ĐÁNH GIÁ kết QUẢ điều TRỊ hóa CHẤT PHÁC đồ DOCETAXEL DOXORUBICINE BỆNH UNG THƯ vú tái PHÁT DI căn tại hải PHÒNG 2009 2014

Các phác đồ thường dung là taxane doxorubicine , paclitaxel cyclophosphamide, Gemcitabine- Carboplatin hoặc các đơn chất như taxane,capecitabine… Cùng với sự thay đổi quan niệm UTV không

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư vú (UTV) là một trong những bệnh lý ác tính thường gặpnhất trên thế giới và là một trong những nguyên nhân tử vong hàng đầu ởphụ nữ Bệnh có tỷ lệ mắc cao nhất ở Bắc Mỹ, Australia, Châu Âu và tỷ lệthấp nhất ở Châu Á, vùng phía nam sa mạc Sahara Theo Tổ chức ung thưtoàn cầu năm 2012 trên toàn thế giới có gần 1,7 triệu ca mới mắc ung thư

vú và chiếm khoảng 25% trong số các ca được chẩn đoán ung thư ở phụ nữ[1 ] Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ (American Cancer Society, ACS) công bố sốmắc mới UTV ở đây năm 2012 là 408.000 trường hợp và 92.000 trườnghợp tử vong [2 ],[3],[4],[5 ] Tại Việt Nam, theo báo cáo của Hội ung thưChâu Á Thái bình dương, năm 2012 có 11,000 ca mới mắc và gần 5000 ca

tử vong [6 ],[7 ] Tại Hải Phòng, tỷ lệ này năm 2011 là 23,1/100.000 dân.Với sự phát triển vượt bậc của công nghệ sinh học, ngày này người ta

đã tìm ra ung thư vú có liên quan đến sự xuất hiện của gen BRCA1- BRCA2.Sinh học phân tử cũng xác định được 6 phân nhóm của ung thư vú trong

đó chia làm hai nhóm chính là nhóm có thụ thể estrogen (ER) dương tính cótiên lượng tốt và nhóm ER âm tính là nhóm có tiên lượng xấu

Điều trị UTV là sự kết hợp chặt chẽ của các phương pháp phẫu thuật, hóachất bổ trợ, tia xạ và nội tiết Tuy nhiên, vẫn có một số trường hợp sau điều trịbài bản ngay từ đầu, bệnh vẫn bị tái phát và di căn Trong trường hợp này, hóachất kết hợp điều trị nội tiết đóng vai trò chủ yếu giúp bệnh nhân kéo dài thờigian sống thêm, giảm nhẹ triệu chứng cũng như cải thiện chất lượng cuộc sống.Dẫu vậy, điều trị UTV tái phát di căn còn nhiều khó khăn, chỉ 10-20% sống thêmsau 5 năm

Thập niên 90 thế kỷ XX là thập niên của những tiến bộ vượt bậc của điềutrị hóa chất Đặc biệt, sự xuất hiện của các phác đồ có Taxane và Anthracyclineđánh dấu bước ngoặt thành công trong điều trị UTV tái phát và di căn được thế

giới công nhận Các phác đồ thường dung là taxane doxorubicine , paclitaxel cyclophosphamide, Gemcitabine- Carboplatin hoặc các đơn chất như taxane,capecitabine… Cùng với sự thay đổi quan niệm UTV không phải là bệnh tại chỗ

-mà là bệnh toàn thân các phương pháp điều trị hệ thống ngày càng được quantâm và đóng vai trò lớn hơn trong điều trị [7][8]

Tại Hải Phòng, trước đây các bệnh nhân UTV tái phát, di căn thườngkhông có nhiều lựa chọn trong điều trị và hiệu quả điều trị không cao Hiệnnay, nhờ các tiến bộ trong khám sàng lọc phát hiện sớm tái phát, di căn UTV

và tiến bộ trong điều trị hóa chất UTV bệnh nhân đã được điều trị sớm hơnđược tiếp cận nhiều phương pháp điều trị hơn Trong đó, phác đồ hóa chất TAđược ứng dụng đã mang lại kết quả khả quan về đáp ứng điều trị cũng nhưthời gian sống thêm Tuy nhiên chưa có một nghiên cứu đánh giá có hệ thống

về hiệu quả cũng như các yếu tố có liên quan

Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm hai mục tiêu:

1 Mô tả một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân ung thư

vú tái phát di căn tại Hải Phòng từ năm 2009 – 2014.

2 Đánh giá kết quả điều trị và một số tác dụng phụ

của hóa chất phác đồ Docetaxel – Doxorubicine ở nhóm bệnh nhân trên.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

Bệnh có tỷ lệ mắc cao nhất ở các nước Bắc Âu, Bắc Mỹ và một số nơikhác như Australia, New Zealand, Uruguay và Argentina Tại Hoa Kỳ, tính từnăm 1999 đến 2007 tỷ lệ mới mắc tăng dần khoảng 1,8% một năm và đếnnăm 2012 thì có tới 408.000 trường hợp mới mắc với 92.000 trường hợp tửvong do căn bệnh này Còn tại Châu Âu, chỉ số ASR (age standardized rate:

tỷ lệ chuẩn theo tuổi) đạt tới 71,1/100.000 phụ nữ, tỷ lệ chết là 25/100.000 phụ nữ [2][3]

10-Châu Phi và các nước 10-Châu Á, tỷ lệ UTV ít hơn Tại Trung Quốc, tỷ lệmới mắc và tỷ lệ tử vong do UTV theo Trung tâm ung thư quốc gia TrungQuốc lần lượt là 25,9/100.00 dân và 6,6/100.000 dân UTV ít gặp nhất ởMozambique với ASR là 3,9 và Haiti với ASR là 4,4 [4 ]

Tại Việt Nam, theo công bố của Hiệp hội Ung thư Châu Á Thái BìnhDương đăng trên trang của Tổ chức Ung thư toàn cầu mới nhất năm 2012, cókhoảng 11.000 ca chẩn đoán UTV mới mỗi năm và tử vong khoảng gần 5000người [65][66] So với các nước phương Tây, tuổi mắc UTV trung bình ởphụ nữ Việt Nam trẻ hơn, tập trung chính ở độ tuổi từ 41-50 chiếm 42,4%,hiếm gặp hơn trước tuổi 30 và sau 60 tuổi [65][66]

1.2 Giải phẫu, Mô học và Sinh lý học của tuyến vú

1.2.1 Giải phẫu tuyến vú

Tuyến vú ở phụ nữ trưởng thành nằm từ xương sườn 2 – 6, từ giữaxương ức tới đường nách giữa, kích thước 10 – 12cm, dày 5-7 cm Hình dạngtuyến vú thường hình chóp nhưng khác nhau theo từng cá thể, theo thời gian

và sau sinh đẻ

Cấu trúc tuyến vú gồm 3 phần: da, mô dưới da và mô vú Phần mô tuyến

vú được cấu tạo từ 15 - 20 thùy, các thùy lại chia ra nhiều tiểu thùy, mỗi tiểuthùy tạo nên từ các nang tuyến tròn hoặc dài, đứng riêng rẽ hay tập trung từngđám Các túi 2-3 nang đổ chung vào nhánh cuối cùng của các ống bài xuấttrong tiểu thùy Các ống này sẽ đổ vào các nhánh gian tiểu thùy và hợp lạithành ống lớn hơn, cuối cùng tất cả các ống của mọi tiểu thùy đều đổ vào mộtống duy nhất đưa đến núm vú và mở ra bề mặt núm vú Giữa các nang tuyến

và các tiểu thùy là mô mỡ và các mô liên kết Số lượng các nang tuyến ở cácphụ nữ thường ít khác biệt nhưng mô mỡ và mô liên kết nhiều hay ít tạo tuyến

vú có kích thước lớn nhỏ khác nhau [29-30]

- Tĩnh mạch: Đi kèm ĐM đổ vào tĩnh mạch (TM) nách, TM vú trong và TM hạđòn [30].

