ĐẶC điểm lâm SÀNG, cận lâm SÀNG và đáp ỨNG điều TRỊ với PEG INTERFERON PHỐI hợp RIBAVIRIN ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN VI rút c mạn TÍNH có đái THÁO ĐƯỜNG

Mối liên quan giữa viêm gan virus C mạn tính và đái tháo đườngđược báo cáo đầu tiên bởi Allison và cộng sự, nghiên cứu đã chỉ ra rằng bệnhđái tháo đường xuất hiện khá phổ biến trên bệnh

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm gan vi rút C (VGVR) và đái tháo đường (ĐTĐ) hiện đang là hai bệnhmạn tính phổ biến trên cả thế giới và Việt Nam Tính đến nay, số người nhiễmHCV chiếm khoảng 3% dân số thế giới, ước tính con số đã lên tới 170 triệungười và 350000 người tử vong do nhiễm vi rút viêm gan C (HCV) mỗi năm.HCV là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây tổn thương gan mạn tính,biến chứng nặng nề như xơ gan, ung thư tế bào gan nguyên phát… cũng như dẫnđến giảm chất lượng cuộc sống Mặt khác, chi phí điều trị VGVR C cũng rất tốnkém và trở thành gánh nặng cho kinh tế toàn cầu [1] Ngoài gây tổn thương tạigan, nhiễm HCV còn có thể gây ra các biểu hiện ngoài gan như tổn thương trên

da, thận, thần kinh cơ, đặc biệt HCV có thể gây rối loạn chuyển hoá glucose, dẫnđến hội chứng chuyển hoá, kháng Insulin, tiền đái tháo đường và đái tháo đườngtype 2 [2], [3]

Năm 2003, trên thế giới có hơn 194 triệu người được chẩn đoán đái tháođường và dự đoán sẽ là 333 triệu người mắc đái tháo đường vào năm 2025 [4],[5] Gan từ lâu đã được biết đến như một nhà máy hóa chất của cơ thể, nó thamgia vào tất cả các quá trình dự trữ cũng như chuyển hóa glucose Vì vậy đã córất nhiều nghiên cứu về chuyển hóa glucose tại gan trên các cơ địa có bệnh gantiến triển Mối liên quan giữa viêm gan virus C mạn tính và đái tháo đườngđược báo cáo đầu tiên bởi Allison và cộng sự, nghiên cứu đã chỉ ra rằng bệnhđái tháo đường xuất hiện khá phổ biến trên bệnh nhân xơ gan do HCV so vớinhững bệnh nhân xơ gan do những căn nguyên khác [6] Kể từ đó, một sốnghiên cứu đã tái khẳng định điều này Bệnh đái tháo đường trên nền bệnh gantiến triển như xơ gan hoặc tổn thương gan nghiêm trọng thường gặp nhiều khókhăn trong việc kiểm soát đường huyết Đồng thời trong nhiều nghiên cứu cũngchỉ ra rằng tình trạng kháng Insulin làm giảm đáp ứng vi rút bền vững trong

điều trị VGVR C mạn bằng Peg-Interferon và Ribavirin và việc điều trị khỏiVGVR C làm giảm tỷ lệ kháng Insulin và đái tháo đường type 2 [7].

Đái tháo đường và VGVR C có những liên quan mật thiết với nhau dẫn đếnkhó khăn trong điều trị VGVR C cũng như kiểm soát đường huyết trên bệnhnhân đái tháo đường có nhiễm HCV [8] Để tìm hiểu các vấn đề trên chúng tôi

tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đáp ứng điều trị viêm gan C bằng Peg-Interferon phối hợp Ribavirin trên bệnh nhân đái tháo đường” với mục tiêu:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân viêm gan

vi rút C mạn có đái tháo đường.

2 Đánh giá đáp ứng điều trị bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn có đái tháo đường bằng phác đồ thuốc Peg-interferon và ribavirin.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Một số vấn đề cơ bản về tình hình nhiễm vi rút viêm gan C

1.1.1 Lịch sử phát hiện vi rút viêm gan C

Các vi rút viêm gan A và B được phát hiện trên lâm sàng từ những năm

1964 – 1967 nhưng mãi đến năm 1975, Prince và cộng sự (cs) mới nhận thấyrằng có những trường hợp viêm gan nhiễm trùng không phải A, B và gọi làviêm gan “không A không B” Tuy nhiên, phải gần 20 năm sau người ta mớitìm ra căn nguyên thực sự gây ra căn bệnh này Năm 1989, nhóm nghiên cứucủa M.Houghton, Q.L.Choo và G.Kou kết hợp với phòng thí nghiệm viêmgan của D.W.Bradley của CDC (Centrer for Diseases Control - Trung tâm

kiểm soát bệnh tật) đã dùng E.coli nhân dòng bộ gen của vi rút và phát hiện

một loại ARN vi rút gọi là vi rút viêm gan C (HCV) Đồng thời cũng trongthời gian nghiên cứu này M.Houghton cũng lai tạo được dòng vô tính của vi

rút từ E.coli chủng C100-3 làm tiền đề cho sản xuất kit chẩn đoán kháng thể

HCV và đến năm 1995 cấu trúc của HCV mới được quan sát và mô tả đầy đủdưới kính hiển vi điện tử [9], [10]

1.1.2 Tình hình nhiễm vi rút viêm gan C theo phân bố điạ lý

 Trên thế giới

Theo ước tính gần đây, hơn 185 triệu người trên khắp thế giới đã nhiễmHCV, trong đó có 350000 người chết mỗi năm [1] Hầu hết người nhiễm HCVkhông biết mình bị nhiễm và những người đã được chẩn đoán thì chưa đượcquan tâm theo dõi điều trị đúng mức [11] Điều trị VGVR C mạn tính là thànhcông ở đa số bệnh nhân được điều trị và tỷ lệ điều trị thành công giữa nhómngười ở nước có thu nhập thấp và trung bình tương tự như nhóm người ở nước

có thu nhập cao [12] Một phần ba trong số những người VGVRC mạn tính

được dự đoán phát triển thành xơ gan hoặc ung thư biểu mô tế bào gan [13]

Tỷ lệ nhiễm HCV thay đổi đáng kể trên toàn thế giới

Những nước có tỷ lệ nhiễm HCV cao được nhóm lại theo khu vực.Trong đó, khu vực có tỷ lệ cao nhất là ở vùng Trung, Đông Á, Bắc Phi vàTrung Đông

Bảng 1.1 Tỷ lệ nhiễm HCV trên thế giới [1]

Vùng lãnh thổ Tỷ lệ (%) Số lượng người nhiễm ước tính (triệu người)

Tại Việt Nam

Theo các số liệu đã được công bố, tỷ lệ nhiễm HCV là 1-1,8% [14] Hơn80% bệnh nhân nhiễm HCV diễn tiến thành viêm gan mạn tính, gây ảnhhưởng đến sức khoẻ và đời sống và khoảng 20-30% bệnh nhân sau 10-20 nămphát triển thành xơ gan, ung thư gan [15] Tỷ lệ nhiễm HCV ở Hà Nội daođộng từ 2-9% [16] Nhiễm HCV trong quần thể người bình thường 3,2-4,2%,

ở bệnh nhân ưa chảy máu 29%, ở người tiêm chích ma túy 87-96,9% [17].Theo Bùi Xuân Trường và cs, tỷ lệ nhiễm HCV là 6,6% phân bố tuỳ theo dân

tộc: dân tộc Mông 9,7%; dân tộc Giáy 6,3%; dân tộc Tày 8,1%; dân tộc Dao

đỏ 5,1%,… [18]

Phân bố Genotype HCV trên thế giới và Việt Nam

Hiện nay, các nhà khoa học đã xác định được 12 kiểu gen khác nhau củaHCV, trong đó 6 kiểu gen được đưa vào áp dụng và xếp vào các type 1, 2, 3,

4, 5, 6 Trong đó kiểu gen 1 chiếm nhiều nhất (46%), tiếp theo đó là kiểu gen

3 (22%), kiểu gen 2 (13%), kiểu gen 4 (13%), kiểu gen 6 (2%) và kiểu gen 5(1%) Không xác định kiểu gen hoặc kết hợp nhiều kiểu gen chiếm 3% trongtổng số các trường hợp có anti-HCV dương tính Tuy nhiên, tuỳ theo từng khuvực, quốc gia thì tỷ lệ phân bố kiểu gen sẽ khác nhau, kiểu gen 1 hay gặp ởBắc Mỹ, Mỹ Latinh và châu Âu (62-71%), trong đó riêng kiểu gen 1b chiếmchủ yếu với 26%, 39%, 50% tương ứng với các châu lục kể trên Ở Bắc Phi

và Trung Đông hay gặp kiểu gen 4 (chiếm 71%), đặc biệt là ở Ai Cập Châu

Á gặp chủ yếu kiểu gen 3 (39%) và kiểu gen 1 (36%), tỷ lệ nhiễm HCV cao ở

Ấn Độ và Pakistan [19]

