NGHIÊN CỨU VAI TRÒ CỦA ACID URIC TRONG TIÊN LƯỢNG HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP

103 4.4 So sánh mô hình phối hợp acid uric huyết thanh và thang điểm GRACE với mô hình truyền thống thang điểm GRACE trong tiên lượng tử vong do mọi nguyên nhân của HCMVC qua theo dõi 3

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN HOÀNG HẢI

NGHIÊN CỨU VAI TRÒ CỦA ACID URIC TRONG TIÊN LƯỢNG HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, Năm 2019

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN HOÀNG HẢI

NGHIÊN CỨU VAI TRÒ CỦA ACID URIC TRONG TIÊN LƯỢNG HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP

CHUYÊN NGÀNH: NỘI TIM MẠCH

MÃ SỐ: 62720141

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

PGS.TS HOÀNG QUỐC HOÀ

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, Năm 2019

LỜI CAM ĐOAN

Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết quả nghiên cứu được trình bày trong luận án là trung thực, khách quan và chưa từng được công bố ở bất kỳ nơi nào

Tác giả luận án

Nguyễn Hoàng Hải

MỤC LỤC

Trang Lời cam đoan

Danh mục các chữ viết tắt

Danh mục các bảng

Danh mục các hình

Danh mục các biểu đồ

Danh mục các sơ đồ

MỞ ĐẦU……….… 1

Chương 1 TỔNG QUAN 4

1.1 Hội chứng mạch vành cấp 4

1.2 Đại cương về acid uric 12

1.3 Acid uric huyết thanh và HCMVC 24

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 38

2.1 Thiết kế nghiên cứu 38

2.2 Đối tượng nghiên cứu: 38

2.3 Thời gian và địa điểm nghiên cứu………38

2.4 Cỡ mẫu của nghiên cứu………38

2.5 Xác định các biến số nghiên cứu……… …… 39

2.6 Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập số liệu ……… 48

2.7 Quy trình nghiên cứu 52

2.8 Phương pháp phân tích dữ liệu 53

2.9 Đạo đức trong nghiên cứu 54

Chương 3 KẾT QUẢ 55

3.1 Đặc điểm dân số tham gia nghiên cứu 56

3.2 Đặc điểm acid uric huyết thanh trong HCMVC 62

3.3 Vai trò acid uric huyết thanh trong tiên lượng tử vong do mọi nguyên nhân của HCMVC qua theo dõi 36 tháng 71 3.4 So sánh mô hình phối hợp (acid uric huyết thanh và thang điểm GRACE) với

mô hình truyền thống (thang điểm GRACE) trong tiên lượng tử vong do mọi

nguyên nhân của HCMVC qua theo dõi 36 tháng 80

Chương 4 BÀN LUẬN 85

4.1 Đặc điểm dân số tham gia nghiên cứu 85

4.2 Đặc điểm acid uric huyết thanh trong HCMVC 92

4.3 Vai trò acid uric huyết thanh trong tiên lượng tử vong do mọi nguyên nhân của HCMVC qua theo dõi 36 tháng 103

4.4 So sánh mô hình phối hợp (acid uric huyết thanh và thang điểm GRACE) với mô hình truyền thống (thang điểm GRACE) trong tiên lượng tử vong do mọi nguyên nhân của HCMVC qua theo dõi 36 tháng 119

KẾT LUẬN 127

KIẾN NGHỊ 129 DANH MỤC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Tiếng Việt

Tiếng Anh

ABI Ankle-brachial index Chỉ số cổ chân-cánh tay

AMORIS Apolipoprotein related

ATP Adenosin triphosphate Adenosin triphosphate

AUC Area Under the Curve Diện tích dưới đường cong

BNP B-type Natriuretic Peptide Peptide bài niệu loại B

CCS Canadian Cardiovascular

Society

Hội tim mạch Canada

eGFR estimated Glomerular Filtration

ESSENCE The Efficacy and Safety of Tính hiệu quả và an toàn của

Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q-wave Coronary Events

Enoxaparin tiêm dưới da trong các biến cố mạch vành không sóng Q

FMD Flow-mediated dilation Dãn mạch qua trung gian lưu lượng

GRACE Global Registry of Acute

Đánh giá bệnh tim- mạch vành và Atorvastatin ở người Hy Lạp

GUSTO Global Registry of Acute

Coronary Events

Nghiên cứu sổ bộ toàn cầu về các biến cố mạch vành cấp

HDL High density Lipoprotein Lipoprotein tỷ trọng cao

Hs-Troponin T

High sensitivity Troponin T Troponin T siêu nhạy

IDI Integrated discrimination

improvement

Chỉ số cải thiện khả năng phân định

LDL Low density Lipoprotein Lipoprotein tỷ trọng thấp

LIFE The Losartan Intervention For

Endpoint reduction

Can thiệp với Losartan làm giảm kết cục

InTIME II Intravenous nPA for Treatment

of Infarcting Myocardium Early

II

nPA truyền tĩnh mạch trong điều trị nhồi máu cơ tim giai đoạn sớm (nghiên cứu thứ II)

NRMI 3 National Registry of

MDRD Modification of Diet in Renal

Disease

Thay đổi chế độ ăn trong bệnh thận

MEDI-ACS The Observational Study of

MEDIcal Management in ACS Patient Admitted To a Hospital

Nghiên cứu quan sát điều trị bệnh nhân nhập viện do hội chứng động mạch vành cấp

MRFIT The Multiple Risk Factor

NIS Nationwide Inpatient Sample Mẫu bệnh nhân nội viện toàn quốc

NRI Net reclassification

improvement

Chỉ số cải thiện tái phân nhóm

NT-proBNP N-terminal pro-hormone BNP Tiền chất BNP ở đầu tận N

OACIS Osaka Acute Coronary

Insufficiency Study

Nghiên cứu suy động mạch vành cấp tại Osaka

OAT Organic anion transporter Chất vận chuyển ion âm hữu cơ

PAI Plasminogen activator inhibitor Ức chế hoạt hoá Plasminogen

PDGF Platelet-derived growth factor Yếu tố tăng trưởng tiểu cầu

PURSUIT Platelet glycoprotein IIb-IIIa in

Unstable angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy

Glycoprotein tiểu cầu IIb-IIIa trên đau thắt ngực không ổn định: liệu pháp ức chế thụ thể bằng Integrilin

RAS Renin-Angiotensin system Hệ renin-angiotensin

ROC Receiver operating

characteristic

Đặc trưng hoạt động của bộ thu nhận

ROS Reactive oxygen species Gốc tự do oxy hoá

SHEP Systolic Hypertension in the

TNF-α Tumor necrosis factor α Yếu tố hoại tử u alpha

VALIANT VALsartan In Acute

Myocardial iNfarction Trial

Valsartan trong thử nghiệm nhồi máu cơ tim cấp

UAT Uric acid transporter Chất vận chuyển acid uric

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Điểm cắt nồng độ acid uric huyết thanh trong các nghiên cứu 15

Bảng 1.2 Cơ chế tác động của acid uric 19

Bảng 1.3 Các nghiên cứu về vai trò acid uric huyết thanh trong tiên lượng HCMVC……….33

Bảng 2.1 Phân loại chỉ số khối cơ thể theo tiêu chuẩn châu Á-Thái Bình Dương 41

Bảng 2.2 Phân độ Killip………44

Bảng 2.3 Điểm GRACE thời điểm xuất viện………45

Bảng 2.4 Giá trị các biến số sử dụng trong nghiên cứu ……… 46

Bảng 3.1 Các dạng HCMVC trong nghiên cứu 56

Bảng 3.2 Đặc điểm nhân trắc học của dân số tham gia nghiên cứu 57

Bảng 3.3 Đặc điểm các yếu tố nguy cơ tim mạch và tiền căn bệnh tim mạch 58

Bảng 3.4 Đặc điểm cận lâm sàng 59

Bảng 3.5 Đặc điểm biến cố nội viện do tim và điều trị tại thời điểm xuất viện 60

Bảng 3.6 Đặc điểm chụp mạch vành 61

Bảng 3.7 Đặc điểm điều trị nội khoa thời điểm kết thúc nghiên cứu 61

Bảng 3.8 Tỷ lệ tăng acid uric huyết thanh trong HCMVC 62

Bảng 3.9: So sánh tỷ lệ tăng acid uric huyết thanh giữa nhóm HCMVC ST chênh lên và HCMVC ST không chênh……… .62

Bảng 3.10 Đặc điểm nhân trắc học và các biến số lúc nhập viện theo phân nhóm acid uric huyết thanh trong HCMVC 64

Bảng 3.11 Đặc điểm tiền căn bệnh tim mạch theo phân nhóm acid uric huyết thanh trong HCMVC 65

Bảng 3.12 Đặc điểm cận lâm sàng theo phân nhóm acid uric huyết thanh trong HCMVC 67

Bảng 3.13 Đặc điểm biến cố nội viện do tim, điểm GRACE theo phân nhóm acid uric huyết thanh trong HCMVC 68

