ĐÁNH GIÁ kết QUẢ điều TRỊ bổ TRỢ UNG THƯ vú GIAI đoạn i II đã mãn KINH BẰNG PHÁC đồ hóa CHẤT có ANTHRACYCLINE và nội TIẾT tại BỆNH VIỆN k

Tỷ lệ mắc UTV có xu hướng ngày càng tăng, tuy nhiên thời gian sống,chất lượng cuộc sống của bệnh nhân ngày càng được cải thiện, nhất là ở giaiđoạn sớm, mặt khác nhờ các thành tựu đạt đượ

ĐÀO THỊ OANH

§¸NH GI¸ KÕT QU¶ §IÒU TRÞ Bæ TRî UNG TH¦

Vó GIAI §O¹N I-II §· M·N KINH B»NG PH¸C §å HãA CHÊT Cã ANTHRACYCLINE Vµ NéI TIÕT T¹I

BÖNH VIÖN K

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

ĐÀO THỊ OANH

§¸NH GI¸ KÕT QU¶ §IÒU TRÞ Bæ TRî UNG TH¦

Vó GIAI §O¹N I-II §· M·N KINH B»NG PH¸C §å HãA CHÊT Cã ANTHRACYCLINE Vµ NéI TIÕT T¹I

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Dịch tễ học và những yếu tố nguy cơ gây UTV 3

1.1.1 Dịch tễ học 3

1.1.2 Các yếu tố nguy cơ 4

1.2 Sinh bệnh học UTV 5

1.2.1 Các yếu tố ảnh hưởng đến sự phát triển UTV 5

1.2.2 Bệnh sử tự nhiên của UTV 5

1.3 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng UTV 6

1.3.1 Đặc điểm lâm sàng 6

1.3.2 Đặc điểm cận lâm sàng của UTV 8

1.4 Chẩn đoán UTV 9

1.4.1 Chẩn đoán xác định 9

1.4.2 Chẩn đoán TNM và giai đoạn 10

1.5 Điều trị UTV 16

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22

2.1 Đối tượng nghiên cứu 22

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 22

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 22

2.2 Phương pháp nghiên cứu 22

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 22

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 22

2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu 23

2.2.4 Các thông tin cần thu thập 23

2.2.5 Các tiêu chí được sử dụng để đánh giá trong nghiên cứu 25

3.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 30

3.1.1 Đặc điểm lâm sàng 30

3.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng 32

3.2 Kết quả điều trị 41

3.2.1 Đặc điểm tái phát, di căn 41

3.2.2 Liên quan của thời gian sống thêm 42

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 50

4.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 50

4.1.1 Đặc điểm lâm sàng 50

4.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng 51

4.2 Kết quả điều trị 60

4.2.1 Đặc điểm tái phát và di căn 60

4.2.2 Tác dụng phụ của điều trị nội tiết 61

4.2.3 Thời gian và kết quả sống thêm 62

4.2.4 Một số yếu tố liên quan đến hiệu quả điều trị 63

KẾT LUẬN 69 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 3.2: Thời gian từ khi phát hiện bệnh đến khi khám bệnh 30

Bảng 3.3 Phân bố vị trí khối u 31

Bảng 3.4 Giai đoạn lâm sàng 32

Bảng 3.5 Phân bố mô bệnh học 32

Bảng 3.6 Phân bố độ mô học 33

Bảng 3.7 Liên quan giữa giai đoạn bệnh và yếu tố sinh học 33

Bảng 3.8 Liên quan giữa tuổi và yếu tố sinh học 34

Bảng 3.9 Liên quan đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và HER2 35

Bảng 3.10 Liên quan giữa di căn hạch và yếu tố sinh học 35

Bảng 3.11 Liên quan giữa nhóm tuổi và điều trị hóa chất 36

Bảng 3.12 Liên quan giữa giai đoạn bệnh và điều trị hóa chất 37

Bảng 3.13 Liên quan giữa di căn hạch và điều trị hóa chất 38

Bảng 3.14 Liên quan giữa độ mô học và điều trị hóa chất 39

Bảng 3.15 Liên quan giữa HER2 và điều trị hóa chất 40

Bảng 3.16 Đặc điểm tái phát, di căn của bệnh nhân 41

Bảng 3.17 Tác dụng phụ của điều trị nội tiết trong nghiên cứu 41

Bảng 3.18 Thời gian sống thêm toàn bộ 42

Bảng 3.19 Thời gian sống thêm không bệnh 43

Bảng 3.20 Thời gian sống thêm toàn bộ theo nhóm tuổi 44

Bảng 3.21 Tỷ lệ sống thêm toàn bộ và di căn hạch 45

Bảng 3.22 Tỷ lệ sống thêm toàn bộ và giai đoạn bệnh 46

Bảng 3.23 Tỷ lệ thời gian sống thêm toàn bộ theo tình trạng PR 47

Bảng 3.24 Tỷ lệ thời gian sống thêm toàn bộ theo tình trạng HER2 48

Bảng 3.25 Tỷ lệ thời gian sống thêm toàn bộ và điều trị hóa chất 49

Biểu đồ 3.1: Thời gian từ khi phát hiện bệnh đến khi khám bệnh 31

Biểu đồ 3.2: Mối liên quan giữa nhóm tuổi và điều trị hóa chất 36

Biểu đồ 3.3: Liên quan giữa giai đoạn bệnh và điều trị hóa chất 37

Biểu đồ 3.4: Liên quan giữa di căn hạch và điều trị hóa chất 38

Biểu đồ 3.5: Liên quan giữa độ mô học và điều trị hóa chất 39

Biểu đồ 3.6: Thời gian sống thêm toàn bộ 43

Biểu đồ 3.7 Liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ và nhóm tuổi 44