- Hệ thống thần kinh : Thần kinh chi phối cho nửa ngoài của vú là nhánh bìcánh tay trong của đám rối thần kinh cánh tay Các nhánh nhỏ của dây thầnkinh liên sườn thứ 2 đến thứ 6 chi phối nửa trong của vú [30]

1.2.1.2 Hệ thống bạch huyết

 Mạng lưới bạch huyết: chia làm hai lớp

- Đám rối bạch huyết nông (dưới quầng vú): Nhận bạch huyết từ phần trungtâm tuyến vú, da, quầng và núm vú, từ đó đi qua nhóm hạch ngực ngoài rồi đổvào hạch nách trung tâm sau đó đổ vào hạch dưới đòn.

- Đám rối bạch huyết sàn: Là một nhóm hạch lớn nằm dưới cơ ngực lớn, chiathành 2 phần: Một phần trải dài từ cơ ngực lớn đến hạch Rotter từ đó đỏ vàohạch dưới đòn, phần còn lại trải dài dọc theo động mạch vú trong đến cáchạch trung thất [30]

 Hệ thống hạch vùng của vú

- Hạch vùng nách: Có khoảng 97% lượng bạch huyết của vú chạy đến các hạchnày Hạch nách gồm 5 nhóm: Nhóm vú ngoài (nhóm trước), nhóm vai (nhómsau), nhóm trung tâm, nhóm hạch TM nách, nhóm hạ đòn (nhóm đỉnh nách)

- Nhóm hạch vú trong: Nhận lượng bạch huyết từ nửa trong và quầng vú, nhómnày gồm 6 – 8 hạch nằm dọc theo động mạch vú trong, tương ứng khoang liênsườn 1, 2, 3

- Hạch Rotter: Nằm giữa cơ ngực lớn và cơ ngực bé, nhận bạch huyết từ quầng

vú, từ đó lại dẫn đến nhóm hạch trung tâm hoặc hạ đòn

- Dựa vào vị trí của cơ hạ đòn, người ta chia hệ hạch nách thành 3 tầng:

+ Tầng I (Tầng nách thấp): Gồm các hạch ở phía ngoài cơ ngực bé+ Tầng II (Tầng nách giữa): Gồm các hạch ở phía sau cơ ngực bé baogồm hạch trung tâm và hạch Rotter

+ Tầng III (Tầng đỉnh nách): Gồm các hạch nằm phía trên cơ ngực bé,bao gồm cả hạch hạ đòn và hạch đỉnh hố nách [30]

1.3 BỆNH SỬ TỰ NHIÊN CỦA UNG THƯ VÚ

1.3.1 Các yếu tố nguy cơ

Bảng 1.1 Các yếu tố nguy cơ ung thư vú[19]

Nguy cơ tăng cao Các yếu tố nguy cơ chưa kết luận

 Đột biến gen BRCA1, BRCA2

 Hội chứng Li- Fraumeni

 Tuổi cao

 Lối sống kiểu phương Tây

 Tiền sử UTV, UT buồng trứng (thế

hệ thứ nhất)

 Bệnh tang sinh lành tính tuyến vú và

quá sản không điển hình

 Phơi nhiễm bức xạ ion hóa

 Chẩn đoán UTV từ trước

 Đình chỉ thai nghén từ đầu

 Các yếu tố tâm thần thực thể

 Chế độ ăn nhiều mỡ

 Đa u xơ tuyến

 Phơi nhiễm với các trường điện từ tần số thấp

Nguy cơ tăng vừa phải Nguy cơ thấp

 Có kinh sớm và mãn kinh muộn

 Không sinh đẻ hoặc có thai(đủ thời

gian) sau 30 tuổi

 Tình trạng kinh tế xã hội cao

 Uống rượu và béo phì

 Kết quả chụp tuyến vú phần nhu mô

không thuận lợi

 Con mắc ung thư mô mềm

 Dung thuốc tránh thai trên 10 năm

 Có thai lần đầu đủ thời gian trước

20 tuổi

 Có thai nhiều lần và cho con bú

 Cắt buồng trứng trước tuổi 45

 Luyện tập thể dục đều đặn, đặc biệt

là tuổi vị thành niên

 Tiền sử ung thư tử cung, buồng trứng

hoặc đại tràng

Không có tác động

 Bệnh tăng sinh lành tính tuyến vú

nhưng không có quá sản không điển

 Phơi nhiễm organochlorine

1.3.2 Đặc điểm của ung thư vú

Là loại bệnh diễn biến chậm, chỉ có <3% UTV diễn tiến nhanh, đưađến tử vong trong vòng vài tháng Thời gian diễn tiến khác nhau tùythuộc từng bệnh nhân.

Người ta ước tính từ khi tế bào chuyển biến ác tính đầu tiên đến khiphát hiện được khối u có kích thước 1cm thì phải mất khoảng thời gian từ 7-8năm, vào lúc này số lượng tế bào UT có đến 1 tỉ tế bào Khi khối u từ1cm phát triển để có kích thước 2cm thì nó đã có 30 lần nhân đôi số lượng

tế bào với thời gian trung bình khoảng 4 tháng Ở thời điểm này, nếukhông được phát hiện điều trị thì sau 2 năm tế bào UT đã đi vào hạch, vàomáu và đi khắp cơ thể.[64][67][68][69]

1.3.3 Giai đoạn xâm nhiễm tại chỗ

Khối u nguyên phát nằm ở biểu mô của ống tuyến hay của tiểu thùytuyến vú, chúng xâm lấn mô lân cận, xô đẩy tuyến vú bình thường, rồi vượtkhỏi mô tuyến vú xâm nhiễm mô xung quanh đến các cấu trúc lân cận như dalàm co rút da, sần da cam, phù nề da, đỏ và loét da Khi chúng xâm nhiễmđến cân cơ ngực, cơ ngực và thành ngực tạo nên một khối dính cứng [63][65][68][69]

