ĐỐI CHIẾU lâm SÀNG, tế bào học, mô BỆNH học ở PHỤ nữ TRÊN 30 TUỔI có CHỈ ĐỊNH SOI cổ tử CUNG ở BỆNH VIỆN PHỤ sản TRUNG ƯƠNG

Mục tiêu nghiên cứu: Một số đặc điểm của bệnh nhân có tế bào âm đạo CTC bất thường và có chỉ định soi cổ tử cung ở bệnh viện PSTW.. So sánh kết quả khám lâm sàng với cận lâm sàng soi c

NGUYỄN THỊ THỦY CHUNG

§èI CHIÕU L¢M SµNG, TÕ BµO HäC, M¤ BÖNH HäC

ë PHô N÷ TR£N 30 TUæI Cã CHØ §ÞNH SOI Cæ Tö CUNG

ë BÖNH VIÖN PHô S¶N TRUNG ¦¥NG

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ NỘI TRÚ

HÀ NỘI - 2015

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

NGUYỄN THỊ THỦY CHUNG

§èI CHIÕU L¢M SµNG, TÕ BµO HäC, M¤ BÖNH HäC

ë PHô N÷ TR£N 30 TUæI Cã CHØ §ÞNH SOI Cæ Tö CUNG

ë BÖNH VIÖN PHô S¶N TRUNG ¦¥NG

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ NỘI TRÚ

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

PGS.TS NGUYỄN QUỐC TUẤN

HÀ NỘI - 2015

LỜI CẢM ƠN

- Ban giám hiệu Trường Đại học Y Hà Nội

- Bộ môn phụ sản Trường Đại học Y Hà Nội

- Phòng đào tạo sau đại học Trường Đại học Y Hà Nội

- Đảng ủy, Ban Giám Đốc Bệnh Viện Phụ sản Trung ương

- Phòng kế hoạch tổng hợp, phòng nghiên cứu khoa học, khoa khámbệnh Bệnh Viện Phụ sản Trung ương

Với tất cả lòng kính trọng tôi xin cảm ơn PGS TS Nguyễn Quốc Tuấn

là người hướng dẫn, chỉ bảo giúp tôi hoàn thành luận văn này Tôi xin cảm ơnsâu sắc đến các thầy cô trong hội đồng thông qua đề cương và hội đồng chấmluận văn tốt nghiệp đã đóng góp cho tôi những ý kiến quý báu

Tôi xin chân thành cảm ơn gia đình, bạn bè và đồng nghiệp đã ủng hộgiúp đỡ tôi trong quá trình học tập

Hà Nội, ngày 15 tháng 10 năm 2015

Nguyễn Thị Thủy Chung

LỜI CAM ĐOAN

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫncủa thầy PGS TS Nguyễn Quốc Tuấn

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đãđược công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơinghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, ngày 15 tháng 10 năm 2015

Tác giả

Nguyễn Thị Thủy Chung

NHỮNG TỪ VIẾT TẮT

BM : biểu mô.

CIN : tân sản nội biểu mô cổ tử cung

CIS : ung thư tại chỗ

HPV : Virus gây u nhú ở người

HPV : human papilloma virus

HSIL : tổn thương biểu mô vảy mức độ cao

LSIL : tổn thương biểu mô vảy mức độ thấp

QHTD : quan hệ tình dục

VIA : Phương pháp quan sát bằng mắt thường với acid acetic

VILI : Phương pháp quan sát bằng mắt thường với lugol

Chương 1 3

TỔNG QUAN 3

1.1 CẤU TRÚC MÔ HỌC BÌNH THƯỜNG VÀ NHỮNG BIẾN ĐỒI HÌNH THÁI Ở CỔ TỬ CUNG CÓ NHIỄM HPV 3

1.1.1 Cấu trúc mô học bình thường cổ tử cung [12, 47, 48] 3

1.1.2 Những biến đổi hình thái ở cổ tử cung có nhiễm HPV [37, 47, 56] 4

1.2 CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ CỦA UNG THƯ CTC 5

1.2.1 HPV [10, 69] 5

1.2.2 Quan hệ tình dục sớm và có thai sớm 6

1.2.3 Số lần mang thai đủ tháng 6

1.2.4 Thuốc tránh thai 6

1.2.5 Hút thuốc lá 7

1.2.6 Viêm âm đạo – CTC do các bệnh lây truyền qua đường tình dục (chlamydia, herpes simplex virus, lậu ) 8

1.2.7 Yếu tố gia đình 8

1.2.8 Diethylstilbestrol (DES) [32] 8

1.2.9 Suy giảm miễn dịch 9

1.2.10 Yếu tố xã hội [53] 9

1.3 CÁC XÉT NGHIỆM CHẨN ĐOÁN UNG THƯ CỔ TỬ CUNG 9

1.3.1 Các phương pháp quan sát cổ tử cung bằng mắt thường (VIA,VILI) [16, 21] 9

1.3.2 Tế bào âm đạo cổ tử cung 10

1.3.3 Xét nghiệm HPV [44, 58] 13

1.3.4 Các chất chỉ thị sinh học trong ung thư cổ tử cung khác [6, 17, 25, 27, 28] 13

1.3.5 Soi cổ tử cung [64] 14

 Máy soi cổ tử cung 15

 Chỉ định soi cổ tử cung [22, 50] 15

o Có tổn thương khi quan sát đại thể cổ tử cung 15

o Tế bào âm đạo cổ tử cung bất thường 15

o Test VIA, VILI dương tính 15

o Theo dõi tiến triển của tổn thương cổ tử cung sau quá trình điều trị 15

o Phụ nữ mãn kinh: có thể chuẩn bị CTC trước vài ngày bằng Estrogen 15

o Lưu ý: không quan hệ tình dục, thụt rửa, đặt thuốc trong vòng 2 ngày trước khi soi 15