Biểu đồ 3.8 Liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ và di căn hạch 45

Biểu đồ 3.9 Liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ và giai đoạn bệnh .46

Biểu đồ 3.10 Liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ và tình trạng PR .47

Biểu đồ 3.11 Liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ và tình trạng HER2 .48

Biểu đồ 3.12 Liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ và điều trị hóa chất .49

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư vú (UTV) là bệnh ung thư thường gặp và là nguyên nhân gây tửvong hàng đầu trong các bệnh ung thư ở phụ nữ Theo GLOBOCAN năm 2012trên toàn thế giới có 1.670.000 ca mới mắc và có 522.000 phụ nữ tử vong do ungthư vú [1] Tại Mỹ năm 2012 khoảng 408.200 ca mới mắc và 92.000 ca chết vìung thư vú [2] Tại Việt Nam, theo số liệu của chương trình mục tiêu phòngchống ung thư cho thấy năm 2010 nước ta có 12.533 trường hợp mới mắc UTVvới tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 29,9/100.000 dân [3]

Nguy cơ mắc bệnh UTV tăng dần theo tuổi Tại Mỹ, hàng năm cókhoảng 230.000 trường hợp mới mắc thì hơn nửa trong số đó là UTV ởngười cao tuổi (từ 60 tuổi trở lên) Ước tính năm 2040 nhóm tuổi này sẽchiếm khoảng 75% UTV nói chung [31]

Tỷ lệ mắc UTV có xu hướng ngày càng tăng, tuy nhiên thời gian sống,chất lượng cuộc sống của bệnh nhân ngày càng được cải thiện, nhất là ở giaiđoạn sớm, mặt khác nhờ các thành tựu đạt được trong sàng lọc, hiểu biết vềsinh học cùng với ứng dụng các phương pháp mới nâng cao hiệu quả chẩnđoán và điều trị , [25]

Ngày nay bên cạnh các yếu tố kinh điển như: tuổi, kích thước u, tìnhtrạng hạch, giai đoạn bệnh, độ mô học, loại mô học vẫn giữ vai trò quan trọngtrong việc điều trị nhưng dường như không còn là đủ cơ sở cho những quyếtđịnh điều trị ngày càng phức tạp Chọn lựa các phác đồ điều trị cho bệnh nhânUTV ngày càng phát triển theo hướng thích hợp cho từng bệnh nhân, cần thiếtđánh giá đặc tính sinh học của tế bào u, cần thiết phải phân loại UTV; người

ta thấy yếu tố về đặc điểm sinh học của khối u như: tình trạng thụ thể nội tiết(ER-estrogen receptor, PR-progesteron receptor), yếu tố phát triển biểu môHER2 (Human epidermal growth factor recepton-2), Ki67, đột biến genBRCA1, BRCA2 là những yếu tố tiên lượng quan trọng đã và đang đượcnhiều nhà khoa học nghiên cứu [6]

Đặc tính sinh học của ung thư vú không những liên quan mật thiết vớituổi mà còn ảnh hưởng đến tiên lượng bệnh [8] Phần lớn các nghiên cứu chỉ

ra ung thư vú ở bệnh nhân trẻ có yếu tố tiên lượng xấu hơn bệnh nhân mãn

kinh Tuổi bệnh nhân có liên quan phân nhóm sinh học này [36] Ung thư vúbệnh nhân cao tuổi thường tiến triển chậm hơn, tiếp cận với công tác chămsóc y tế ban đầu thấp hơn [5], do vậy cũng là yếu tố ảnh hưởng lớn đến kếtquả điều trị.

Điều trị UTV là sự phối hợp điển hình giữa các phương pháp điều trị tạichỗ, tại vùng bằng phẫu thuật, tia xạ và điều trị toàn thân bằng hóa chất, nộitiết, kháng thể đơn dòng [28] Điều trị bổ trợ có vai trò cải thiện thời giansống ngay cả khi UTV được chẩn đoán giai đoạn sớm cho UTV nói chungcũng như UTV ở phụ nữ mãn kinh Cùng với sự phát triển của ngành sinh họcphân tử, ngành dược và khoa học nghiên cứu trong điều trị ung thư, cho đếnnay các chỉ định về hóa trị được chính xác hơn mang hiệu quả chọn lọc hơnđem lại hiệu quả cao, tác dụng phụ giảm Các phác đồ hóa trị được nghiêncứu rộng rãi giúp cho các bác sỹ lâm sàng lựa chọn được phác đồ điều trị tốtnhất, đặc biệt đối với nhóm bệnh nhân cao tuổi thường đi kèm với bệnh lý nộikhoa mãn tính khác

Điều trị nội tiết thường chỉ áp dụng và có hiệu quả với những bệnhnhân có thụ thể nội tiết dương tính, ở những bệnh nhân có thụ thể nội tiết âmtính thường không được tiếp tục điều trị bằng thụ thể nội tiết hoặc điều trịthường có hiệu quả không cao [5], [9]

Trong những thập kỷ gần đây, do điều kiện sống, việc chăm sóc sứckhỏe được cải thiện, nên tuổi thọ trung bình của người dân ở mọi quốc gia,trong đó có Việt Nam đã tăng đáng kể Các nghiên cứu trong nước trước đâythường tập trung về nhóm bệnh nhân trẻ tuổi hay ở những bệnh nhân còn kinh[7], [12], [13], tiền mãn kinh [27] mà chưa có nghiên cứu nào đề cập về vấn

đề này Do vậy, để tìm hiểu rõ hơn về đặc điểm bệnh học nhóm phụ nữ mãnkinh Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu với hai mục tiêu:

đoạn I-II đã mãn kinh tại bệnh viện K.

hóa chất có anthracyclin kết hợp nội tiết.