Bảng 3.14 Đặc điểm điều trị nội khoa lúc xuất viện và điều trị tái thông mạch vành theo phân nhóm acid uric huyết thanh trong HCMVC 69

Bảng 3.15 Đặc điểm điều trị nội khoa thời điểm kết thúc nghiên cứu theo phân nhóm

acid uric huyết thanh trong HCMVC 69

Bảng 3.16 Đặc điểm kết cục lâm sàng tử vong do mọi nguyên nhân theo phân nhóm

acid uric huyết thanh trong HCMVC 70

Bảng 3.17 Phân tích hồi quy Cox đơn biến cho tử vong do mọi nguyên nhân qua theo

dõi 36 tháng 72

Bảng 3.18 Phân tích hồi quy Cox đơn biến cho tử vong do mọi nguyên nhân qua theo

dõi 36 tháng 73 Bảng 3.19 Các yếu tố nguy cơ độc lập tiên đoán tử vong do mọi nguyên nhân của

HCMVC qua 36 tháng theo dõi……… 74 Bảng 3.20 Đường cong tiên đoán tử vong do mọi nguyên nhân tại thời điểm 36

tháng……… 76 Bảng 3.21 Đường cong tiên đoán tử vong do mọi nguyên nhân HCMVC theo giới nữ

tại thời điểm 36 tháng……… 77 Bảng 3.22 Đường cong tiên đoán tử vong do mọi nguyên nhân HCMVC theo giới

nam tại thời điểm 36 tháng……… 77 Bảng 3.23 So sánh khả năng phân định tử vong của hai mô hình theo chỉ số thống kê

C……….80 Bảng 3.24 Kiểm định tính chính xác trong dự đoán tử vong do mọi nguyên nhân của

mô hình truyền thống so với quan sát thực tế 81

Bảng 3.25 Kiểm định tính chính xác trong dự đoán tử vong do mọi nguyên nhân của

mô hình phối hợp so với quan sát thực tế 81

Bảng 3.26 So sánh khả năng cải thiện phân định tử vong do mọi nguyên nhân của mô

hình phối hợp so với mô hình truyền thống 82

Bảng 3.27 Khả năng cải thiện tái phân nhóm của mô hình phối hợp so với mô hình

truyền thống 84

Bảng 4.1 Đặc điểm yếu tố nguy cơ tim mạch trong HCMVC 87

Bảng 4.2 So sánh đặc điểm yếu tố nguy cơ tim mạch giữa HCMVC tăng acid uric

huyết thanh với HCMVC không tăng acid uric huyết thanh 97

Bảng 4.3 So sánh đặc điểm nồng độ lipid máu của HCMVC tăng acid uric huyết thanh

so với HCMVC không tăng acid uric huyết thanh 99

Bảng 4.4 So sánh đặc điểm Troponin tim, peptide bài niệu natri và phân suất tống

máu thất trái giữa nhóm HCMVC tăng acid uric huyết thanh với nhóm HCMVC không tăng acid uric huyết thanh 100

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Cấu tạo hóa học của acid uric 12

Hình 1.2 Cơ chế acid uric huyết thanh ảnh hưởng bệnh lý tim mạch, tăng huyết áp

và bệnh thận 18

Hình 1.3 Chuyển hóa acid uric trong mối tương tác giữa acid uric, NO và gốc oxy hoạt hoá 21

Hình 1.4 Cơ chế đa tác động tổn thương mạch máu của acid uric 22

Hình 1.5 Vai trò chất trung gian của acid uric trong viêm, co mạch và miễn dịch tự nhiên 24

Biểu đồ 3.1 Phân bố các dạng HCMVC trong nghiên cứu 56

Biểu đồ 3.2 Phân bố theo giới tính trong nghiên cứu 57

Biểu đồ 3.3 So sánh nồng độ acid uric huyết thanh giữa HCMVC ST chênh lên và HCMVC ST không chênh 63

Biểu đồ 3.4 So sánh phân độ Killip giữa HCMVC tăng acid uric huyết thanh với HCMVC không tăng acid uric huyết thanh 65

Biểu đồ 3.5 So sánh đặc điểm yếu tố nguy cơ tim mạch giữa HCMVC tăng acid uric huyết thanh với HCMVC không tăng acid uric huyết thanh 66

Biểu đồ 3.6 So sánh đường huyết, Creatinin huyết thanh và phân suất tống máu thất trái giữa HCMVC tăng acid uric huyết thanh với HCMVC không tăng acid uric huyết thanh 68

Biểu đồ 3.7 So sánh tử vong do mọi nguyên nhân giữa HCMVC tăng acid uric huyết thanh với HCMVC không tăng acid uric huyết thanh……….70 Biểu đồ 3.8 Đường cong sống còn Kaplan-Meier ở nhóm HCMVC tăng acid uric huyết thanh và nhóm HCMVC không tăng acid uric huyết thanh………….71 Biểu đồ 3.9 Nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân theo nồng độ acid uric huyết thanh lúc nhập viện ở bệnh nhân HCMVC sau 36 tháng theo dõi………….75 Biểu đồ 3.10 Diện tích dưới đường cong của acid uric huyết thanh tiên đoán tử

vong do mọi nguyên nhân HCMVC ở thời điểm 36 tháng……… 76

Biểu đồ 3.11 Diện tích dưới đường cong của acid uric huyết thanh tiên đoán tử

vong do mọi nguyên nhân HCMVC ở thời điểm 36 tháng theo dõi HCMVC theo giới……… 78 Biểu đồ 3.12 Động học giá trị tiên đoán tử vong do mọi nguyên nhân của acid uric huyết thanh theo thời gian trong HCMVC………79 Biểu đồ 3.13 So sánh khả năng cải thiện phân định tử vong do mọi nguyên nhân của mô hình phối hợp so với mô hình truyền thống……… 83

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 2.1 Quy trình tiến hành nghiên cứu 52

Sơ đồ 3.1 Lưu đồ nghiên cứu 55

MỞ ĐẦU

Bệnh tim mạch hiện là nguyên nhân tử vong hàng đầu thế giới [49] Trong đó, hội chứng mạch vành cấp (HCMVC), đặc trưng bởi sự mất ổn định của mảng xơ vữa, là một trong những thể bệnh được quan tâm nhất vì đặc tính cấp thời và tỷ lệ tử vong cao Theo thống kê ở Hoa Kỳ năm 2017, tỷ lệ tử vong là 36% ở nam và 47% ở nữ trong vòng 5 năm sau HCMVC Đồng thời tỷ lệ tái nhồi máu cơ tim cũng được ghi nhận ở 16% nam và 21% nữ [48]

Trong ba thập kỷ qua, với nhiều tiến bộ trong dự phòng và điều trị, tử vong do bệnh mạch vành có xu hướng giảm [102], nhưng vẫn còn cao [231] Do vậy, việc đánh giá tiên lượng HCMVC vẫn tiếp tục được nghiên cứu và cập nhật nhằm tối ưu hoá chiến lược điều trị cho bệnh nhân

Trong thực hành lâm sàng hiện nay, các thang điểm tiên lượng đang được ứng dụng là mô hình kết hợp giữa các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị như thang điểm TIMI, GRACE, PURSUIT …[38], [54], [79] Một số dấu ấn sinh học sẵn có đang được áp dụng rộng rãi trong thực hành lâm sàng như Troponin tim, CRP, BNP/NT-proBNP có vai trò tiên lượng ngắn hạn và trung - dài hạn trong HCMVC [105], [144], [161] Các dấu ấn sinh học trong bệnh lý tim mạch phản ánh nhiều khía cạnh về cơ chế sinh bệnh học như tổn thương tế bào cơ tim, hiện tượng viêm, hoạt hóa tiểu cầu và hoạt hóa thần kinh thể dịch Việc sử dụng các dấu ấn sinh học trong tiên lượng bệnh là xu hướng tiếp cận mới nhằm tối ưu hoá dự báo biến cố bất lợi [241]

Acid uric huyết thanh từ lâu đã được biết đến như một dấu ấn sinh học có liên quan với các bệnh lý tim mạch Các nghiên cứu về acid uric tiến hành trên những dân

số khác nhau (người khỏe mạnh, tăng huyết áp, bệnh mạch vành, bệnh động mạch ngoại biên, suy tim, đột quỵ, bệnh thận, hội chứng chuyển hoá, đái tháo đường ) đã cho thấy mối liên quan của acid uric huyết thanh với các bệnh lý tim mạch cũng như với các biến cố bất lợi khác [43], [44], [86], [117], [126] Tuy nhiên, mối liên quan giữa acid uric huyết thanh với các yếu tố nguy cơ và bệnh lý tim mạch chưa được giải thích rõ ràng bằng cơ chế sinh lý bệnh, vì thế vai trò acid uric ít được chú ý trong một

thời gian dài

Trong khoảng hơn một thập kỷ gần đây, acid uric huyết thanh được quan tâm với vai trò tiên lượng HCMVC, là do cơ chế tác động của acid uric có những điểm tương đồng về mặt sinh bệnh học của HCMVC như hiện tượng viêm, stress oxy hoá hệ mạch máu, kết dính tiểu cầu và tạo lập huyết khối Ngoài ra, nồng độ cao acid uric còn gây rối loạn chức năng lớp nội mạc, giảm nitric oxide (NO), peroxide lipid, tăng sinh tế bào cơ trơn mạch máu [116], [126]

