

mà không phối hợp thêm các biện pháp khác Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề

tài: “Nghiên cứu tỷ lệ mang HBsAg ở người mẹ mang thai lây nhiễm sang

con và đáp ứng miễn dịch ở trẻ sau tiêm vắc xin viêm gan B tại huyện Định Hóa – Thái Nguyên” với các mục tiêu:

1 Xác định tỷ lệ HBsAg (+) ở phụ nữ mang thai tại huyện Định Hóa Thái Nguyên trong thời gian từ 2015 - 2017

-2 Xác định tỷ lệ HBsAg (+) ở trẻ có mẹ mang HBsAg tại huyện ĐịnhHóa – Thái Nguyên

3 Đánh giá đáp ứng miễn dịch sau tiêm vắc xin Gene HBvax vàQuinvaxem ở những trẻ sinh ra từ những bà mẹ mang HBsAg

Chương 1: TỔNG QUAN

1.1 Đại cương về vi rút viêm gan B

Năm 1964, Blumberg S.M đã tìm ra kháng nguyên Australia ở nhữngngười thổ dân Australia được truyền máu nhiều lần Sau đó, các nhà nghiêncứu đã chứng minh kháng nguyên Australia là kháng nguyên bề mặt củaHBV, kí hiệu quốc tế là HBsAg (Hepatitis B surface antigen) [26] Mười mộtnăm sau, năm 1975, Dane đã phát hiện dưới kính hiển vi điện tử các hạt nhỏ,đường kính khoảng 42 nm, chúng được gọi tên là các hạt Dane Về sau các tácgiả nghiên cứu về vi rút viêm gan B (HBV) đã xác định hạt Dane là những hạt

vi rút hoàn chỉnh [21]

1.1.1 Hình thể và cấu trúc của vi rút viêm gan B

* Hình thể và cấu trúc của vi rút viêm gan B

Hình 1.1 HBV cắt đôi [20]

HBV thuộc họ Hepadnaviridae, là vi rút hướng gan có cấu trúc ADNđược cấu tạo bởi 3.200 đôi acid nucleotid, trọng lượng phân tử 2 x 106 dalton.Dưới kính hiển vi điện tử người ta tìm thấy 3 kiểu cấu trúc của HBV:

+ Cấu trúc hình cầu có đường kính khoảng 42 nm

+ Cấu trúc hình ống hay hình trụ, đường kính 22nm, chiều dài từ 40 – 400 nm,các cấu trúc này có thể do các cấu trúc hình cầu chồng chất lên nhau tạo thành

Hai cấu trúc trên chính là phần kháng nguyên bề mặt của HBV đượcsản xuất tại bào tương của tế bào gan trong quá trình nhân lên của vi rút, chonên cũng mang đặc tính như HBsAg Nồng độ của HBsAg trong huyết thanhkhoảng 10 – 100 µg/ml (gấp 100 – 1000 lần so với lượng virion) Trong khi

đó nồng độ của HBeAg thường > 10 µg/ml

+ Cấu trúc hình cầu, là tiểu thể Dance hay hạt vi rút hoàn chỉnh có hình cầulớn đường kính 42 nm, bao gồm 3 lớp: Lớp vỏ bọc bên ngoài (bao ngoài) là KN

bề mặt của HBV (HBsAg) Vỏ capsid là 1 nucleocapsid được cấu tạo từ KNlõi (HBcAg) Lớp trong cùng có chứa cấu trúc ADN chuỗi đôi và các mennhư ADN polymerase, protein kinase [3]

Sự nhân lên của HBV thường xảy ra ở gan; tuy nhiên nó có thể xảy ra ởlymphocytes, lá lách, thận, và tuyến tụy [46]

1.1.2 Hệ gen của vi rút viêm gan B

Các kiểu gen HBV khác nhau dẫn đến sự không đồng nhất trong cácbiểu hiện lâm sàng và đáp ứng điều trị ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính ởcác vùng khác nhau trên thế giới [49] Cho đến nay, đã xác định 10 kiểu genHBV (A-J) và một số phâ`n typ khác nhau, được xác định bằng sự phân kỳtrong toàn bộ trình tự bộ gen của HBV và sự phân bố địa lý riêng biệt.Genotype A được tìm thấy như là một yếu tố nguy cơ độc lập cho sự tiến triểncủa nhiễm trùng mãn tính và sự tồn tại lâu dài sau khi bị nhiễm HBV [73].Nhiễm trùng cấp tính với các kiểu gen A và D dẫn đến tỉ lệ mãn tính cao hơn

so với các kiểu gen B và C Bệnh nhân có kiểu gen C và D có tỷ lệ chuyển đổihuyết tương HBeAg thấp hơn so với genotype A và B [63]

Trên toàn cầu, ở các địa phương khác nhau có các kiểu gen khác nhau.Trong một số trường hợp, các kiểu gen phân biệt theo phân bố địa lý [66].Kiểu gen A được tìm thấy ở Châu Phi, Châu Âu và Châu Mỹ trong khi kiểugen B và C chiếm ưu thế ở Đông Nam Á Kiểu gen D là phân bố ở tất cả cácchâu lục và được gọi là kiểu gen quốc tế Kiểu E là giới hạn ở Tây Phi, phânphối các khu vực khác trên thế giới sau di cư từ Châu Phi đến Trung Mỹ vàNam Mỹ là khu vực nơi có nguồn gốc kiểu gen F và H Kiểu gen G, ban đầuđược mô tả ở Georgia, Hoa Kỳ, sau đó kiểu gen G đã được tìm thấy ở Vươngquốc Anh, Đức và Ý Tiểu nhóm A1 chiếm ưu thế ở châu Phi và ở các khuvực bên ngoài châu Phi, nơi có được di cư hàng loạt từ châu Phi [68] Tiểunhóm A2, nằm trong nhóm gen A được tìm thấy ở các nước ngoài Châu Phi.Tiểu nhóm B1 chiếm ưu thế ở Nhật Bản, B2 ở Đông Nam Á, B5 (trước đây làB6) được tìm thấy ở Alaska Như vậy trong hai khu vực trên thế giới nơiHBV xảy ra ở mức độ cao, các kiểu gen khác nhau chiếm ưu thế: tiểu nhómA1, kiểu gen D và E lưu hành ở châu Phi cận Sahara và kiểu gen B và C ở ĐôngNam Á [20], [67].

Dưới kính hiển vi điện tử, HBV DNA hình vòng, mạch kép không hoànchỉnh có chiều dài khoảng 3200 nucleotit (3,2kd), gồm có 2 chuỗi AND:chuỗi dài nằm ngoài, cực tính âm tạo nên 1 vòng tròn liên tục, chiều dài cốđịnh là 3,2 kd và mã hóa cho các cho các thông tin di truyền của vi rút Chuỗingắn nằm trong có cực tính dương với chiều dài thay đổi [67]

- Bộ gen đầy đủ xuất hiện qua trung gian sao chép ngược ARN Banđầu hiện tượng sao chép ngược ở đầu tận cùng 5’ của chuỗi âm có liên quanđồng hóa trị với phần hydroxyl còn lại của tyrosin ở vị trí N của polymerase

vi rút Cấu trúc của vi rút được liên kết bởi cặp bazơ của chuỗi ADN âm vàdương, ở mỗi chuỗi dương cầu nối không liên tục giữa đầu tận cùng 5’ và 3’của chuỗi âm [62]

- Ở đầu tận cùng 5’của chuỗi dương nối với chiều dài 18 nucleotit,được gắn chóp theo cùng 1 cách như ARN thông tin (mARN), với mỗi mồitương ứng với sự tổng hợp sợi ADN thứ 2 [4], [62].