1.3.4 Giai đoạn lan tràn

Tế bào UT theo đường bạch huyết đến các nhóm hạch để vào máu, cácnhóm hạch này như một cái lọc, khi tế bào u rời khỏi khối u nguyên phát

sẽ theo mạng bạch huyết nông để đến các tầng hạch nách theo thứ tự (tầngdưới, tầng giữa và tầng trên của hạch nách), tiếp theo là hạch thượng đòn, rồihòa nhập vào tuần hoàn tĩnh mạch dưới đòn Tuy nhiên cũng có một sốtrường hợp hạch di căn theo kiểu nhảy cóc (Skip metastasis) thấy ở 3-3,8% các trường hợp

Ngoài ra, tế bào UT còn theo mạng bạch huyết sâu để đến chuỗi hạch

vú trong nằm ở khoang liên sườn 2, 3, 4 dọc theo động mạch vú trong, từ

đó vào bạch huyết của trung thất.[68][69]

Vị trí di căn

Hình 1.2 Ung thư vú di căn (Asco 2005)

1.4 PHÂN LOẠI VÀ PHÂN ĐỘ MÔ HỌC UNG THƯ BIỂU MÔ TUYẾN VÚ

1.4.1 Phân loại mô học UTBM tuyến vú

Từ khi phân loại mô học của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) lần đầutiên được đề xuất năm 1968 đến nay, hệ thống phân loại của UTBM tuyến vúluôn được sửa đổi và bổ sung với mục đích có thể mang lại một chẩn đoánchính xác về hình thái học của khối u, đồng thời cung cấp những thôngtin tiên lượng quan trọng và hỗ trợ cho việc điều trị; điều đó cũng nói lêntính chất phức tạp về hình thái của tổn thương

- UTBM không xâm nhập

Ung thư vú di căn

+ UTBM ống tại chỗ+ UTBM tiểu thùy tại chỗ

- UTBM xâm nhập

+ UTBM ống xâm nhập+ UTBM ống xâm nhập với thành phần nội ống trội+ UTBM tiểu thùy xâm nhập

+ UTBM nhầy xâm nhập+ UTBM tủy xâm nhập+ UTBM nhú xâm nhập+ UTBM ống nhỏ, UTBM tuyến nang, UTBM chết tiết ở thanhniên, UTBM tuyến tiết rụng đầu, ung thư với thành phần dị sản

- Loại vảy (dạng biểu bì), loại tế bào thoi, loại dạng sụn và dạng xương, loại hỗn hợp

- Bệnh Paget tuyến vú

Thể mô bệnh học hay gặp nhất làUTBM thể xâm lấn chiếm > 80%trong đó chủ yếu là UTBM thể ống xâm lấn[30][44][62]

1.4.1.1 Phân độ mô học ung thư vú

Bloom và Richardson chia UTBM vú thành ba loại trên cơ sở các sốlượng tương đối của: a) sự sắp xếp thành ống của các tế bào, b) những thayđổi về kích thước, hình dạng và sự nhuộm màu của nhân, và c) tần số củacác hiện tượng tăng nhuộm màu và nhân chia

Những thông số này chỉ áp dụng cho UTBM ống xâm nhập Mỗi hìnhảnh đều được cho điểm từ 1 đến 3 tương ứng lần lượt với mức độ nhẹ, trungbình và nặng Tổng số điểm sẽ thay đổi từ 3 đến 9 U có 3 đến 5 điểm là

độ thấp (độ I), 6 hoặc 7 là độ trung gian (độ II), 8 hoặc 9 là độ cao (độ III).Đối với những loại ung thư vú thể đặc biệt thì hầu hết là những loại có độ áctính thấp Hệ thống phân độ mô học này được gọi là cách phân độ Scaff-Bloom- Richardson

Bloom và Richardson tìm thấy trong số 1409 trường hợp, 26% là độ I,45% là độ II và 29% là độ III.[68],[69],[70]

Năm 1991, Elston và Ellis đã đề xuất một phương pháp chia độ được cảibiên từ cách chia độ của Bloom và Richardson Hệ thống chia độ của họchỉ áp dụng cho ung thư vú thể ống xâm nhập không có ghi chú đặc biệt.Hiện nay nhiều tác giả gọi cách xếp độ này là phân độ Scarff-Bloom-Richardson cải biên

Hiện nay, hầu hết các cơ sở y tế lớn trên thế giới và trong nước đềuphân độ mô học trong chẩn đoán ung thư vú

1.4.1.2 Phân loại ung thư vú mức độ phân tử

Các dưới typ khác nhau của ung thư vú được xác định bởi vi dãycADN, nó được phân biệt bằng các thể bộc lộ gen của chúng và bằng sự tiênlượng, một thể nó chống lại sự di căn Ung thư vú được chia thành 2 nhóm dựavào sự bộc lộ ER, nó được quan sát như yếu tố chính của các thứ typ phân tử.Khía cạnh bộc lộ gen này bộc lộ 3 thứ typ ER+: Lòng ống A, B và C, mặc dù sự

ổn định của thứ typ lòng ống C vẫn còn chưa rõ Nhóm ER(-) gồm Her2(+),dạng đáy và giống bình thường Thứ nhóm cuối cùng có thể chỉ đại diện cho sự

mở rộng khía cạnh bộc lộ giữa thứ typ Her2+ và dạng đáy

Ung thư vú đã được phân loại ít nhất thành 5 typ chính chúng khácnhau rõ rệt về chủng tộc/sắc tộc riêng biệt, phân bố các yếu tố nguy cơ, tiênlượng, đáp ứng với liệu pháp điều trị, kết quả lâm sàng và cả thời gian sốngthêm toàn bộ và thời gian sống thêm không bệnh: typ lòng ống, đượcchia thành hai nhóm nhỏ là lòng ống A và lòng ống B, typ dạng tế bào đáy,

typ Her2(+) và typ dạng vú bình thường Các u typ lòng ống A cho thấyliên quan với tiên lượng tốt và ác tính thấp hơn so với typ dạng tế bào đáyhoặc typ Her2+ Typ dạng tế bào đáy ác tính cao hơn, tiên lượng xấu vàđáp ứng kém với điều trị nội tiết, thời gian sống thêm ngắn hơn và có độtbiến BRCA1.