Các nghiên cứu cắt ngang và đoàn hệ hồi cứu đã cho thấy mối liên quan giữa nồng

độ acid uric huyết thanh và các bệnh lý tim mạch [42], [86] Nồng độ acid uric huyết thanh có liên quan với mức độ hẹp động mạch vành trên chụp mạch vành cản quang, các biến cố bất lợi và tử vong trong HCMVC [177]

Ở vai trò dự báo tử vong nội viện và ngắn hạn trong HCMVC, nồng độ acid uric huyết thanh có bằng chứng qua nhiều nghiên cứu [232], [251] Phân tích gộp của Trkulja (2012) trên 7.655 bệnh nhân, cho thấy có mối liên quan giữa nồng độ acid uric huyết thanh và tử vong ngắn hạn với OR = 3,24 [232] Tương tự, phân tích gộp của Yan và cộng sự (2014) trên 5.686 bệnh nhân cho thấy nồng độ acid uric huyết thanh có liên quan tử vong nội viện (RR = 2,10) [251] Tại Việt Nam, nghiên cứu đánh giá vai trò acid uric huyết thanh trong tiên lượng tử vong hội chứng mạch vành cấp có hai nghiên cứu của Nguyễn Thị Thu Yến (2009), Nguyễn Đức Thành (2017)

và theo dõi ngắn hạn dưới 30 ngày [16], [25]

Tuy nhiên, vai trò acid uric huyết thanh là yếu tố nguy cơ độc lập tiên đoán biến

cố tim mạch và tử vong trung - dài hạn trong HCMVC vẫn còn nhiều tranh cãi [201], [248] Các dữ liệu gợi ý từ phân tích gộp của Xu và cộng sự (2017) cho thấy acid uric huyết thanh có vai trò dự báo tử vong trung - dài hạn với RR = 2,32 [248] Năm 2018, nghiên cứu tiến cứu của Pineda và cộng sự thực hiện trong 36 tháng đã cho thấy acid uric huyết thanh là yếu tố tiên lượng độc lập tử vong HCMVC [155] Tại Việt Nam, nghiên cứu vai trò acid uric huyết thanh tiên lượng tử vong trung - dài hạn trong HCMVC chưa được thực hiện Việc xác định acid uric huyết thanh là một yếu tố tiên lượng độc lập tử vong trung - dài hạn sẽ hỗ trợ phân tầng nguy cơ cũng như bổ sung

vào các thang điểm đang sử dụng rộng rãi hiện nay (thang điểm GRACE, TIMI…), nhằm đưa ra chiến lược theo dõi và điều trị hiệu quả hơn ở bệnh nhân HCMVC, với lợi điểm acid uric huyết thanh là một xét nghiệm sinh hóa sẵn có và không đắt tiền

Do đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu nhằm đánh giá vai trò acid uric trong tiên lượng tử vong của bệnh nhân HCMVC ở giai đoạn trung hạn 36 tháng

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

1 Phân tích đặc điểm acid uric huyết thanh trong hội chứng mạch vành cấp

2 Xác định vai trò độc lập của acid uric huyết thanh trong tiên lượng tử vong do mọi nguyên nhân của bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp qua theo dõi 36 tháng

3 So sánh mô hình phối hợp (acid uric huyết thanh và thang điểm GRACE xuất viện) với mô hình truyền thống (thang điểm GRACE xuất viện) trong tiên đoán tử vong do mọi nguyên nhân của bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Hội chứng mạch vành cấp

1.1.1 Giới thiệu hội chứng mạch vành cấp

Thuật ngữ “hội chứng mạch vành cấp” được sử dụng rộng rãi từ năm 1994, là nhóm bệnh lý có hiện tượng giảm đột ngột lưu lượng máu trong lòng động mạch vành gây thiếu máu cục bộ cơ tim cấp tính [34] Đây là một dạng bệnh lý diễn tiến nhanh, liên tục bao gồm 3 thể bệnh: đau thắt ngực không ổn định, nhồi máu cơ tim (NMCT)

ST không chênh lên, NMCT ST chênh lên Đau thắt ngực là triệu chứng quan trọng trong chẩn đoán HCMVC Có nhiều cách phân nhóm HCMVC, theo điện tâm đồ hoặc theo men tim

Nếu dựa vào điện tâm đồ, tùy theo sự chênh của đoạn ST mà HCMVC được phân thành 2 nhóm [34], [205]:

- Với HCMVC ST chênh lên, có sự tắc nghẽn hoàn toàn và cấp tính động mạch

vành, biểu hiện lâm sàng kinh điển là đau thắt ngực cấp và kéo dài (> 20 phút), điện tâm đồ có ST chênh lên hoặc blốc nhánh trái mới xuất hiện Với thể bệnh này, chiến lược điều trị tái thông động mạch vành ngay lập tức bằng thuốc tiêu sợi huyết hoặc can thiệp động mạch vành được khuyến cáo

- Với HCMVC ST không chênh, bệnh nhân có đau thắt ngực, tuy nhiên điện

tâm đồ không ghi nhận đoạn ST chênh lên (ST chênh lên thoáng qua, ST chênh xuống thoáng qua hoặc kéo dài, sóng T đảo hoặc sóng T dẹt, sóng T giả bình thường, cũng

có thể điện tâm đồ không ghi nhận bất thường)

Nếu dựa vào bệnh học ở mức độ tế bào cơ tim trong HCMVC, nhồi máu cơ tim cấp (ST chênh lên hoặc ST không chênh lên) được định nghĩa khi có hiện tượng chết

tế bào và tăng động học men tim Ngược lại, nếu không hoại tử cơ tim, không đi kèm

sự thay đổi động học men tim có ý nghĩa, chẩn đoán là cơn đau thắt ngực không ổn định [205]

Các triệu chứng lâm sàng của HCMVC nhìn chung khá đa dạng, có thể chỉ là cảm giác nặng ngực, buồn nôn, vã mồ hôi, huyết động ổn định, hoặc nhập viện khi đã có biến chứng suy bơm, rối loạn nhịp tim, biến chứng cơ học [205]

1.1.2 Chẩn đoán hội chứng mạch vành cấp

Hội chứng mạch vành cấp có 3 thể bệnh: cơn đau thắt ngực không ổn định, nhồi máu cơ tim cấp ST chênh lên và nhồi máu cơ tim cấp ST không chênh lên Để chẩn đoán hội chứng mạch vành cấp cần dựa vào bằng chứng lâm sàng và cận lâm sàng Chẩn đoán cơn đau thắt ngực không ổn định dựa vào một trong những dấu hiệu đau ngực sau: (1) triệu chứng đau thắt ngực cấp tính (> 20 phút) khi nghỉ, (2) đau thắt ngực mới khởi phát (mức II hay III theo phân độ CCS), (3) đau thắt ngực trước kia

ổn định, nhưng gần đây mất tính ổn định, tối thiểu đau thắt ngực ở mức III theo theo phân độ CCS (đau thắt ngực tăng dần), (4) đau thắt ngực sau NMCT [205]

Theo định nghĩa toàn cầu về NMCT cấp cập nhật năm 2018, chẩn đoán NMCT cấp khi thoả các tiêu chuẩn [229]:

- NMCT cấp: có sự tăng và/hoặc giảm Troponin tim (cTn), với ít nhất một giá

trị lớn hơn bách phân vị thứ 99 của giới hạn trên bình thường, kèm với một trong các tiêu chí sau:

+ Triệu chứng của thiếu máu cục bộ cơ tim cấp

+ Các thay đổi dạng thiếu máu cục bộ cơ tim cấp trên điện tâm đồ

+ Sự tiến triển của sóng Q bệnh lý

+ Bằng chứng hình ảnh học: mất tính sống còn cơ tim hay bất thường vận động vùng mới xuất hiện, phù hợp với nguyên nhân thiếu máu cục bộ cơ tim

+ Huyết khối trong lòng động mạch vành xác định bằng chụp mạch vành hay

tử thiết

- Tử vong do tim với các triệu chứng và điện tâm đồ thay đổi gợi ý thiếu máu

cục bộ cơ tim cấp hay rung thất, tử vong có thể xảy ra trước khi đánh giá động học các dấu ấn sinh học, hoặc NMCT được phát hiện qua tử thiết