- Đầu tận cùng 3’của chuỗi ADN dương thay đổi, nó chứa 1 lỗ hổngmạch đơn từ 600 - 2000 nucleotit ở cấu trúc cơ bản của vi rút hoàn chỉnh và giảiphóng vi rút Thứ tự của các nucleotit được đánh số từ 1, tương ứng với vị tríEcoRI Chiều dài của bộ gen thay đổi tùy theo các phân týp khác nhau [4], [62]

Hình 1.2 Cấu trúc và bộ gen của vi rút viêm gan B và tiểu thể Dane

hay virion hoàn chỉnh [20], [56]

Hình 1.2.a Subgenomic trên hình vẽ là 2 vòng, vòng trong 2,4 và 2,1kb, genomic ARN vòng ngoài cùng 3,5kb Subgenomic và genomic là do AND của vi rút khi vào nhân của tế bào gan bị nhiễm tạo ra cccADN làm khuôn mẫu để tạo ra hai sợi ARN truyền tin nhờ ARN polymerase II của tế bào bị nhiễm.

Hình 1.2.b Màng ngoài có màng HBsAg gồm 3 loại là lớn, trung bình

và loại nhỏ (L,M,S) lipid Nucleocapsid để gọi một tập hợp có protein core,

có protein polymerase, 2 vòng genome AND(+) và (-).

1.2 Lây truyền vi rút viêm gan B

HBV lây truyền khi các tổn thương trên bề mặt da và niêm mạc tiếp xúcvới dịch tiết của cơ thể hoặc máu bị nhiễm vi rút HBV có tải lượng cao nhấttrong máu và dịch tiết từ vết thương Tải lượng vi rút thấp hơn trong tinh dịch,dịch tiết âm đạo và có rất ít trong nước bọt HBV không lây truyền qua khôngkhí, thức ăn và nước uống [48]

Các phương thức lây truyền chính của HBV như sau:

1.2.1 Lây truyền qua đường máu

Trước thập niên 60 của thế kỷ XX, khi chưa có các xét nghiệm sàng lọcHBV ở người cho máu chuyên nghiệp, thì nguy cơ lây nhiễm HBV của ngườinhận là > 30%, cũng dễ nhận thấy rằng những người mắc bệnh phải truyềnmáu thường xuyên (ví dụ mắc Hemophilia) đến 60% có HBsAg(+) Từ năm

1970 áp dụng sàng lọc huyết thanh của HBV làm giảm đáng kể tỷ lệ nhiễmHBV sau truyền máu [4]

Những người tiêm chích ma túy, bệnh nhân lọc máu là những đối tượng

có nguy cơ nhiễm HBV rất cao, tiếp theo là những người săm trổ, nhữngngười thường xuyên tiếp xúc với máu như nha sĩ, nhân viên y tế, nguy cơ lâynhiễm HBV cao Ngoài ra số đối tượng khác như cảnh sát, lính cứu hỏa, côngnhân giặt là, nhân viên phòng thí nghiệm cũng có nguy cơ lây nhiễm HBV [60]

Nguy cơ truyền nhiễm viêm gan B đối với người lao động, nhất là nhânviên y tế, tùy thuộc vào nhiều biến số: tần suất của người mang HBV trong cộngđồng, số lần tai nạn kim tiêm hoặc các phơi nhiễm máu khác Trong những nhânviên chăm sóc sức khỏe, nguy cơ lây nhiễm sau một phơi nhiễm đối với máu hoặcdịch nhiễm ở các đối tượng nhiễm vi rút và mức độ miễn dịch của các nhân viên

đó liên quan tới nguy cơ nhiễm vi rút viêm gan B nghề nghiệp [3]

Trong những năm gần đây, việc sử dụng rộng rãi các loại bơm tiêm vàkim tiêm dùng 1 lần rồi bỏ, kim châm cứu dùng riêng cho bệnh nhân, đã gópphần hạn chế lây truyền VRVGB qua đường máu [23]

1.2.1 Lây truyền từ mẹ sang con

Lây truyền từ mẹ sang con là một đường lây quan trọng của HBV đặcbiệt là các nước có tỷ lệ lưu hành bệnh cao như nước ta, 90% lây nhiễm quacon đường này sẽ trở thành viêm gan mạn tính và là nguồn lây quan trọngtrong cộng đồng sau này Việc truyền vi rút viêm gan B (HBV) theo chiềudọc được xem là con đường lây truyền chính của bệnh viêm gan B ở nhữngnơi mà có tỷ lệ mắc cao Nhiễm HBV bao gồm lây nhiễm trong tử cung, lâynhiễm ở đường âm đạo khi sinh Việc truyền từ mẹ sang trẻ sơ sinh bằng haiphương thức trên có thể ngăn ngừa bằng cách sử dụng vắc xin HBV hoặcimmunoglobulin chống lại HBV ngay sau khi sinh Mặc dù sử dụng các biệnpháp này, vẫn có tới 5-10% có khi lên tới 30% Trẻ sơ sinh vẫn nhiễm HBV

từ mẹ chủ yếu là do lây nhiễm trong tử cung [58], [89] Cơ chế nhiễm HBVtrong tử cung chưa rõ ràng, có một số giả thuyết cho rằng truyền tới thai quahuyết thanh từ mẹ đến bào thai, truyền qua tế bào của các tế bào đơn nhânmáu ngoại vi, còn được gọi là sự lây truyền chu sinh, trong đó tinh trùng, tếbào noãn đã bị nhiễm HBV [123]

Nghiên cứu của Yu M và cộng sự điều tra về mối tương quan giữakháng nguyên bề mặt viêm gan B (HBsAg) trong buồng trứng và nhau thaicủa người với lây truyền dọc của vi rút viêm gan B (HBV) Kết quả cho thấy:HBsAg dương tính ở 15 trong 33 mẫu mô nhau thai (45%) mô nhau thai,trong đó 4 mẫu tìm thấy HBsAg trong nội mô mao mạch (26%) và ở số này

có 3 trẻ tìm thấy HBsAg dương tính (75%) khi còn nằm trong tử cung Trong

số 33 mô buồng trứng, có 7 mẫu dương tính với HBsAg (21%), trong đó 2trường hợp dương tính với HBsAg ở nang buồng trứng (28%) và sau sinh cả 2trẻ đều bị nhiễm HBV (100%) [123]

Lây truyền HBV từ mẹ sang con quan trọng nhất là lây truyền trong khi

đẻ và ngay sau khi đẻ [20] Do vậy có thể ngăn chặn hiệu quả bằng các biệnpháp miễn dịch như tiêm phòng HBIG và vắc xin VGB sau khi sinh Tuy

nhiên cũng phải lưu ý rằng có khoảng 2-5% số trẻ bị nhiễm HBV là lây truyềnxảy ra ngay trong tử cung Đây có thể là nguyên nhân của những trường hợpnhiễm HBV, mặc dù được tiêm phòng bằng HBIG và vắc xin VGB ngay saukhi đẻ [117] Trên nghiên cứu thực nghiệm, HBV có thể xâm nhập và saochép ở tế bào gan thai nhi lúc 6 tuần tuổi Cơ chế lây truyền của HBV từ mẹsang con trong tử cung được cho là vi rút xâm nhập qua bánh rau xảy ra ởnhững tháng cuối của thai kỳ Nghiên cứu của Zhang S L cho thấy conđường chính của lây truyền HBV từ mẹ sang con qua bánh rau [128] Nghiêncứu gần đây của Ye F cho thấy HBV DNA và các dấu ấn của HBV khác nhưHBsAg, HBcAg có thể phát hiện thấy ở nang noãn phụ nữ nhiễm HBV mạntính ở tất cả các giai đoạn Nghiên cứu của Hu X L và cộng sự trên 250 tếbào noãn của các bà mẹ mang HBsAg và 578 bào thai của các cặp vợ chồng

có ít nhất 1 người mang HBsAg cho thấy, HBV DNA phát hiện thấy ở 9,6%(24/250) các nang noãn, 14,9% (10/67) bào thai Tỷ lệ HBV DNA(+) trongbào thai ở 3 nhóm: vợ hoặc chồng, cả vợ và chồng mang HBsAg là tươngđương nhau: 13,1% (57/436), 21,3% (16/75) và 14,9% (10/67) [56] Sự tồn tạicủa HBV DNA trên các nang noãn và bào thai có liên quan đến tải lượng virút ở mẹ Wang S và cộng sự dùng phương pháp giải trình tự gen S 451 vàgen C 2022 đã chứng minh được lây truyền dọc có thể xảy ra từ bố sang con[37] Như vậy lây truyền dọc của HBV từ bố hoặc mẹ sang con có thể qua tếbào trứng và tinh trùng, vi rút có thể xâm nhập vào bào thai ở giai đoạn rấtsớm của thai kỳ Đây có thể là nguyên nhân của các thất bại sau tiêm phòng.Trong một nghiên cứu khác của Zhu Y Y cho thấy ở 198 trẻ có mẹ mangHBsAg có 6 trẻ nhiễm HBV lúc 12 tháng tuổi (dù được tiêm phòng HBIG vàvắc xin VGB) đều có mẹ mang HBeAg và tải lượng HBV DNA >108 copies/

ml Trong 6 trẻ nhiễm HBV, có 1 trường hợp xác nhận trẻ bị lây truyền trong

tử cung Trong khi đó, ở một nhóm nghiên cứu khác ở 252 trẻ có mẹ nhiễmHBV, có 6 trẻ HBsAg dương tính thì các bà mẹ đều phát hiện thấy HBV