 Việc chẩn đoán UT CTC của soi CTC dựa vào 4 đặc điểm chính [22]: 16

o Mức độ bắt màu trắng của tổn thương, khi test acid acetic 16

o Đặc điểm bờ của tổn thương 16

o Mạch máu tăng sinh 16

o Thay đổi màu sắc sau khi test lugol 16

 Thuật ngữ trong soi cổ tử cung [5, 67] 16

o Phân loại vùng chuyển tiếp TZ 16

o Dấu hiệu bờ bên trong (Inner border), dấu diệu chóp cao (ridge sign): đây là dấu hiệu quan trọng, biểu hiện của tổn thương dị sản vừa hay nặng (CIN 2 hay CIN 3) 16

o Vùng chuyển tiếp bẩm sinh (congenital transformation zone) 16

1.3.6 Sinh thiết cổ tử cung[12] 18

1.3.7 Nạo ống cổ tử cung[12] 18

1.3.8 Giải phẫu bệnh 18

1.4 THEO DÕI TỔN THƯƠNG CTC 20

Chương 2 21

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21

2.1 Đối tượng nghiên cứu 21

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng nghiên cứu: 21

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 21

2.2 Phương pháp nghiên cứu: nghiên cứu tiến cứu, mô tả cắt ngang 21

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: 21

2.2.2 Biến số nghiên cứu 22

2.2.3 Kỹ thuật thu thập số liệu nghiên cứu 23

2.2.4 Phương tiện nghiên cứu 23

2.2.5 Các bước tiến hành 24

2.3 Xử lý số liệu 25

Chương 3 26

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 26

3.2 Một số đặc điểm tiền sử cá nhân và gia đình 27

3.2.1 Tiền sử sản phụ khoa 29

3.2.2 Tiền sử phụ khoa 29

3.2.3.Tiền sử sản khoa 31

3.4 Lý do đi khám 33

3.5 Khám lâm sàng 34

3.6 Kết quả xét nghiệm soi tươi khí hư, tế bào âm đạo cổ tử cung, test HPV 35

3.7 Kết quả soi cổ tử cung 37

3.8 Kết quả sinh thiết mô bệnh học 42

3.8 Các phương pháp điều trị 43

3.8 Đối chiếu kết quả khám lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân có tổn thương CTC 44

Chương 4 50

BÀN LUẬN 50

4.1 ĐẶC ĐIỂM MẪU NGHIÊN CỨU 50

4.1.1 Phân bố tuổi của mẫu nghiên cứu 50

4.1.2 Nghề nghiệp và địa phương cư trú 51

4.1.3 Tiền sử nội ngoại khoa, sản phụ khoa 52

4.2 TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG CÁC TỔN THƯƠNG CỔ TỬ CUNG 54

4.2.1 Lý do khám bệnh 54

4.2.2 Triệu chứng lâm sàng 55

4.2.3 Kết quả cận lâm sàng 55

4.3 So sánh kết quả khám lâm sàng với cận lâm sàng soi cổ tử cung và kết quả sinh thiết tổn thương CTC 64

4.3.1 Đối chiếu triệu chứng lâm sàng và tổn thương CTC qua soi CTC 64

4.3.2 Đối chiếu quan sát tổn thương đại thể CTC qua mỏ vịt và qua soi CTC 64

4.3.3.Đối chiếu các tổn thương CTC qua soi CTC với phiến đồ ÂĐ – CTC 65

4.3.4 Đối chiếu giữa kết quả soi cổ tử cung và kết quả mô bệnh học 66

KẾT LUẬN 68

KIẾN NGHỊ 70

HPV là virus lây truyền phổ biến nhất ở bộ phận sinh sản của con người,

là yếu tố liên quan mật thiết với các tổn thương CTC Đối với phụ nữ có hệmiễn dịch bình thường, từ khi nhiễm HPV tiến triển ác tính hóa thành ung thưmất 15-20 năm [69] Do đó để dự phòng và xử lý kịp thời UTCTC thì quantrọng nhất là phát hiện và theo dõi dài hạn với tổn thương nghi ngờ ung thư

Dự phòng HPV bằng vacxin và phát hiện sớm tổn thương cổ tử cungbằng các phương pháp PAP smear, test VIA, test VILI, soi cổ tử cung nhằm

dự phòng UTCTC đã và đang được triển khai rộng rãi Trong đó, soi cổ tửcung là một thủ thuật cho phép bác sĩ nhìn gần hơn vào cổ tử cung và âm đạobằng cách sử dụng một thiết bị có khả năng phóng đại 10-40 lần gọi là máysoi cổ tử cung Soi cổ tử cung giúp quan sát rõ hơn tổn thương nghi ngờ đểbấm sinh thiết Tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán ung thư là kết quả giải phẫubệnh của mảnh sinh thiết cổ tử cung Đã có nhiều nghiên cứu về ưu nhượcđiểm của từng phương pháp như của tác giả Karimi (2013) [23], NguyễnThúy Hương(2004) [42], Hồ Thị Phương Thảo (2014) [18] Trong đó không

có nhiều các nghiên cứu về quá trình theo dõi lâu dài các tổn thương tiền ungthư cồ tử cung đã được phát hiện Do đó em thực hiện nghiên cứu này nhằmtìm hiểu ban đầu về tổn thương tiền ung thư cổ tử cung tạo tiền đề cho những

theo dõi đánh giá tiếp theo trong tương lai.

Mục tiêu nghiên cứu:

Một số đặc điểm của bệnh nhân có tế bào âm đạo CTC bất thường và

có chỉ định soi cổ tử cung ở bệnh viện PSTW

So sánh kết quả khám lâm sàng với cận lâm sàng soi cổ tử cung và kếtquả sinh thiết tổn thương CTC (nếu có) ở bệnh nhân có tế bào âm đạo CTCbất thường

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 CẤU TRÚC MÔ HỌC BÌNH THƯỜNG VÀ NHỮNG BIẾN ĐỒI HÌNH THÁI Ở CỔ TỬ CUNG CÓ NHIỄM HPV

1.1.1 Cấu trúc mô học bình thường cổ tử cung [12, 47, 48]

- Cổ tử cung (CTC) là phần nối liền âm đạo với của tử cung, được tính từphía dưới tử cung tới chóp tử cung CTC gồm 2 phần trong và trên âm đạo

- Cấu trúc mô học CTC bao gồm:

Biểu mô vảy (lát) không sừng hóa: gồm 5 lớp tế bào biến đổi từ từ đáyđến bền mặt cùng với sự tích lũy Glycogen tăng dần

Biểu mô trụ đơn: mỏng, quan sát được mạch máu bên dưới, không chứaGlycogen, chế tiết nhầy phụ thuộc vào hormone buồng trứng