- NMCT liên quan can thiệp động mạch vành qua da (CTĐMVQD) được xác

định với sự tăng cTn (lớn hơn bách phân vị thứ 99 của giới hạn trên) trên bệnh nhân

có cTn nền trước đó bình thường Với bệnh nhân có cTn nền tăng ổn định (dao động dưới 20%) hay giảm, giá trị sau thủ thuật phải tăng > 20% Ngoài ra, còn cần một

trong các tiêu chí sau: (1) các thay đổi thiếu máu cục bộ cơ tim mới trên điện tâm đồ, (2) sóng Q bệnh lý mới, (3) bằng chứng hình ảnh học mất tính sống còn cơ tim hay bất thường vận động vùng mới xuất hiện phù hợp với thiếu máu cục bộ cơ tim, hay (4) chụp mạch vành có gợi ý giới hạn dòng chảy do biến chứng thủ thuật như bóc tách động mạch vành, tắc một nhánh lớn động mạch vành thượng tâm mạc hay tắc/huyết khối một nhánh bên, phá vỡ tuần hoàn bàng hệ, hay thuyên tắc xa

- NMCT liên quan huyết khối trong stent/stent tự tiêu khi huyết khối được phát

hiện bằng chụp mạch vành hay tử thiết, với tiêu chuẩn chẩn đoán giống như NMCT

- NMCT liên quan tái hẹp trong stent sau CTĐMVQD được định nghĩa bằng tái

hẹp khu trú hay lan tỏa, có thể có sang thương phức tạp, đi kèm tăng và/hoặc giảm cTn với giá trị lớn hơn bách phân vị thứ 99 giới hạn trên bình thường, tiêu chuẩn chẩn đoán tương tự trong NMCT cấp

- NMCT liên quan phẫu thuật bắc cầu động mạch vành được định nghĩa bằng

sự tăng cTn (hơn 10 lần bách phân vị thứ 99 của giới hạn trên) ở bệnh nhân có giá trị cTn nền bình thường Trên bệnh nhân có giá trị cTn nền tăng nhưng ổn định (dao động dưới 20%) hay giảm, giá trị sau phẫu thuật phải tăng > 20% Ngoài ra, cần có một trong các tiêu chí sau để chẩn đoán: (1) sóng Q bệnh lý mới, (2) có tắc mới động mạch vành ghép hay tắc mới động mạch vành tự nhiên trong chụp mạch vành, hay (3) bằng chứng hình ảnh học của mất tính sống còn cơ tim hay bất thường vận động vùng mới xuất hiện

1.1.3 Dịch tễ học

Thống kê tại Hoa Kỳ năm 2017, trung bình mỗi 40 giây có một người NMCT cấp, mỗi năm có khoảng 720.000 bệnh nhân NMCT cấp xuất hiện lần đầu và 335.000 trường hợp NMCT tái phát [49]

Tần suất HCMVC giảm đáng kể trong thời gian gần đây:

- Từ năm 1995 – 2012, tần suất NMCT cấp giảm 3,3% mỗi năm, nhưng không

đồng đều, giảm nhiều nhất ở nhóm NMCT cấp tử vong trước khi đến bệnh viện [92]

- Số liệu từ nghiên cứu Kaiser Permanente Northern California cho thấy tần suất

nhập viện vì NMCT cấp ST chênh lên giảm từ 47% (1999) xuống còn 22,9% (2008),

và không thay đổi đáng kể ở nhóm NMCT cấp ST không chênh lên [253]

Cùng với giảm tần suất HCMVC, tỷ lệ tử vong cũng giảm theo thời gian: [49]

- Đối với NMCT cấp ST chênh lên, trong 1 thập kỷ qua tỷ lệ tử vong giảm từ

133 xuống còn 50 trường hợp/100.000 người-năm [253], tỷ lệ tử vong 30 ngày không thay đổi trong nhóm bệnh nhân được CTĐMVQD hay mổ bắc cầu mạch vành, nhưng tăng lên ở nhóm bệnh nhân không can thiệp tái tưới máu (12,4% so với 14,9%) [225]

- Đối với NMCT cấp ST không chênh lên, tỷ lệ tử vong giảm ở nhóm được mổ

bắc cầu mạch vành và điều trị nội khoa, nhưng không cải thiện trên nhóm bệnh nhân CTĐMVQD [225]

Nhìn chung, tỷ lệ tử vong do HCMVC có giảm, nhưng chưa cải thiện ở một số phân nhóm, ngoài ra tỷ lệ tái nhập viện và tử vong vẫn còn cao [226] Vì vậy, việc nhận diện và đánh giá các yếu tố tiên lượng của HCMVC là rất cần thiết, giúp chọn lựa chiến lược điều trị nhằm cải thiện tỷ lệ tử vong

1.1.4 Đánh giá tiên lượng HCMVC

Cần đánh giá tiên lượng ngay khi bệnh nhân nhập viện và liên tục trong quá trình điều trị Các yếu tố như tình trạng lâm sàng, điện tâm đồ, các dấu ấn sinh học… được ghi nhận và tích hợp trong các thang điểm phân tầng nguy cơ

1.1.4.1 Tình trạng lâm sàng

Các yếu tố tiên lượng xấu trên lâm sàng bao gồm: lớn tuổi (> 75 tuổi), phân độ Killip cao, bệnh đái tháo đường, bệnh thận mạn hoặc bệnh lý nội khoa khác phối hợp, đau ngực khi nghỉ kéo dài > 20 phút, nhịp tim nhanh, suy tim cấp, âm thổi hở van hai

lá mới xuất hiện hoặc nặng lên, tụt huyết áp… [109], [205]

Choáng tim là yếu tố tiên đoán tử vong nội viện và kéo dài đến 1 năm Nguy cơ này giảm đi nếu được tái thông động mạch vành sớm [26], [34] Dữ liệu từ Nationwide Inpatient Sample (NIS) trong giai đoạn 2003 đến 2010 cho thấy tỷ lệ choáng tim tăng từ 6,5% lên 10,1%; tuy nhiên, tỷ lệ tử vong nội viện sau khi hiệu chỉnh giảm từ 44,6% còn 33,8% [130]

1.1.4.2 Điện tâm đồ

Trong HCMVC ST chênh lên: điện tâm đồ có giá trị tiên đoán tử vong 30 ngày

Theo nghiên cứu GUSTO-I, với các dấu hiệu: hiện diện NMCT cũ, mức độ lan rộng của ST chênh, tần số tim nhanh và QRS dãn lớn hơn 100 mili giây thì tiên lượng xấu hơn [103]

Trong HCMVC ST không chênh lên: điện tâm đồ có giá trị tiên lượng sớm Điện tâm đồ lúc nhập viện bình thường có tiên lượng tốt hơn điện tâm đồ có ST chênh xuống Đoạn ST chênh xuống có tiên lượng xấu và độc lập với độ nặng và độ lan rộng của thay đổi điện tâm đồ Đoạn ST chênh xuống càng nhiều và xuất hiện ở nhiều chuyển đạo thì mức độ thiếu máu cục bộ cơ tim càng nặng Đoạn ST chênh xuống đi kèm với ST chênh lên thoáng qua là yếu tố tiên lượng xấu, ngược lại đoạn ST chênh xuống kèm với sóng T đảo thì không làm thay đổi tiên lượng bệnh [205]

1.1.4.3 Dấu ấn sinh học

Dấu ấn sinh học phản ánh nhiều khía cạnh của cơ chế sinh bệnh học, bao gồm tổn thương tế bào cơ tim, phản ứng viêm, hoạt hóa tiểu cầu, hoạt hóa thần kinh thể dịch Các dấu ấn sinh học có nhiều bằng chứng tiên lượng nhất là Troponin tim, BNP/NT-proBNP và CRP siêu nhạy

Troponin tim

Troponin tim là dấu ấn sinh học nhạy và khá đặc hiệu cho tình trạng tổn thương

tế bào cơ tim, giúp phân tầng nguy cơ trong HCMVC Tăng Troponin tim có giá trị tiên đoán tử vong và dự báo biến cố thiếu máu cục bộ tái phát [105] Ở bệnh nhân HCMVC ST chênh lên, mức độ tăng Troponin tim có mối liên quan với tử vong ngắn hạn [180] Ở bệnh nhân HCMVC ST không chênh, Troponin tim tăng tương ứng với nguy cơ tử vong và nguy cơ NMCT tái phát tăng gấp 4 lần [66] Mặc dù vậy, có đến 13,3% trường hợp tử vong sau 1 năm mà Troponin tim lúc nhập viện bình thường, vì vậy không sử dụng đơn độc Troponin tim để đánh giá tiên lượng HCMVC [250]

Peptide bài niệu natri

Peptide bài niệu natri là yếu tố tiên lượng lâu dài cho bệnh nhân sau biến cố mạch vành Mối liên quan này đã được chứng minh ở tất cả các dạng của HCMVC (NMCT

ST chênh, NMCT ST không chênh, đau thắt ngực không ổn định), và ở bệnh nhân đau ngực bất kể có kèm tăng Troponin tim hoặc suy tim [156]

Nồng độ BNP/NT-proBNP ở HCMVC có liên quan với nhóm tuổi, giới nữ, suy thận, suy chức năng thất trái, suy tim lâm sàng, hoại tử cơ tim, độ nặng trên chụp động mạch vành, tuy nhiên mối liên quan về tiên lượng giữa BNP/NT-proBNP với

tử vong là độc lập [111], [113], [167] BNP/NT-proBNP còn có giá trị tiên đoán tử vong và tiên đoán suy tim, độc lập với phân suất tống máu thất trái trên bệnh nhân không có dấu hiệu suy tim ban đầu [66]