DNA trong dịch ối hoặc máu cuống rốn và đều có tải lượng vi rút ở mức thấp

< 104 copies/ml Do vậy trong nghiên cứu của Zhu Y Y lây truyền trong tửcung không ảnh hưởng đến tình trạng có HBV sau tiêm phòng Tình trạngmang HBeAg và tải lượng HBV DNA cao của mẹ là yếu tố nguy cơ thất bạisau tiêm phòng [129]

- Lây truyền trong tử cung khi mang thai: Lây truyền trong tử cung ítgặp, chỉ xảy ra từ 5 -15% [50] số lây truyền từ mẹ sang con Kháng nguyên bềmặt HBV không thể đi qua nhau thai và do đó, dựa vào các yếu tố như tổnthương nhau thai, nhau thai nhiễm trùng, lây truyền bởi các tế bào đơn nhânmáu ngoại vi mới lây truyền HBV trong tử cung [79] Người ta đã chứngminh được HBV có thể truyền ở 3 tháng cuối của thai kỳ Lý do là do thoáihóa tổ chức rau thai ở cuối thai kỳ Nguy cơ lây truyền từ mẹ sang con phụthuộc vào sự tồn tại hay không của kháng nguyên HBeAg và tải lượng vi rúttrong máu mẹ Tỷ lệ lây truyền lên đến 70-90% nếu mẹ có HBeAg(+), vàkhoảng 5-20% nếu mẹ HBeAg(-) [50], [70] Mặc dù tiêm chủng thụ động vàchủ động thích hợp, lây truyền viêm gan chu sinh vẫn xảy ra ở 5% - 10% trẻsinh ra ở người mẹ có tải lượng HBV DNA cao và HBeAg(+) [86] Ở nhữngnơi có tỷ lệ nhiễm HBV cao, các bà mẹ có HBsAg(+) đồng thời có HBeAg(+),nếu trẻ sinh ra không tiêm vắc xin viêm gan B sơ sinh ngay, mà tiêm vắc xin liềuđầu tiên vào lúc 4-8 tuần tuổi, thì có thể tỷ lệ nhiễm vi rút viêm gan B lên đến90% [115]

Cơ chế nhiễm vi rút viêm gan B trong tử cung cũng chưa được xác định

rõ ràng Nghiên cứu của Cho E J và cộng sự cho thấy, máu tĩnh mạch dâyrốn và mô nhau thai từ 171 phụ nữ mang thai bị nhiễm vi rút viêm gan B đãđược xét nghiệm HBsAg, HBeAg và HBV DNA Tác giả thấy rằng nơi cưtrú, phương thức sinh, tuổi và số tuần mang thai của phụ nữ mang thai khôngtương quan với nhiễm vi rút viêm gan B trong tử cung, trong khi trẻ sơ sinhcủa các bà mẹ có HBsAg(+) và HBeAg(+), hoặc những người có tải lượng

HBV DNA vi rút viêm gan B cao (≥106 bản sao/ ml) dễ bị nhiễm trùng trong

tử cung hơn (p<0,01) Tỷ lệ nhiễm vi rút viêm gan B ở các lớp tế bào rau thaigiảm dần từ bên mẹ sang bên thai nhi, nhưng giá trị tỷ lệ chênh lệch tươngquan giữa nhiễm vi rút viêm gan B và nhiễm trùng trong tử cung tăng dần.Cách lây nhiễm vi rút viêm gan B trong tử cung có thể là từ máu truyền từ mẹsang, mặc dù không thể loại trừ khả năng rò rỉ nhau thai [42]

- Lây truyền trong khi chuyển dạ đẻ: Do chuyển dạ làm tăng áp lựctrong buồng tử cung, làm tổn thương vi thể hàng rào máu mẹ - rau thai Lâytruyền trong khi chuyển dạ đẻ là nguyên nhân rất phổ biến trong cơ chế lâytruyền dọc từ người mẹ sang con Lee và cộng sự (1988) cho rằng sự truyềnHBV trong cuộc đẻ có thể qua đường máu của người mẹ vào tuần hoàn củathai nhi do co kéo bánh rau trong chuyển dạ và khi đẻ hoặc có thể do phơinhiễm với máu của mẹ, dịch tiết âm đạo khi sổ thai hoặc có thể do hít phảinước ối Tuy vậy để có thể nhiễm qua đường này lượng vi rút phải gấp 50 lần

so với số lượng vi rút cần có để lây nhiễm qua đường tiêm truyền [71]

- Lây truyền qua sữa mẹ có thể có 2 lý do sau:

+ Trẻ mút phải máu nhiễm HBV vì vú mẹ bị tổn thương chảy máu

+ Sự có mặt của vi rút trong sữa mẹ mà trẻ bú phải

Nghiên cứu của Lin và cộng sự tại Đài Loan (năm 1993) cho thấy mốiliên quan có ý nghĩa giữa nồng độ HBsAg và HBeAg trong máu và sữa mẹ.Tuy vậy trong rất nhiều công trình nghiên cứu, các nhà khoa học khôngchứng minh được sự khác biệt về tỷ lệ lây nhiễm HBV giữa 2 nhóm bú sữa

mẹ và ăn nhân tạo cùng sinh ra từ những người mẹ mang HBsAg Có thể do bảnthân những đứa trẻ này bị nhiễm ngay từ trong tử cung hoặc nhiễm ngay sau khiqua âm đạo lúc sổ thai Vì vậy dù trẻ có ăn sữa mẹ hay ăn nhân tạo thì vẫn không

có sự khác biệt trong việc phát hiện HBsAg trong máu của chúng về sau [113]

Sự lây truyền HBV mẹ - con là một đặc điểm dịch tễ quan trọng củavùng lưu hành cao trong đó có Việt Nam Sự lây truyền này có thể xảy ra

trong thời kỳ bào thai, trong khi sinh và cả sau sinh Vì vậy cạnh tiêm chủng

mở rộng cho trẻ em còn phải chú trọng vấn đề tiêm chủng cho phụ nữ trong

độ tuổi sinh đẻ [23]

Lei Zhang và cộng sự đã thực hiện một nghiên cứu trong thời gian từtháng 1 năm 2008 đến tháng 12 năm 2012, tại các bệnh viện thuộc hai tỉnh HồBắc và Sơn Tây, Trung Quốc, nghiên cứu trên 428 cặp mẹ con, và 385 trẻ sơsinh được theo dõi, nghiên cứu tiến cứu này mô tả sự lây truyền HBV từ mẹ

và trẻ sơ sinh trong một nhóm nguy cơ cao của các cặp mẹ-con ở Trung Quốc

và phân tích các giai đoạn truyền bệnh, có thể dựa trên các maker viêm gan Btrong huyết thanh của các mẫu mẹ-con phù hợp Việc truyền HBV ở người

mẹ và trẻ sơ sinh vẫn xảy ra sau khi chủng ngừa thụ động Nghiên cứu nàycung cấp bằng chứng cho thấy hàng rào nhau thai có thể ngăn cản một phầncác dấu hiệu HBV của mẹ đi qua thai nhi; rằng bào thai có maker HBV của

mẹ không khẳng định chắc chắn sự nhiễm HBV thực sự; những thay đổi trongtải lượng vi rút từ khi sinh qua giai đoạn theo dõi có thể được đề cập đến đểchẩn đoán thời kỳ nhiễm trùng; nhiễm trùng tử cung có thể xảy ra ít thườngxuyên hơn so với suy đoán trước đây Mặc dù ngay cả ngày nay, với nhữngxét nghiệm có giá trị chẩn đoán, phương thức chính xác của truyền mẹ - con,

tử cung, lúc sinh hoặc trong giai đoạn sơ sinh, không thể phân biệt được chínhxác, nhưng điều chắc chắn là các maker viêm gan B dương tính trong huyếtthanh của tĩnh mạch đùi có HBV trong máu hoặc máu cuống rốn không phải

là bằng chứng nhiễm trùng trong tử cung ở trẻ sơ sinh [127]