Biểu đồ 1.1 Phân bố kiểu gen trên thế giới [19]

Tại Việt Nam, Dunford và cs (2012) nghiên cứu trên 8654 đối tượng cóyếu tố nguy cơ ở 5 thành phố lớn là Hà Nội, Hải Phòng, Đà Nẵng, Khánh Hòa

và Cần Thơ Nghiên cứu đã chỉ ra kiểu gen của 282 cá thể như sau: kiểu gen1a 33%; 1b 27 % và kiểu gen 6 chiếm đa số với 6a 18,8%; 6e 6%; 6h 4,6%; 6l6,4% Các kiểu gen hiếm gặp tại Việt Nam là 2a (0,4%); 3a (0,7%); 3b (1,1%)[20] Theo Chunhua Li (2014) nghiên cứu trên 236 đối tượng nhiễm HCV tại

vị trí core E1 và NS5B cho kết quả kiểu gen 1a là 29 (12,3%); 1b là 48(20,3%); 2a là 20 (8,5%); 2m là 12 (5,1%); 6a là 53 (22,5%) và 6e là 48(20,3%); ngoài ra còn 7 dưới type không phổ biến khác như 6h, 6k, 6l, 6o, 6p,2i và 2j chiếm số ít Như vậy kiểu gen 6 chiếm đa số 53% [21]

Hình 1.1 Phân bố kiểu gen tại Việt Nam [21]

1.2 Vi rút viêm gan C

1.2.1 Đặc điểm cấu trúc của vi rút viêm gan C

1.2.1.1 Hình dạng và cấu trúc của vi rút viêm gan C

HCV thuộc họ Flaviviridae, cấu trúc chuỗi đơn RNA xoắn ốc mang 9600nucleotide có khả năng thay đổi đặc tính di truyền một cách nhanh chóng.HCV tăng sinh với tốc độ rất nhanh, trung bình từ 1-2 triệu cps/ml huyếttương HCV có đường kính 55065 nm, trọng lượng phân tử khoảng 4106dalton, bộ gen là chuỗi RNA có cực dương nằm bên trong, phần nucleocapsid

bên ngoài được bảo vệ bởi lớp vỏ lipid kiên cố có chứa các protein E1 và E2tạo thành phức hợp dimer [22].

Hình 1.2 Cấu trúc gen của HCV [22]

Bộ gen ARN sợi đơn dương 9,6 kb được biểu diễn ở trên cùng, với cáccấu trúc ARN bậc hai giản hóa ở các vùng không mã hóa (NCR) 5' và 3' vàgen lõi cũng như yếu tố nhân lên hoạt động vòng 3 cis gốc NS5B (5B-SL3)

Sự dịch mã qua trung gian vị trí tiếp nhập ribosome nội tại (IRES) cho ra sảnphẩm tiền thân polyprotein, sản phẩm tiền thân này được xử lý thành cácprotein cấu trúc và không cấu trúc trưởng thành Số các acid amin được biểudiễn trên từng protein Hình thoi đen chỉ điểm những vị trí phân cắt HCVpolyprotein bằng peptidase tín hiệu lưới nội sinh chất Hình thoi trắng chỉđiểm tiếp tục xử lý đầu tận C của protein lõi bằng peptidase peptid tín hiệu.Các mũi tên chỉ điểm phân cắt bằng các protease NS2–3 và NS3–4A củaHCV Các chấm ở E1 và E2 chỉ điểm sự glycosyl hóa các protein vỏ bao(envelope) [22]

1.2.1.2 Sự xâm nhập và nhân lên của HCV

Hình 1.3 Sự xâm nhập và nhân lên của HCV trong tế bào vật chủ [23]

HCV nhân lên chủ yếu ở tế bào gan, khởi đầu vi rút gắn kết vào bềmặt tế bào Sau đó, vi rút xâm lấn qua thụ thể trung gian nội bào và giảiphóng bộ gen RNA vào tế bào chất, RNA này sẽ được dịch mã trong lưới nộibào Sợi RNA mang cực dương được khuếch đại qua một bản sao của sợiRNA mang cực âm, dạng sao chép này sẽ được làm khuôn để tổng hợp nhiềusợi RNA dương khác RNA mới được sản xuất và các protein được xử lý lắpráp để tạo thành các vi rút đi vào phần bên trong của màng huyết tương và sau

đó đi ra khỏi tế bào vật chủ [23]

1.2.2 Đáp ứng miễn dịch của cơ thể đối với vi rút viêm gan C

Cơ thể sau nhiễm HCV thường đáp ứng chống lại vi rút lại bằng cả sự thamgia của đáp ứng miễn dịch dịch thể và đáp ứng miễn dich qua trung gian tế bào.Tuy nhiên, miễn dịch dịch thể dường như không có nhiều hiệu quả dù đã

có bằng chứng cho việc trung hòa đáp ứng kháng thể trực tiếp ở vùng E2HVR, có lẽ do các đột biến trốn thoát của kháng nguyên tạo nên sự đa dạngnày Phản ứng miễn dịch tế bào đóng một vai trò quan trọng trong nhiễmtrùng cấp tính nhờ sự tham gia của tế bào CD4 và CD8 [24]

là khác nhau ở từng cá thể

Hình 1.4 Diễn biến mạn tính [24] Hình 1.5 Khỏi tự nhiên [24]

1.2.2.2 Miễn dịch tế bào

Trong viêm gan cấp, để loại trừ vi rút một cách hiệu quả cần có sự thamgia của cả đáp ứng miễn dịch tự nhiên và mắc phải [25].

Hình 1.6 Đáp ứng miễn dịch tế bào đối với vi rút viêm gan C [25]

Sau khi nhiễm HCV, vi rút kích hoạt các tế bào diệt tự nhiên (NK),kháng nguyên của vi rút được xử lý bởi các tế bào đuôi gai non (IDC) Saukhi trưởng thành, các tế bào đuôi gai trưởng thành (MDCs) kích hoạt các tếbào T-CD4 và NK Tế bào T-CD4 sản xuất ra các cytokine, như IFN-γ, tácđộng đến các tế bào lympho T gây độc tế bào (CTL) CTL và các cytokine cókhả năng kiểm soát và ức chế sự sao chép HCV

Tuy nhiên, có đến 80-85% VGVR C cấp chuyển sang mạn tính và điềunày được giải thích do sự thất bại của các tế bào NK, tế bào đuôi gai và các tếbào CD4 Các cytokine được sản xuất không phù hợp và không có hiệu quảcùng với sự tích tụ các tế bào viêm không đặc hiệu và hậu quả là HCV tiếptục nhân lên gây chết các tế bào bị nhiễm [25]

1.3 Các phương thức lây truyền của vi rút viêm gan C

Lây nhiễm qua tiêm chích ma túy: chiếm tỷ lệ nhiễm cao nhất, tỷ lệ

nhiễm là 67% trong số người có tiêm chích ma túy [26] Theo ước tính, trong

số khoảng 16 triệu người ở 148 quốc gia thì có 10 triệu người nhiễm HCV lâynhiễm qua đường dùng chung kim tiêm [26] Việc nhiễm HCV trên nhómngười này đều gây tăng nguy cơ trong các nguyên nhân tử vong [27]

Lây nhiễm qua truyền các chế phẩm máu hoặc các can thiệp y tế xâm lấn đã được kiểm soát nhiễm khuẩn: [28], [29], [30], [31], [32] Nguy cơ lây

nhiễm HCV khác nhau tùy thuộc vào tần số của các thủ thuật (tức là số lượngtiêm/người/năm) và mức độ kiểm soát lây nhiễm Tần suất cao của các thủthuật can thiệp và mức độ thấp của kiểm soát nhiễm trùng có thể dẫn đến tỷ lệcao lây nhiễm HCV trong dân số chung

Lây nhiễm từ mẹ sang con: Nguy cơ lây nhiễm HCV từ mẹ sang con

đối với phụ nữ mang thai không đồng nhiễm HIV là khoảng 4-8% và khoảng17-25% trong số các bà mẹ có nhiễm HIV [33], [34]