Chương 1

ca mắc mới (25% tất cả các ung thư) Tỷ lệ mắc UTV có khoảng dao động lớngiữa các nước, tỷ lệ mắc cao nhất ở Mỹ và Bắc Âu, tỷ lệ mắc trung bình ởNam Âu và thấp nhất ở Châu Á Căn bệnh này có xu hướng tăng lên ở tất cảcác nước Một số nước Châu Á có xu hướng tăng nhanh, đặc biệt ở Nhật Bản,Singapore nơi có lối sống đang được phương Tây hóa trong đó chế độ ănđóng vai trò quan trọng trong sự phát triển UTV Tỷ lệ mắc UTV tăng theotuổi, hiếm gặp ở lứa tuổi dưới 30, khi trên độ tuổi này tỷ lệ mắc bệnh gia tăngmột cách nhanh chóng [15], [14] Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi tăng từ25/100.000 dân ở độ tuổi 30 - 34 lên đến 200/100.000 dân ở độ tuổi từ 45 -

49 [16] Tuy nhiên, ở một số nước phát triển mặc dù tỷ lệ mắc gia tăngnhanh chóng nhưng tỷ lệ chết vẫn giữ được ở mức độ ổn định nhờ nhận thứccủa người bệnh, nhờ vào các tiến bộ trong sàng lọc phát hiện sớm và nhữngthành tựu đạt được trong điều trị, đặc biệt là điều trị hệ thống [16] Tại ViệtNam, theo số liệu của chương trình mục tiêu phòng chống ung thư cho thấynăm 2010 nước ta có 12.533 trường hợp mới mắc UTV với tỷ lệ mắc chuẩntheo tuổi là 29,9/100.000 dân [3] so với thống kê giai đoạn 2001-2007, tỷ lệmắc UTV ở các tỉnh phía Bắc là 19,6/100.000 dân, đứng đầu các ung thư ở

nữ và ở phía Nam, tỷ lệ này là 16,3/100.000 dân, đứng thứ hai sau ung thư

cổ tử cung [15]

1.1.2 Các yếu tố nguy cơ

Yếu tố gia đình: những người có tiền sử gia đình như: mẹ, chị em gái,con gái bị UTV thì có nguy cơ bị UTV cao gấp hai đến ba lần so với ngườibình thường [17] Phụ nữ có mẹ UTV trước tuổi 40 nguy cơ phát triển UTVtăng gấp 2 lần so với phụ nữ không có tiền sử gia đình [16]

Yếu tố nội tiết: estrogen thúc đẩy sự phát triển và hoạt động tăng sinhcủa hệ thống ống tuyến vú, làm tăng nguy cơ UTV do việc kích thích sinh các

tế bào chưa biệt hóa Nồng độ estrogen nội sinh ở những phụ nữ bị UTV caohơn so với những người không bị ung thư Việc sử dụng hormon ngoại sinhnhư thuốc tránh thai cũng làm tăng nguy cơ mắc UTV [8]

Tuổi: nguy cơ mắc UTV tăng lên theo tuổi Hiếm gặp bệnh nhân UTV

ở tuổi 20 - 30 Tỷ lệ mắc UTV cao ở độ tuổi 45 - 49 [16] UTV rất hiếm gặp ởngười trẻ tuổi, tại thời điểm được chẩn đoán chỉ khoảng 2,5% số bệnh nhândưới 35 tuổi, 6,5% dưới 40 tuổi Tại Việt Nam theo nghiên cứu của NguyễnNhật Tân bệnh thường gặp nhất ở nhóm tuổi 27-60 chiếm 68,9% và nhómdưới 40 tuổi chỉ chiếm 13,8% [18], [5]

Tiền sử kinh nguyệt : tuổi có kinh, tuổi mãn kinh và tiền sử mang thai

là yếu tố liên quan chặt chẽ với UTV

Chế độ dinh dưỡng: liên quan giữa chế độ dinh dưỡng với UTV, ở lứatuổi sau mãn kinh béo phì được coi làm tăng nguy cơ UTV Rượu cũng đượccoi làm tăng nguy cơ UTV Ngược lại, chế độ ăn nhiều dầu oliu, ngũ cốc vàhoa quả có thể làm giảm nguy cơ này [16]

Các yếu tố môi trường: khi tiếp xúc với những bức xạ ion hóa làm tăngnguy cơ phát triển UTV, có mối liên quan giữa liều lượng, tuổi tiếp xúc đặcbiệt là tuổi thanh niên với nguy cơ bị UTV

1.2 Sinh bệnh học UTV

1.2.1 Các yếu tố ảnh hưởng đến sự phát triển UTV

Những tiến bộ về sinh học phân tử trong những năm gần phát triển UTV sau:

 Thụ thể nội tiết (TTNT) estrogen và progesteron: estrogen có tác dụngđiều hòa quá trình nhân lên và biến hóa của các tế bào đích bằng các receptorđặc hiệu Việc phát hiện ra TTNT estrogen (ER) đánh dấu một bước ngoặttrong nghiên cứu sinh bệnh học UTV bằng việc chỉ ra sự khác biệt trên lâmsàng giữa hai nhóm UTV có ER dương tính và âm tính [8] Bệnh nhân UTV

có ER dương tính đáp ứng tốt hơn với điều trị bằng nội tiết, tỷ lệ tái phát thấphơn và thời gian sống thêm lâu hơn với nhóm có estrogen âm tính TTNTprogesteron (PR) cũng là một yếu tố tiên lượng đáp ứng với điều trị nội tiếttrong UTV, những bệnh nhân có PR âm tính kém đáp ứng với điều trị nội tiết

so với nhóm bệnh nhân PR dương tính [16]

 Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô HER2: HER2 là một tiền gen nằmtrên nhiễm sắc thể thứ 17, là một trong bốn thành viên của họ các yếu tố pháttriển biểu bì, có vai trò như yếu tố phát triển biểu mô Bằng nhuộm hoá mômiễn dịch, người ta xác định được sự bộc lộ gen này chiếm khoảng 1/3 sốtrường hợp ung thư/ biểu mô tuyến vú Tăng biểu lộ Her-2/neu liên quan đếngiảm tỷ lệ sống thêm [9], [6]

 Gen UTV: những loại gen có liên quan đến UTV là BRCA1 nằm trênnhiễm sắc thể 17, BRCA2 nằm trên nhiễm sắc thể 13 đột biến những gen nàylàm tăng nguy cơ mắc UTV [9]

1.2.2 Bệnh sử tự nhiên của UTV

Biểu hiện lâm sàng của UTV có đặc trưng là kéo dài và rất khác nhaugiữa các bệnh nhân Người ta ước tính, từ khi tế bào chuyển biến ác tính đầutiên đến khi phát hiện được khối u có kích thước 1cm thì phải mất khoảng

thời gian vài năm Chỉ một số ít bệnh nhân (<3%) ngay sau khi xuất hiện cáctriệu chứng, bệnh tiến triển nhanh và tử vong trong vài tháng [10]

Giai đoạn tại chỗ: khối u nguyên phát xuất phát từ đơn vị tiểu thùy, ống

tuyến tận cùng của tuyến vú Sau đó phát triển lan sang mô lân cận, xô đẩy tổchức tuyến vú bình thường Xu hướng vượt khỏi mô tuyến vú xâm nhiễm môxung quanh đến các cấu trúc lân cận như da, làm co rút da, sần da cam, phù

nề da, đỏ và loét da Khi chúng xâm nhiễm đến cân cơ ngực và thành ngực tạothành một khối cứng

Giai đoạn lan tràn: khi tế bào u rời khỏi khối u nguyên phát sẽ theo

mạng bạch huyết nông để đến các chặng hạch nách rồi đi vào hệ tuần hoàntĩnh mạch, vào hệ hạch vú trong lan vào trung thất Tế bào di căn xương củaung thư biểu mô tuyến vú là loại tiêu xương hoặc tạo xương hoặc cả hai Ungthư vú thường lan tràn vượt ra ngoài vùng vú vào lúc chẩn đoán được bệnh,mặc dù không phát hiện được sự lan tỏa này, đây là cơ sở đặt ra điều trị toànthân [16]

1.3 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng UTV

1.3.1 Đặc điểm lâm sàng

Triệu chứng lâm sàng của UTV rất đa dạng

Khối u ở vú và vị trí: khoảng 90% triệu chứng đầu tiên của bệnh UTV

là có khối u [8], [14] UTV mới phát hiện triệu chứng rất nghèo nàn Thườngchỉ thấy có khối u nhỏ ở vú, bề mặt gồ ghề không đều, mật độ cứng chắc, ranhgiới không rõ ràng Ở giai đoạn sớm khi u chưa xâm lấn lan rộng thì di động

dễ dàng Giai đoạn cuối u đã xâm lấn lan rộng ra xung quanh vào thành ngựcthì di động hạn chế hoặc không di động [18] Vị trí khối u thường ở 1/4 trênngoài 40,9% [8], [14]

Thay đổi da trên vị trí khối u: thường gặp nhất là dính da, co rút da.Dính da ở thời kỳ đầu rất khó phát hiện, thường chỉ bác sỹ có kinh nghiệm

mới phát hiện Dính da là một đặc điểm lâm sàng quan trọng để chẩn đoánUTV [7] UTV có thể làm cho da vú ở vị trí trên khối u đỏ lên và nóng tạichỗ, có thể có phù da, sần da như vỏ cam (gọi là sần da cam), có khi nóng đỏtoàn bộ vú ở UTV thể viêm.

Thay đổi hình dạng núm vú: khối u xâm lấn gây co kéo tổ chức xungquanh Khi khối u ở gần núm vú có thể gây tụt núm vú, lệch núm vú Một sốtrường hợp UTV (Paget núm vú) gây loét núm vú, lúc đầu thường chẩn đoánnhầm là chàm

Chảy dịch đầu vú: UTV đôi khi gây chảy dịch đầu vú Một số trườnghợp bệnh nhân đến bệnh viện vì do lý chảy dịch đầu vú Dịch chảy có thể làdịch không màu, dịch nhày, nhưng thường là dịch máu Làm xét nghiệm tếbào dịch đầu vú, chụp ống tuyến vú có bơm thuốc cản quang, nội soi ốngtuyến sữa, lấy tổ chức gây chảy dịch làm giải phẫu bệnh là phương pháp chủyếu để chẩn đoán chính xác Nhưng rất may trong số bệnh nhân có chảy dịchđầu vú thì chỉ có 5% là bệnh UTV còn lại là các bệnh lành tính tuyến vú gây

ra [19], và trong số bệnh nhân bị UTV thì có 2,6% là có chảy dịch đầu vú kèmtheo khối u vú [7]

Hạch nách sưng to: giai đoạn đầu hạch nách thường nhỏ mềm khó pháthiện trên lâm sàng Giai đoạn muộn hạch nách to, cứng chắc, đôi khi dínhnhau, dính tổ chức xung quanh nên di động hạn chế Tổ chức ung thư di căntới hạch nách phá vỡ vỏ hạch, xâm lấn ra ngoài da, gây vỡ loét da vùng nách.Đôi khi hạch nách sưng to là triệu chứng đầu tiên phát hiện UTV [18]

Đau vùng vú: thường UTV giai đoạn đầu không gây đau, đôi khi có thể

bị đau vùng vú, nhấm nhứt không thường xuyên [14]

Biểu hiện UTV giai đoạn cuối: UTV giai đoạn cuối tại chỗ có thể xâmlấn gây lở loét, hoại tử ra ngoài da gây chảy dịch, mùi hôi thối, xâm lấn thành

ngực gây đau nhiều Có thể di căn hạch nách, hạch thượng đòn, xương, não,phổi, gan gây gày sút, mệt mỏi, đau nhiều, khó thở, liệt [16].