Tổ chức đệm CTC

- Ranh giới vảy trụ (nơi 2 loại biểu mô gặp nhau):

Thay đổi theo tuổi, số lần đẻ, nội tiết, quá trình viêm nhiễm CTC

Ranh giới này có các giai đoạn thay đổi sinh lý được quan sát thấy ởnhững vị trí khác nhau ở từng thời kỳ:

o Ranh giới vảy trụ được hình thành trong giai đoạn phôi thai gọi làranh giới vảy trụ nguyên thủy

o Thời kỳ trước dậy thì: ranh giới vảy trụ nằm sát hoặc rất gần lỗ ngoài

o Sau dậy thì và đầu độ tuổi sinh sản: dưới tác dụng của Estrogen, biểu

mô tuyến phát triển ra mặt ngoài CTC gọi là lộ tuyến sinh lý Như vậy ranhgiới nguyên thủy thời kỳ này nằm ngoài lỗ ngoài CTC 3-5mm.

o Biểu mô trụ lộ tuyến bị kích thích bởi pH âm đạo phá hủy, thay thế bằngbiểu mô dị sản vảy mới hình thành Như vậy hình thành ranh giới vảy trụ mớigiữa biểu mô vảy dị sản và biểu mô trụ lộ tuyến Quá trình dị sản thường bắt đầu

từ ranh giới biểu mô vảy trụ nguyên thủy và tiến dần vào trung tâm Hình ảnhnày quan sát được từ khoảng 30 tuổi đến hết độ tuổi sinh sản

o Giai đoạn duối thời kỳ sinh sản cho đến tiền mãn kinh: vị trí ranh giớivảy trụ mới thay đổi, thu hẹp và tiến gần đến lỗ ngoài CTC

o Thời kỳ mãn kinh và sau mãn kinh: CTC teo nhỏ do thiếu Estrogennên sự di chuyển của ranh giới vảy trụ mới đến lỗ ngoài và vào trong ốngCTC sẽ nhanh hơn Ở phụ nữ mãn kinh thường không quan sát được ranh giớivảy trụ do tụt vào trong ống cổ tử cung

Vùng chuyển tiếp: là vùng nằm giữa biểu mô vảy trụ nguyên thủy vàbiểu mô vảy trụ mới Đây là vùng rất quan trọng vì hầu hết bất thường CTCdiễn ra ở vùng này

1.1.2 Những biến đổi hình thái ở cổ tử cung có nhiễm HPV [37, 47, 56]

HPV có thể xâm nhập vào cổ tử cung từ những tế bào bề mặt bị tổnthương, thường là những vết thương dù rất nhỏ khi quan hệ tình dục Trongcác tế bào này, HPV sống tiềm ẩn từ khoảng 1-8 tháng, không phát triển,không gây thương tổn, không gây triệu chứng hoặc chỉ có triệu chứng nhẹ,không đặc hiệu và thoảng qua Sau khi sống tiềm ẩn, tuỳ cơ địa của ngườibệnh, HPV sẽ kích thích tế bào cổ tử cung sinh sản nhanh và mạnh Các tếbào này hợp thành đám chồi với các trục mô sợi có các mạch máu, tạo thànhtổn thương có dạng mụn nhỏ, dẹt, phẳng hoặc lồi (gọi là condylome phẳnghoặc sùi) có cận sừng (acanthosis), có tế bào rỗng (koilocytosis) với nhân

không điển hình (nuclear atypia) Thông thường, HPV không xuyên xuốngmàng đáy biểu mô, chỉ xâm nhập vào các tế bào nông, nơi có rất ít phản ứngmiễn dịch nên không bị hệ miễn dịch nhận diện và tiêu diệt, tồn tại lâu dài,gây ra những rối loạn sinh sản tế bào, tạo ra những tổn thương từ dị sản nhẹ,đến dị sản vừa, dị sản nặng, rồi ung thư cổ tử cung.

Vì gần như tất cả các tổn thương tân sản bất thường cổ tử cung đều xảy

ra với sự góp mặt HPV, do đó cổ tử cung cung cấp các mô hình tốt nhất cho

sự thay đổi từng giai đoạn của tiến triển ác tính của mô học dưới sự ảnhhưởng của virus gây ung thư

1.2 CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ CỦA UNG THƯ CTC

1.2.1 HPV [10, 69]

- HPV (human papillomavirus) là 1 họ Virus rất phổ biến đối với con người

- Có hơn 100 type, trong đó ít nhất 13 loại gây ung thư (xếp vào nhómnguy cơ cao)

- HPV lây truyền chủ yếu qua quan hệ tình dục

- 2 type 16, 18 của HPV gây ra 70% tổn thương tiền ung thư và ungthư CTC

- Sự xâm nhiễm của HPV có thể hoàn toàn biến mất mà không cần điềutrị gì (90% trong vòng 2 năm) Chỉ có số ít sự xâm nhiễm với 1 số type HPVnhất định có thể mãn tính và ác tính

- Phải mất 15 đến 20 năm đối với ung thư cổ tử cung phát triển ở phụ nữ

có hệ miễn dịch bình thường Nó có thể chỉ mất 5-10 năm ở phụ nữ có hệmiễn dịch suy yếu [55]

- Hiện nay đã có vaccine bảo vệ chống lại type 16 và 18 của HPV

HPV, bệnh lây truyền qua đường tình dục khác Ngoài ra tuổi quan hệ tìnhdục lần đầu còn có mối liên quan với đặc điểm của hành vi tình dục (VD:quan hệ không có sự bảo vệ, nhiều đối tác, hoặc đối tác có nhiều bạn tình) Nócũng đã được suy đoán rằng sự gia tăng nguy cơ nhiễm HPV là vì khuynhhướng sinh học của cổ tử cung chưa trưởng thành trong thời niên thiếu mà cóthể dễ bị nhiễm HPV hơn và do đó có nguy cơ phát triển ung thư [24].