Lây nhiễm qua quan hệ tình dục: Lây nhiễm HCV thường xảy ra ở

những người có quan hệ tình dục không an toàn Phổ biến hay gặp ở nhữngngười đồng nhiễm HIV, đặc biệt là quan hệ đồng tính nam [35] Gần đây,nhiều nghiên cứu ở châu Âu, Australia và Mỹ nhiều nghiên cứu ghi nhận tỷ lệnhiễm HCV gia tăng trong nhóm quan hệ tình dục đồng giới mà không kèmtiêm chích ma túy [36]

Các con đường khác: các dịch vụ thẩm mỹ như xăm hình, bấm khuyên

cũng có nguy cơ lây nhiễm HCV [37], [38] Ngoài ra, trên các đối tượng chạythận nhân tạo cũng ghi nhận tỷ lệ cao nhiễm HCV Khảo sát năm 2002 tại Mỹcho thấy tỷ lệ nhiễm HCV trên bệnh nhân lọc máu gấp 8 lần tỷ lệ nhiễm trongdân số Tại Việt Nam, tỷ lệ anti-HCV dương tính trong số bệnh nhân chạythân nhân tạo ở bệnh viện Chợ Rẫy là 49,49% [15]

1.4 Diễn biến tự nhiên của nhiễm vi rút viêm gan C:

HCV có thể gây cả nhiễm trùng cấp và mạn tính VGVRC cấp được xácđịnh khi có vi rút trong vòng 6 tháng kể từ khi phơi nhiễm và nhiễm HCV Tuynhiên, quá trình này thường diễn ra khá thầm lặng và hiếm khi xuất hiện tìnhtrạng đe dọa tính mạng Sự biến mất hoàn toàn của vi rút trong VGVRC cấptrong vòng 6 tháng có thể đạt 15-45% theo từng cá thể dù không điều trị [39].Hầu hết 55-85% số người còn lại mang HCV suốt đời và chuyển thànhnhiễm trùng mạn tính Các kháng thể kháng HCV phát triển như là một phần củanhiễm trùng cấp tính và tồn tại trong suốt cuộc đời cá thể đó Do đó, trong nhữngngười có kháng thể anti-HCV cần xét nghiệm axit nucleic (NAT) HCV RNA đểchẩn đoán xác định nhiễm HCV [40], [41] Nếu không được điều trị, VGVRCmạn tính có thể tiến triển thành xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan (HCC)

Hình 1.7 Diễn biến tự nhiên của quá trình nhiễm vi rút viêm gan C [39]

1.4.1 Nhiễm vi rút viêm gan C cấp tính

Thời kỳ ủ bệnh trung bình của VGVRC cấp là 7-8 tuần Nhiễm HCVtiềm tàng trong máu nhưng chưa có đáp ứng miễn dịch ở giai đoạn cửa sổ nênchưa có sự xuất hiện của anti-HCV trong huyết thanh [42] Nhiễm HCV máuchỉ có thể phát hiện được 1 tuần sau phơi nhiễm bằng phương pháp PCR(polymerase chain reaction) [43], [44]

Bệnh biểu hiện ngoài gan

NHIỄM

HCV

CẤP

VGVRC cấp tính hầu như không có biểu hiện lâm sàng 55-85% cáctrường hợp VGVRC cấp sẽ chuyển thành mạn tính, yếu tố thúc đẩy diễn tiếnsang mạn tính của VGVRC cấp là:

- Yếu tố vi rút: tình trạng đột biến nhanh, khả năng thay đổi trình tự bộgen giúp vi rút thoát khỏi các đáp ứng miễn dịch của cơ thể làm cho các tếbào lympho T không nhận diện được Ngoài ra kiểu gen cũng có ảnh hưởngđến quá trình này, cụ thể là một vài nghiên cứu đã chỉ ra kiểu gen 1b thường

có tiến triển nặng và dễ chuyển sang mạn tính hơn các kiểu gen khác

- Yếu tố vật chủ: tuổi càng lớn nguy cơ tiến triển sang mạn tính càngcao Tình trạng miễn dịch của cơ thế cũng là một yếu tố góp phần làm tăng tỷ

lệ chuyển sang mạn tính, những trường hợp VGVRC tối cấp rất hiếm gặp vàthường chỉ xảy ra trên các đối tượng có suy giảm miễn dịch, trên nền có bệnhgan kèm theo như đồng nhiễm HBV, HDV

- Yếu tố khác: nghiện rượu làm tăng sự nhân lên của vi rút [45]

1.4.2 Nhiễm vi rút viêm gan C với viêm gan mạn, xơ gan và ung thư gan tiên phát

Nhiễm HCV mạn tính được xác định khi có sự tồn tại HCV-RNA tronghuyết thanh trên 6 tháng Thời gian đầu thường không có diễn biến cấp tính,

do vậy bệnh nhân nhiễm HCV thường được chẩn đoán tại các giai đoạn muộn

và có thể biểu hiện lâm sàng ở những giai đoạn khác của bệnh gan NhiễmHCV đặc biệt nguy hại do tần xuất chuyển sang mạn tính rất cao có thể lên tới85% Nhiễm HCV có thể kéo dài hàng chục năm, enzyme gan không phụthuộc vào triệu chứng lâm sàng, tải lượng HCV-RNA duy trì ổn định tronghuyết thanh [24]

Trong số những người nhiễm HCV mạn tính, nguy cơ xơ gan là 15-30%trong vòng 20 năm [46], [47], [48] Nguy cơ HCC ở bệnh nhân xơ gan làkhoảng 2-4% mỗi năm [49].

Nhiễm HCV và ung thư gan: trên thế giới 52,3% số bệnh nhân ung thưgan có liên quan với nhiễm HBV, 25% với HCV Ở Việt Nam, khoảng 81%

có liên quan với HBV và khoảng 13,7-15,8% liên quan với HCV Việc kiểmtra kháng thể kháng HCV nhiều khi chưa đủ Ở châu Âu, khi ứng dụng PCRvào xét nghiệm chẩn đoán người ta thấy HCV-RNA dương tính ở 7% tronghuyết thanh, 0,26% trong nhu mô gan ở những bệnh nhân ung thư biểu mô tếbào gan có anti-HCV âm tính [50]

1.5 Chẩn đoán bệnh viêm gan vi rút C

1.5.1 Lâm sàng

- Phần lớn không có triệu chứng lâm sàng cho đến khi có biểu hiện xơgan, đôi khi có mệt mỏi, chán ăn, đầy bụng, đau nhẹ hạ sườn phải, rối loạntiêu hóa, đau cơ;

- Có thể gặp vàng da nhẹ, kín đáo;

- Có thể có các biểu hiện ngoài gan như: đau khớp, viêm khớp, tóc dễgãy rụng, Cryoglobulinemia (globulin lạnh trong máu), đau cơ, bệnh cơ tim,viêm cầu thận tăng sinh màng, [51], [52]

1.5.2 Cận lâm sàng

- Anti-HCV: là xét nghiệm dùng để sàng lọc nhiễm HCV, nhất là ởnhững người có nguy cơ cao (tiêm chích ma túy, tiền sử truyền máu, quan hệtình dục không an toàn, quan hệ đồng tính nam, lọc máu chu kỳ, xăm trổ,ghép tạng, trẻ sinh ra từ mẹ nhiễm HCV)

Kỹ thuật miễn dịch enzyme (ELISA: enzyme linked ImmunoSorbentAssays): ELISA thế hệ thứ nhất, ELISA thế hệ thứ 2, ELISA thế hệ thứ 3.Kháng thể xuất hiện chậm sau nhiễm vi rút 12 tuần, anti-HCV (+) chỉ có ý

nghĩa xác định bệnh nhân đã phơi nhiễm HCV nhưng không phân biệt đượctình trạng đang nhiễm hay đã khỏi [53].