1.3.2 Đặc điểm cận lâm sàng của UTV

Chụp X- quang vú (mammography): giúp xác định tổn thương tiềm ẩn

mà khám lâm sàng không thấy được Cho phép chẩn đoán xác định Hình ảnhđiển hình là tổn thương co kéo tổ chức xung quanh, bờ không đều, tổn thươnghình sao, có lắng đọng canci hoặc vi lắng đọng canci trong ung thư thể ống tạichỗ [18]

Chụp X- quang tuyến sữa (galactographie): được sử dụng trong trường

hợp chảy dịch đầu vú mà lâm sàng không phát hiện ra khối u

Siêu âm tuyến vú: có giá trị chủ yếu để phân biệt tổn thương là nang với

những tổn thương đặc của vú

Chẩn đoán tế bào học: tế bào học được làm từ những tổn thương loét ở

vú hay tiết dịch ở núm vú, khối u hay mảng cứng ở vú Phương pháp chọc rútbằng kim nhỏ trong chẩn đoán UTV là phương pháp đơn giản, chính xác, thờigian nhanh, chi phí thấp và an toàn cho người bệnh Bệnh nhân sẽ có kết quảsau 30 phút mà không có biến chứng gì đáng kể Đây là xét nghiệm bắt buộccho toàn bộ bệnh nhân UTV trước khi tiến hành phẫu thuật [18]

o Sinh thiết kim (Core Biopsy): để chẩn đoán mô bệnh học, giúp xácđịnh hình ảnh mô bệnh học của tổn thương, tránh được việc lấy mẫu khôngđảm bảo [16]

o Sinh thiết định vị: sử dụng nguyên tắc song song để xác định vị trítổn thương của tuyến vú trong không gian 3 chiều thông qua các phim chụp từnhiều phía khác nhau, hoặc dưới hướng dẫn của siêu âm [16]

o Sinh thiết tức thì: cố định bệnh phẩm bằng đông lạnh tổ chức sau đó

cắt mỏng bằng máy, nhuộm và đọc kết quả trong vòng vài chục phút [8]

o Sinh thiết mở: vẫn được coi là “tiêu chuẩn vàng” để khẳng định UTV.

 Các xét nghiệm đánh giá toàn thân[16]:

o Chụp phổi: phát hiện tổn thương, di căn ở phổi.

o Siêu âm gan: tìm tổn thương ở gan

o Chụp cắt lớp vi tính, chụp cộng hưởng từ vú, xạ hình xương cung cấpthông tin có giá trị mà phương pháp chẩn đoán hình ảnh khác khó có được

o Chất chỉ điểm khối u CA 15- 3: không đặc hiệu, nên không có giá trịcao trong UTV giai đoạn sớm, tuy nhiên có tính chất gợi ý bệnh tái phát, tiếntriển hoặc theo dõi điều trị UTV giai đoạn tiến triển, tiên lượng

o Các xét nghiệm khác: công thức máu, sinh hóa, siêu âm tim đểđánh giá toàn trạng bệnh nhân và khả năng chịu đựng các phương pháp điềutrị, theo dõi độc tính khi điều trị

có giá trị để đánh giá trình trạng ER, PR và HER2 nhằm định hướng chophương pháp điều trị nội tiết, hoá chất và để tiên lượng bệnh [18]

1.4.2 Chẩn đoán TNM và giai đoạn (theo Hội ung thư Hoa Kỳ AJCC 2010).

1.4.2.1.Chẩn đoán TNM.

Điểm khác biệt của AJCC 2002 và AJCC 2010 là phân loại các vi dicăn bằng phương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch (IHC) hay phản ứng khuếchđại chuỗi gen (RT-PCR), theo đó giai đoạn pN0, pN1 được chia nhỏ hơn

T (U nguyên phát)

Tx: Không xác định được u nguyên phát

T0: Không có dấu hiệu u nguyên phát

Tis: Ung thư biểu mô tại chỗ: ung thư biểu mô ống tại chỗ; ung thư biểu mô

tiểu thuỳ tại chỗ hoặc bệnh Paget của núm vú nhưng không có u

T4a: U xâm lấn tới thành ngực

T4b: Thâm nhiễm sần da cam, loét da vú hoặc có nhiều u nhỏ dạng vệ tinh ở

N0: Không di căn hạch vùng.

N1: Di căn hạch nách cùng bên di động

N 2a: Di căn hạch nách cùng bên nhưng hạch dính vào nhau hoặc dính vào

mô xung quanh

N 2b: lâm sàng có di căn hạch vú trong cùng bên nhưng không có di căn hạchnách

N 3a: di căn hạch hạ đòn cùng bên

N 3b: di căn hạch nách cùng với hạch vú trong cùng bên

N 3c: di căn hạch thượng đòn cùng bên

pN (Hạch vùng theo giải phẫu bệnh sau mổ).

pN Hạch vùng không đánh giá được ( ví dụ đã được lấy bỏ trước đó,

hoặc không gửi giải phẫu bệnh)pN0 Không có di căn hạch vùng

pN0(i-) Không có di căn hạch vùng trên GPB, hoá mô miễn dịch âm tính.pN0(i+) Hạch vùng không lớn hơn 0.2mm

pN0(mol-) Không di căn hạch vùng trên giải phẫu bệnh, kết quả phân tử âm

tính (RT-PCR)pN0(mol+

)