Tuổi kết hôn lần đầu cũng được coi như liên quan với tuổi quan hệ lầnđầu cũng như số lần mang thai và sinh đẻ sớm, nhiều cũng đã được liên kếtnhư là một yếu tố nguy cơ gây ung thư cổ tử cung cho và do các chấn thương

cổ tử cung đã trải qua trong tuổi sớm tại mang thai đầu tiên

Theo một nghiên cứu thực hiện trên phụ nữ ở các nước đang phát triển[29] khi tuổi quan hệ tình dục lần đầu cũng như lần mang thai đầu tiên lúc

≤ 16 tuổi có nguy cơ UTCTC tăng cao từ 2-4 lần so với ≥ 21 tuổi

1.2.3 Số lần mang thai đủ tháng

Một số giả thuyết và nghiên cứu đã chỉ ra những thay đổi nội tiết tố và

hệ miễn dịch trong thai kỳ có thể làm cho phụ nữ dễ bị nhiễm HPV hoặc pháttriển ung thư

Theo nghiên cứu phân tích gộp trên >30.000 phụ nữ vào năm 2006 đãtìm ra mối liên hệ giữa số lần mang thai đủ tháng ≥4 có nguy cơ ung thưCTC tăng lên 1.76 lần (1,53-2,02) [8]

1.2.4 Thuốc tránh thai

Chưa có giải thích cụ thể về cơ chế làm tăng nguy cơ ung thư CTC củathuốc tránh thai Giả thuyết đưa ra có thể là các hormon trong thuốc tránh thai

có thể thay đổi tính nhạy cảm của tế bào cổ tử cung bị nhiễm HPV, ảnhhưởng đến khả năng khỏi bệnh, hoặc làm cho nó dễ dàng hơn cho nhiễm HPVgây ra những thay đổi diễn tiến đến ung thư cổ tử cung[65].

Theo nghiên cứu phân tích gộp từ 10 nghiên cứu bệnh chứng năm 2002công bố trên tạp chí Lancet: so với những người sử dụng không bao giờ, bệnhnhân đã sử dụng thuốc tránh thai cho ít hơn 5 năm không tăng nguy cơ ungthư cổ tử cung (tỷ suất chênh 0,73; 95% CI 0,52-1,03) Tỷ lệ tỷ lệ nguy cơcho sử dụng thuốc tránh thai 5-9 năm là 2,82 (95% CI 1,46-5,42), và 4,03(2,09-8,02) để sử dụng trong 10 năm hoặc lâu hơn Và những rủi ro khôngthay đổi theo thời gian kể từ lần đầu hoặc sử dụng cuối cùng [33]

1.2.5 Hút thuốc lá

Người hút thuốc lá và những người xung quanh được tiếp xúc với nhiềuhóa chất gây ung thư có ảnh hưởng đến các cơ quan Những chất có hại đượchấp thụ qua phổi và có trong dòng máu khắp cơ thể

Theo nghiên cứu phân tích gộp từ 8 nghiên cứu bệnh chứng từ 4 châulục kết quả là với phụ nữ test HPV (+) nguy cơ ung thư biểu mô vảy ở phụ

nữ đang hút thuốc tăng lên 1,31-4,04 lần, ở phụ nữ từng hút thuốc tăng lên0,95-3,44 lần [14, 52]

Các chất độc từ khói thuốc lá đã được tìm thấy trong chất nhầy cổ tửcung của phụ nữ hút thuốc Các nhà nghiên cứu tin rằng những chất gây tổnhại DNA của tế bào cổ tử cung và có thể đóng góp vào sự phát triển của ungthư cổ tử cung

Ngoài ra hút thuốc cũng làm cho hệ thống miễn dịch kém hiệu quả trongviệc chống lại bệnh nhiễm trùng HPV

1.2.6 Viêm âm đạo – CTC do các bệnh lây truyền qua đường tình dục

(chlamydia, herpes simplex virus, lậu )

Nhiều tác giả cho rằng nguồn gốc phát sinh các tổn thương nghi ngờ hầuhết là từ các tổn thương lộ tuyến do dị sản biểu mô tuyến Nếu quá trình dịsản này gặp các điều kiện không thuận lợi như sang chấn, thay đổi pH âmđạo, các viêm nhiễm… thì có thể diễn biến bất thường thành các tổn thươngnghi ngờ

Đã có nhiều nghiên cứu về mối liên quan của các tác nhân gây bệnh lâytruyền qua đường tình dục và ung thư CTC trong đó 2 tác nhân được nghiêncứu chủ yếu là Chlamydia và Herpes simplex virus type 2

Theo Jensen [20] những phụ nữ nhiễm Chlamydia mạn tính có tỉ số rủi

ro tổn thương CIN 3 hoặc nặng hơn là 2,51 lần (1,44-4,37) Tuy nhiên theoCao 2014 [7] thì không tìm được mối liên quan cụ thể rõ ràng giữa Herpessimplex virus type 2 với ung thư CTC

1.2.7 Yếu tố gia đình

Phụ nữ có tiền sử gia đình ung thư cổ tử cung, đặc biệt là người mẹ haychị em ruột bị ảnh hưởng, có một nguy cơ gần hai lần (1,9 lần) phát triển ungthư cổ tử cung [35]

1.2.9 Suy giảm miễn dịch

Hệ thống miễn dịch là rất quan trọng trong việc phá hủy tế bào ung thư

và làm chậm sự tăng trưởng và lây lan của chúng Những người có suy giảm

hệ miễn dịch như: bệnh nhân HIV, bệnh tự miễn, bệnh nhân sau ghép tạng

có nguy cơ cao bị nhiễm HPV Nghiên cứu từ năm 2004 của de Jong Ah đãchứng minh vai trò quan trọng của tế bào T CD4 trong cơ chế miễn dịch của

cơ thể chống lại HPV type 16 [13] Trong nghiên cứu của Morten Firsch và cs

2015 [34] đã phát hiện vai trò của suy giảm miễn dịch trong AIDS làm tăngnguy cơ của toàn bộ các bệnh ung thư có liên quan đến HPV trong đó nguy cơUTCTC sau 10 năm nhiễm HIV/AIDS là 4.3-5.0 lần

1.2.10 Yếu tố xã hội [53]

Nghèo cũng là một yếu tố nguy cơ UTCTC Nhiều phụ nữ có thu nhập thấpkhông có điều kiện tiếp cận dịch vụ chăm sóc sức khỏe đầy đủ, bao gồm cả xétnghiệm tầm soát UTCTC Điều này có nghĩa họ có thể không được sàng lọchoặc xử lý để cổ tử cung trước khi bệnh ung thư tiến triển muộn