Trước khi có vắc xin viêm gan B thuộc CTTCMR, có 10 – 30% trẻ sinh

ra từ mẹ có HBsAg(+) nhưng HBeAg(-), và có tới 90% trẻ sinh ra từ mẹ cóHBsAg(+) và HBeAg(+) nguy cơ có thể lây nhiễm HBV từ mẹ sang con [27],[57] Yếu tố nguy cơ quan trọng nhất cho việc lây truyền viêm gan B trongthai kỳ là tải lượng HBV DNA của người mẹ Nó cũng đã được chứng minhrằng, sự thất bại trong phòng lây truyền từ mẹ sang con ở trẻ sơ sinh sau tiêm

chủng thường xảy ra ở những bà mẹ có ngưỡng vi rút HBV DNA từ ≥ 106 đến

> 108 bản sao/ml Việc nhiễm HBV ở người mẹ đặc biệt là trong ba tháng cuốicủa thai kỳ có nguy cơ lây truyền HBV cao nhất [46], [82] Nguy cơ lây nhiễmHBV ở người mẹ ở mang thai và thời kỳ mang thai phụ thuộc vào HBeAg củangười mẹ dương tính hay âm tính Khi người mẹ đồng thời cả HBsAg(+) vàHBeAg(+) thì nguy cơ lây từ mẹ sang con là rất lớn Cơ chế chính xác lâytruyền HBV vẫn còn chưa rõ ràng, nhưng quan điểm là lây truyền có thể xảy

ra trong tử cung Tải lượng HBV DNA của vi rút viêm gan B và HBsAg đãđược phát hiện trong dịch màng ối, tế bào nhau thai và dịch tiết âm đạo ở phụ

nữ HBsAg(+) trong thời gian mang thai và trong dây rốn của trẻ sơ sinh Đốivới các bà mẹ có HBeAg(+) có liên quan đến tải lượng HBV DNA cao, cácnghiên cứu đã chứng minh được mối liên quan giữa mẹ có HBeAg (+) vớikhả năng lây nhiễm HBV cho con vì HBeAg là cấu trúc protein duy nhất cóthể vượt qua được sự tuần hoàn nhau thai [46]

Phương thức sinh (đường âm đạo hoặc mổ lấy thai) dường như khônglàm tăng hoặc giảm nguy cơ nhiễm HBV chu sinh [120] Nhiều nghiên cứucho thấy không có sự khác biệt trong lây truyền HBV từ mẹ sang con giữa cáctrẻ sinh đẻ bằng mổ lấy thai hoặc sinh đường âm đạo sau khi tiêm chủngđầy đủ [46]

Mặc dù HBV đã được tìm thấy trong sữa mẹ ở phụ nữ mang HBV [44],nhưng lây truyền của HBV qua sữa không phải là một nguồn lây nhiễm đáng

kể, như các báo cáo trước đây trong một số nghiên cứu dự phòng lây nhiễmHBV sơ sinh [46] Ting Wang và cộng sự nghiên cứu tại Bệnh viện Nhi TrịnhChâu thuộc trường Đại học Trịnh Châu và Bệnh viện Nhân dân tỉnh Hà NamTrung Quốc cho thấy, cho con bú không phải là yếu tố nguy cơ lây truyềnHBV từ mẹ sang con Tuy nhiên, sữa mẹ dương tính với HBV DNA là nguồnchính cho sự lây truyền dọc từ mẹ sang con nếu trẻ sơ sinh không được bảo vệbằng biện pháp dự phòng tốt nhất [110]

Ngoài các phương thức lây truyền HBV từ mẹ sang con như trên Từnhững năm 1980, các nghiên cứu cho thấy HBV DNA tồn tại trong tất cả cácthế hệ tế bào sinh tinh và tinh trùng ở những người đàn ông bị nhiễm HBV.Các nghiên cứu cho thấy trẻ sơ sinh nhiễm vi rút viêm gan B có chaHBsAg(+) và mẹ HBsAg(-) thì giải trình tự HBV DNA cho kết quả đồng nhấtgiữa chủng vi rút của cha và con là 98% -100% Một số nhà nghiên cứu đãphát hiện thấy HBsAg trong dịch nang trứng của phụ nữ nhiễm HBV bằngphương pháp miễn dịch hóa Trong khi đó, một số khác lại phát hiện ra HBVDNA trong buồng trứng từ một phụ nữ chết vì viêm gan nặng HBV DNAchủ yếu ở huyết tương của tế bào trứng và tế bào kẽ Như vậy, các tế bàotrứng của con người có thể bị nhiễm HBV, khả năng lây truyền HBV qua cácnoãn bào có thể tồn tại [128].

1.2.3 Lây truyền qua đường tình dục

Người ta đã tìm thấy sự có mặt của HBsAg trong tinh dịch, dịch tiết âmđạo, máu hành kinh HBV xâm nhập vào cơ thể qua những vết xước rất nhỏ

do giao hợp Lây bệnh có thể xảy ra trong quan hệ tình dục đồng giới hoặckhác giới [23] Lây truyền qua đường tình dục chiếm tỷ lệ cao trong nhữngtrường hợp nhiễm HBV mới ở trẻ vị thành niên và người trưởng thành tại cácnước có tỷ lệ lưu hành của HBV thấp [117]

1.2.4 Lây truyền có yếu tố gia đình

Qua nghiên cứu của Hà Thị Minh Thi và cộng sự cho thấy 47,8%những người có HBsAg(+) thì trong gia đình có ít nhất một người mangHBV Điều này cho thấy sự tiếp xúc thân mật và sinh hoạt chung của cácthành viên trong gia đình là yếu tố tạo điều kiện lây truyền HBV [23]

Một nghiên cứu của Yusuke Shimakawa năm 2014 tại Gambia, thấy cómối liên quan giữa thứ tự sinh trong các anh chị em ruột trong gia đình, trong

đó những đứa trẻ sinh sau có nguy cơ nhiễm HBV cao hơn Điều này cho

thấy, ngoài nguy cơ lây truyền từ mẹ sang con còn lây qua tiếp xúc giữa cácanh chị em ruột trong gia đình [97].

1.3 Triệu chứng của bệnh viêm gan B

1.3.1 Triệu chứng lâm sàng

Viêm gan vi rút B mạn tính là bệnh viêm gan gây ra bởi tình trạngnhiễm vi rút viêm gan B dai dẳng, dài tối thiểu 6 tháng có kèm theo bệnh lýviêm và hoại tử mạn tính ở gan Viêm gan vi rút B mạn chia thành 2 thể làHBeAg dương tính và HBeAg âm tính Tỷ lệ xơ gan hàng năm được ước tính

là 2-6% đối với HBeAg dương tính và 8-10% đối với bệnh nhân HBeAg âmtính Viêm gan vi rút B mạn nếu không được điều trị dễ tiến triển thành xơgan hay HCC [92]

Các triệu chứng của viêm gan từ lâu đã được nghiên cứu và trở thành lýthuyết kinh điển trong y văn Biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm của các loạiviêm gan về cơ bản là như nhau Các tác giả đều thấy, với thể viêm gan lànhtính, ở giai đoạn tiền hoàng đản, bệnh nhân thường có các triệu chứng ngoàigan như mệt mỏi rã rời, có hội chứng giả cúm: nhức đầu, sốt nhẹ, đau cơ, đaukhớp, kèm theo rối loạn tiêu hóa: chán ăn, đau vùng thượng vị hoặc hạ sườnphải [3], [19]