Kết quả phân tử dương tính (RT-PCR), nhưng không có hạchvùng di căn được xác định bởi giải phẫu bệnh hoặc IHC

pN1 Vi di căn, hoặc di căn 1-3 hạch nách và hoặc có di căn hạch vú

trong được xác định bởi sinh thiết hạch cửa nhưng không sờ thấytrên lâm sang

pN1mi Vi di căn ( lớn hơn 0,2 mm và/hoặc hơn 200 tế bào, nhưng không

lớn hơn 0,2mm)pN1a Di căn 1-3 hạch nách , ít nhất một hạch lớn hơn 2mm

pN1b Di căn hạch vú trong vi thể hoặc đại thể được xác định qua sinh

thiết hạch cửa nhưng không sờ thấy trên lâm sàng pN1c Di căn 1-3 hạch nách và hạch vú trong vi thể hoặc đại thể được

xác định qua sinh thiết hạch cửa nhưng không sờ thấy trên lâmsàng

pN2 Di căn 4-9 hạch nách; hoặc hạch vú trong trên lâm sàng nhưng

không có di căn hạch nách

pN2a Di căn 4-9 hạch nách ( ít nhất 1 hạch lớn hơn 2.0mm)

pN2b Di căn hạch vú trong trên lâm sàng và không có hạch nách di căn pN3 Di căn lớn hơn hoặc bằng 10 hạch nách; hoặc hạch hạ đòn(nhóm

III); hoặc di căn hạch vú trong cùng bên trên lâm sàng cùng với dicăn một hay nhiều hạch nách nhóm I, II; hoặc di căn nhiều hơn 3hạch nách và hạch vú trong di căn vi thể hoặc đại thể qua sinhthiết hạch cửa nhưng không sờ thấy trên lâm sàng, hoặc di cănhạch thượng đòn cùng bên

pN3a Di căn ≥10 hạch nách ( ít nhất 1 hạch lớn hơn 2,0mm); hoặc di căn

tới hạch hạ đòn ( hạch nách nhóm III)pN3b Di căn hạch vú trong cùng bên trên lâm sàng cùng với 1 hay

nhiều hạch nách dương tính; hoặc di căn > 3 hạch nách và hạch vútrong căn vi thể đại thể xác định bởi sinh thiết hạch cửa nhưngkhông sờ thấy trên lâm sàng

pN3c Di căn hạch thượng đòn cùng bên

M (Di căn xa)

- Mx: Không xác định được di căn xa ở thời điểm chẩn đoán

- M0: Không di căn xa

- M1: Di căn xa

1.4.2.2 Nhóm Giai đoạn

 Giai đoạn 0: Tis N0 M0

 Giai đoạn I: T1 N0 M0 (bao gồm cả T1 mic)

 Giai đoạn IIA: T0,1 N1 M0; T2 N0 M0 (bao gồm cả T1 mic)

 Giai đoạn IIB: T2 N1 M0; T3 N0 M0 (bao gồm cả T1 mic)

 Giai đoạn IIIA: T0,1,2 N2 M0; T3 N1,2 M0 (bao gồm cả T1 mic)

 Giai đoạn IIIB: T4 N0,1,2 M0

 Giai đoạn IIIC: mọi T N3 M0

 Giai đoạn IV: mọi T mọi N M1

1.4.3 Chẩn đoán mô học và hoá mô miễn dịch

1.4.3.1 Phân loại mô học

Phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới 2003 [8]

Không xâm nhập:

Ung thư biểu mô ống tại chỗ

Ung thư biểu mô tiểu thuỳ tại chỗ

Xâm nhập:

Ung thư biểu mô ống xâm nhập không phải loại đặc biệtUng thư biểu mô hỗn hợp

Ung thư biểu mô đa hình

Ung thư biểu mô khổng lồ dạng hủy cốt bào

Ung thư biểu mô màng đệm

Ung thư biểu mô với hình ảnh u hắc tố

Ung thư biểu mô tiểu thùy xâm nhập

Ung thư biểu mô ống nhỏ

Ung thư biểu mô mặt sàng xâm nhập

Ung thư biểu mô thể tuỷ

Ung thư biểu mô thể nhầy

Ung thư biểu mô thần kinh nội tiết

Ung thư biểu mô thể nhầy xâm nhập

Ung thư biểu mô dạng tuyến nang

Ung thư biểu mô chế tiết

Ung thư biểu mô giầu lipid

Ung thư biểu mô dị sản

Ung thư biểu mô tế bào toan

Ung thư biểu mô dạng tuyến nang

Ung thư biểu mô tế bào túi

Ung thư biểu mô tế bào sáng giầu glycogen

Ung thư biểu mô tuyến bã

Ung thư biểu mô viêm

lệ cao nhất (74%), sau đó đến UTBM có thành phần nội ống trội chiếm 6,7%,

ung thư biểu mô thể nhú chiếm 4,6% [8], [18]

1.4.3.2 Độ mô học

Vai trò tiên lượng của độ mô học (ĐMH) với bệnh nhân UTV đã đượcchứng minh rất rõ ràng trong nhiều nghiên cứu lâm sàng, ĐMH cao có tỷ lệ dicăn xa nhiều hơn và thời gian sống thêm ngắn hơn so với nhóm có ĐMH thấp[18] Mối liên quan có ý nghĩa giữa ĐMH với thời gian sống thêm có tái phát

và di căn Kết quả cho thấy nhóm có tái phát có độ II và III cao hơn nhómkhông tái phát Nhóm không tái phát có độ nhân chia I cao hơn nhóm có táiphát [20]

1.4.3.3 Ứng dụng hoá mô miễn dịch trong UTV hiện nay

o Thụ thể estrogen và progesterone

Các protein thụ thể hormon steroid trong tế bào gồm estrogen (ER) vàprogesteron (PR) đã được nghiên cứu nhiều như là những yếu tố tiên lượng vàhướng dẫn cho điều trị nội tiết Khoảng 50 đến 85% các trường hợp ung thư

biểu mô tuyến vú có chứa một lượng ER có thể xác định được Tần số các u

có ER dương tính và cường độ dương tính tăng với tuổi bệnh nhân, cả hai đạttới mức cao nhất ở những bệnh nhân mãn kinh [16], [7], [21]

o Yếu tố phát triển biểu bì (HER2).