Các dấu ấn sinh học khác

C-reactive protein (CRP) được đo bằng kỹ thuật siêu nhạy, là dấu ấn viêm được nghiên cứu nhiều nhất trong vài thập kỷ qua và được ghi nhận có mối liên quan với biến cố kết cục Tăng CRP có liên quan với tăng nguy cơ các biến chứng của NMCT như vỡ thành tim, phình thành tâm thất [39] Đặc biệt, nồng độ CRP cũng có giá trị tiên đoán tử vong trong HCMVC ngay cả khi men tim bình thường [146], [168] Gần đây, nhiều dấu ấn sinh học mới được nghiên cứu với mục đích đánh giá nguy

cơ và chẩn đoán bệnh sớm Những dấu ấn sinh học đánh giá quá trình viêm mạch máu hoặc stress oxy hóa giúp hiểu biết sâu hơn về cơ chế bệnh học

1.1.4.4 Các yếu tố khác

Tăng hoặc hạ đường huyết đều có ý nghĩa tiên lượng xấu Tăng đường huyết lúc nhập viện là yếu tố tiên đoán tử vong và biến cố suy tim ở bệnh nhân không đái tháo đường Đường huyết đói có giá trị tiên đoán tử vong tốt hơn đường huyết lúc nhập viện Ngoài ra, độ dao động mạnh đường huyết đói, hoặc sự tăng đường huyết đói kéo dài đều có ý nghĩa tiên lượng xấu Hạ đường huyết cũng là yếu tố tiên lượng tử vong nội viện và thời điểm 6 tháng sau [34]

Suy giảm chức năng thận là yếu tố tiên đoán tử vong dài hạn ở bệnh nhân HCMVC Độ thanh lọc cầu thận có giá trị hơn nồng độ Creatinin huyết thanh trong tiên đoán tử vong [109], [205]

Phân suất tống máu thất trái thấp, không được điều trị tái thông động mạch vành đều là những yếu tố tiên lượng tử vong độc lập [109]

1.1.4.5 Thang điểm đánh giá nguy cơ

Các thang điểm giúp dự báo xác suất biến cố tim mạch bất lợi dựa trên bệnh cảnh

cụ thể, xét đến nhiều yếu tố phối hợp như lâm sàng, điện tâm đồ, thông số cận lâm sàng khác và các phương pháp điều trị Chính sự kết hợp nhiều yếu tố tiên lượng mà các thang điểm giúp phân tầng chính xác hơn là chỉ dựa vào các yếu tố đơn lẻ Thang điểm GRACE và thang điểm TIMI được sử dụng rộng rãi đánh giá nguy cơ trong HCMVC [34]

Đánh giá nguy cơ tiên đoán tử vong ngắn hạn bao gồm tử vong nội viện và tử

vong dưới 30 ngày sau HCMVC có thang điểm GRACE nội viện và thang điểm TIMI: (1) Thang điểm GRACE đánh giá tử vong nội viện (điểm GRACE nội viện) [99] được xây dựng từ nghiên cứu sổ bộ (1999 – 2001) với 11.389 bệnh nhân HCMVC Thang điểm này được kiểm chứng qua nghiên cứu đoàn hệ trên 3.972 bệnh nhân từ

dữ liệu GRACE và 12.142 bệnh nhân từ nghiên cứu GUSTO-IIb Thang điểm gồm 8 yếu tố: tuổi, phân độ Killip, tần số tim lúc nhập viện, huyết áp tâm thu lúc nhập viện,

độ chênh ST, ngưng tim lúc nhập viện, nồng độ Creatinin huyết thanh, men tim tăng

Mô hình tiên lượng này có khả năng phân định (hay khả năng dự báo) biến cố tốt với chỉ số thống kê C là 0,83; kiểm chứng trong nghiên cứu GUSTO-IIb với chỉ số thống

kê C là 0,79 [99]

(2) Thang điểm TIMI [38] áp dụng cho HCMVC ST không chênh lên dựa trên 7 yếu tố là tuổi, có từ 3 yếu tố nguy cơ bệnh mạch vành, tiền căn hẹp động mạch vành, thay đổi ST lúc nhập viện, cơn đau ngực trong 24 giờ trước, sử dụng aspirin trong 7 ngày trước và tăng men tim, mỗi yếu tố tương ứng là 1 điểm Thang điểm này giúp

dự đoán tử vong, NMCT hoặc thiếu máu cơ tim tái phát nặng cần tái thông mạch vành khẩn trong vòng 14 ngày [38] Giá trị thang điểm TIMI được kiểm chứng từ nghiên cứu TIMI 11B và thử nghiệm ESSENCE [68]

(3) Ngoài ra còn có thang điểm TIMI cho NMCT cấp ST chênh lên, được xây dựng từ dữ liệu lâm sàng của nghiên cứu In TIME II ở bệnh nhân NMCT cấp ST chênh lên điều trị tiêu sợi huyết [165] Thang điểm TIMI cho NMCT cấp ST chênh lên được áp dụng vào 84.029 bệnh nhân trong nghiên cứu NRMI 3 cho thấy khả năng tiên đoán tốt tử vong 30 ngày với diện tích dưới đường cong theo thống kê C là 0,79[166]

Đánh giá nguy cơ tử vong dài hạn trong HCMVC

(1) Thang điểm GRACE đánh giá nguy cơ tử vong 6 tháng sau HCMVC (điểm GRACE xuất viện), được xây dựng từ dữ liệu của 14 quốc gia ở 94 bệnh viện trên 15.007 bệnh nhân và được kiểm chứng với 7.638 bệnh nhân bao gồm 9 yếu tố: tuổi, tiền căn suy tim sung huyết, tiền căn NMCT, tần số tim và huyết áp tâm thu lúc nhập viện, ST chênh lúc nhập viện, tăng men tim, nồng độ Creatinin huyết thanh và không CTĐMVQD trong thời gian nằm viện [79] Thang điểm này đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu về khả năng phân định tử vong tốt không chỉ trong 6 tháng đầu mà còn đến 4 năm sau HCMVC [227]

(2) Thang điểm TIMI được thiết kế trong tiên đoán tử vong ngắn hạn của HCMVC, sau đó được áp dụng trong tiên đoán tử vong dài hạn nhưng giá trị tiên đoán không cao, đối với HCMVC không ST chênh sau 1 năm, diện tích dưới đường cong theo thống kê C là 0,61[218] Trong khi đó đối với NMCT cấp ST chênh lên sau 1 năm, thang điểm TIMI có giá trị tiên đoán tử vong tốt hơn với c = 0,73 [218] Nghiên cứu thực hiện trên người châu Á cho thấy thang điểm GRACE tốt hơn so với thang điểm TIMI trong tiên đoán tử vong dài hạn của HCMVC có ý nghĩa thống

kê [65] Cụ thể, theo dõi trong 3 năm bệnh nhân NMCT ST chênh lên, chỉ số thống

kê C trong tiên đoán tử vong của thang điểm GRACE cao hơn TIMI lần lượt là 0,77

so với 0,68 [65]; tương tự trên bệnh nhân NMCT cấp không ST chênh lên, chỉ số thống kê C trong tiên đoán tử vong của thang điểm GRACE cao hơn TIMI lần lượt

là 0,78 và 0,69 [65]

Các mô hình GRACE, TIMI đều giúp xác định nhóm bệnh nhân nguy cơ cao cho các kết cục bất lợi ngắn và trung hạn, nhưng thông qua các nghiên cứu kiểm chứng, thang điểm GRACE ước lượng chính xác hơn tần suất tử vong sau HCMVC [71], [249] Ngoài ra, thang điểm GRACE được xây dựng từ dữ liệu của những nghiên cứu

sổ bộ đa quốc gia với số lượng bệnh nhân lớn, trong khi đó thang điểm TIMI [38] được hình thành từ dữ liệu của nghiên cứu lâm sàng Do đó, với đặc tính dân số chọn mẫu ít khắt khe hơn của nghiên cứu sổ bộ và xem chức năng thận là biến cố chính, thang điểm GRACE có ưu điểm hơn so với 2 thang điểm còn lại Ngược lại, thang

điểm TIMI có thể áp dụng nhanh chóng tại giường bệnh mà không cần máy tính, trong khi đó thang điểm GRACE đòi hỏi điểm số riêng cho từng biến số Nhìn chung, mỗi thang điểm có ưu khuyết điểm riêng, tuy nhiên đều chưa tích hợp thông tin tiên lượng từ các dấu ấn sinh học mới hơn như BNP/NT-proBNP hay CRP