Lâm sàng có thể chia tiến triển của bệnh làm 3 thời kỳ: Thời kỳ tiềnhoàng đản, thời kỳ hoàng đản và thời kỳ lại sức [21]:

- Thời kỳ tiền hoàng đản (4-8 ngày): Hội chứng giả cúm: sốt nhẹ(380C), đau cơ, đau khớp Hội chứng tiêu hóa: chán ăn là dấu hiệu đặc trưngnhất; buồn nôn; táo bón hay ỉa chảy; mệt mỏi về thể lực và tinh thần Phải nghĩtới viêm gan do vi rút khi có dấu hiệu chán ăn và nhiễm khuẩn nhẹ và làm xétnghiệm enzyme transaminaza là có thể chẩn đoán được, vì enzyme transaminazamáu bắt đầu tăng sau 5 ngày kể từ khi có dấu hiệu đầu tiên (trong 50% cáctrường hợp), và tăng lên (đến 70%) trước khi vàng da 3 ngày [21]

- Thời kỳ hoàng đản: kéo dài từ 2 đến 8 tuần, dấu hiệu xuất hiện đầutiên là nước tiểu vàng, phân hơi bạc mầu Các dấu hiệu toàn thân ở thời kỳtiền hoàng đản giảm dần, bệnh nhân hết sốt, đỡ đau cơ, đỡ đau khớp, nhưngvẫn tồn tại dấu hiệu chán ăn và thay vào đó là triệu chứng ứ mật: da và củngmạc mắt vàng đậm dần, nước tiểu ít và vàng sẫm, 50% trường hợp có ngứa,phân bạc màu Bệnh nhân thường đau tức hạ sườn phải khám thấy gan tomềm và ấn đau (gặp ở 50% - 80% các trường hợp) Theo Phạm Song, 20%bệnh nhân có lách to và khi đó tiên lượng sẽ xấu hơn [8], [21].

- Tiến triển đến thời kỳ lại sức: Dấu hiệu vàng da theo quy luật sẽ hếttrong 2-3 tuần lễ kể từ khi xuất hiện nhưng cũng có thể ngắn hơn, nghĩa là sau

10 ngày nhưng cũng có thể dài hơn sau 6 tuần Nếu xuất hiện trên 8 tuần lễ thì

có thể là viêm gan vi rút thể vàng da kéo dài Dấu hiệu thực thể và toàn thânbáo hiệu sự tiến triển bình thường là bệnh nhân đái nhiều, ăn thấy ngon miệng

và cảm giác mệt mỏi giảm đi rõ rệt, gan dần trở về kích thước bình thường [21]

- Thời kỳ lại sức: Thời kỳ lại sức trong trường hợp tiến triển bìnhthường bắt đầu từ cuối tuần lễ thứ tư của dấu hiệu vàng da [21]

* Công thức máu như thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu Siêu

âm có thể thấy hình ảnh xơ gan, sinh thiết gan thấy có tổn thương trên môbệnh học Dù sinh thiết gan là phương tiện giúp chẩn đoán chắc chắn và hữuhiệu, nhưng không phải có thể áp dụng dễ dàng, rộng rãi cho tất cả các bệnhnhân, nhất là trong điều kiện nước ta hiện nay Vì vậy, việc nghiên cứu cácdấu hiệu lâm sàng và cận lâm sàng có giá trị gợi ý phân biệt hai thể bệnh này

là cần thiết Nhưng quan trọng hơn là dựa vào mức độ nhân lên của HBV

Trong giai đoạn nhân lên mạnh của HBV (HBeAg+, HBV DNA+, HBcAg+)trong tế bào gan thì mức độ nặng hơn Ngược lại trong giai đoạn không nhânlên của HBV (HBeAg-, anti HBe+, HBcAg-) trong tế bào gan thì HBV mạnnhẹ hoặc chỉ là mang HBV không triệu chứng Soi thực quản dạ dày có thể cógiãn tĩnh mạch thực quản, phình vị [3], [8].

* Các dấu ấn của vi rút viêm gan B

+ Kháng nguyên bề mặt của HBV (HBsAg)

HBsAg thuộc phần vỏ của HBV bao giờ cũng sản xuất số lượng rấtnhiều so với các loại kháng nguyên khác và có ưu điểm tuyệt đối là dùngkháng nguyên này làm vắc xin kháng HBV rất hiệu quả phòng nhiễm viêmgan vi rút B Thông thường phát hiện HBsAg cùng bệnh cảnh lâm sàng cấptính xem như là chẩn đoán HBV cấp tính HBsAg xuất hiện sớm nhưng vẫn

có một thời gian đã nhiễm HBV nhưng chưa xuất hiện HBsAg gọi là thời giancửa sổ [20] Do đó, phân tích định lượng HBsAg là một dấu hiệu có tính chấttiên lượng, nó có thể gợi ý về khả năng ổn định hoặc tiến triển của bệnh viêmgan B mạn tính được khẳng định khi HBsAg(+) kéo dài trên 6 tháng và antiHBs(-) [92]

Trong viêm gan vi rút B cấp, HBsAg đạt nồng độ cao nhất ở thời kỳvàng da rõ trên lâm sàng, rồi sau đó giảm dần nồng độ, có thể dương tính kéodài 1 đến 3 tháng và trở về âm tính khi enzyme gan đã trở về bình thường,nhưng có khoảng 5-10% HBsAg biến mất rất sớm trước khi có triệu chứnglâm sàng và có khoảng 28% trường hợp giả âm tính khi triệu chứng lâm sàngđược cải thiện Do đó khi bệnh nhân vào viện vì viêm gan cấp mà markerHBsAg (-) vẫn không thể loại trừ viêm gan B cấp mà cần làm thêm markeranti HBc type IgM hay tìm HBV DNA Trong viêm gan mạn, HBsAg (+) kéodài trên 6 tháng Thăm dò HBsAg bằng kỹ thuật ELISA hay RIA có thể pháthiện được HBsAg ở nồng độ 0,1-0,5ng/ml [3], [19]

Mặc dù xét nghiệm HBsAg hiện nay ngày càng hoàn thiện để sàng lọcmáu truyền, viêm gan B liên quan đến truyền máu đôi khi vẫn còn được báocáo ở Mỹ và các nơi khác Điều này cho thấy một số bệnh nhân nhiễm HBVnhưng có nồng độ HBsAg huyết thanh dưới mức phát hiện hoặc có các biến

dị không thể phát hiện được bằng các chất phản ứng dùng trong xét nghiệm.Kết quả xét nghiệm cũng có thể âm tính nếu các đột biến làm chậm tốc độ saochép vi rút, qua đó làm giảm HBsAg đến mức không phát hiện được tronghuyết thanh [3]

+ Kháng nguyên HBe (HBeAg)

Ở những người có vi rút HBV đang sao chép thường có kháng nguyêncủa vi rút (HBeAg) HBeAg được tổng hợp vượt trội trong giai đoạn vi rútnhân lên và là bằng chứng về tính lây nhiễm cao HBeAg xuất hiện sauHBsAg vài ngày và biến mất khi vi rút ngừng nhân lên, HBeAg có giá trị vềmặt tiên lượng:

+ HBeAg (-) là dấu báo hiệu khả năng biến mất HBsAg sau này, tuynhiên trong những trường hợp đặc biệt có sự xuất hiện biến chủngprecore/promoter, HBeAg (-) nhưng HBV DNA (+)

+ Nếu HBeAg tồn tại kéo dài trên 8 tuần khi bắt đầu có triệu chứng lâmsàng sẽ là chỉ điểm sớm khả năng diễn biến sang giai đoạn mạn tính

+ Tỷ lệ người mang HBsAg mạn không triệu chứng, HBeAg (+) thayđổi theo vùng dịch lưu hành từ 10-40%, trong viêm gan B mạn thường cóHBeAg (+)

+ Người ta cũng nhận thấy rằng trong viêm gan cấp có HBeAg (+) thìbệnh thường diễn biến kéo dài và nặng hơn