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng ung thư vú có thể được xếp loại thànhcác thứ typ phân tử này bằng nhuộm HMMD, tương tự như phân tíchgen Các typ phân tử này có các đặc điểm riêng biệt, giống như các typ đượcxác định bằng phân tích gen, bao gồm kết quả lâm sàng rõ ràng, đáp ứng vớiđiều trị bổ trợ khác nhau và tỷ lệ di căn, tái phát khác nhau Do đó, đánh giáHMMD ung thư vú có thể không chỉ cung cấp các thông tin chủ yếu đểhướng dẫn xử trí lâm sàng mà còn biểu hiện một thay đổi kinh tế so vớicác phân tích gen tốn kém [33],[34],[35],[36]

1.5 CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÚ

1.5.1 Chẩn đoán ban đầu

Ngoài 3 phương pháp thông dụng trên một số phương pháp khác nhưsinh thiết kim, sinh thiết mở, sinh thiết 48 giờ được áp dụng tùy theo từngtrường hợp

1.5.1.2 Chẩn đoán giải phẫu bệnh

Theo xếp loại vi thể của Tổ chức Y tế thế giới hiện nay.[44][48]

1.5.1.3.Chẩn đoán TNM và giai đoạn theo UICC 2010

- Phân loại TNM theo UICC 2010

U nguyên phát (T)

TX : U nguyên phát không thể đánh giá được

T0 : Không có bằng chứng về u nguyên phát

Tis : Carcinom tại chỗ

T1 : U có kích thước < 2 cm tính theo chiều lớn nhất

T2 : U từ trên 2 cm đến 5 cm tính theo chiều lớn nhất

T3 : U trên 5 cm tính theo chiều lớn nhất

T4 : U với bất kỳ kích thước nào nhưng có xâm lấn trực tiếp

vào thành ngực, da, ung thư vú thể viêm

NX : Hạch vùng không thể đánh giá được (VD: đã bị lấy bỏ

trước đó)N0 : Không có di căn hạch vùng

N1 : Di căn hạch nách cùng bên di động

N2 : Di căn hạch nách cùng bên dính hoặc cố định, hoặc di

căn hạch vú trong rõ ràng trên lâm sàng mà không

có biểu hiện di căn hạch nách trên lâm sàngN2a : Di căn hạch nách cùng bên dính nhau hoặc cố định

vào các cấu trúc xung quanhN2b : Di căn hạch vú trong cùng bên rõ trên lâm sàng mà

không có bằng chứng di căn hạch nách trên lâm sàngN3 : Di căn hạch hạ đòn cùng bên, hoặc di căn hạch vú

trong cùng bên rõ trên lâm sàng kèm theo di căn hạch

nách trên lâm sàng, hoặc di căn hạch thượng đòn cùngbên có hoặc không kèm theo di căn hạch vú trong

N3a : Di căn hạch hạ đòn và hạch nách cùng bên

N3b : Di căn hạch vú trong và hạch nách cùng bên

N3c : Di căn hạch thượng đòn cùng bên

1.5.2 Điều trị ban đầu

Điều trị UTV là sự phối hợp điển hình giữa phương pháp điều trị tạichỗ và toàn thân gồm: phẫu thuật, tia xạ, hóa chất và nội tiết

Phẫu thuật:

Phẫu thuật là phương pháp chính điều trị UTV đặc biệt ở giai đoạnchưa có di căn [26], [10] Phương pháp cơ bản vẫn là cắt tuyến vú triệt căn

cải biên Cùng với sự phát triển mạnh mẽ của hóa trị liệu trong UTV, xuhướng điều trị phẫu thuật bảo tồn ngày càng được áp dụng rộng rãi Đặc biệtngười ta có thể dùng hóa chất tiền phẫu thu nhỏ kích thước u làm tăng cáctrường hợp có thể phẫu thuật bảo tồn vú

Xạ trị:

Cùng với sự phát triển mạnh mẽ và ưu việt hơn của phương pháp điều trịtoàn thân, áp dụng xạ trị trong UTV có hướng giảm dần, với mục đích chính hỗtrợ cho điều trị phẫu thuật bảo tồn và giảm tỉ lệ tái phát tại chỗ sau mổ [31]

Điều trị toàn thân:

Cách đây khoảng 4 thập kỷ, nhiều thử nghiệm lâm sàng thực hiện đểchứng minh vai trò của điều trị hệ thống trong việc kéo dài thời giansống thêm Đến nay đặc điểm sinh bệnh học ung thư vú và các yếu tố tiênlượng liên quan đến đáp ứng với điều trị mới được hiểu rõ một phầnthông qua các nghiên cứu về tình trạng thụ thể hóc môn, tình trạng bộc

lộ thụ thể yếu tố phát triển biểu mô Her 2, thể mô bệnh học, độ môhọc… Các khối u có đặc tính sinh học khác nhau thì khả năng đáp ứngđối với các phương pháp điều trị hóa chất, nội tiết, các thuốc điều trị đíchcũng khác nhau

Điều trị nội tiết:

Mặc dù nguyên nhân của UTV chưa biết rõ nhưng qua nhiều nghiêncứu, người ta đã chứng minh sự phát triển của UTV phụ thuộc nhiều vàonội tiết tố Cùng với phẫu thuật cắt buồng trứng, các phương pháp điều trịbằng thuốc được phát triển trong bảng sau:[46][47][48]

Bảng 1.3.Các phương pháp điều trị nội tiết trong ung thư vú

Phẫu thuật cắt bỏ

Cắt buồng trứngCắt tuyến thượng thậnCắt tuyến yên

Các dẫn chất LHRH Leuprolide

1.6 Ung thư vú tái phát di căn

Tái phát di căn vẫn luôn là vấn đề cơ bản của ung thư nói chung và UTVnói riêng, là thách thức lớn với các nhà ung thư học Trong khi có tới 75%UTV chưa di căn xa có hạch nách dương tính có thể chữa khỏi thì tỷ lệ nàychỉ có 2-5% ở bệnh nhân có di căn xa Thời gian sống thêm trung bình chocác bệnh nhân giai đoạn này khi được điều trị đầy đủ là 28 tháng, và cũng rấtdao động trong khoảng từ vài tháng đến vài năm Có khoảng 10- 20% bệnhnhân sống trên 5 năm [64][68]

1 6.1 Chẩn đoán UTV tái phát di căn

Chẩn đoán UTV tái phát di căn dựa trên tiêu chuẩn của hiệp hội quốc tế

phòng chống ung thư(UICC):

 Có tiền sử UTV đã được điều trị, có bằng chứng chẩn đoán UTV tái phát dicăn bằng mô bệnh học, tế bào học hoặc/và tiền sử điều trị UTV kết hợp vớichẩn đoán UTV tái phát di căn bằng tế bào học, mô bệnh học và chẩn đoánhình ảnh

 Thời điểm được tính là tái phát di căn phải sau điều trị ít nhất 6 tháng

 Định nghĩa tổn thương tái phát di căn trong UTV: Tái phát tại chỗ là sự

xuất hiện trở lại của ung thư ở cùng 1 bên vú xuất hiện ít nhất 6 tháng sauđiều trị, thành ngực hoặc da thành ngực sau điều trị lần đầu Tái phát tại vùng

là sự phát triển của khối u có liên quan tới hạch nách, hạch thượng hạ đònhoặc hạch vú trong cùng bên Di căn xa là những tổn thương ở xa tổn thươngnguyên phát

Các bệnh nhân UTV tái phát tại chỗ kết hợp với di căn xa cần được đánhgiá toàn diện trước khi quyết định điều trị [5][7][34]

 Các bệnh kết hợp (bệnh tim mạch, đái tháo đường, bệnh thận, bệnh gan, bệnhtắc mạch)

 Triệu chứng khu trú tại chỗ, tại vùng như đau, phát hiện thấy u

 Triệu chứng toàn thân tùy thuộc vào vị trí di căn và mức độ mà có thể biểuhiện khác nhau

 Một số vị trí di căn thường gặp:

• Di căn xương: Thường gây đau do khối u chèn ép, giảm vận động, đôi khi cógẫy xương bệnh lý

• Di căn gan: Gây mệt mỏi chán ăn, gầy sút cân

• Di căn tủy sống gây hội chứng chèn ép tủy, liệt

• Di căn màng phổi gây ho, đau ngực, khó thở do tràn dịch màng phổi

• Di căn phổi thường không có triệu chứng lâm sàng mà chủ yếu phát hiện quachụp XQ định kỳ

• Di căn màng tim gây chèn ép hoặc tràn dịch màng ngoài tim Bệnh nhân cóthể đột quỵ hoặc tử vong nếu không được phát hiện xử trí kịp thời

• Di căn vú đối bên: thường tự sờ thấy hoặc phát hiện khi khám định kỳ

 Đánh giá toàn trạng cũng là công việc phải làm trước khi điều trị.[46][47][48]

1.6.1.3 Cận lâm sàng:

 Chẩn đoán hình ảnh:

• Xquang lồng ngực thường quy có độ nhạy thấp

• CT lồng ngực, sọ não,ổ bụng

 Chẩn đoỏn xỏc định bằng mụ bệnh học cỏc vị trớ tỏi phỏt di căn.

 Cỏc dấu ấn sinh học rất quan trọng cho việc điều trị như: TTNT (ER, PR),tỡnh trạng bộc lộ HER2- neu

Việc chẩn đoỏn và đỏnh giỏ toàn diện UTV tỏi phỏt di căn là hết sứcquan trọng trong quyết định điều trị và tiờn lượng bệnh.[46][47]

1.6.1.4 Một số vị trớ di căn hay gặp trong ung thư vỳ

Di căn xơng

Di căn xơng là một trong những vị trí di căn hay gặpnhất của di căn do UTV Trên 90% bệnh nhân UTV di căn cónguy cơ di căn xơng Triệu chứng lâm sàng bao gồm: đau x-

ơng, gãy xơng bệnh lý Đau là dấu hiệu thờng gặp nhất Gãyxơng bệnh lý có thể là dấu hiệu chỉ điểm của di căn xơng,

tỷ lệ gãy xơng bệnh lý từ 8-29%, hay gặp ở các xơng dài Dicăn xơng thờng gặp ở xơng chậu (55%), cột sống thắt lng(54%), cột sống lng (45%), xơng sờn (43%), xơng dài (39%),xơng sọ (29%), cột sống cổ (22%) Bệnh cảnh lâm sàng của

di căn xơng do UTV thờng khá chậm và kéo dài, đặt ngờibệnh vào tình trạng đau kéo dài và tàn tật Xạ hình xơng

có hiệu quả cao nhất trong phát hiện tổn thơng di căn xơng,thờng gặp hiện tợng tạo xơng ở vị trí di căn Hủy xơng cóthể không thấy trên xạ hình xơng, nên chụp X quang phối hợpvới xạ hình giúp chẩn đoán xác định MRI có thể giúp chochẩn đoán sớm tổn thơng di căn ở xơng bè Một số xétnghiệm sinh hoá về chuyển hóa canxi có thể giúp ích thêmcho chẩn đoán Mục đích chính của điều trị di căn xơngnhằm giảm đau, phòng ngừa gãy xơng, tăng cờng vận độngchức năng, từ đó cải thiện chất lợng cuộc sống và kéo dàithời gian sống thêm Cần điều trị đa mô thức bao gồm :chống đau, xạ trị, hóa trị, nội tiết, điều trị triệu chứng.

Di căn phổi

Di căn phổi là vị trí thờng gặp của UTV di căn Tổn

th-ơng di căn phổi thờng là khối u đặc dới 3cm ở vùng ngoại vicủa phổi Các di căn này thờng không có triệu trứng và thờng

đợc xác định nhờ chụp X- quang, CT scan Các di căn thể

đặc của phổi thờng không đi kèm xẹp phổi hoặc hạch rốnphổi, các tổn thơng mới có vẻ giống nh viêm phổi Các tổnthơng di căn khác trong lồng ngực là di căn màng phổi, trungthất, và hạch vú trong Chụp CT giúp chẩn đoán xác định vàphân biệt với các tổn thơng lành tính, có thể xác định cáctổn thơng phổi ở vùng ngoại vi từ 2-3mm Chẩn đoán phânbiệt giữa UT biểu mô tuyến của phổi và di căn của ung th vúrất khó khăn Khi kết hợp các yếu tố nh vị trí ngoại vi, phảnứng màng phổi, vôi hóa, tia hình sao hớng tới ung th phổi.Ngợc lại nghĩ tới di căn ung th biểu mô của tuyến vú Nhuộm

đoán 5-10% bệnh nhân UTV đã có di căn gan và 30-40% số

đó có di căn gan ở giai đoạn cuối Các bệnh nhân di căn ganthòng có biểu hiện mệt mỏi, chán ăn, gầy sút cân Siêu âm,

CT có thể phát hiện khối di căn gan Nhìn chung di căn gan

là một trong những chỉ điểm bệnh lan rộng Vì vậy,nguyên tắc chung điều trị các bệnh nhân di căn tạng đặcbiệt di căn gan là áp dụng các phơng pháp điều trị hệthống

Di căn não

Di căn não là một trong những tổn thơng thờng gặp củaUTV di căn UTV di căn não chiếm 14 - 20%, đứng hàng thứhai sau di căn não do ung th phổi Di căn não thờng gặp ởphụ nữ tiền mãn kinh giai đoạn lan tràn, dờng nh không có sựliên quan giữa kích thớc, vị trí u hoặc số lợng hạch di căn với

di căn não Tuy nhiên các BN có thụ thể nội tiết âm tính có dicăn não nhiều hơn các BN có thụ thể nội tiết dơng tính Các

BN đợc điều trị bổ trợ bằng hóa chất hoặc nội tiết thì sựphát triển của các ổ di căn não thờng chậm lại nhng tỉ lệsống thêm nói chung không thay đổi

1.6.2 Điều trị UTV tỏi phỏt di căn

Mục tiêu của điều trị UTV tái phát di căn là kéo dài thời gian sốngthêm, giảm nhẹ triệu chứng và cải thiện chất lượng cuộc sống Ở giai đoạnnày, điều trị hệ thống bằng hóa chất, nội tiết là chủ đạo Dù vậy, vẫn cầncân nhắc kỹ càng để đưa ra quyết định điều trị phù hợp.