Cùng với các thang điểm đánh giá nguy cơ trong HCMVC, các dấu ấn sinh học ngày càng được quan tâm nhiều hơn do phản ảnh nhiều khía cạnh của cơ chế bệnh học trong HCMVC Acid uric cũng là một dấu ấn sinh học được nhắc đến nhiều trong thời gian gần đây về vai trò tiên lượng của HCMVC

1.2 Đại cương về acid uric

1.2.1 Biến đổi nồng độ acid uric của loài người theo thời gian

Acid uric là một hợp chất hữu cơ cấu tạo bởi carbon, nitrogen, oxygen và hydrogen, với công thức hoá học là C5H4N4O3 Ở động vật có vú, men uricase giúp oxy hoá acid uric thành allantoin, như vậy tác động của men uricase là làm giảm nồng

độ acid uric [147], giúp duy trì nồng độ acid uric huyết thanh dao động từ 1 - 2 mg/dL

Hình 1.1 Cấu tạo hóa học của acid uric

“Nguồn: Lippi, 2008” [147]

Ở loài người, đột biến di truyền xảy ra hơn 20 triệu năm trước đối với gen mã hoá men uricase, làm mất chức năng men uricase nên nồng độ acid uric cao hơn các động vật có vú khác [247] Ở người tiền sử với chế độ ăn khác xa hiện tại, nồng độ acid uric huyết thanh từ 2 - 4 mg/dL Đến giai đoạn người hiện đại, nồng độ acid uric huyết thanh cao hơn, ít nhất là gấp đôi Như vậy, đột biến gen mã hoá men uricase đã

xảy ra trong suốt quá trình tiến hoá, dưới sự tác động của các yếu tố về gen và môi trường [53]

Nguyên nhân biến mất gen mã hoá men uricase còn chưa rõ, tuy nhiên có 3 giả thuyết được đặt ra:

- Giả thuyết thứ 1: acid uric có cấu trúc tương tự với caffeine, cũng như các

phân tử kích thích thần kinh khác Nên có khả năng là gen mã hoá men uricase đột biến để làm tăng nồng độ acid uric, cho phép sự thức tỉnh và thông minh cần thiết trong quá trình tiến hóa

- Giả thuyết thứ 2: acid uric có đặc tính chống oxy hóa, do đó tăng acid uric

nhằm bù trừ cho thiếu hụt vitamin C nội sinh trong cơ chế chống oxy hoá

- Giả thuyết thứ 3: acid uric có mối tương quan với tăng huyết áp Khi người

tiền sử chuyển từ tư thế đi 4 chân sang tư thế đứng, huyết áp cần duy trì ở mức cao hơn để đủ bơm máu lên não, tăng acid uric để duy trì mức huyết áp cao cần thiết cho quá trình tiến hoá

Cả 3 giả thuyết đều cho thấy quá trình tiến hóa cần có nồng độ acid uric cao hơn, đặc biệt trong giai đoạn chế độ ăn thiếu vitamin C và thiếu muối Nồng độ acid uric cao giúp loài người duy trì huyết áp ở chế độ ăn ít muối và giúp tăng cường dự trữ

mỡ để thích nghi với cuộc sống [117], [202], [245] Ngoài ra, với đặc tính chống oxy hóa, acid uric cao giúp kéo dài tuổi thọ loài người [33], [117], [178]

Tuy nhiên hiện nay, với chế độ ăn có quá nhiều vitamin và muối, những lợi ích trước đây của acid uric sẽ trở nên bất lợi [53]

1.2.2 Quá trình hình thành - chuyển hoá acid uric

Acid uric là một acid yếu với pKa khoảng 5,75 – 10,3 Dạng ion hoá của acid uric – urate – tồn tại chủ yếu trong huyết tương và dịch khớp; trong đó, monosodium urate chiếm 98% ở pH 7,4

Urate được hình thành từ purine nội sinh hoặc ngoại sinh dưới tác dụng của men xanthine dehydrogenase Mặc dù các purine nucleotide được tổng hợp và thoái biến

ở tất cả các mô cơ thể, nhưng urate chỉ được sản xuất tại các mô có xanthine oxidase (gan và ruột non) Sản xuất urate phụ thuộc vào thành phần purine trong chế độ ăn,

tốc độ sinh tổng hợp urate, tốc độ thoái biến và tái tuần hoàn [147]

Thận chuyển hóa urate bằng cách lọc qua cầu thận, tái hấp thu và bài tiết ở ống thận gần Những yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa urate là: thể tích dịch ngoại bào, thể tích nước tiểu, pH nước tiểu, lượng urate máu và hormone, một số thuốc (probenecid, salicylates, thuốc đồng vận angiotensin II) và chế độ ăn [209]

1.2.3 Biến thiên nồng độ acid uric huyết thanh

Với chế độ ăn của thổ dân, nồng độ acid uric huyết thanh vào khoảng 3-4 mg/dL, tương tự nồng độ acid uric của loài vượn người Tuy nhiên với chế độ ăn phương Tây, nồng độ acid uric huyết thanh tăng cao hơn và song hành với sự gia tăng các bệnh tim mạch như tăng huyết áp, bệnh thận, bệnh động mạch ngoại biên, suy tim, béo phì, hội chứng chuyển hóa và đái tháo đường [117]

Vào những năm 1920, nồng độ acid uric huyết thanh ở nam giới vào khoảng 3,5 mg/dL, đến những năm 1970 nồng độ này tăng lên đến 6 - 6,5 mg/dL [86]

Nồng độ acid uric huyết thanh thay đổi theo tuổi và giới Ở trẻ em, nồng độ acid uric huyết thanh vào khoảng 3 – 4 mg/dL Ở nam, đến giai đoạn dậy thì, nồng độ acid uric huyết thanh bắt đầu tăng Trong khi đó, ở nữ, nồng độ acid uric huyết thanh vẫn tiếp tục duy trì cho đến giai đoạn mãn kinh Khảo sát của NHANES 2007 - 2008, nồng độ acid uric huyết thanh trung bình ở nam trưởng thành là 6,14 mg/dL, ở nữ trước mãn kinh là 4,87 mg/dL Nhìn chung, nữ có nồng độ acid uric huyết thanh trung bình thấp hơn nam khoảng 0,5 – 1 mg/dL (30 – 60µmol/L), do tác động loại bỏ acid uric qua đường niệu của estrogen Sau mãn kinh, nồng độ acid uric huyết thanh ở nữ tăng dần, gần bằng nam giới [86]

Ngưỡng tăng acid uric huyết thanh chưa thống nhất toàn cầu, do đó gây khó khăn cho các nghiên cứu về acid uric Thông thường, định nghĩa tăng acid uric huyết thanh được chấp nhận là nồng độ > 6,8 mg/dL [126], [164]:

- Ở nam giới, 55% nghiên cứu về tần suất mới mắc bệnh mạch vành và 90%

nghiên cứu về tử vong bệnh mạch vành sử dụng điểm cắt tăng acid uric huyết thanh 6,5 - 7 mg/dL [126] Khảo sát NHANES III cho thấy nồng độ acid uric huyết thanh

> 6 mg/dL là yếu tố nguy cơ độc lập cho bệnh mạch vành [243], giá trị này đã được

kiểm chứng trong nghiên cứu SHEP [88] Trong nghiên cứu ARC (Atherosclerosis Risk in Communities) sau 3 - 9 năm theo dõi, nguy cơ tiến triển bệnh mạch vành cao gấp 2,59 lần ở nhóm acid uric huyết thanh > 9 mg/dL Ngoài ra, các phân tích gộp cũng cho thấy biến cố mạch vành tăng khi nồng độ acid uric huyết thanh tăng [164]

- Đối với nữ giới, nguy cơ tử vong tăng khi nồng độ acid uric huyết thanh >

7mg/dL Đồng thời, nồng độ acid uric huyết thanh < 6mg/dL được xem là an toàn, tránh các biến cố tim mạch [57]

Bảng 1.1 Điểm cắt nồng độ acid uric huyết thanh trong các nghiên cứu [86], [90], [232]

1.2.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ acid uric huyết thanh

Nồng độ acid uric huyết thanh bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố, bao gồm yếu tố môi trường và yếu tố di truyền:

Tăng acid uric do yếu tố môi trường [147], [232]

- Tăng tạo acid uric:

Chế độ ăn giàu purine: bánh mì ngọt, cá trích, cá trống, cá hồi, cá thu, gan, thận, não, thịt động vật, chế độ ăn giàu fructose và thức uống có cồn [147] Tăng chết tế bào bệnh lý: bệnh ác tính, đa hồng cầu, thiếu máu tán huyết

- Giảm bài tiết acid uric:

Bệnh thận: làm giảm bài tiết acid uric

Lợi tiểu furosemide, thiazide gây mất muối và nước à giảm thể tích tuần

hoàn à tăng tái hấp thu các chất ở ống lượn gần trong đó có urate à tăng acid uric huyết thanh [147]

Tăng acid uric do yếu tố di truyền:

Do acid uric huyết thanh là chất kém hòa tan, nên cần phải có chất vận chuyển khi xuyên qua màng Có 4 protein đảm nhận vai trò vận chuyển: UAT (vận chuyển urate), OAT 1 và OAT 3 (vận chuyển ion âm hữu cơ, liên quan đến bài tiết urate ở ống lượn gần), URAT 1 (chuyên chở urate, chịu trách nhiệm tái hấp thu urate) Hiện tại, có bốn cơ chế được đưa ra nhằm giải thích mô hình kiểm soát urate/acid uric của thận: (1) lọc tại cầu thận, (2) tái hấp thu tại ống thận, (3) bài tiết, (4) tái hấp thu sau bài tiết Bốn cơ chế này xảy ra song song với nhau dưới hoạt động của các protein vận chuyển được đề cập ở trên Gen SLC22A12 mã hoá URAT 1 Đột biến đa hình đơn nucleotide (SNP-single nucleotide polymorphism) xảy ra tại gen này gây tăng acid uric huyết thanh và bệnh gút nguyên phát [217], [238] Mặt khác, đột biến ở vị trí 5 – methylenete - trahydrofolate reductase C677T gây tăng acid uric huyết thanh

ở cả 2 giới nam và nữ [147]

Tăng acid uric do bệnh lý và các yếu tố nguy cơ [86]

- Tăng huyết áp hoặc tiền tăng huyết áp

- Bệnh thận (giảm độ lọc cầu thận hoặc tiểu đạm vi lượng)

- Hội chứng chuyển hoá

- Hội chứng ngưng thở khi ngủ

- Bệnh mạch máu (động mạch cảnh, động mạch ngoại biên, động mạch vành)

- Tiền sản giật

- Dấu ấn viêm (CRP, PAI 1, phân tử kết dính gian bào hoà tan típ 1)

- Rối loạn chức năng nội mạc

- Stress oxy hoá

- Giới tính và chủng tộc (phụ nữ sau mãn kinh, người da đen)

- Nhân khẩu học (chuyển từ nông thôn ra thành thị, lối sống phương Tây) 1.2.5 Cơ chế tác động của acid uric

Trong suốt 50 năm qua, y văn đã có nhiều nhận định về tác động của tăng acid

uric đối với cơ thể người Các nhà khoa học bắt đầu bằng ý tưởng acid uric hòa tan

(acid uric không ở dạng tinh thể) gây tổn hại trên mô (nội bào), đặc biệt mô gan và

mạch máu Năm 1960, Talbot và cộng sự khi tử thiết thận một số trường hợp tăng acid uric huyết thanh đã nhận thấy mô kẽ và mạch máu thận bị tổn thương bởi urate

và gọi đó là bệnh thận do gút Khái niệm này được áp dụng cho bệnh nhân tăng acid uric huyết thanh không triệu chứng

Tuy nhiên ở thời điểm đó, phần lớn các nhà thận học bác bỏ ý tưởng acid uric hòa tan trực tiếp tác động lên thận, do lúc này chưa có cơ chế hoặc mô hình thực nghiệm chứng tỏ acid uric hòa tan có thể gây tổn thương mạch máu hoặc nội mạc thận Các nhà thận học ở thời điểm đó đã đưa ra 2 lý do để giải thích tổn thương thận do tăng acid uric: (1) acid uric tinh thể lắng đọng gây sỏi thận, và chính sỏi thận ảnh hưởng đến chức năng thận, (2) tích tụ acid uric quá nhiều gây tăng huyết áp, và chính tăng huyết áp gây tổn thương mạch máu dẫn đến bệnh thận [53]

Vấn đề này gây tranh cãi một thời gian dài, bởi nếu acid uric lưu hành trong dòng tuần hoàn (một chất ngoại bào) thì bằng cơ chế nào lại gây ra những tổn thương bên trong tế bào (tổn thương nội bào) Cho đến năm 2002, câu hỏi này phần nào được trả lời bằng việc tìm ra URAT-1, là thụ thể đồng vận chuyển urate-anion đặc hiệu tại thận Thụ thể URAT-1 cũng được tìm thấy tại các tế bào nội mô và các tế bào cơ trơn mạch máu Nhờ thụ thể này, acid uric có thể xuyên màng vào trong tế bào nội mô và hoạt hóa các đặc tính sinh học như stress oxy hóa, viêm, co thắt mạch máu, rối loạn chức năng nội mạc và nhiều tác động bất lợi khác [53]

Acid uric khi đã xuyên màng vào trong tế bào sẽ gây tác động bất lợi Mô hình thực nghiệm trên chuột đã chứng minh khi vào nội bào: tăng acid uric làm tổn thương

vi mạch, độc lập với trị số huyết áp và sự hiện diện của tinh thể urate [80], tăng acid uric sẽ làm tăng huyết áp và dùng thuốc hạ acid uric (thuốc ức chế xanthin oxidase hoặc thuốc đào thải acid uric qua đường niệu) có thể phòng ngừa tăng huyết áp [157] Ngoài ra, tăng acid uric trong nội bào có liên quan đến xuất hiện bệnh mạch vành thông qua cơ chế stress oxy hoá, , quá trình viêm và rối loạn chức năng nội mạc [53]

Vì thế khi nồng độ acid uric huyết thanh tăng kéo dài ảnh hưởng đến chức năng

lớp nội mạc, liên quan đến đột quỵ, đái tháo đường, bệnh tim mạch, bệnh thận và hội chứng chuyển hóa, làm tăng nguy cơ tử vong [117] (Hình 1.2)

Hình 1.2 Cơ chế acid uric huyết thanh ảnh hưởng bệnh lý tim mạch, tăng

huyết áp và bệnh thận

“Nguồn: Kanbay, 2013” [117]

1.2.5.1 Tác động chống oxy hoá – stress oxy hoá của acid uric

• Tăng nguy cơ đột quỵ

• Liên quan kết cục lâu dài xấu của đột quỵ

• Rối loạn cơ chế tự điều hoà tiểu động mạch não

• Tăng nguy cơ sa sút trí tuệ do mạch máu

• Rối loạn chức năng nội mạc

• Tăng stress oxi hoá

• Bệnh vi mạch

• Tăng sinh cơ trơn mạch máu

• Giảm sinh khả dụng NO nội mạc

• Liên quan với bệnh vi tuần hoàn mạch vành và kết cục xấu sau NMCT

• Hoạt hoá hệ renin-angiotensin

• Tổn thương viêm và vi mạch thận

• Rối loạn cơ chế tự điều hoà thận

• Thâm nhiễm tế bào T và đại thực bào mô kẽ

• Bệnh tiểu động mạch đến cầu thận

• Bệnh thận tiến triển

• Rối loạn chức năng thận ghép

• Có thể liên quan tiền sản giật

Điều trị tăng acid uric huyết

Vai trò acid uric trong hệ thống oxy hoá thể hiện ở 2 mặt đối lập nhau tuỳ thuộc vào vị trí, khi ở ngoại bào acid uric có tác động bảo vệ (chống oxy hoá) và ngược lại khi vào trong nội bào acid uric gây tác động bất lợi (stress oxy hoá):

- Trong hệ tuần hoàn, acid uric bảo vệ tế bào nội mô mạch máu chống oxy hóa

Acid uric gắn kết với những chất oxy hoá tạo thành các sản phẩm thoái biến không còn hoạt tính oxy hoá như allatoin, triuret và 6-aminouracil[53], [182]

- Khi vào nội bào, acid uric không còn là chất chống oxy hóa nữa mà trở thành

chất tiền oxy hóa mạnh Trong quá trình thoái giáng từ hypoxanthine thành acid uric, xanthine oxidase cho electron đến phân tử oxy, tạo thành các gốc oxy hoạt hoá như

O2- và H2O2 Phân tử O2- tương tác với mạng lưới nội bào và màng ty lạp thể, đóng vai trò chính trong rối loạn chức năng tim Ngoài ra, phân tử O2- còn gắn với NO tạo phức hợp OONO- (peroxynitrite), qua đó, làm giảm hoạt tính sinh học của NO [53], [182]

Bảng 1.2 Cơ chế tác động của acid uric [91], [118], [182], [223]

Vị trí

• Ngoại bào (Huyết thanh)

• Đồng vận bảo vệ thần kinh với plasminogen

• Loại bỏ gốc tự do hoặc chuyển sang dạng ít hoạt động

• Rối loạn chức năng mạch máu do thiếu oxy thông qua hoá chất trung gian

• Rối loạn chức năng nội mạc thông ức chế chức năng nitric oxide và tình trạng stress oxy hoá

• Tổn thương do stress oxy hoá liên quan đến tăng hoạt động của xanthine oxidase

Đặc tính chống oxy hoá của acid uric còn phụ thuộc vào nồng độ Acid uric tiêu hủy 60% gốc tự do trong huyết thanh Ở giai đoạn đầu của tiến trình xơ vữa động

mạch, acid uric đóng vai trò là chất chống oxy hoá mạnh Tuy nhiên, khi nồng độ acid uric tăng trên 6 mg/dL ở nữ và 6,5 - 7 mg/dL ở nam, thì khả năng chống oxy hóa lại nghịch đảo, acid uric chuyển thành chất tiền oxy hóa, tham gia vào giai đoạn sau của quá trình xơ vữa động mạch Quá trình chuyển đổi nghịch thường này phụ thuộc vào một số yếu tố môi trường như toan hóa mô, giảm các chất chống oxy hóa tại chỗ, hiện diện của men và chất oxy hóa khác [116], [177]