- HCV Core Antigen: là kháng nguyên lõi của HCV, có ý nghĩa pháthiện nhiễm HCV giai đoạn cửa sổ [54]

- HCV-RNA: là xét nghiệm để xác định người bệnh đang nhiễm HCV.Tất cả người có anti-HCV dương tính cần được làm xét nghiệm HCV-RNA

HCV-RNA thuộc nhóm kỹ thuật khuếch đại gen Do nguyên liệu di

truyền của vi rút là RNA nên muốn thực hiện PCR phải có giai đoạn chuyểnRNA sang cDNA nhờ enzyme sao chép ngược (reverse transcriptase) Sau khi

có được cDNA thì ta thực hiện phản ứng PCR trực tiếp với đoạn đặc hiệu của

vi rút Thông thường, khuếch đại ở vùng không mã hoá ở đầu tận cùng 5’(5’NCR: noncoding region hay còn gọi là 5’UTR: untranslated region) Đểtăng độ khuếch đại người ta sử dụng PCR tổ hay bán tổ (nested PCR hayheminested PCR) Nguyên lý kỹ thuật này là khuếch đại axit nhân qua 2 thì:thì đầu khuếch đại 1 đoạn DNA lớn hơn và đoạn DNA khuếch đại tiếp theonằm trong đoạn DNA đã khuếch đại vì vậy người ta phải dùng 2 cặp mồi (vớiPCR tổ) hay 1 cặp mồi cho thì đầu, còn thì 2 dùng mồi mới và sử dụng mộtmồi giống của lần trước (với PCR bán tổ) Hiện nay, trên thế giới và ViệtNam lựa chọn hàng đầu là kỹ thuật RT-PCR vì có độ nhạy cao, khoảng đođịnh lượng rộng đồng thời có tính chính xác và độ lặp lại tốt và đã được FDAchấp thuận sử dụng trong chẩn đoán lâm sàng Với kỹ thuật khuếch đại đích(target amplifification method) có thể chẩn đoán vi rút ở mức 50UI/ml, với kỹthuật khuếch đại qua trung gian phiên mã TMA (transcription mediateamplification) có thể chẩn đoán ở mức 10 UI/ml [54], [55]

- Xác định kiểu gen (genotype) của HCV: giúp lựa chọn phác đồ phù hợp

và tiên lượng đáp ứng điều trị Các kỹ thuật được áp dụng hiện nay chỉ phântích một đoạn gen của vi rút có các thay đổi đặc hiệu với genotype Các vùng

gen thường được khuếch đại rồi phân tích là vùng 5’NCR (ít thay đổi) vùng C

và vùng NS5B (tương đối ít thay đổi) Sau khi khuếch đại với kỹ thuật PCR,sản phẩm có được cho lai với các đầu dò đặc hiệu hoặc PCR tổ với đặc hiệutype ở vùng C và NS5B hoặc phân tích RFLP (Restriction Fragment LengthPolymorphism): tính đa dạng độ dài đoạn cắt của vùng 5’NCR hay NS5B [56].Các kỹ thuật này cho kết quả phù hợp nhau (94%) nhưng vẫn có 3%-17% không định type được

- Đa hình gen trên nhiễm sắc thể số 19 (IL28B), đặc biệt ở kiểu gen 1:Human Interleukin 28B là gen thuộc nhóm IL28B nằm trên nhiễm sắc thể 19của người, sự đa hình di truyền của IL28B promoter tại vị trí rs12979860 cóliên quan tới tỷ lệ thành công trong điều trị HCV, đặc biệt là kiểu gen 1.IL28B là yếu tố tiên lượng tỷ lệ SVR đối với bệnh nhân VGVR C mạn tínhkiểu gen 1 khi dùng Peg-IFN phối hợp RBV cũng như các phác đồ ba thuốc,kiểu gen đồng hợp tử CC IL-28B có tỷ lệ đáp ứng điều trị cao hơn kiểu gennon-CC IL-28B [57]

- Đánh giá xơ hóa gan đối với VGVR C mạn giúp xác định giai đoạn xơhóa gan Các phương pháp đánh giá xơ hóa gan bao gồm sinh thiết gan và cácphương pháp đánh giá không xâm nhập như: chỉ số APRI, FIB-4, Fibroscan,

ARFI, Fibro test,

- Đánh giá xơ gan còn bù, mất bù dựa vào lâm sàng và xét nghiệm (Phânloại xơ gan theo Child-Pugh)

- Các xét nghiệm huyết học, sinh hóa và chức năng gan, sàng lọc ung thưgan bao gồm: công thức máu/số lượng tiểu cầu, thời gian prothrombin, INR,AST, ALT, albumin, bilirubin, AFP, siêu âm gan, [51], [52]

1.5.3 Chẩn đoán xác định

Viêm gan vi rút C cấp

- Thời gian nhiễm HCV dưới 6 tháng

- Có tiền sử phơi nhiễm với nguồn bệnh

- Biểu hiện lâm sàng kín đáo hoặc có thể có biểu hiện của viêm gan cấp:mệt, vàng mắt, vàng da,

- AST, ALT thường tăng

- HCV-RNA: dương tính sau 2 tuần phơi nhiễm

- Anti-HCV có thể âm tính trong vài tuần đầu hoặc dương tính sau 8 - 12tuần phơi nhiễm

Chẩn đoán nhiễm HCV cấp khi (1) có chuyển đảo anti-HCV từ âm tínhsang dương tính hay (2) anti-HCV âm tính nhưng HCV-RNA dương tính

Viêm gan vi rút C mạn

- Thời gian nhiễm HCV > 6 tháng

- Có hoặc không có biểu hiện lâm sàng

- Anti-HCV dương tính và HCV-RNA dương tính hoặc HCV core-Agdương tính

- Không có/hoặc có xơ hóa gan, xơ gan

Viêm gan vi rút C ở trẻ em

- Trẻ em < 18 tháng tuổi: xét nghiệm HCV-RNA lúc trẻ 6 tháng và 12tháng Trẻ được chẩn đoán là nhiễm HCV khi có ít nhất hai lần HCV-RNAdương tính

- Trẻ em trên 18 tháng tuổi được chẩn đoán nhiễm HCV khi anti-HCVdương tính và HCV-RNA dương tính.

Xác định các bệnh lý đi kèm

Người bệnh viêm gan vi rút C cần được xét nghiệm kiểm tra tình trạngđồng nhiễm vi rút viêm gan B, D, E, A, viêm gan tự miễn, viêm gan do rượu,viêm gan nhiễm mỡ không do rượu, nhiễm HIV, đái tháo đường, bệnh lýtuyến giáp [51], [52]

1.6 Nhiễm viêm gan vi rút C ở bệnh nhân đái tháo đường

Hình 1.8 Các biểu hiện ngoài gan của VGVRC [2], [58]

1.6.1 Cơ chế HCV gây hội chứng chuyển hóa

 Trên bệnh nhân bị gan nhiễm mỡ, rối loạn chuyển hoá chủ yếu là sựsản xuất quá mức glucose và triglycerid Sự liên kết chặt chẽ của HCV và gannhiễm mỡ đã được sáng tỏ từ các nghiên cứu chứng minh rằng HCV chiếmđoạt bộ máy sản xuất lipid của các tế bào gan để phục vụ cho hoạt động củachúng [59]

 Các protein lõi của HCV đã được nghiên cứu ở các tế bào nuôi cấy và

ở cả các con chuột biến đổi gen [60] Sự tích tụ lipid trong tế bào có thể xảy

ra khi protein lõi của HCV được thể hiện quá mức Protein lõi của HCV khutrú ở bề mặt của các giọt lipid trong bào tương của các tế bào bị gây nhiễmvới HCV và tương tác với bộ máy tế bào tham gia chuyển hóa lipid nhưapolipoprotein A1 và A2, là những protein có liên quan đến sự tích lũytriglyceride trong các tế bào gan Protein lõi của HCV cũng điều hòa tăng đốivới protein gắn yếu tố điều hòa sterol 1c (SREBP-1c) - một yếu tố sao chéplàm trung gian một số gen sinh lipid (lipogenic genes), cũng như liên kết vớivùng gắn DNA của thụ thể alpha X retinoid (RXRa) - một thụ thể của nhân cóvai trò điều hòa một số gen liên quan đến sự tổng hợp lipid trong tế bào, từ đóthúc đẩy sự tổng hợp mới lipid Hơn nữa, protein lõi cũng ức chế hoạt độngcủa protein vận chuyển triglyceride của microsome (MTP) Vì protein này làmột enzyme đóng vai trò quan trọng trong việc lắp ráp các lipoprotein tỷtrọng rất thấp (VLDL) nên sự bất hoạt của nó dẫn đến sự tích tụ cáctriglyceride, không bài xuất được, làm cho gan bị nhiễm mỡ