Bệnh nhân giai đoạn này được chia làm 2 nhóm chính là nhóm nguy

cơ thấp; nhóm nguy cơ trung bình và cao [4][9][35]

 Nhóm nguy cơ thấp: Gồm các bệnh nhân tái phát di căn sau khoảng thờigian dài sau điều trị, có thụ thể nội tiết dương tính, chỉ có di căn xương đơnđộc và chưa di căn nội tạng

 Nhóm này nên ưu tiên điều trị nội tiết, các trường hợp kháng nội tiết mớiđiều trị hóa chất Khởi đầu bằng việc điều trị bằng tamoxifen, nếu đã điềutrị tamoxifen trước đó thì nên điều trị bằng tác nhân chẹn men aromatase

 Nhóm nguy cơ trung bình và cao: Nhóm này bao gồm các trường hợp tiếntriển nhanh, hoặc có di căn nội tạng hoặc kháng với các điều trị hệ thốngtrước đó Các trường hợp này ưu tiên dung hóa chất, các phác đồ thườngdung là taxane - doxorubicine,taxane - doxorubicine - cyclophosphamide,Gemcitabine + Carboplatin hoặc dùng đơn hóa chất như vinorelbin,gemcitabine, docetaxel Trong đó phác đồ phối hợp thường có tỷ lệ đáp ứngđiều trị cao hơn

Ngoài ra, hướng điều trị hóa chất kết hợp với trustuzumab bước đầu ápdụng và cho kết quả rất tôt, tuy nhiên, chi phí điều trị còn cao nên chưa thể ápdụng rộng rãi tại Việt Nam nói chung và Hải Phòng nói riêng.[44][45][46]

1.6.3 Điều trị UTV di căn theo vị trí

• Di căn xương: Nhờ tiến bộ trong chẩn đoán bằng SPECT, di căn xương đãđược phát hiện sớm và có tiên lượng tốt hơn nhiều so với các vị trí khác

• Di căn gan: Nguyên tắc chung điều trị di căn gan là điều trị hệ thống.Chỉđịnh phẫu thuật chỉ đặt ra khi khố di căn nhỏ và khu trú.

• Di căn não Xạ trị thường là chỉ định chính trong UTV di căn não gồm xạtoàn não trong ung thư đa ổ và xạ phẫu nếu di căn ít hơn 3 ổ và kích thước

< 5cm

• Các vị trí di căn khác: Tùy thuộc vào từng vị trí như vú đối bên, hạchthượng đòn đối bên, màng phổi, màng tim mà có hướng xử trí khác nhau[47][48]

1.7 CÁC THUỐC TRONG NGHIÊN CỨU

1.7.1 Docetaxel

Dạng bào chế

 Cơ chế tác dụng

Thuốc kích thích sự bó chặt các tubulin thành sợi vi ống bền vững, và

ức chế sự tách rời của chúng, do đó ức chế sự gián phân tế bào

 Chuyển hóa và thải trừ

Một nghiên cứu với 14 C- doxetaxel được thực hiện trên bệnh nhân ungthư cho thấy khoảng 75% liều 14C- doxetaxel truyền tĩnh mạch đượcthải trong phân và 6% được thải qua nước tiểu trong vòng 7 ngày Trongphân được thải ra trong 48 giờ đầu, khoảng 80% có hoạt tính phóng xạ mộtchất chuyển hóa chính và 3 chất chuyển hóa phụ đều không có hoạt tính, vàmột lượng rất nhỏ (<8%) thuốc chưa chuyển hóa

Sự thải trừ của Taxotere có thể giảm có ý nghĩa ở bệnh nhân suy gan

 Chỉ định

Liều điều trị cho bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm và giai đoạn tiến

xa Chống chỉ định: Dị ứng với các thành phần của thuốc, không nêndùngtrên bệnh nhân có số lượng bạch cầu trung tính ban đầu <1.500tb/mm3, phụ nữ có thai hoặc nuôi con bằng sữa mẹ, suy gan nặng\

 Liều dùng và cách dung

Liều được khuyên dùng là 75-100 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 1 giờ,

Là một kháng sinh chống u thuộc nhóm Anthracyclin

- Tên khác: Adriblastin, Adriamycin

Dạng bào chế

1.7.2.1 Cơ chế tác dụng

Doxorubicin là một kháng sinh thuộc nhóm anthracyclin gây độc tế bàođược phân lập từ môi trường nuôi cấy streptomycine peuceius var.caecius.Hiện nay được tổng hợp từ daunorubicin Doxorubicin kích ứng mạnh các mô

và có thể gây hoại tử mô, ví dụ trong trường hợp tiêm ra ngoài mạch máu Hoạt tính sinh học của Doxorubicin là do doxorubicin gắn vàoADN làm ức chế các enzym cần thiết để sao chép và phiên mã ADN.Doxorubicin gây gián đoạn mạnh chu kỳ phát triển tế bào ở giai đoạn phânbào pha S và giai đoạn gián phân, nhưng thuốc cũng có tác dụng trên cácgiai đoạn khác của chu kỳ phát triển tế bào

1.7.2.3 Chống chỉ định

• Có biểu hiện suy giảm chức năng tủy xương rõ

• Loét miệng hoặc có cảm giác nóng rát ở miệng

• Suy tim

• Người bệnh đã điều trị bằng doxoru bicin với đủ liều tích lũy

• Quá mẫn với doxorubicin

1.7.2.4 Thận trọng

Người bị bệnh tim Suy giảm chức năng tủy xương (chức năng tạomáu) Người bệnh đã điều trị bằng anthracyclin hoặc tia X liệu pháp ở vùngtrung thất Độc tính với tim vì anthracycline có tính chất tích lũy do tăngliều và thời gian điều trị

1.7.2.5.Tác dụng không mong muốn

• Điều trị bằng Doxorubicin thường có nhiều tác dụng không mongmuốn Một vấn đề cần lưu ý là sự tích lũy thuốc gây độc cho tim, tổng liều tối

đa không nên vượt quá giới hạn 550/m2 da

• Thường gặp, ADR (tai biến về dược) > 1/100

• Toàn thân: Chán ăn, sốt, chóng mặt

• Hệ tạo máu: Suy giảm chức năng tủy xương, giảm bạch cầu

• Tuần hoàn: Bệnh cơ tim (2%), thay đổi điện tâm đồ trong thời gianngắn

• Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, viêm niêm mạc dạ dầy, ỉa chảy, chán ăn

• Da: rụng tóc, ban đỏ dọc theo tĩnh mạch tiêm thuốc, sẫm màu móngtay, bong móng

• Các loại khác: Phản ứng tại chỗ gây kích ứng bàng quang, đặc biệtngay sau khi bơm thuốc vào bàng quang

• Ít gặp, 1/1000<ADR (tai biến về dược) <1/100

CHƯƠNG 2

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIấN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIấN CỨU

• 47 bệnh nhõn nữ được chẩn đoỏn xỏc định là UTV tỏi phỏt di căn sau điều trị tạiTTUB bệnh viện Việt Tiệp từ thỏng 1/2009 đến thỏng 12/2014 và được điều trịhúa chất phỏc đồ Docetaxel- Doxorubicine với cỏc tiờu chuẩn sau:

2.1.1 Tiờu chuẩn lựa chọn bệnh nhõn

• Bệnh nhõn được chẩn đoỏn xỏc định là UTV nguyờn phỏt bằng mụ bệnh học

BN đó điều trị trước đú nhưng đó kết thỳc điều trị trờn 6 thỏng

• Tuổi ≤ 75

• Chẩn đoán xác định tái phát di căn bằng tế bào học hoặcmô bệnh học hoặc chẩn đoán hình ảnh hoặc kết hợp cỏc yếu tốtrờn

• Mụ bệnh học: ung thư biểu mụ tuyến vỳ

• Khụng cú cỏc bệnh ung thư khỏc kốm theo

• Khụng cú cỏc bệnh cấp và món tớnh nặng cú nguy cơ tử vong gần

• Khụng cú chống chỉ định điều trị húa chất

• BN được điều trị tối thiểu 3 đợt hoỏ chất, đỳng thời gian liệu trỡnh, chấpnhận tham gia nghiờn cứu, cú hồ sơ lưu trữ đầy đủ

2.1.2 Tiờu chuẩn loại trừ

Loại những BN khụng đủ cỏc điều kiện trờn

• UTV cú thể mụ bệnh học khỏc

• UTV thứ phỏt

• Bệnh nhõn bỏ dở điều trị, khụng điều trị đủ đợt húa chất

• Bệnh nhõn dị ứng với thuốc và khụng kết thỳc được liệu trỡnh điều trị khụngphải do bệnh tiến triển.