Xét nghiệm HBeAg bằng kỹ thuật ELISA hay RIA hoặc bằng phươngpháp test nhanh [3], [19]

+ Kháng thể HBs (Anti HBs)

Đây là dấu ấn tồn tại trong huyết thanh một thời gian dài Trong đa sốcác trường hợp, anti HBs bắt đầu xuất hiện khi HBsAg đã biến mất, có thểthay đổi từ 1 đến 10 tuần có khi đến 6 tháng sau khi HBsAg biến mất, haykhoảng 3 tháng sau khi bệnh khởi phát Phần lớn bệnh nhân sẽ có miễn dịchbảo vệ lâu dài với HBV Tuy nhiên ở một vài bệnh nhân anti HBs chỉ thấyđược thoáng qua hay không xuất hiện sau nhiễm HBV Trong khoảng thờigian giữa lúc HBsAg biến mất cho đến khi anti HBs xuất hiện gọi là khoảngtrống huyết thanh Cả 2 marker trên đều dương tính trong viêm gan vi rút cóthể bùng phát hay có sự hiện diện đồng thời nhiều phân type khác nhau Việcphát hiện anti HBs dựa vào kỹ thuật ELISA hay RIA [19] hoặc bằng phươngpháp điện hóa phát quang

Thông thường thì HBsAg và anti HBs là hai dấu ấn huyết thanh loại trừlẫn nhau, tức là khi marker này dương tính thì marker kia âm tính và ngượclại Tuy nhiên trong một số trường hợp có thể cùng tồn tại cả hai hoặc không

có mặt cả hai Trong giai đoạn cửa sổ cả hai dấu ấn chưa xuất hiện Khi đã cótriệu chứng lâm sàng, có HBsAg cơ thể tạo ra kháng thể anti HBs nhưng chưa

đủ mạnh để trung hòa HBsAg; hay HBsAg âm tính do tác động của đột biếntrên vùng S và cơ thể không tạo ra được anti HBs [1]

Ngoài ra, anti HBs có thể được phát hiện trong vài tháng sau khi dùngglobulin miễn dịch viêm gan B (HBIG) Đa số những người bình phục không

tự nhiên sẽ có kết quả dương tính với cả anti HBs và anti HBc, trong khinhững người đáp ứng với vắc xin viêm gan B chỉ có anti HBs [78].

Một nghiên cứu tại Trung Quốc cho thấy giảm nguy cơ lây truyền HBV

từ mẹ sang con ở các bà mẹ có anti HBe có thể do các cơ chế sau đây: (1)kháng thể anti HBe chuyển liên kết với nhau ít hình thành HBeAg và làmgiảm tác dụng ức chế miễn dịch của nó, (2) kháng thể kháng HBe có thể phảnứng chéo với kháng nguyên HBV biểu hiện trên tế bào gan bị nhiễm và tạothành một phức hợp miễn dịch để tạo thuận lợi cho việc loại bỏ tế bào bịnhiễm bởi các tế bào miễn dịch thông qua các chức năng như kháng thể độctính trung gian tế bào độc lập; (3) các kháng thể được tạo ra trong các khángnguyên bề mặt HBsAg khác để ngăn chặn sự lây nhiễm của chúng ngay cảtrong các tình huống mà các anti HBs huyết thanh không phát hiện được [75]

+ Kháng thể kháng HBc (anti HBc)

Khi nhiễm vi rút tự nhiên, kháng thể đối với kháng nguyên lõi HBV(anti HBc) được sản xuất Anti HBc được phát hiện trong nhiễm vi rút cấpcùng với HBsAg và tiếp tục tồn tại sau khi bệnh thuyên giảm Ở những người

có miễn dịch tự nhiên, anti HBc thường hiện diện cùng anti HBs Nhữngngười đã tiêm chủng, chưa từng nhiễm HBV sẽ chỉ có anti HBs (+) Nếu đã

tiêm chủng nhưng anti HBc (+) cho thấy có tình trạng nhiễm vi rút đột phá.Con của người mẹ có HBV (+) có thể có kháng thể một cách thụ động [3], [19].

Anti HBc có thể là dấu hiệu duy nhất của sự nhiễm HBV trong giaiđoạn cửa sổ của bệnh viêm gan B cấp tính; những người này xét nghiệmdương tính với globulin miễn dịch kháng HBc [103]

+ HBV DNA

Sự hiện diện của HBeAg trong huyết thanh thường đi kèm với HBVDNA, một chỉ thị khác của tình trạng sao chép và tính lây nhiễm HBV Sự saochép này được đánh giá tốt nhất bằng phương pháp định tính hay định lượng.Trong viêm gan B cấp, HBV DNA biến mất trước khi HBeAg (-) và cũngthường xuyên biến mất trước hay cùng lúc với HBeAg HBV DNA có giá trịtiên lượng giống như HBeAg [3]

Bộ gen vi rút HBV có thể được phát hiện và định lượng trong huyếtthanh HBV DNA tương quan với mức độ lưu hành của vi rút HBV DNAđược đo bằng IU/mL hoặc bản sao/mL 1 IUm/ml ~ 5,3 bản sao/ml, vì vậycác giá trị được cho là bản sao/ml có thể được chuyển thành IU/ml Một tảilượng vi rút không phát hiện được là một tải lượng HBV DNA dưới mức độnhạy của xét nghiệm Đối với chuỗi polymerase nhạy cảm kiểm tra phản ứng,thường ở nồng độ dưới 15 IU/ ml [115]

1.4 Viêm gan vi rút B, thai nghén và trẻ sơ sinh

1.4.1 Ảnh hưởng của thai nghén đối với viêm gan vi rút

Viêm gan B cấp tính ở phụ nữ mang thai có đặc điểm: triệu chứng lâmsàng ở thời kỳ vàng da rất rõ và nhất là vàng da kiểu ứ mật với biểu hiện ngứa

và tình trạng thai nghén không làm tăng thêm khả năng mắc bệnh này Đa số,bệnh sẽ khỏi sau 6 tuần không để lại di chứng; riêng ở các nước chậm pháttriển, thường xuyên gặp thể viêm gan nặng làm chết mẹ trong 1/4 đến 1/2trường hợp [18]

Viêm gan vi rút ở phụ nữ mang thai ở Châu Á và Châu Phi thường cónét đặc trưng là hay gây thể teo gan cấp hay tối cấp so với các đối tượngkhác, tỷ lệ teo gan cấp có thể xảy ra ở 20% các trường hợp thai nghén mắcviêm gan B cấp [21].

Đối với viêm gan B xảy ra trên phụ nữ có thai, thể tối cấp và bán cấpthì bệnh cảnh như một nhiễm trùng huyết có vàng da do vi khuẩn gram (-) vàphải dùng xét nghiệm sinh hóa, phát hiện kháng nguyên HBV để khẳng định [20]

1.4.2 Ảnh hưởng của viêm gan vi rút đối với thai nghén

Ảnh hưởng của bệnh viêm gan B cấp tính đến thai nhi ở sản phụ mangthai nhiễm HBV cũng đã được ghi nhận như xảy thai, đẻ non, thai chết lưu,viêm gan cấp ở trẻ sơ sinh, xơ gan nhưng chưa có tài liệu nào đề cập đến mẹmang thai nhiễm HBV có thể gây dị tật thai nhi Khi gặp thể vàng da thôngthường do viêm gan B phải chú ý phân biệt với vàng da tái phát trong thainghén Đặc điểm của biểu hiện này là tắc mật đơn thuần, thường không có dấuhiệu sinh hóa tổn thương tế bào gan và khi sinh đẻ xong là hết vàng da [20]

Đối với thai, ngoài những nguy cơ trên, tất cả các tác giả đều nhấnmạnh đến khả năng lây truyền dọc của HBV từ mẹ sang con Có rất nhiềunghiên cứu đã đề cập đến sự lây truyền dọc của HBV từ mẹ sang con Sự lâynhiễm này chủ yếu xảy ra trực tiếp trong cuộc đẻ do trẻ nuốt máu hoặc dịch