HER2 là thụ thể trên màng tế bào thuộc nhóm thụ thể của yếu tố tăngtrưởng biểu bì Người ta tìm thấy 30%-50% UTV có bộc lộ quá mức thụ thểyếu tố phát triển biểu mô HER2, sự bộc lộ quá mức yếu tố này còn gặp trong

ở một số loại ung thư khác như phổi, tiền liệt tuyến, đại trực tràng [19] Sựbộc lộ quá mức hoặc khuyếch đại gen HER2 có thể gây tăng sinh tế bào biểu

mô Nhiều nghiên cứu đã đánh giá ý nghĩa của xét nghiệm hoá mô miễn dịchHER2 Một số nghiên cứu chỉ ra rằng những bệnh nhân có ER, PR âm tính thìmức độ HER2 biểu lộ cao bất thường [19] Ngoài ra, HER2 dương tính cònliên quan đến sự kháng điều trị tamoxifen ở những bệnh nhân có ER dươngtính [21] Một vài nghiên cứu còn ghi nhận những bệnh nhân có biểu hiện quámức với HER2 thường nhạy với anthracyline [7], [9], [22] HER2 dương tính

là yếu tố tiên lượng xấu làm giảm thời gian sống thêm [7], [8]

Ngoài những dấu ấn sinh học nói trên kỹ thuật hoá mô miễn dịch cũngđóng vai trò quan trọng trong việc đánh giá các dấu ấn sinh học khác có ý

nghĩa tiên luợng trong điều trị ung thư biểu mô tuyến vú như Protein p53,

Ki-67, PCNA [8], [2].

1.4.3.4 Phân loại Luminal trong ung thư vú

Hội nghị đồng thuận quốc tế St Gallen 2011 đã đưa phân loại mới trongung thư vú dựa vào đặc điểm sinh học của khối u, gồm 4 phân nhóm sau:

âm tính chiếm 18,9% [23]

1.5 Điều trị UTV

Có thể nói điều trị UTV là sự phối hợp điển hình giữa các phươngpháp điều trị toàn thân và tại chỗ [16], [7] Ba phương pháp được áp dụngtrong điều trị ung thư là phẫu thuật, tia xạ và điều trị hệ thống (hoá chất, nộitiết) Trên thực tế lâm sàng, trước khi quyết định áp dụng phương pháp điềutrị các thầy thuốc căn cứ vào nhiều yếu tố bao gồm giai đoạn bệnh, thể môhọc, ĐMH, tình trạng TTNT, HER2, tuổi và một số yếu tố khác Giai đoạnbệnh là yếu tố chính quyết định việc lựa chọn phương pháp điều trị [15]

* Điều trị UTV giai đoạn 0

Ung thư thể tiểu thùy tại chỗ: chỉ cần lấy bỏ tổn thương và theo dõi.Nguy cơ chuyển thành thể xâm lấn chỉ khoảng 21% trong 15 năm Và sử dụngtamoxifen làm giảm nguy cơ này Một số trường hợp nguy cơ cao như có tiền

sử gia đình thì có thể lựa chọn cắt tuyến vú hai bên dự phòng

Ung thư biểu mô thể nội ống (UTBM thể ống tại chỗ): phẫu thuật bảotồn cắt bỏ thùy có tổn thương sau đó xạ trị toàn bộ vú và tăng liều tại giườngkhối u Nếu có chống chỉ định phẫu thuật bảo tồn thì chỉ cần cắt tuyến vú là

đủ, không cần vét hạch Điều trị nội tiết nếu TTNT dương tính

* Điều trị UTV giai đoạn I, II và T3N1M0

Phẫu thuật: đối với UTV giai đoạn I, II có thể chọn phẫu thuật cắt bỏtuyến vú triệt căn biến đổi hoặc phẫu thuật bảo tồn nếu không có chống chỉđịnh Vét hạch nách là thường quy [14]

Xạ trị: chỉ định tia xạ bắt buộc cho bệnh nhân được phẫu thuật bảo tồn,bệnh nhân có khối u vú > 5 cm và di căn hạch sau mổ từ 3 trở lên Với trườnghợp di căn 1-3 hạch sau mổ thì việc chỉ định tia xạ còn nhiều tranh cãi vàđang được nghiên cứu

Bổ trợ toàn thân: từ 4 thập kỷ gần đây đã có nhiều thử nghiệm lâm sàngthực hiện để chứng minh vai trò của điều trị hệ thống trong việc giảm tái phát

và kéo dài thời gian sống thêm [26] Hóa trị bổ trợ, điều trị nội tiết, điều trịđích trở thành những vũ khí chính dung trong lâm sàng nhằm giảm tỷ lệ tửvong ở những bệnh nhân ung thư vú đã phẫu thuật Các khối u có đặc tínhsinh học khác nhau thì khả năng đáp ứng với các phương pháp điều trị cũngkhác nhau Hiện nay điều trị bổ trợ ung thư vú được nghiên cứu và áp dụngrộng rãi, chỉ định cho bệnh nhân ung thư vú ở giai đoạn còn rất sớm (khối ulớn hơn hoặc bằng 0,6 cm) Các trường hợp u < 0,5 cm, không di căn hạchthường ít có lợi ích khi điều trị hóa chất và nội tiết Các trường hợp u 0,6 -