 Sự tích lũy protein lõi trong ty thể cũng làm cản trở sự vận chuyển điện

tử (electron) và do đó làm tăng sự sản sinh các dạng oxy hoạt động (ROS).Stress oxy hóa dẫn đến sự peroxy lipid và các protein cấu trúc, làm rối loạn

bộ máy dẫn truyền của tế bào và sự bài tiết VLDL Sự thể hiện của thụ thểđược họat hóa bởi yếu tố phân bào của peroxisome alpha (PPARα) cũng bị) cũng bịgiảm do sự cảm ứng bởi protein lõi của HCV PPARα) cũng bị có tác dụng điều hòa sựsao chép của enzyme carnitine palmitoyl acyl-CoA transferase 1 alpha(CPT1A) của ty thể - một enzyme tham gia vào quá trình beta-oxy hóa của tythể, điều này làm tăng sự xâm nhập của các acid béo vào ty thể, cũng gây nên

sự nhiễm mỡ của gan [61]

1.6.2 Cơ chế HCV gây kháng Insulin

 Sự gắn của insulin vào thụ thể insulin gây nên sự phosphoryl hóa củathụ thể insulin và sự phosphoryl hóa tyrosine của các protein cơ chất của thụthể insulin nội bào (intracellular insulin receptor substrate: IRS), chủ yếu làIRS-1 và IRS-2 Điều này sẽ kích hoạt hai con đường tín hiệu tế bào chủ yếu,

đó là con đường phosphoinositide-3 kinase (PI3K)/Akt và con đường Ras/mitogen-activated protein kinase (MAPK) HCV trực tiếp gây rối loạn tínhiệu insulin bằng cách điều biến thụ thể insulin và IRS-1, sau đó điều hòagiảm (downregulating) đối với enzyme PI3K Sự phá hủy các gen IRS-1 và -2

ở chuột đã kích hoạt sự kháng insulin và gây tăng insulin, điều này thể hiệntầm quan trọng của IRS-1 và IRS-2 như là những chất trung gian trong cơ chếtác động của insulin

 Protein lõi của HCV cũng có vai trò gây ra sự kháng insulin thông qua

sự điều hòa tăng chất kìm hãm tín hiệu cytokine-3 (SOCS-3), SOCS-7, chấthoạt hóa proteasome 28-gamma (proteasome-activator 28-gamma: PA28γ) vàđiều hòa giảm thụ thể được hoạt hóa bởi sự sinh sôi của peroxisome gamma(peroxisome proliferator-activated receptor gamma: PPARγ)

 Ngoài ra, yếu tố hoại tử u α) cũng bị (tumor necrosis factor-α) cũng bị: TNF-α) cũng bị) cũng cảmứng sự kháng insulin ở bệnh nhân viêm gan C bằng làm giảm tín hiệu insulinqua sự phosphoryl hóa serine của IRS-1 và IRS-2, điều này gây nên sự điềuhòa giảm sự thể hiện gen của các chất vận chuyển glucose-2 và glucose-

4 (GLUT2/GLUT4), cũng dẫn đến kháng insulin [62]

1.6.3 Cơ chế HCV gây đái tháo đường type 2

 Các tế bào gan đóng một vai trò rất quan trọng trong việc duy trì sự ổnđịnh nồng độ glucose huyết tương bằng cách điều hòa sự cân bằng giữa sự tổnghợp và sử dụng glucose ở gan thông qua các con đường tổng hợp mới và thoáihóa glucose (gluoneogenic and glycolytic pathways) Con đường tổng hợp mới

glucose được điều hòa chủ yếu ở mức độ sao chép của các gen của các enzymeglucose 6-phosphatase (G6Pase) và phosphoenolpyruvate carboxykinase(PEPCK), trong khi con đường thoái hóa glucose chủ yếu được điều hòa bởigen của enzyme glucokinase (GK) Sự tăng sản xuất glucose ở gan qua conđường tổng hợp mới là nguyên nhân chủ yếu dẫn đến đái tháo đường type 2.

 Để xác định một cơ chế phân tử của đái tháo đường type 2 liên quanđến HCV, người ta đã nghiên cứu tác động của HCV trên sự sản xuất glucose

ở tế bào gan bằng cách sử dụng các tế bào nhân bản HCV-RNA và hệ thốngnuôi cấy tế bào HCV J6/ JFH1

Sự nhân bản HCV làm giảm sự biểu hiện trên bề mặt tế bào của GLUT2

 Sự hấp thu glucose vào tế bào được thực hiện bởi các chất vận chuyểnglucose (glucose transporters: GLUTs), là các protein màng Đến nay, tổngcộng 14 đồng dạng đã được xác định trong gia đình của GLUT Ở gan,glucose được vận chuyển vào tế bào gan nhờ GLUT2 Người ta đã chứngminh rằng sự biểu hiện GLUT2 ở tế bào gan ở các bệnh nhân nhiễm HCVthấp hơn ở những bệnh nhân không bị nhiễm HCV một cách có ý nghĩa Sựnhiễm HCV đã kìm hãm sự biểu hiện của GLUT2 ở mức độ sao chép ở các tếbào gan nhiễm HCV Điều này làm cho số lượng các GLUT2 ở gan giảm,glucose không được vận chuyển vào tế bào gan, glucose máu tăng

HCV thúc đẩy sự tổng hợp mới glucose của gan

 HCV thúc đẩy sự tổng hợp mới glucose trong tế bào gan thông quanhững cơ chế phân tử phức tạp với nhiều yếu tố tham gia

 Protein NS4A của HCV gây tổn thương ty thể của tế bào gan bị nhiễmHCV Sự tổn thương ty thể gây nên sự sản sinh các dạng oxy hoạt động [63]

 Protein NS5A của HCV cũng kích hoạt sự sản sinh các dạng oxy hoạtđộng Các dạng oxy hoạt động sinh ra do HCV cảm ứng sự phosphoryl hóagây nên sự hoạt hóa các enzyme JNK (c-Jun N-terminal protein kinases)

 Sự hoạt hóa các enzyme JNK đóng vai trò quan trọng trong việc ức chế

sự phosphoryl hóa FoxO1 tại vị trí Ser319, làm giảm trạng thái phosphorylhóa của nó bằng ức chế enzyme protein kinase và hoạt hóa enzyme proteinphosphatase, điều này gây nên sự tích lũy của FoxO1 trong nhân tế bào gannhiễm HCV [64]

 Sự tích lũy của FoxO1 trong nhân tế bào gan nhiễm HCV điều hòatăng sự thể hiện gen của các enzyme PEPCK và G6Pase bằng cách hoạt hóa

cả promoter của PEPCK và promoter của G6Pase, dẫn đến làm tăng sự sảnxuất glucose theo con đường sinh tổng hợp mới glucose [65]

Hình 1.9 Mối tương quan giữa HCV và rối loạn chuyển hóa glucose [66]

1.7 Các nghiên cứu về mối liên quan của đái tháo đường trên bệnh nhân viêm gan vi rút C trên thế giới và Việt Nam

1.7.1 Trên thế giới

HCV có thể làm tăng hội chứng chuyển hóa, kháng insulin, tiền đái tháo đường và đái tháo đường

Rối loạn chuyển hóa

ĐTĐ type II Kháng

Insulin Béo phì

 Một số dữ liệu về dịch tễ học, lâm sàng và thực nghiệm cho thấy rằng sựnhiễm HCV có thể tác động như một yếu tố nguy cơ bổ sung đối với sự pháttriển của đái tháo đường type 2 Những thay đổi chuyển hoá glucose, sự khánginsulin và đái tháo đường có thể dẫn đến những hậu quả lâm sàng có ý nghĩa,chẳng hạn như làm tăng tốc độ xơ gan, tăng tỷ lệ mắc ung thư biểu mô ganvàlàm giảm đáp ứng của virus đối với điều trị bằng interferon-α) cũng bị (IFN-α) cũng bị) [67]

HCV làm tăng hội chứng chuyển hóa

 Oliverira và cộng sự trong một nghiên cứu mô tả cắt ngang trên 125bệnh nhân bị nhiễm HCV với genotype 1 nhưng không bị béo phì hoặc đáitháo đường type 2 đã thấy rằng tỷ lệ người có hội chứng chuyển hóa lên đến21,6% Hội chứng chuyển hóa liên quan một cách có ý nghĩa với tăng huyết

áp, kháng insulin, béo bụng và thừa cân Các tác giả cũng đưa ra khuyến nghịrằng việc theo dõi kháng insulin và cân nặng ở những bệnh nhân nhiễm HCVmạn là cần thiết để có thể sớm đưa ra những biện pháp về thay đổi cách sống

và điều trị hội chứng chuyển hóa nhằm cải thiện đáp ứng đối với điều trịkháng virus ở những bệnh nhân này [68]