âm đạo của mẹ có chứa HBV hoặc truyền sang cho trẻ qua tổn thương ở da,niêm mạc [88], [94] Sự lây truyền cũng có thể xảy ra trong thời kỳ hậu sảnthông qua việc trẻ bú mẹ, HBV cũng có thể vượt hàng rào rau thai để sangthai nhi từ trong tử cung nhưng phương thức lây truyền này thấp Theo ĐinhThị Bình nguy cơ lây truyền dọc này là 66,7% và là cao hơn HBsAg vàHBeAg đều (+) ở mẹ Hậu quả là gần 85% số trẻ này trở thành người mang virút mạn tính và là nguồn lây quan trọng trong cộng đồng, sau một thời gian,một số trẻ sẽ bị viêm gan mạn, xơ gan hoặc ung thư gan nguyên phát Do vậy,cần phát hiện và điều trị sớm các sản phụ bị viêm gan khi khám thai 3 tháng

cuối, ít nhất là xét nghiệm HBsAg trước tháng thứ 8 của thai kỳ; nếu thai phụ

có HBsAg (-), nên tiêm phòng viêm gan cho họ, nếu HBsAg (+), cần xétnghiệm chức năng gan để phát hiện thể viêm gan không có triệu chứng, mọitrường hợp enzyme gan tăng cao khi có thai đều là bất thường Con của cácsản phụ có HBsAg (+) phải được tiêm đồng thời 0,5ml huyết thanh có chứakháng thể miễn dịch chống viêm gan và vắc xin viêm gan B trong vòng 12giờ đầu sau đẻ ở 2 vị trí khác nhau, rồi tiêm chủng nhắc lại sau đó 1 tháng, 2tháng và 1 năm Việc tiêm phòng này cho phép tránh lây nhiễm HBV cho80% trẻ sơ sinh [2]

1.4.3 Viêm gan vi rút ở trẻ sơ sinh

Thường là thể nặng Diễn ra 3 hình thái tối cấp, cấp, bán cấp [20]

* Thể tối cấp: thường xảy ra sau khi đẻ từ 1 đến 3 ngày Bệnh cảnh củasuy gan nặng tối cấp thể hiện bằng chảy máu nội tạng, hôn mê rối loạn hôhấp, toan chuyển hóa, tử vong rất nhanh

* Thể cấp: thường xảy ra 1 đến 2 ngày sau đẻ Đã xuất hiện dấu hiệucủa thời kỳ tiền hoàng đản như rối loạn tiêu hóa, trướng bụng, gan to dần.Mỗi khi vàng da thì xuất hiện dấu hiệu suy gan nặng ngày một rõ và có 4 khảnăng tiến triển:

- Hôn mê và tử vong

- Dấu hiệu tổn thương gan dao động có thời gian giảm đi rõ ràng rồilại tái hiện nhưng dần dần cũng đi đến ổn định, gan dần trở về bình thường vàtiến tới khỏi hoàn toàn sau thời gian 3-4 tháng

- Tiến triển đến xơ gan tiên lượng rất xấu rồi cũng tiến tới tử vong

- Tiến triển nhẹ nhàng khỏi dần như các đối tượng khác

* Thể bán cấp: thường biểu hiện dưới 2 hình thái:

- Tiến triển từ từ đến xơ gan sau hoại tử, chỉ khác thể tối cấp là tốc độtiến triển của bệnh

- Tiến triển dưới dạng viêm gan tắc mật Vàng da xuất hiện kèm theohội chứng nhiễm khuẩn và rối loạn tiêu hóa nhưng giảm đi chỉ còn dấu hiệuvàng da Vàng da có thể biểu hiện như tắc mật đơn thuần không có dấu hiệutổn thương tế bào gan Vàng da khi tăng khi giảm nhưng không hết dẫn đếntổn thương tế bào gan và suy chức năng gan kéo dài 1-2 năm, kết cục là tửvong đến 44%, 56% còn lại thời kỳ vàng da kéo dài 9 tháng đến 1 năm nhưng

có thể khỏi

Ngày nay y học có thể khẳng định nguyên nhân bằng phát hiện HBVDNA vì cũng có nhiều vi rút khác cũng gây viêm gan sơ sinh nhưCytomegalovirus, Hepes virus tuy vậy lâm sàng cũng có thể định hướng chẩnđoán như mẹ có mang HBsAg(+), HBeAg(-) hay HBeAg(-) Tỷ lệ prothrombintụt đột ngột và loại trừ các nhiễm khuẩn huyết gram (-) hay xảy ra ở trẻ sơ sinh

1.5 Vắc xin viêm gan B

Vắc xin viêm gan B lần đầu tiên được sử dụng rộng rãi vào năm 1981,với một vắc xin được cấp bằng sáng chế là vắc xin làm từ huyết tương người(HEPTA VAX B, Merck Sharp, Dohme) ở Mỹ Vào giữa những năm 1980, vắcxin này và những vắc xin huyết tương khác trở thành phổ biến trên toàn thế giới.Quy trình sản xuất những vắc xin này nói lên việc làm chủ kỹ thuật và côngnghệ duy nhất chưa từng có cho bất kỳ một vắc xin nào ở thời kỳ đó, nguồnnguyên liệu sinh học là huyết tương nhiễm vi rút viêm gan B hiệu giá cao Mặc

dù vắc xin có hiệu lực an toàn và rất tốt với hàng triệu người trên toàn thế giới,song việc chấp nhận nó vẫn rất chậm Hơn nữa số người cho máu có HBsAg đủchất lượng hiện có để sản xuất vắc xin cho việc sử dụng trên toàn thế giới làhạn chế Vì vậy một vấn đề cần thiết phải đặt ra là sản xuất vắc xin viêm gan

B thế hệ II Nhu cầu này được bắt đầu vào năm 1986 với các vắc xin tái tổ hợpDNA Tuy vậy vắc xin huyết tương vẫn có mặt ở nhiều nước trên thế giới Tất

cả các vắc xin sản xuất hiện nay cần phải phân loại theo bản chất của nguồnkháng nguyên: huyết tương, nấm men, hoặc nuôi tế bào động vật [20]

Năm 1981, một dự án tiêm chủng vắc xin viêm gan B đã được bắt đầu

từ người Eskimos ở Tây Nam Alaska đã chứng minh rằng, trong điều kiệnthực tế, vắc xin viêm gan B là an toàn, miễn dịch đạt hiệu quả Heyward WL

và cộng sự đã được cấp giấy phép chủng ngừa HBV vào năm 1981 Do nguồncung cấp vắc xin hạn chế, các tiêu chuẩn cụ thể để lựa chọn được sử dụng đểnhững người có nguy cơ lây nhiễm cao nhất sẽ được chủng ngừa trước Vàotháng 11 năm 1981, lô vắc xin đầu tiên được dùng cho 1.693 người được lựachọn cẩn thận, lô thứ hai được dùng cho 1.678 (99,1%) trong số những ngườiđược tiêm liều đầu tiên, và lô cuối cùng được dùng cho 1.630 người (96,3%).Theo dõi huyết thanh cho thấy vắc xin an toàn (0,4% các phản ứng phụ cóhại) và miễn dịch (kháng thể phát hiện đạt mức 97,4%) Mức độ kháng thể dotiêm vắc xin gây ra cao hơn đáng kể cho những người dưới 30 tuổi (p <0,001) và đặc biệt đối với nữ giới (p <0,001) Người nhận vắc xin cũng đượcbảo vệ khỏi nhiễm vi rút viêm gan B (p = 0,002) Biện pháp y tế công cộngnày đã được chứng minh là khả thi và hiệu quả trong quần thể Bắc cực này,mặc dù có những điều kiện khó khăn trong việc phân phối và quản lý vắc xinviêm gan B là nhạy cảm với nhiệt độ ở những địa phương này Chiến lượctiêm phòng vắc xin viêm gan B hiện đang được áp dụng trên quy mô lớn hơn

ở Alaska như là một phần của chương trình phòng ngừa chính của nhiễmHBV và di chứng của nó [54]

Michael G Bruce và cộng sự đã nghiên cứu trên những người thổ dânAlaska, đã nhận được vắc xin viêm gan B có nguồn gốc từ huyết tương (lúc >