1.3 CÁC XÉT NGHIỆM CHẨN ĐOÁN UNG THƯ CỔ TỬ CUNG

1.3.1 Các phương pháp quan sát cổ tử cung bằng mắt thường (VIA,VILI)

Kết quả Hình ảnh

Âm tính Không có tổn thương bắt màu trắng acetic hoặc bắt

màu nhạt như polyp, viêm, nang Naboth

Dương tính Có những vùng bắt màu rõ, nét, ranh giới rõ có thể

kèm hoặc không vùng gờ lên tiếp giáp vùng chuyển tiếp; có thể kèm khí hư, tổn thương mụn cóc (warts).Dương tính, nghi

và giới thiệu đến khám kiểm tra tại trung tâm sức khỏe sinh sản

Phương pháp quan sát bằng mắt thường với lugol (test VILI: visualinspection with Lugol Iodine)

Bôi dung dịch Lugol’s iodine lên CTC rồi sau đó quan sát sự bắt màuCTC, vùng không bắt màu với Lugol là vùng bất thường

1.3.2 Tế bào âm đạo cổ tử cung

1.3.2.1 Là xét nghiệm được dùng phổ biến để tầm soát ung thư cổ tử cung 1.3.2.2 Mục tiêu: lấy được tế bào vùng chuyển tiếp và vùng bất thường (nếu thấy được) [30]

Có thể dùng một trong nhiều loại dụng cụ để lấy tế bào âm đạo cổ tửcung phụ thuộc vào kinh tế và điều kiện cơ cơ y tế như: spatula bằng nhựahoặc bằng gỗ, chổi tế bào, bàn chải tế bào Trong đó phương pháp lấy bệnh

phẩm bằng chổi và bàn chải rồi cố định trong dung dịch có độ nhạy và độ đặchiệu cao hơn que gỗ [2, 31, 41]

1.3.2.3 Chuẩn bị bệnh nhân

o Lấy mẫu ở nửa chu kỳ sau của kinh nguyệt để tránh mẫu không bị lẫn

nhiều máu Không lấy mẫu phết cổ tử cung khi đang có kinh

o Hướng dẫn bệnh nhân không thụt rửa âm đạo, không đặt bất kỳ thuốc

nào vào âm đạo, không giao hợp trong vòng 48 giờ trước khi lấy mẫu

o Dùng mỏ vịt không bôi chất làm trơn, bộc lộ cổ tử cung hoàn toàn, sao

cho có thể thấy cổ tử cung rõ ràng nhất

1.3.2.4 Kết quả tế bào âm đạo cổ tử cung

Theo Papanicolaou (PAP): do Papanicolaou và Traut đề ra năm 1943,chia thành 5 năm nhóm tế bào

1.3.2.5 Theo phân loai tổ chức y tế thế giới WHO 1973.

1.3.2.6 Theo Richart 1980: chẩn đoán mức độ tổn thương tế bào (CIN) dựa

vào sự thay đổi nhân và nguyên sinh chất tế bào

1.3.2.7 Theo hệ thống Bethesda 2001: được áp dụng phổ biến hiện nay [4].

o Biến đổi tế bào do vi sinh

o Biến đổi tế bào khác

 Tế bào biến đổi do viêm

 Tế bào biến đổi do xạ trị

 Tế bào biến đổi do vòng tránh thai

 Tế bào biểu mô teo

o Bất thường biểu mô tế bào gai

 Tế bào gai không điển hình ý nghĩa không xác định (ASC-US)

 Tế bào gai không điển hình, chưa loại trừ HSIL (ASC-H)

 Tổn thương trong biểu mô gai grade thấp (LSIL)

 Tổn thương trong biểu mô gai grade thấp (LSIL) + HPV

 Tổn thương trong biểu mô gai grade cao (HSIL)

 Carcinoma tế bào gai

o Bất thường biểu mô tế bào trụ

 Tế bào tuyến không điển hình (AGC)

 AGC, loại không đặc hiệu

 AGC, hướng về ung thư tuyến CTC

 AGC, hướng về ung thư tuyến

 Carcinoma tuyến tại chỗ

 Carcinoma tuyến cổ trong CTC

 Carcinoma tuyến nội mạc tử cung

 Carcinoma tuyến, loại không đặc hiệu

1.3.3 Xét nghiệm HPV [44, 58]

99,7% ung thư cổ tử cung xâm lấn trên thế giới đều xác định có HPVgây ung thư Các khuyến cáo của ASCCP (hội soi cổ tử cung và bệnh lý cổ tửcung Hoa Kỳ) đề xuất sử dụng xét nghiệm HPV DNA như là một kỹ thuậtsàng lọc ung thư cổ tử cung sơ bộ kết hợp với PAP smear cho phụ nữ 3 nămsau lần giao hợp đầu tiên, và với phụ nữ độ tuổi từ 30 trở lên (đã được FDAchấp thuận cho xét nghiệm HPV13)

Với phụ nữ từ 30 tuổi trở lên, tỷ lệ nhiễm HPV gây ung thư tương đốithấp, việc sử dụng xét nghiệm HPV trở nên thích hợp để phân biệt nhữngngười nhiễm HPV gây ung thư và những người không bị nhiễm, góp phầnđưa ra chiến lược quản lý phù hợp Tuy nhiên, với phụ nữ dưới 30 tuổi có tỷ

lệ HPV cao, thường không khuyến khích xét nghiệm HPV vì nó có thể dẫnđến điều trị quá mức [50]

Khuyến cáo nhận được sự đồng thuận của ASCCP cho việc quản lýnhững phụ nữ khi có kết quả phết tế bào âm tính và xét nghiệm HPV DNAdương tính cần yêu cầu bệnh nhân trở lại để trả lại để kiểm tra thêm và lặp lại

cả hai xét nghiệm trong vòng 12 tháng Nếu bệnh nhân cho thấy những cặpkết quả sau khi kiểm tra thêm vẫn tương tự, thì nên chỉ định để soi cổ tử cung.Khi một phụ nữ ở tuổi 30 trở lên có kết quả phết tế bào âm tính và xét nghiệmHPV cũng âm tính cũng có thể quay trở lại để kiểm tra sau 3-5 năm [50]