HCV làm tăng tỷ lệ tiền đái tháo đường

Desouky DE và cộng sự đã nghiên cứu so sánh tỷ lệ tiền đái tháo đường

ở 188 bệnh nhân nhiễm HCV mạn và ở 70 người khỏe mạnh không nhiễmHCV Các thông số nghiên cứu gồm: chỉ số khối cơ thể (Body mass index:BMI), glucose và insulin huyết thanh lúc đói, đánh giá sự kháng insulin bằngchỉ số HOMA-IR (Homeostasis Model for Assessment for InsulinResistance) Các giá trị HOMA-IR >2,0 được xem như kháng insulin và cácgiá trị HOMA-IR >4,0 được xem như tiền đái tháo đường Các kết quả cho

thấy tỷ lệ tiền đái tháo đường ở những bệnh nhân nhiễm HCV mạn cao hơnmột cách có ý nghĩa so với ở những người đối chứng khỏe mạnh Mức độglucose, mức độ insulin lúc đói và mức độ HOMA-IR ở những bệnh nhân tiềnđái tháo đường bị nhiễm HCV mạn cũng cao hơn một cách có ý nghĩa so vớinhững người ở cả nhóm nhiễm HCV không bị tiền đái tháo đường và đốichứng không nhiễm HCV Các tác giả đã đưa ra khuyến cáo rằng các bệnhnhân nhiễm HCV mạn cần được đánh giá sự kháng insulin (HOMA-IR) vàtiền đái tháo đường để sớm được điều trị, tránh phải chịu gánh nặng kép cảnhiễm HCV và cả đái tháo đường [69].

HCV làm tăng tỷ lệ đái tháo đường type 2

 Mason và cộng sự đã thực hiện một nghiên cứu hồi cứu 1117 bệnhnhân có viêm gan vi rút mạn tính Trong nghiên cứu này sau khi loại trừ cácbệnh nhân có bệnh lý nền dẫn đến tăng đường huyết, kết quả là tỷ lệ đái tháođường chiếm 21% bệnh nhân VGVR C so với 12% bệnh nhân VGVR B [70].Điều này cho thấy ảnh hưởng của HCV lên bệnh đái tháo đường

Theo Shruti H Mehta và cs [71] đã tiến hành một nghiên cứu tiến cứuđoàn hệ ở 1084 người từ 44 đến 65 tuổi ở Mỹ cho thấy có mối liên quan giữanhiễm HCV và bệnh đái tháo đường type 2 548 người bị đái tháo đường type 2sau thời gian theo dõi 9 năm Đối tượng nghiên cứu được chia làm hai nhóm,nhóm có nguy cơ thấp và nguy cơ cao đối với bệnh đái tháo đường type 2 dựatrên tuổi và BMI Kết quả cho thấy ở nhóm nguy cơ cao những người nhiễmHCV phát triển bệnh đái tháo đường gấp 11 lần những người không bị nhiễm,còn trong nhóm nguy cơ thấp thì không có sự gia tăng nguy cơ mắc bệnh đáitháo đường type 2 ở những người nhiễm và không nhiễm HCV

Kháng insulin làm giảm tỷ lệ đáp ứng bền vững trong điều trị HCV bằng Peg-interferon phối hợp ribavirin

 Romero-Gómez M và cộng sự, trong một nghiên cứu trên 113 bệnh nhân

bị nhiễm HCV mạn genotype 1 được điều trị với Peg-interferon và ribavirin đãthấy rằng ở bệnh nhân không bị kháng insulin (HOMA-IR ≤2), tỷ lệ đạt đượcđáp ứng virus bền vững đối với điều trị là 60,5%, trong khi ở bệnh nhân bị khánginsulin (HOMA-IR >2), tỷ lệ đáp ứng virus bền vững đối với điều trị giảmxuống còn là 32,8% (p=0,007) Như vậy, ngoài xơ gan và genotype, sự khánginsulin cũng còn là một yếu tố dự đoán độc lập đối với điều trị kháng virus vớiPeg-interferon và ribavirin ở bệnh nhân nhiễm HCV mạn [7]

Việc điều trị khỏi HCV làm giảm tỷ lệ kháng insulin

và đái tháo đường type 2

Elqouhari và cộng sự đã làm nghiên cứu trên 61 bệnh nhân để đánh giámối liên quan giữa bệnh đái tháo đường ở những bệnh nhân VGVRC với độtrầm trọng của bệnh xơ gan và đáp ứng với điều trị thuốc kháng vi rút trênbệnh nhân có đái tháo đường Nghiên cứu còn đánh giá sự an toàn của liệupháp pegylated interferon kết hợp ribavirin (Peg-IFN/RBV) ở những bệnhnhân VGVRC mạn có đái tháo đường Kết quả cho thấy rằng: so với VGVRCkhông mắc bệnh đái tháo đường, bệnh nhân đái tháo đường kèm nhiễm HCV

có nhiều khả năng có thoái hóa mỡ (P <0,0001) và xơ hóa tiến triển hơn (P =0,003) Chỉ có 23% VGVR C mạn có ĐTĐ đạt được SVR so với 46% bệnhnhân VGVR C mà không có đái tháo đường (P = 0,003) Trong quá trình điềutrị các bệnh nhân VGVR C mạn có đái tháo đường có tác dụng phụ đáng kểhơn so với nhóm bệnh nhân VGVR C mạn không có đái tháo đường (P =0,001) Các tác dụng phụ không tăng ở những bệnh nhân điều trị

Peg-IFN/RBV Eloqouhari đã đưa ra kết luận đái tháo đường có liên quan vớiđáp ứng điều trị bằng Peg-IFN/RBV ở những bệnh nhân VGVR C mạn [72].Nghiên cứu của Chao ở Đài Loan trên 1470 bệnh nhân viêm gan vi rút Cmạn và đái tháo đường (1999-2007) đã đưa ra bằng chứng ảnh hưởng của đáitháo đường trong điều trị VGVRC mạn bằng Peg-IFN/RBV Các nghiên cứugần đây cho thấy đái tháo đường có liên quan với tăng nguy cơ ung thư biểu

mô tế bào gan trên bệnh nhân VGVRC Trong số 1.470 bệnh nhân VGVRCmạn được điều trị Peg-IFN/RBV có 253 (17%) bệnh nhân có đái tháo đường.Bệnh nhân có đái tháo đường có nồng độ transaminase huyết thanh, điểm xơhóa và số lượng tiểu cầu thấp hơn so với nhóm VGVRC mạn không có đái tháođường SVR đã đạt được trong 160 (63%) số bệnh nhân kèm đái tháo đường và

867 (71%) bệnh nhân không đái tháo đường Trong khoảng 4,3 năm nghiêncứu, tỷ lệ phát hiện HCC là 21 bệnh nhân (8,3%) trong nhóm có đái tháođường và 66 bệnh nhân (5,4%) bệnh nhân không đái tháo đường Cuối cùng họ

đã đưa ra kết luận đái tháo đường có thể làm tăng nguy cơ HCC trong VGVR

C mạn không có xơ gan dù đã được điều trị thuốc kháng vi rút [73]

1.7.2 Tại Việt Nam:

Tác giả Phạm Thị Thu Thuỷ (2001) nghiên cứu trên 7234 bệnh nhân bịviêm gan vi rút B, C Kết quả cho thấy tỷ lệ đái tháo đường ở nhóm VGVRCmạn tính là 11,5% trong khi nhóm viêm gan B mạn chỉ 5,18% [74]

Nghiên cứu của Lê Nguyễn Thùy Khanh [75] cho thấy mối liên hệ củaVGVRC mạn và ĐTĐ hay nói cách khác là người nhiễm HCV có nguy cơmắc bệnh đái tháo đường type 2 gấp 3,9 lần người không nhiễm HCV và mốiliên quan này có ý nghĩa thống kê với CI 95%

1.8 Điều trị và dự phòng viêm gan virus C

1.8.1 Điều trị

1.8.1.1 Điều trị viêm gan vi rút C cấp

Điều trị đặc hiệu: hiện tại một số nghiên cứu cho thấy sử dụng

Interferon 12 đến 16 tuần trong điều trị viêm gan vi rút C cấp đem lại hiệuquả khá tốt

Điều trị hỗ trợ:

- Chế độ sinh hoạt và chăm sóc

- Nghỉ ngơi trong thời kỳ khởi phát và toàn phát, sau đó hoạt độngnhẹ nhàng

- Ăn giàu đạm, đường, vitamin, giảm mỡ động vật đặc biệt là các mónxào, rán Tăng cường ăn hoa quả tươi, sữa chua

- Kiêng rượu, bia và hạn chế sử dụng các thuốc, hóa chất gây độc cho gan

Thuốc điều trị đối với thể nặng:

- Dịch đẳng trương: Glucose 5%, Nacl 0.9%

- Khi transaminase tăng cao: có thể sử dụng một trong các loại thuốc sau:Biphenyl Dimethyl Dicarboxylat, Silymarin, Phosphatidylcholin

- Khi có tăng Bilirubin máu: có thể sử dụng một trong các loại thuốc sau:Chophytol, Ursodesoxycholic, Ademethionin…

- Khi NH3 máu tăng: L ornithin-L aspartat, Lactulose, kháng sinh đườnguống (neomycin)

- Điều trị rối loạn chức năng đông máu: Vitamin K1, huyết tương tươi

- Chống phù não: Manitol

- Thay huyết tương, lọc máu liên tục, lọc gan

- Đảm bảo hô hấp và tuần hoàn [51]

1.8.1.2 Điều trị viêm gan vi rút C mạn

- Bệnh nhân đồng ý và tuân thủ điều trị

- Phụ nữ có thai.