6 tháng tuổi) và có đáp ứng với loạt vắc xin chính tại thời điểm đó, là nghiên cứuđoàn hệ dài nhất về miễn dịch bảo vệ sau tiêm phòng vắc xin viêm gan B chođến nay trên thế giới Nó cho thấy sự bảo vệ từ vắc xin tiếp tục kéo dài tới 30năm; ≥ 94% người có bằng chứng về bảo vệ (anti HBs ≥10 mIU/ml hoặc đápứng với liều vắc xin tăng cường) Không có nhiễm trùng mạn tính đã được báocáo [33]

1.5.1 Vắc xin VGB thế hệ thứ nhất

Được điều chế từ huyết tương người lành mang HBsAg mạn tính Vắcxin VGB có nguồn gốc huyết tương được nghiên cứu đầu tiên ở Pháp và Mỹ

và được đưa vào sử dụng rộng rãi từ những năm 1981-1982 Để đạt được độ

an toàn cao các hạt HBsAg sẽ được làm tinh khiết và bất hoạt Hiện nay, xuhướng các nước ít dùng loại vắc xin này vì sự điều chế phụ thuộc vào nguồncung cấp huyết tương (người lành mang HBsAg), hơn nữa do tâm lý lo ngại

có thể mắc các bệnh lây truyền qua đường máu Một số loại vắc xin thế hệ thứnhất gồm Hepavax B, HBvaxcine, Hepaccine-B [48], [112]

1.5.2 Vắc xin VGB thế hệ thứ hai

Được nghiên cứu từ cuối thập niên 70 của thế kỷ XX Năm 1986 đượcsản xuất lần đầu tiên tại Mỹ Đây là loại vắc xin tái tổ hợp DNA bằng cáchbiểu thị đoạn gen S mã hóa cho kháng nguyên bề mặt HBsAg trên các tế bàonấm men, hoặc các tế bào sinh vật của loài động vật có vú để khởi động quátrình tổng hợp HBsAg Nấm men được dùng nhiều nhất là Saccharomycescerevisiae Tế bào loài động vật có vú được sử dụng trong qui trình sản xuấtvắc xin là tế bào buồng trứng chuột đất vàng Trung Quốc (CHO- ChineseHamster Ovary) Vắc xin thế hệ thứ hai sản xuất từ nấm men gồm: Engerix B,Recombivax HB, HB-Vax DNA, Shanvac-B, sản xuất từ tế bào động vật có

vú như Gene Hbvax [112], [117]

1.5.4 Vắc xin DPT-VGB-Hib

Vắc xin Quinvaxem là vắc xin phối hợp bao gồm DPT- VGB + Hibcòn được gọi là vắc xin 5 trong 1, phòng được các bệnh: bạch hầu, uốn ván,

ho gà, viêm gan B và Hib Không sử dụng vắc xin này cho liều sơ sinh mà chỉ

sử dụng cho những lần tiêm sau [16]

Tính an toàn và những phản ứng sau tiêm: Phản ứng sau tiêm của vắcxin DPT-VGB-Hib giống như những vắc xin mà có chứa DPT khác Khôngtiêm cho trẻ nếu có phản ứng nặng với lần tiêm trước

Những phản ứng nhẹ có thể gặp có thể gặp: Đau tại chỗ tiêm, một vàitrẻ có thể bị đau, đỏ hoặc sưng nhẹ tại chỗ tiêm nhưng những biểu hiện nàymất đi sau 1 đến 3 ngày Giống như DPT trẻ có thể bị sốt nhẹ sau tiêm [16]

1.6 Đáp ứng miễn dịch của trẻ em dưới 1 tuổi sau tiêm vắc xin viêm gan B

1.6.1 Tình hình triển khai vắc xin viêm gan trong chương trình tiêm chủng tại Việt Nam

Ngày 18/8/1997, Thủ tướng chính phủ chính thức phê duyệt cho phép triểnkhai vắc xin viêm gan B trong chương trình TCMR Triển khai thí điểm tại 2thành phố lớn là Hà Nội và TP Hồ Chí Minh Năm 1998, bắt đầu triển khai vắcxin viêm gan B tại 28 tỉnh, thành phố Năm 2001, số đối tượng trẻ dưới 1 tuổiđược tiêm là 375.121 trẻ Dùng vắc xin VGB sản xuất trong nước (cho 17 tỉnh),vắc xin VGB viện trợ của GAVI dùng tại 44 tỉnh còn lại (lúc đó có tổng số 61 tỉnhthành phố) Năm 2002, được sự hỗ trợ của Liên minh toàn cầu vắc xin (GAVI)tăng diện triển khai và số đối tượng triển khai (tổng số đối tượng năm 2002 là987.615 trẻ) Năm 2003, 100% xã phường trong toàn quốc triển khai tiêm vắc xinVGB tổng số đối tượng là 1.500.113 trẻ dưới 1 tuổi [20]

1.6.2 Lịch tiêm vắc xin VGB

Hiện nay, đa số các trường hợp, người ta áp dụng lịch tiêm chủng:

0-1-6, có nghĩa là hai mũi tiêm đầu cách nhau một tháng để tạo miễn dịch cơ bảnban đầu, còn mũi thứ ba tiêm nhắc lại cách sáu tháng tính từ mũi đầu tiên

Tuy nhiên, một số trường hợp đặc biệt cần kích thích nhanh đáp ứng miễndịch của cơ thể, nhất là ở trẻ sơ sinh có mẹ bị nhiễm vi rút VGB mạn tính,người ta tiêm 4 mũi theo lịch: 0-1-2-12, có nghĩa là 3 mũi đầu cách nhau mộttháng để tạo miễn dịch cơ bản, còn mũi thứ tư cách mũi đầu tiên 12 tháng làmũi tiêm nhắc lại [38].

Có nhiều cách lựa chọn cho việc lồng ghép vắc xin viêm gan B vàochương trình tiêm chủng mở rộng Việc lựa chọn lịch tiêm phụ thuộc vào tìnhhình dịch tễ học của từng nước và vào các khả năng về hậu cần và tổ chức.Khoảng cách tối thiểu giữa các mũi là 4 tuần Khoảng cách dài hơn có thể làmtăng hiệu giá kháng thể HBs cuối cùng nhưng không làm tăng tỷ lệ đáp ứngmiễn dịch Không cần thiết phải tiêm hơn 3 mũi vắc xin Lịch tiêm vắc xinviêm gan B có thể được chia làm 2 nhóm: liều tiêm sơ sinh và liều không tiêmcho trẻ sơ sinh Liều sơ sinh là liều tiêm vắc xin đầu tiên lúc sơ sinh, các liều tiếptheo cùng với các mũi đầu tiên và mũi thứ 3 của vắc xin BH-HG-UV Một lựachọn khác là lịch tiêm 4 mũi vắc xin viêm gan bao gồm 1 mũi lúc sơ sinh và 3mũi khác, hoặc là vắc xin viêm gan B đơn giá hay vắc xin kết hợp (ví dụ vớiDPT và /hoặc Hib) và theo lịch tiêm của các vắc xin này Những lịch tiêm này sẽphòng hầu hết nhiễm HBV lây truyền chu sinh từ mẹ sang con [20]

TCYTTG đã đưa ra một số lịch tiêm vắc xin VGB để mỗi quốc gia lựachọn triển khai tiêm phòng vắc xin VGB như một phần trong chương trìnhTCMR Lịch tiêm thứ nhất (sơ sinh không tiêm, 6 tuần tiêm VGB mũi 1, 10tuần tiêm VGB mũi 2, 14 tuần tiêm VGB mũi 3) dễ dàng triển khai trongchương trình TCMR vì 3 mũi vắc xin VGB được tiêm đồng thời với ba mũivắc xin DPT, tuy nhiên không phòng được lây truyền HBV mẹ con trong giaiđoạn chu sinh Lịch tiêm thứ hai và thứ ba có thể phòng tránh được lây truyềnVGB mẹ con trong thời kỳ chu sinh vì có mũi tiêm vắc xin VGB sơ sinh Lịchtiêm thứ hai (sơ sinh VGB0, 6 tuần VGB2, 14 tuần VGB3) lịch tiêm này kinh