1.3.4 Các chất chỉ thị sinh học trong ung thư cổ tử cung khác [6,

Chỉ thị sinh học từ tế bào

o P16INK: đây là protein ức chế enzyme cyclin-dependent kinase Sự

tăng biểu hiện của protein này có liên quan mật thiết với sự tăng protein E7.Điều này xảy ra khi có sự biến đổi của tế bào nhiễm HPV

o Ki67 (MIB-1): đây là một chỉ thị của sự tăng sinh tế bào, được hoạt

hóa bởi HPV và có biểu hiện cao ở các tổn thương CIN

MCM: đây là nhóm các protein chỉ thị cho sự cảm ứng bất thường pha Strong chu kỳ phân bào của các tế bào nhiễm HPV Chúng cần tiến cho sự saochép DNA, vượt mức trong ung thư và CIN mức độ cao

o TERC (telomerase RNA component) là enzyme giúp cho sự phân bào,

nó hoạt động mạnh ở tế bào ung thư phân chia không kiểm soát

1.3.5 Soi cổ tử cung [64]

 Lịch sử soi cổ tử cung [15] [22]

Từ năm 1900 – 1910 nhiều tác giả như Ottevon Franque Schauenstein,

Pronai, Rubis, Shottlander đã nói nhiều tới sự liên quan của một số tổnthương nhìn đại thể cổ tử cung Trên cơ sở đó, một người Đức tên là HansHinselmann năm 1925 đã có những sáng kiến dùng một dụng cụ quang họcphóng to một luồng ánh sáng mạnh để xem lớp biểu mô của cổ tử cung và âmđạo Phương pháp trên đã được nhiều nhà phụ khoa hưởng ứng như: Palmer,Bret và Fernand Coupez, họ đã tìm hiểu kỹ thuật này và tác dụng của soi cổ tửcung trong lĩnh vực phụ khoa Đồng thời Hinselmann (1938) đã dùng acidacetic 3% trong soi cổ tử cung được gọi là chứng nghiệm Hinselmann

Năm 1927, Schiller công bố thí nghiệm của mình là bôi lugol vào cổ tửcung để phát hiện các tổn thương, chứng nghiệm Schiller giúp cho các thầy

thuốc soi cổ tử cung nhận định lại các hình ảnh đã quan sát được sau khi bôiacid acetic lúc soi cổ tử cung.

Máy soi cổ tử cung

o Tiêu cự 20-25 cm, thị trường phải có đường kính tối thiểu 25mm

để có thể nhìn bao quát quanh lỗ cổ tử cung

o Nguồn ánh sáng nên có 3 nguồn

 Vàng để soi bình thường

 Trắng để xem các tổn thương sừng hóa

 Xanh để xem hệ thống mạch máu

Chỉ định soi cổ tử cung [22, 50]

o Có tổn thương khi quan sát đại thể cổ tử cung

o Tế bào âm đạo cổ tử cung bất thường

o Test VIA, VILI dương tính

o Theo dõi tiến triển của tổn thương cổ tử cung sau quá trình điều trị

Thời điểm soi cổ tử cung

o Lý tưởng: ngày 7-12 vòng kinh

o Phụ nữ mãn kinh: có thể chuẩn bị CTC trước vài ngày bằng Estrogen

o Lưu ý: không quan hệ tình dục, thụt rửa, đặt thuốc trong vòng 2ngày trước khi soi

Việc chẩn đoán UT CTC của soi CTC dựa vào 4 đặc điểm chính [22]:

o Mức độ bắt màu trắng của tổn thương, khi test acid acetic

o Đặc điểm bờ của tổn thương

o Mạch máu tăng sinh

o Thay đổi màu sắc sau khi test lugol

Thuật ngữ trong soi cổ tử cung [5, 67]

o Phân loại vùng chuyển tiếp TZ

 Type 1: nhìn thấy toàn bộ TZ ở cổ ngoài CTC

 Type 2: TZ có 1 phần nằm ở lỗ trong CTC mà giới hạn xa chỉ có thể thấy bằng thủ thuật hỗ trợ mở rộng kênh CTC

 Type 3: TZ sâu vào kênh CTC không nhìn thấy được

o Dấu hiệu bờ bên trong (Inner border), dấu diệu chóp cao (ridge sign):đây là dấu hiệu quan trọng, biểu hiện của tổn thương dị sản vừa hay nặng(CIN 2 hay CIN 3)

o Vùng chuyển tiếp bẩm sinh (congenital transformation zone)

 Chiếm 4-5% trường hợp soi CTC

 Hình ảnh chuyển sản gai chưa trưởng thành

 Hình ảnh lát đá mịn trải dài suốt từ cùng đồ trước đến cùng đồ sau

Phân nhóm Các kiểu hình ảnh qua soi CTC

Đánh giá tổng quát Đầy đủ hay không đầy đủ (lý do: CTC không nhìn rõ

vì viêm, sẹo, chảy máu)Vùng chuyển tiếp: Type 1,2,3Hình ảnh bình

Kích thước tổn thương: số phần tư của cổ tử cung mà

thương tổn bao phủ, tính theo% CTC

Độ I (nhẹ): lát đá mịn, chấm đáy mịn, biểu mô trắng

mỏng sau bôi AA, bờ không đều, giống như bản đồ

Độ II (nặng): bờ rõ nét, có dấu hiệu bờ cao của vùng

trắng bất thường, có dấu hiệu chóp cao, biểu mô nổi trắng dầy, lát đá thô, chấm đáy thô, trắng nhanh sau bôi AA, viền trắng quanh cửa tuyến mở

Không đặc hiệu: mảng trắng, trợt Nhuộm màu Lugol (Schiller’s test): bắt màu hay

khôngNghi ngờ có ung thư

xâm lấn

Mạch máu bất thườngCác dấu hiệu khác: mạch máu dễ vỡ, bề mặt không đều, tổn thương sùi, loét, khối u tân sinh

Các hình ảnh khác Vùng chuyển tiếp bẩm sinh, condyloma, polyp (cổ

ngoài hay cổ trong), viêm, teo hẹp, bất thường bẩm sinh, di chứng sau điều trị, lạc nội mạc tử cung