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIấN CỨU

2.2.1 Phương phỏp nghiờn cứu:

Phương phỏp nghiờn cứu: mụ tả hồi cứu kết hợp tiến cứu trong đú:

Nhúm BN hồi cứu: bao gồm những BN cú hồ sơ bệnh ỏn đầy đủ tại

Trung tõm ung bướu Hải Phũng 1/2009- 7/2014

Nhúm BN tiến cứu: là những BN được khỏm, chẩn đoỏn, điều trị tại

Trung tõm ung bướu Hải Phũng 8/2014- 12/2014

Cỡ mẫu theo phương thức lấy mẫu thuận tiện tớch lũy

- Cỡ mẫu: theo công thức tính cỡ mẫu cho việc ớc

p : tỷ lệ đáp ứng điều trị hóa chất Docetaxel

-Doxorubicine cho UTV tái phát di căn lấy từnghiên cứu trớc đó dao động từ 0,6 -0,8, chỳng tụichọn là 0,7 [21]

- Tuổi, nghề nghiệp, địa chỉ liên lạc, ngày vào viện

- Điều kiện kinh tế, xã hội

+ Phần chuyên môn:

- Lý do vào viện, tiền sử bản thân gồm tiền sử về bệnh tật, tiền sử sinhsản, tiền sử gia đình, tình trạng kinh nguyệt, tình trạng hôn nhân

 Quá trình điều trị ban đầu

• Các phương pháp điều trị trước đó: PT, HC, XT, NT

• Số liệu trình hóa chất và các phác đồ đã điều trị

 Chẩn đoán xác định và đánh giá tình trạng tái phát di căn:

• Các phương pháp chẩn đoán: khám lâm sàng, chọc hút tế bào, mô bệnh học

có sự gợi ý của chẩn đoán hình ảnh

• Chẩn đoán mô bệnh học dựa trên sinh thiết tổn thương nghi ngờ trên lâm sànghoặc cận lâm sàng:

 Sinh thiết qua nội soi

 Sinh thiết xuyên thành

 Sinh thiết qua bệnh phẩm phẫu thuật

• Đặc điểm tái phát di căn

 Thời gian tái phát.

 Vị trí u vú (phải, trái)

 Vị trí tái phát di căn

 Số tổn thương, kích thước

 Các triệu chứng khác kèm theo

- Các triệu chứng cơ năng và thực thể

• Chỉ số toàn trạng của bệnh nhân

• Đánh giá hạch ngoại vi nghi ngờ di căn theo các đặc điểm:

CTM, sinh hóa máu, chất chỉ điểm khối u đặc CA15.3

 Phân loại MBH các tổ chức u thu được qua sinh thiết

Đánh giá thể mô bệnh học của khối u

Các tiêu bản nhuộm H-E được phân typ MBH theo bảng phân loại củaWHO-2003 [28]

 Nhuộm hóa mô miễn dịch

• Thụ thể nội tiết (ER, PR) (-), (+), (++), (+++)

• Mức độ bộc lộ yếu tố phát triển biểu mô Her2/neu

+ Ghi nhận chỉ số toàn trạng trước khi điều trị hóa chất: Đánh giá theothang điểm chỉ số toàn trạng Karnofsky

+ Chuẩn bị:

- Bệnh nhân: giải thích cho bệnh nhân vai trò điều trị hóa chất cũng như cáctác dụng phụ có thể gặp phải Hướng dẫn bệnh nhân các bước trong truyền vàtheo dõi sau truyền hóa chất

- Thuốc: Chuẩn bị các thuốc hỗ trợ và hóa chất cho truyền hóa chất Kiểm trađúng quy định về sử dụng thuốc Chuẩn bị sẵn bộ chống sốc cho bệnh nhân

- Quá trình truyền hóa chất: bệnh nhân được truyền tối thiểu 3 lần hóa chất vớichu kỳ 21 ngày

Dexamethson 20mg, primeran 15mg pha trong glucose 5% truyền TM30- 60 giọt/ phút 60 phút trước điều trị hóa chất

Cimetidine 300mg tĩnh mạch chậm trước điều trị

Nhắc lại mỗi đợt sau 21 ngày trong 6 chu kỳ.

+ Sau truyền tráng ven bằng 250ml dung dịch NaCl 0,9% và tiêm tĩnhmạch dexamethson và prezinton

Đánh giá đáp ứng điều trị:

Đánh giá đáp ứng dựa trên tổn thương đích là các tổn thương đo đượctrên lâm sàng hoặc trên hình ảnh với kích thước ≥ 20mm

Sau 3 đợt điều trị, bệnh nhân được đánh giá đáp ứng điều trị bằng cách

đo lại theo cùng phương pháp các tổn thương đích trước và sau điều trị Sau

đó đánh giá đáp ứng RECIST theo tiêu chí sau:

CHỈ TIÊU ĐÁNH GIÁ

Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng theo RECITS

 Đáp ứng hoàn toàn: biến mất các tổn thương đích và tổn thương khôngphải đích tồn tại ít nhất 4 tuần

 Đáp ứng một phần: giảm 30% kích thước tổn thương đích và tồn tại ítnhất 4 tuần

 Giữ nguyên bệnh: không đủ tiêu chuẩn để đánh giá bệnh tiến triển hayđáp ứng một phần

 Bệnh tiến triển: tăng trên 20% kích thước tổn thương đích hoặc xuấthiện tổn thương mới

Trước mỗi đợt hoá trị, bệnh nhân được đánh giá lại về lâm sàng, cậnlâm sàng bao gồm: thể trạng chung, tình trạng bệnh, các độc tính củahoá chất Nếu BC hạt < 2,0 x 103/l, hoặc TC < 100 x 103/l hoặc các độc tính

khác ở độ 2-3 (trừ thiếu máu) điều trị hoá chất sẽ được trì hoãn cho đến khicác dòng này hồi phục