- Bệnh suy tim, bệnh mạch vành, tiểu đường không kiểm soát được, COPD

- Nhạy cảm với các thành phần của thuốc

ỉa chảy, rối loạn chứcnăng tuyến giáp

IFN α) cũng bị-2b 3 triệu đơn vị x 3

lần/tuầnPegylated IFN α) cũng bị-

2a

180 mcg x 1lần/tuần

Pegylated IFN α) cũng 2b

bị-1,5 mcg/kg x 1lần/tuần

Thuốc ức

chế

protease Boceprevir 800 mg x 3 lần/ngày

Thiếu máu, giảm bạchcầu, phát ban, rối loạntiêu hóa, rối loạn vịgiác, buồn nôn, nhứcđầu

Phác đồ điều trị

- Phác đồ điều trị theo Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị viêm gan C của

Bộ Y tế [51]:

+ Phác đồ chuẩn: Interferon (IFN) + Ribavirin

+ Kết hợp phác đồ chuẩn với boceprevir hoặc telaprevir trong trườnghợp người bệnh viêm gan C type 1 đã có thất bại điều trị với phác đồ chuẩntrước đây

- Thời gian điều trị: phụ thuộc vào type và đáp ứng vi rút

Sơ đồ 1: Phác đồ điều trị theo đáp ứng vi rút ở người bệnh viêm gan C

Tuần 24

HCV RNA (+) →Ngừng điều trị HCV RNA âm → điều trị 72 tuần

Tuần 4

HCV RNA âm Trước điều trị HCV RNA > 4-8 x105 IU /ml→ điều trị 24 tuần Trước điều trị HCV RNA ≤ 4-8 x105 IU/ml /ml→ điều trị 12-16 tuần

HCV RNA dương tính→ Đánh giá tuần 12

HCV RNA giảm >2 log10 → điều trị 24 tuần

Sơ đồ 2: Phác đồ điều trị theo đáp ứng vi rút

ở người bệnh viêm gan C type 2, 3.

+ Type 1, 4, 6: 48 tuần hoặc dựa trên sơ đồ 1

+ Type 2, 3: 24 tuần hoặc dựa trên sơ đồ 2

+ Trường hợp không xác định được typ thì điều trị như type 1 hoặc 6,

do phần lớn HCV ở Việt Nam thuộc type 1 và 6

- Theo dõi trong quá trình điều trị:

+ Lâm sàng: 4 tuần một lần, đánh giá triệu chứng lâm sàng, các tácdụng không mong muốn của thuốc

+ ALT, tế bào máu ngoại vi, creatinin, mức lọc cầu thận: 4 tuần một lần.+ Đo tải lượng HCV RNA (sử dụng kỹ thuật với ngưỡng phát hiện <

50 IU/ml): tuần 4, 12, 24, 48 và sau ngừng thuốc 24 tuần

+ Tỷ lệ Prothrombin, AFP, chức năng tuyến giáp (FT4, TSH): 12tuần một lần

+ Chẩn đoán hình ảnh: siêu âm bụng 12 tuần một lần

1.8.2 Dự phòng viêm gan vi rút C

- Hiện chưa có vắc xin phòng bệnh

- Không tiêm chích ma tuý, không sử dụng chung bơm kim tiêm

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Bệnh nhân người lớn được chẩn đoán viêm gan vi rút C có kèm theobệnh đái tháo đường đến khám và điều trị tại Bệnh viện Bệnh nhiệt đới Trungương từ 01/2014 đến 8/2016

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân (dựa theo hướng dẫn chẩn đoán và

điều trị của Bộ Y tế)

- Bệnh nhân ≥ 18 tuổi

- Bệnh nhân được chẩn đoán viêm gan vi rút C mạn tính [51] :

Thời gian phát hiện bệnh ≥ 06 tháng;

Anti-HCV dương tính và tải lượng HCV-RNA ≥ 15 UI/ml (pháthiện bằng kỹ thuật RT-PCR định lượng HCV-RNA)

- Bệnh nhân đã được chẩn đoán đái tháo đường type 2 [76]:

 Mức glucose huyết tương lúc đói ≥7,0mmol/l (≥126mg/dl) Hoặc mứcglucose huyết tương ≥ 11,1 mmol/l (200mg/dl) ở thời điểm 2 giờ sau nghiệmpháp dung nạp glucose bằng đường uống;

 Hoặc HbA1c ≥ 6,5% (48 mmol/mol theo Liên đoàn Sinh hóa Lâmsàng Quốc tế- IFCC);

 Hoặc có các triệu chứng của đái tháo đường (lâm sàng); mức glucosehuyết tương ở thời điểm bất kỳ ≥ 11,1 mmol/l (200mg/dl)

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân đồng nhiễm vi rút viêm gan A, B, D, E, HIV…

- Viêm gan do các nguyên nhân khác (Viêm gan tự miễn,…)

- Ở nhóm bệnh nhân tham gia điều trị để khảo sát mục tiêu 2 (được lấy

từ nhóm bệnh nhân đã khảo sát mục tiêu 1), cần có thêm các tiêu chuẩn loạitrừ sau:

 Phụ nữ có thai, dự định có thai, đang cho con bú.

 Xơ gan child B,C

 Tình trạng y khoa có chống chỉ định với Peg-interferon hoặcRibavirin: Trầm cảm nặng, rối loạn tâm thần, cấy ghép nội tạng, có bệnh nộikhoa nặng kèm theo chưa kiểm soát được, suy thận (Creatinin máu ≥ 2mg%)

 Bệnh nhân đã từng điều trị Peg-interferon, Ribavirin hoặc các thuốctác động trực tiếp lên HCV (DAAs)

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

- Thực hiện nghiên cứu mô tả cắt ngang, theo dõi dọc sử dụng số liệuhồi cứu, tiến cứu

- Phương tiện thu thập dữ liệu: bệnh án mẫu (có kèm theo ở phần phụ lục)

- Cỡ mẫu nghiên cứu: sử dụng cỡ mẫu thuận tiện

2.2.2 Thời gian nghiên cứu

- Nghiên cứu được tiến hành từ tháng 1/1/2014 đến 08/2016.

2.2.3 Phương tiện và vật liệu nghiên cứu

2.2.3.1 Phương tiện nghiên cứu

- Máy đo mức độ xơ hóa gan

FibroScan là kỹ thuật không xâm nhập, bệnh nhân không đau, thực hiệnnhanh chóng và khách quan để định lượng xơ hóa gan Chúng tôi dùng máyFibroScan 502 Touch của công ty Echosens của Pháp chế tạo theo nguyên lýsiêu âm [77]

Thiết bị này dựa trên nguyên lý đàn hồi thoáng qua (transientelastography) một chiều, một kỹ thuật sử dụng cả sóng siêu âm (5MHz) vàsóng đàn hồi tần số thấp (50Hz), sự truyền vận tốc của các sóng này liên quantrực tiếp đến tính đàn hồi

 Kỹ thuật đo độ cứng của mô gan với sóng siêu âm 3,5 MHz và sóngđàn hồi 50Hz.