1.3.6 Sinh thiết cổ tử cung[12]

-Chỉ định: khi soi cổ tử cung quan sát thấy tổn thương nghi ngờ

-Vị trí sinh thiết: vùng chuyển tiếp hoặc ở vùng ranh giới vảy trụ, có thể

1 hay nhiều vị trí sau khi bôi lugol

1.3.7 Nạo ống cổ tử cung[12]

-Chỉ định:

o Kết quả tế bào học bất thường biểu mô trụ, soi cổ tử cung không quansát thấy tổn thương

o Kết quả bấm sinh thiết có tổn thương tuyến

o Soi CTC nghi ngờ hoặc có tổn thương vùng ranh giới nhưng khôngquan sát hết được ranh giới vảy trụ

-Phương pháp: dùng thìa nạo ống CTC không vượt quá chiều dài ống(khoảng 2cm)

1.3.8 Giải phẫu bệnh

 Bệnh phẩm: mảnh sinh thiết, tổ chức nạo ống cổ tử cung

 Tiêu chuẩn vàng của chẩn đoán tổn thương cổ tử cung, cho phép bác

sỹ quyết đinh phương pháp điều trị, theo dõi cho BN.

 Trong lịch sử, những thay đổi tế bàovảy tiền ác tính của cổ tử cung

đã được mô tả chung là loạn sản cổ tử cung nhẹ, trung bình hoặc nặng.Năm 1988, một hệ thống thuật ngữ mới được giới thiệu, hệ thống Bethesda(sau đó đã được sửa đổi vào năm 1991 và 2001) Trong hệ thống này, cácthuật ngữ khác nhau được sử dụng cho các tế bào học (trên xét nghiệmPap) và mô bệnh học [19]:

o Phát hiện bất thường tế bào học đã được mô tả bằng từ “tổn thươngbiểu mô vảy” - SIL (squamous intraepithelial lesion)

o Bất thường mô học đã được mô tả bằng từ “tân sinh biểu mô cổ tửcung" – CIN (cervical intraepithelial neoplasia )

 Chẩn đoán tổn thương CIN là quyết định của bác sỹ giải phẫu bệnhphụ thuộc vào sự khác biệt, sự trưởng thành và sự phân tầng của các tế bàobất thường và hạt nhân tế bào vảy CTC Tỷ lệ độ dày của biểu mô kém biệthóa so với các tế bào trưởng thành được sử dụng để phân loại CIN[22]:

o Nhẹ (CIN 1): lớp tế bào bất thường chiếm 1/3 lớp biểu mô vảy

o Vừa (CIN 2): lớp tế bào bất thường chiếm <2/3 lớp biểu mô vảy

o Nặng (CIN 3): lớp tế bào bất thường chiếm >2/3 lớp biểu mô vảy

 CIS: Ung thư biểu mô cổ tử cung tại chỗ cũng được gọi là giaiđoạn 0 ung thư cổ tử cung Nó là không xâm lấn, các tế bào ung thư chưathâm nhập sâu qua lớp màng đáy của biểu mô CTC[19].

1.4 THEO DÕI TỔN THƯƠNG CTC

Bảng Theo dõi tổn thương cổ tử cung theo ACOG 1-2015 [1, 70]

Tuổi 21-24 Tuổi 25-29

Tuổi >30Test HPV âm

tính

Test HPVdương tínhBình

lần

Có điều kiện: sàng lọc 2 test

12 tháng/lầnKhông có điều kiện: định typeHPV

ASC-US Có điều kiện: làm

lại Pap sau 12

Có điều kiện: Làm lại 2 xét

nghiệm sau 3

Soi cổ tử cung

làm lại PAP sau

12 tháng

năm

LSIL Làm lại Pap test

sau 12 tháng

Soi cổ tử cung Soi cổ tử cung Soi cổ tử cung

ASC-H Soi cổ tử cung Soi cổ tử cung Soi cổ tử cung Soi cổ tử cungHSIL Soi cổ tử cung Soi cổ tử cung

hoặc điều trị thủ thuật ngay lập tức

Soi cổ tử cung hoặc điều trị thủ thuật ngay lập tức

Soi cổ tử cung hoặc điều trị thủ thuật ngay lập tức

ACG ACG có nhiều phân loại tiếp theo Có thể thực hiện 1 số test tiếp theo

để dánh giá tổn thương: Soi cổ tử cung, nạo ống cổ tử cung, nạo buồng tử cung

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng nghiên cứu:

Bao gồm phụ nữ trên 30 tuổi khám phụ khoa tại Bệnh viện Phụ sảnTrung ương 6-2015 đến tháng 9-2015 được khám lâm sàng, làm xét nghiệm tếbào học, có kết quả tế bào âm đạo – CTC bất thường được chỉ định soi cổ tửcung, sinh thiết (nếu phát hiện ra tổn thương nghi ngờ mức độ cao)

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

 Không đồng ý tham gia nghiên cứu.

 Đã được chẩn đoán tổn thương cổ tử cung từ trước, trong quá trìnhđiều trị, khám lại, theo dõi theo hẹn

 Bệnh nhân có thai hoặc trong thời kỳ kinh nguyệt

2.2 Phương pháp nghiên cứu: nghiên cứu tiến cứu, mô tả cắt ngang

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu:

Cỡ mẫu được tính theo công thức:

Từ công thức trên thay các giá trị vào ta được N= 125 bệnh nhân

2.2.2 Biến số nghiên cứu

 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu

o Ra khí hư nhiều

o Ra máu bất thường

o Vô sinh

o Kết hợp

- Tiền sử sản khoa: số lần mang thai, số lần đẻ, phương pháp đẻ

- Tiền sử phụ khoa: bệnh viêm âm đạo, tuổi lần đầu QHTD, số lượng bạntình, phơi nhiễm HPV (bệnh sùi mào gà)

- Tiền sử gia đình, đặc điểm sinh hoạt ( hút thuốc lá)