- Trong quá trình điều trị hóa chất, các biện pháp hỗ trợ nhằm hạn chế tối

đa các độc tính, tăng cường khả năng chịu đựng liệu trình điều trị được áp dụngnhư: các thuốc chống nôn, chống tiêu chảy, chống táo bón, các yếu tố kích thíchtạo dòng bạch cầu hạt (G-CSF), máu toàn phần và các sản phẩm từ máu, cácthuốc tăng cường thải độc tại gan, các dung dịch truyền nâng cao thể trạng

- Trên nhóm bệnh nhân hoàn toàn không có bệnh lý tim mạch trước điềutrị, sau 3 đợt truyền hóa chất, chúng tôi tiến hành khám lâm sàng chọn ra cácbệnh nhân có dấu hiệu bệnh lý tim mạch.Cho các bệnh nhân đó đi siêu âmDoppler tim nhằm đánh giá chính xác tình trạng bệnh lý tim mạch Các bệnhnhân có bất thường tiếp tục được điều trị bệnh tim mạchvà theo dõi trong suốtquá trình điều trị hóa chất và theo dõi sau điều trị 3 tháng/lần nhằm đánh giá độctính tích lũy của phác đồ với hệ tim mạch

+ Đánh giá độc tính của từng phác đồ lên các cơ quan khác

Theo tiêu chuẩn của Tổ chức Y tế thế giới sau mỗi đợt hóa chất [43][67][68][71]

Trước mỗi đợt hóa chất tiếp theo, BN được đánh giá về lâm sàng,chỉ số toàn trạng, xét nghiệm huyết học (công thức máu, một số trường hợplàm thêm huyết, tủy đồ), chức năng gan thận (ure, creatinin huyết, bilirubin,ALT, AST, tình trạng ỉa chảy, nôn) Nếu độc tính vượt quá giới hạn chophép, điều trị hóa chất sẽ được hoãn lại, BN sẽ được điều trị chăm sóc đếnkhi các độc tính trở về giới hạn bình thường cho phép tiếp tục truyền hóachất đợt tiếp theo

Trước đó khi điều trị hóa chất BN sẽ được làm thêm các xétnghiệm chẩn đoán hình ảnh (chụp phổi, siêu âm ổ bụng), để đánh giá tìnhtrạng bệnh

2.2.2.3. Ghi nhận các tin sau điều trị hóa chất

Các bệnh nhân sau điều trị tiếp tục điều trị nội tiết Một số bệnh nhân có thể xét điều trị tiếp kháng thể đơn dòng nếu có Her2/neu dương tính

2.2.3 Theo dõi sau điều trị

Bệnh nhân được khám lại định kỳ 3 tháng/ lần trong hai năm đầu, 6tháng/ lần trong 3 năm tiếp theo Từ năm thứ 5 trở đi sẽ tái khám 1 năm/ lần

Nếu bệnh nhân không lên khám cần gửi thư hoặc gọi điện lấy thông tin.Các xét nghiệm để theo dõi cần thiết là chụp XQ phổi, siêu âm ổ bụng,xét nghiệm máu Nếu nghi ngờ có thể làm thêm tế bào học, xạ hình xương,chụp cắt lớp, chụp cộng hưởng từ để theo dõi tiếp di căn xa

2.2.4 Thu thập số liệu

- Ghi nhận đặc điểm BN theo bệnh án (mẫu phụ lục)

- Ghi nhận, xếp độ độc tính các hóa chất trong quá trình điều trị

2.2.5 Phân tích xử lý số liệu

- Tính tỉ lệ các đặc điểm bệnh nhân: tuổi, thể trạng, tình trạng kinhnguyệt, đặc điểm khối u và hạch, thể mô bệnh học, độ mô học, tình trạngthụ thể nội tiết, vị trí tái phát và di căn

- Thời gian sống thêm toàn bộ được tính từ khi bắt đầu điều trị tới lúc

tử vong hoặc đến khi có thông tin cuối cùng

- Tính mối liên quan tỷ lệ đáp ứng và các yếu tố nguy cơ: tuổi, tìnhtrạng kinh nguyệt, giai đoạn u, thể giải phẫu bệnh khối u, độ mô học khối

u, tình trạng di căn hạch, tình trạng thụ thể nội tiết estrogen receptor vàprogestogen receptor, tình trạng estrogen receptor và progestogen receptor

và her 2

- Các trường hợp nghiên cứu được ghi nhận đầy đủ các thông tin và mãhóa dữ liệu

- Các thông tin thu thập được mã hoá và xử lý trên phần mềm STATA

- Phân tích thời gian sống thêm theo phương pháp Kaplan –Meier

- Các thuật toán thống kê:

- Mô tả: trung bình, độ lệch chuẩn, giá trị max, min

- Kiểm định so sánh: sử dụng test so sánh χ2, các so sánh có ý nghĩathống kê với p < 0,05 Trong trường hợp mẫu nhỏ hơn 5 thì sử dụng test χ2 cóhiệu chỉnh Fisher

- Kiểm định so sánh sự khác biệt về khả năng sống thêm với một sốyếu tố liên quan bằng kiểm định Log-rank

- Xử lý số liệu bằng phần mềm SPSS 16.0

2.2.6 Kỹ thuật khống chế sai số

- Thống nhất biểu mẫu thu thập thông tin cho tất cả các bệnh nhânnghiên cứu

- Thống nhất tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

- Trường hợp nào chưa chắc chắn phải xem xét đánh giá cẩn thận trao

đổi lại với người hướng dẫn khoa học

2.3 ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU

- Phác đồ nghiên cứu đã được áp dụng điều trị ở nhiều nước trên thế giới

- Có sự cho phép của bệnh viện, hội đồng khoa học bệnh viện ViệtTiệp, trường đại học Y Hà Nội và sự đồng ý hợp tác của bệnh nhân

- Danh sách bệnh nhân được giữ kín

- Kết quả nghiên cứu chỉ để áp dụng phục vụ khám và điều trị cho bệnh nhân.

SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU

UTV đã điều trị được chẩn đoán tái phát di căn xa

đủ tiêu chuẩn lựa chọn

Điều trị hóa chất phác đồ Docetaxel – Doxorubicine

Đánh giá đáp ứng sau 3 đợt và ghi nhận

độc tính sau mỗi đợt điều trị Đánh giá đáp ứng và ghi nhận độc tính

hoặc điều trị triệu chứng

Đánh giá thời gian sống thêm

và các yếu tố liên quan

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG BỆNH NHÂN

3.1.2 Tình trạng bệnh nhân theo chỉ số Karnofski trước điều trị:

Bảng 3.1 Tình trạng bệnh nhân theo chỉ số Karnofski

Nhận xét: 100% bệnh nhân có chỉ số Karnof ski ≥ 70%.

Đa số bệnh nhân có chỉ số Karnofski từ 80% - 90% chiếm 70,2%, chỉ số Karnofski là 70% chiếm 8,5%

3.1.3 Phân bố tỷ lệ vị trị K vú

Biểu đồ 3.2 Phân loại bệnh nhân theo vị trí Nhận xét: Tỷ lệ K vú T là 51,1%, tỷ lệ K vú P là 48,9%

3.1.4 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân

3.1.4.1.Giai đoạn lâm sàng ban đầu