 Cho phép đo độ cứng của mô gan dựa trên nguyên lý đàn hồi

 Thể hiện con số định lượng là kPa (kilopascan) tương ứng với kết quảsinh thiết gan xếp loại theo mô học Metavir Độ tương hợp 98%

kPa 1 –5 5 – 7 7,1 – 8,6 8,7 – 14,5 ≥ 14,6

Mức độ xơ hóa gan theo chỉ số sắp xếp từ F0 đến F4 với:

F0: không có sự xơ hóa

F1: xơ hóa khoảng cửa mà không có vách ngăn

F2: có một vài vách ngăn

F3: có nhiều vách ngăn và xơ hoá

F4: xơ gan

- Máy xét nghiệm máu

Huyết học: Công thức máu được thực hiện bằng máy huyết học tự độngUnixel DXH 600 của hãng Abbott có khả năng nhận diện tế bào đến 95%,giúp hạn chế tăng hay giảm tiểu cầu giả tạo

Sinh hoá: được đo bằng máy Olympus AU 480 của hãng Olympus

Sinh học phân tử:

 Anti-HCV: thực hiện bằng kỹ thuật Elisa (thế hệ 3), Kit Ultra – Bio – Rad

 HCV-RNA: thiết bị sử dụng là hệ thống COBAS AmpliPrep/COBASTaqMan48–ROCHE dùng kỹ thuật RT-PCR

 HCV genotype: Thiết bị sử dụng Sequence Analyzer Apply Biosystemthực hiện bằng kỹ thuật giải trình tự chuỗi trên hệ thống Open gene System

2.2.3.2 Vật liệu nghiên cứu

Biệt dược: Ribazole

Liều sử dụng: 1000mg/ngày (uống) nếu cân nặng < 75kg, 1200mg/ngày(uống) nếu cân nặng ≥ 75kg

Thuốc được FDA công nhận dùng phối hợp với Peg-interferon để điềutrị VGVR C từ năm 1998

2.2.4 Các bước tiến hành nghiên cứu

2.2.4.1 Thu thập các dữ liệu vào bệnh án nghiên cứu

Thông qua những câu hỏi ghi trên phiếu điều tra bao gồm:

- Tên, tuổi, giới, nghề nghiệp, địa chỉ, điện thoại, chế độ ăn uống…

- Tiền sử bản thân: khai thác bệnh nhân về tiền sử có truyền máu, phẫuthuật, tiêm chích ma túy…

- Hỏi bệnh và tập hợp các triệu chứng: Các triệu chứng của bệnh viêmgan vi rút C mạn tính:

 Mệt mỏi: có, không

 Gầy sút, suy nhược: có, không

 Da, củng mạc mắt vàng: có, không

 Ngứa: có, không

 Đau hạ sườn phải: có, không.

 Lách to: có, không

 Gan to: có, không

- Xét nghiệm huyết học: thu thập các dữ liệu hemoglobin, bạch cầu,bạch cầu đa nhân trung tính, tiểu cầu

 Máy Unixel DXH600, được thực hiện tại khoa xét nghiệm Bệnhviện Bệnh nhiệt đới Trung ương

 Giá trị bình thường (theo tiêu chuẩn của Bộ y tế)

Bạch cầu: 4 – 10 g/l; Đa nhân trung tính: 1,2 – 6,8 g/l; Hemoglobin:

 Giá trị bình thường (theo tiêu chuẩn của Bộ y tế)

 Glucose: 3,9 – 6,4 mmol/l; HbA1c: <6,5%; Albumin: 35 – 50g/l; AST/ALT/GGT: 5 – 40 U/l

 HCV genotype: thực hiện bằng kỹ thuật giải trình tự chuỗi trên

hệ thống Open gene System Kỹ thuật này xác định kiểu gen HCV bằng kỹthuật giải trình tự chuỗi, thực hiện PCR với cặp mồi đặc hiệu trên vùng 5’không mã hóa để được sản phẩm khuếch đại

- Siêu âm gan

 Máy Toshiba S.SASA – 550A, đầu dò tần số 3,5-5 MHz Đánhgiá cấu trúc gan và các tổn thương khác của gan

2 giờ sau ăn Nếu bệnh nhân quá hồi hộp mà nhịp thở quá nhanh, thì trong lúc

đo bệnh nhân phải được nín thở Mỗi bệnh nhân phải có 10 giá trị đo trongquá trình thăm khám

 Kết quả cuối cùng được xác định sau khoảng 5 phút, thể hiện bằngmột đơn vị định lượng kPa (KiloPascal) qua màn hình giao diện người dùng

2.2.4.2 Theo dõi kết quả nghiên cứu:

Theo dõi trong quá trình điều trị:

- Lâm sàng: 4 tuần một lần, đánh giá triệu chứng lâm sàng, các tác dụng

không mong muốn của thuốc

- ALT, tế bào máu ngoại vi, creatinin, mức lọc cầu thận: 4 tuần một lần.

- Đo tải lượng HCV-RNA (sử dụng kỹ thuật với ngưỡng phát hiện < 50

IU/ml): tuần 4, 12, 24, 48 và sau ngừng thuốc 24 tuần

- Tỷ lệ Prothrombin, aFP, chức năng tuyến giáp (FT4, TSH): 12 tuần

một lần

- Chẩn đoán hình ảnh: siêu âm bụng 12 tuần một lần.

- Fibroscan trước và sau quá trình điều trị.

2.2.4.3 Các chỉ tiêu nghiên cứu

* Chỉ tiêu trước điều trị: huyết học, sinh hoá, vi rút, mô học …

* Chỉ tiêu tuân thủ, không tuân thủ điều trị hoặc phải ngưng điều trị:

- Tuân thủ: điều trị đúng thuốc, đủ liều thuốc và thời gian dùng thuốctheo chỉ định của bác sĩ

- Không tuân thủ: bỏ điều trị, không điều trị theo phác đồ chỉ định

- Giảm liều hoặc ngừng điều trị: do bị tác dụng không mong muốn có

nguy cơ ảnh hưởng nghiêm trọng đến sức khoẻ người bệnh theo hướng dẫncủa Bộ y tế (2013):

 Số lượng BC < 1,5G/L: giảm liều PegIFN α) cũng bị-2a còn 135mcg/tuần,giảm liều PegIFN α) cũng bị-2b còn 1mcg/kg/tuần, sau đó có thể giảm tiếp xuống0,5mcg/kg/tuần Có thể dùng G-CSF (Granulocyte colony-stimulating); sốlượng BC < 1G/dL ngừng điều trị

 BC đa nhân trung tính < 0,75g/dL: giảm liều PegIFN α) cũng bị-2a còn135mcg/tuần, PegIFN α) cũng bị-2b 1mcg/kg/tuần sau đó có thể giảm tiếp xuống0,5mcg/kg/tuần Có thể dùng G-CSF; BC đa nhân trung tính < 0,5 g/dLngừng điều trị

 Hb < 10g/dL: giảm liều ribavirin và có thể dùng thêmerythropoietin, darbepoietin

 Hb 8,5-10g/dL: giảm liều PegIFN và ribavirin 50% cho đến liều200mg/ngày.

 Hb <8,5g/dL: ngừng ribavirin

 Số lượng tiểu cầu < 50g/dL: giảm liều PegIFN α) cũng bị-2a còn90mcg/tuần, PegIFN α) cũng bị-2b: giảm liều còn 1mcg/kg/tuần, sau đó có thể giảmtiếp xuống 0,5mcg/kg/tuần

 Số lượng tiểu cầu < 25g/dL ngừng điều trị

 Trầm cảm: Thuốc chống trầm cảm ức chế chọn lọc tái hấp thuserotonin, hội chẩn với bác sĩ chuyên khoa tâm thần

 Hủy hoại tế bào gan nặng, nhiễm khuẩn huyết ngừng điều trị

 Người bệnh có rối loạn chức năng tuyến giáp: hội chẩn với bác sĩ

chuyên khoa nội tiết

* Chỉ tiêu đáp ứng vi rút:

(Ban hành kèm theo Quyết định số 4817/QĐ-BYT ngày 28 tháng 11 năm

2013 của Bộ trưởng Bộ Y tế)

Đáp ứng khi kết khúc điều trị

-ETR (End Treatment Response) HCV-RNA âm tính khi kết thúc đợt điều trịĐáp ứng bền vững - SVR

(Sustained Virological Response) HCV-RNA âm tính sau 24 tuần ngừng điều trị

Bùng phát HCV-RNA tăng cao trong khi đang điều trị Tái phát HCV-RNA tăng trở lại sau ngừng điều trị Không đáp ứng HCV-RNA vẫn dương tính sau 24 tuần điều trị.

* Thời gian điều trị theo phác đồ Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị viêm gan

- Nếu bệnh nhân không đạt được EVR  không đáp ứng điều trị 

ngưng điều trị ở thời điểm 12 tuần