- Tiền sử nội ngoại khoa

 Triệu chứng lâm sàng

- Lâm sàng: khám trong, mở mỏ vịt, quan sát cổ tử cung

- Kết quả soi tươi khí hư

o Viêm không đặc hiệu

o Viêm đặc hiệu: nấm, trichomonas, chlamydia

- Kết quả tế bào học Âm đạo – cổ tử cung

o Bình thường

o Bất thường biểu mô vảy

o Bất thường biểu mô trụ

- Kết quả soi cổ tử cung (chứng nghiệm Hinselmann và Schiller)

o Bình thường

o Tổn thương nghi ngờ

o Ung thư

- Kết quả mô bệnh học nếu có

2.2.3 Kỹ thuật thu thập số liệu nghiên cứu

Số liệu được thu thập từ mẫu phiếu nghiên cứu được thiết kế sẵn theocác chỉ tiêu cần nghiên cứu

2.2.4 Phương tiện nghiên cứu

 Hóa chất:

- Nước muối sinh lý để thấm ướt bông lau sạch chất nhầy CTC

- Acid acetic 3%

- Dung dịch Lugol 2%

- Dung dịch cố định cồn: ether tỷ lệ 1:1 để cố định tiêu bản

- Dung dịch Bouin để cố định bệnh phẩm sinh thiết

 Bàn dụng cụ: khay đựng dụng cụ khám như mỏ vịt, kìm kẹp bông,cặp sinh thiết, phiến kính, tăm bông, bông thấm nước muối sinh lý, bông khô,gạc chèn, que gỗ bẹt hoặc chổi, bàn chải lấy bệnh phẩm

 Máy soi cổ tử cung: chúng tôi dùng máy soi CTC SLC 2000 của

Mỹ có kính lọc nguồn sáng để quan sát hình ảnh, lúc soi đặt cách cổ tửcung 20 cm để điều chỉnh dễ Độ phóng đại 6-50 lần Có 3 nguồn sáng: ánhsáng vàng để xem ảnh bình thường, ánh sáng trắng để xem tổn thương sừnghóa, ánh sáng xanh để xem hệ thống mạch máu Máy soi có hệ thốngcamera để ghi hình tổn thương

 Thăm khám âm hộ âm đạo

 Mở mỏ vịt quan sát cổ tử cung bằng mắt thường, phát hiện tổn thương

cổ tử cung

 Làm tế bào âm đạo: lấy bệnh phẩm tế bào ÂĐ – CTC ngoài thời kỳkinh nguyệt BN không thụt rửa âm đạo, không đặt thuốc và dùng kem mỡ trong48h, không khám phụ khoa trước đó 24h, không giao hợp trong vòng 72h.

Đặt mỏ vịt không dầu bôi trơn, lấy bệnh phẩm một ở ống CTC, một ở túicùng sau ÂĐ phết lên phiến kính, tránh dàn đi dàn lại nhiều lần làm thay đổitính chất tự nhiên của tế bào, cố định lam kính

Bệnh phẩm được xử lý và đọc kết quả tại khoa tế bào – di truyềnBVPSTW, áp dụng theo phân loại Bethesda 2001

 Soi cổ tử cung: theo tuần tự

- Soi cổ tử cung không chuẩn bị: lau chất nhầy cổ tử cung bằng bôngthấm nước muối sinh lý, có thể thấy những thay đổi của biểu mô vảy hoặcmạch máu

- Soi CTC + acid acetic (chứng nghiệm Hinselmann) sau khi bôi acid cáctuyến se lại giúp ta nhân biệt được các tổn thương như lộ tuyến, tái tạo của lộtuyến, nang naboth, tổn thương sừng hóa, tổn thương hủy hoại

- Soi CTC sau khi bôi lugol: chứng nghiệm Schiller để khẳng địnhchẩn đoán

 Sinh thiết:

- Chỉ định sinh thiết: các trường hợp có tế bào học từ ASCUS và/hoặcAGUS, LSIL, HSIL sau khi khám lâm sàng và soi CTC nếu thấy có tổnthương tiền ung thư thì bôi lugol xác định ranh giới tổn thương, tiến hành sinhthiết 2 mảnh Mảnh 1: ranh giới biểu mô vảy và biểu mô trụ (vùng chuyểntiếp) Mảnh 2: giữa vùng tổn thương

- Bệnh phẩm được xử lý và nhận định kết quả tại khoa giải phẫu bệnhBVPSTW

2.3 Xử lý số liệu

- Các số liệu thu thập được xử lý bằng phần mềm SPSS 16.0.

- So sánh bằng phương pháp thống kê y học.

o Test 2 khi so sánh các tỷ lệ

o Ý nghĩa thống kê ở mức p = 0.05.

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 ĐẶC ĐIỂM MẪU NGHIÊN CỨU

364024

51.248.8

Bảng 3.2 nhóm nghề nông dân chiếm tỷ lệ 36%, nhóm nghề cán bộchiếm tỷ lệ 40%, nhóm nghề khác chiếm 24% Trong 125 đối tượng tỷ lệnông thôn và thành phố là tương đương với 51,2% và 48,8%

3.2 Một số đặc điểm tiền sử cá nhân và gia đình.

Bảng 3.3 Tiền sử gia đình có người mắc ung thư phụ khoa.

Tiền sử gia đình có người mắc ung thư phụ khoa Số lượng Tỷ lệ (%)

Trong nghiên cứu có 3 (2.4%) bệnh nhân có người thân có mắc ungthư phụ khoa cụ thể là mẹ, chị và dì ruột mắc ung thư cổ tử cung, ung thư

95.24.8

8416

Trong 125 bệnh nhân nghiên cứu có 119 bệnh nhân tiền sử khỏe mạnhchiếm 95.2%, có 6 bệnh nhân có bệnh toàn thân mãn tính chiếm 4.8% gồm cácbệnh HIV, suy tuyến thượng thận, Basedow, đái tháo đường type 1, Lupus.Qua khai thác bệnh nhân có sự tiếp xúc thường xuyên với khói thuốcchiếm 16% chủ yếu là hút thuốc gián tiếp do chồng hút thuốc lá nhiều hoặcmôi trường làm việc có nhiều người hút thuốc 84% phụ nữ còn lại hầu nhưkhông tiếp xúc hoặc tiếp xúc ít với khói thuốc

Tuổi trung bình QHTD lần đầu của các phụ nữ trong nghiên cứu là 20.02

± 3.45 tuổi , tuổi thấp nhất khi QHTD lần đầu là 14 tuổi, cao nhất là 28 tuổi

Bảng 3.6 Số năm bệnh nhân dùng thuốc tránh thai