Stress oxy hoá là nguyên nhân chính gây giảm chức năng tế bào, xảy ra khi có quá nhiều gốc tự do hoặc khi hệ thống chống oxy hoá bị suy giảm [182] Stress oxy hoá là bước trung gian trong quá trình tiến triển đến các bệnh tim mạch như bệnh mạch vành mạn, NMCT cấp, suy tim [95]

Tổn thương stress oxy hoá đặc biệt được quan tâm do ảnh hưởng đến quá trình chuyển hoá lipid và lipoprotein Quá trình oxy hoá lipid thúc đẩy hình thành tế bào bọt thông qua LDL bị oxy hoá (oxLDL) [183] Nghiên cứu của Cicero và cộng sự (2014) chứng minh có mối tương quan thuận giữa acid uric huyết thanh với nồng độ oxLDL [67] Quá trình oxy hoá lipoprotein là cơ chế gây xơ vữa động mạch [183]

1.2.5.2 Tác động acid uric trên chức năng lớp nội mạc

Trong môi trường nội bào, acid uric ức chế hấp thu L-arginine (tiền chất tổng hợp Nitric oxide) và tăng thoái biến L-arginine dẫn đến làm giảm hoạt tính sinh học của

NO, ngoài ra acid uric gây tăng hoạt hoá NADPH (nicotinamide adenine dinucleotide phosphate) làm tổn thương mạch máu Tất cả cơ chế này góp phần gây ra rối loạn chức năng nội mạc và co mạch (Hình 1.3 và Hình 1.4) [53]

Điều thú vị là trong mô hình thực nghiệm, mức độ ảnh hưởng của acid uric trên rối loạn chức năng nội mạc mạnh hơn đặc tính chống oxy hóa ngoại bào Acid uric gây giảm hoạt tính sinh học của NO, qua đó gây rối loạn chức năng nội mạc [53] Ngoài cơ chế chính tác động lên hệ mạch máu thông qua NO, acid uric còn làm tăng hoạt động hệ renin-angiotensin-aldosteron gây tăng sinh tế bào cơ trơn mạch máu và

làm cứng thành động mạch [215]

Hình 1.3 Chuyển hóa acid uric trong mối tương tác giữa acid uric, NO và

gốc oxy hoạt hoá

Tổn thương màng

Thiếu oxy mô

Rối loạn chức năng nội mạc

Ngăn kết dính bạch cầu Giảm tăng sinh nội mạc Kiểm soát trương lực mạch

ROS

NOê

quá trình lão hoá và chết tế bào theo chương trình Ngoài ra, acid uric làm tăng hoạt động các thành phần hệ renin-angiotensin trong tế bào nội mô cuống rốn [255] Mặt khác, điều trị bằng thuốc hạ acid uric như thuốc ức chế xanthine oxidase giúp cải thiện chức năng lớp nội mạc [53]

Hình 1.4 Cơ chế đa tác động tổn thương mạch máu của acid uric

“Nguồn: Sharaf El Din, 2017” [215]

Nghiên cứu trên người khoẻ mạnh, nồng độ acid uric huyết thanh tăng là yếu tố nguy cơ độc lập của hiện tượng xơ cứng thành động mạch, tăng bề dày lớp nội trung mạc động mạch cảnh, và tăng độ cứng thành động mạch chủ [64], [84], [121], [163], [172], [260] Trên bệnh nhân bệnh thận mạn (giai đoạn 3 - 5) không do đái tháo đường, không bệnh tim mạch và chưa được điều trị với các thuốc ức chế hệ renin-angiotensin-aldosteron hay statin, Kanbay và cộng sự (2011) đã chứng minh nồng độ acid uric huyết thanh có mối liên quan mạnh với xơ vữa thành động mạch cánh tay (đánh giá thông qua chỉ số FMD trên siêu âm mạch máu) Đồng thời, trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có tăng acid uric không triệu chứng, Liu (2015) cho thấy điều trị bằng allopurinol trong 3 năm làm giảm đáng kể bề dày lớp nội trung mạc động mạch cảnh [152]

Đối với động mạch vành, lớp nội mạc có chức năng điều hoà dòng chảy, thông

Tăng acid uric

Tăng NADPH oxidase

Tăng ROS

éTổn thương ty thể

é lão hoá và chết tế bào theo chương trình é

phosphoryl hoá PDGFRβ

Thiếu hụt ATP

qua việc tổng hợp và bài tiết các chất co mạch hay giãn mạch, trong đó NO đóng vai trò chính Acid uric với cơ chế tác động làm giảm hoạt tính NO gây ra giảm dòng máu mạch vành [123] Dòng chảy mạch vành chậm có liên quan đến rối loạn chức năng nội mạc, xơ vữa mạch vành, từ đó làm tăng các biến cố bất lợi Một số nghiên cứu cho thấy tăng nồng độ acid uric có liên quan với dòng chảy mạch vành chậm, tương ứng với tăng nguy cơ biến cố tim mạch chính sau NMCT [212], [254]

Bên cạnh đó, ở mức độ đại thể, nồng độ acid uric huyết thanh cũng được chứng minh có liên quan đến mảng xơ vữa động mạch vành Ando và cộng sự (2016) khảo sát siêu âm trong lòng động mạch vành trên 385 bệnh nhân chụp và can thiệp mạch vành qua da Kết quả cho thấy tăng acid uric huyết thanh có liên quan độc lập đến sự hình thành mảng xơ vữa giàu lipid (OR = 2,43; KTC 95%: 1,75 – 3,47) [37]

1.2.5.3 Tác động acid uric trên phản ứng viêm

Phản ứng viêm là cơ chế sinh bệnh học quan trọng trong HCMVC Bên cạnh các đặc tính viêm của acid uric dạng tinh thể, những nghiên cứu gần đây cho thấy acid uric hoà tan còn có khả năng kích thích những chất gây hóa hướng động, như MCP-

1 (monocyte chemoattractant protein-1) và các dấu ấn của phản ứng viêm như CRP siêu nhạy, bạch cầu, interleukin-1, interleukin-6, interleukin-10, interleukin-18, endothelin và yếu tố hoại tử u alpha Tất cả hiện tượng này có ảnh hưởng đến bệnh mạch vành [53] (Hình 1.5)

Quá trình tổn thương tế bào hoặc chết tế bào theo chương trình tạo ra các yếu tố tiền viêm (TNF α, IL-1, INFg) và các gốc tự do, những yếu tố này hoạt hoá xanthine oxidase để tổng hợp acid uric Quá trình này gọi là đáp ứng các kích thích tiền viêm

và độc lập với nồng độ acid uric trong tuần hoàn [216] Tuy nhiên mối tương quan thuận giữa acid uric và yếu tố viêm (CRP) chỉ tìm thấy ở nhóm bệnh nhân tử vong nội viện qua nghiên cứu Magnoni (2017), mà không thấy liên quan ở các nhóm bệnh nhân khác, điều đó cho thấy phản ứng viêm trong HCMVC lan rộng và có nhiều yếu

tố ảnh hưởng [158]

Hình 1.5 Vai trò của acid uric trong viêm, co mạch và miễn dịch tự nhiên

“Nguồn: Biscaglia, 2016” [53]

1.3 Acid uric huyết thanh và HCMVC

Những nghiên cứu cơ bản cho thấy các yếu tố như: đặc tính mất ổn định mảng xơ vữa, lưu lượng mạch vành, rối loạn chức năng nội mạc, rối loạn vi tuần hoàn mạch vành và hiện tượng viêm đóng vai trò trung tâm trong sinh bệnh học HCMVC Acid uric huyết thanh với cơ chế đa tác động ngoại bào có liên quan đến những rối loạn kể trên [123], [204], [208], cũng như liên quan độc lập với sự hình thành các mảng xơ vữa giàu lipid [37] Bên cạnh đó, acid uric huyết thanh cũng được chứng minh là yếu

tố nguy cơ của tăng huyết áp [55], [214], đái tháo đường [75], béo phì [161], bệnh thận [55], [110] Tăng nồng độ acid uric huyết thanh còn liên quan đến bất thường chuyển hoá lipid, đặc biệt là triglyceride [148] Dựa trên những cơ sở đó, mặc dù số lượng các nghiên cứu còn ít [42], [108], [129], [139], acid uric huyết thanh trong HCMVC đã được chứng minh vai trò ở yếu tố nguy cơ, tiên đoán mức độ nặng tổn thương động mạch vành và đặc biệt là tiên đoán tử vong

Acid uric

MCP-1 CRP Bạch cầu IL1-6-10-18 TNF-α

ET-1 TX-A2 AT-2 PDGF

Tế bào gai

Tế bào HSP-70