1cm có thể cân nhắc điều trị hóa chất nếu có các yếu tố tiên lượng xấu đi kèm(TTNT âm tính, ĐMH cao, HER2 dương tính) Các trường hợp u > 1cm hoặc

có di căn hạch nên được điều trị hóa chất Nhiều phác đồ hóa trị được nghiêncứu đưa vào áp dụng, các phương thức phối hợp các thuốc hóa chất đa dạnghơn Với xu hướng phát triển của khoa học hiện đại, các thuốc hóa chất mới

ra đời với mục đích tăng hiệu quả điều trị bệnh và giảm tác dụng phụ trên các

cơ quan lành hy vọng làm tăng hiệu quả rõ rệt hơn nữa của hóa trị bổ trợtrong điều trị bênh ung thư vú

Vai trò của Anthracycline

Anthracycline là một trong những thuốc được sử dụng đầu tiên và cơbản phối hợp với các thuốc khác trong điều trị bổ trợ Sau khi chứng minhđược hiệu quả của anthracycline trong điều trị ung thư vú di căn, nhiều nghiêncứu bắt đầu đánh giá vai trò của nó trong điều trị bổ trợ Nghiên cứu NSABPB-11 so sánh hiệu quả của phác đồ hóa trị bổ trợ melphalan + fluorouracil(MF) với doxorubicin + melphalan + fluorouracil, kết quả thu được cho thấythêm doxorubicin vào phác đồ MF làm tăng có ý nghĩa cả thời gian sống thêmkhông bệnh và thời gian sống thêm toàn bộ ( Ganni L, 2009)

Epirubicin, một thuốc khác thuộc nhóm anthracycline cũng đượcnghiên cứu trong điều trị tân bổ trợ NCI-CA.5 so sánh phác đồ CEF với phác

đồ CMF kinh điển cho những bệnh nhân ung thư vú có hạch dương tính Theodõi 5 năm, trong nhóm HER2 dương tính, CEF ưu thế hơn CMF, với tỷ lệ đápứng thuộc về nhóm có anthracycline 62% so với 22%, p=0,0006; ngược lạitrong nhóm bộ ba âm tính không có sự khác biệt nào giữa nhóm cóanthracycline và không anthracycline ( Maggie CU, 2012)

NSABP B-15 so sánh hiệu quả phác đồ CMF kinh điển trong 6 thángvới phác đồ AC x 4 chu kỳ, kết quả nghiên cứu cho thấy thời gian sống thêmkhông bệnh và thời gian sống thêm toàn bộ tương tự ở 2 nhóm điều trị, tuy

nhiên AC chiếm lợi thế hoàn toàn về mức độ tiện lợi, thời gian điều trị ngắn,

số ngày nhập viện ít (Fisher B, 1990)

Phân tích Overview 2000 đánh giá trên 14000 bệnh nhân ung thư vú sosánh hiệu quả giữa phác đồ CMF và phác đồ có anthracycline cho thấy nhóm

có anthracycline đem lại hiệu quả hơn với lợi ích tuyệt đối là 3,4% cho tỷ lệtái phát và 3,3% cho tỷ lệ tử vong tại thời điểm 15 năm [26] Lợi ích củaanthracycline trong các phác đồ điều trị đạt được trên cả những bệnh nhân trẻtuổi và lớn tuổi và thuốc tác động độc lập đối với tình trạng thụ thể nội tiết

Tại Việt Nam, theo Trần Văn Thuấn và CS khi nghiên cứu 151 bênhnhân ung thư vú chưa di căn bằng phác đồ FAC và CMF, cho thấy phác đồ cóanthracycline mang lại hiệu quả xu hướng tăng nhẹ so với phác đồ không cóanthracycline [26]

Sự ra đời của taxanes (paclitaxel và docetaxel) là cách mạng hóa trị liệutrong UTV Ban đầu taxanes được sử dụng trong UTV di căn sau đấy sự phốihợp taxanes với các hóa chất khác đặc biệt là anthracyclin mang lại đáp ứngcao Đối với các bệnh nhân có thụ thể yếu tố phát triển biểu mô dương tính thìhiệu quả của phác đồ có anthracycline còn cao hơn nữa

Vai trò của điều trị nội tiết

Điều trị nội tiết được biết đến như là một phương pháp điều trị đíchtrong ung thư vú Tất cả các thuốc nội tiết đều tác động đến mục tiêu đích làcác thụ thể estrogen (ER) của tế bào có thụ thể ER Có khoảng 70-80% phụ

nữ ung thư vú có thụ thể nội tiết dương tính Thụ thể progesteron (PR) bảnthân nó không được sử dụng như một yếu tố quyết định điều trị đích nhưng sự

có mặt của PR chỉ ra được hoạt động chức năng qua con đường tác động đến

ER, với sự có mặt của PR thì khả năng thuốc tác động ức chế phát triển u quacon đường ER càng chắc chắn Người bệnh có thụ thể nội tiết dương tínhhoặc không rõ tình trạng thụ thể nội tiết nên được điều trị nội tiết

Ở phụ nữ đã mãn kinh, buồng trứng teo nhỏ về kích thước, giảm vềchức năng Lượng estrogen và progesteron sản xuất từ buồng trứng giảm đáng

kể Lúc này lượng estrogen lưu hành trong máu chủ yếu được chuyển hóa từcác androgen ở tuyến thượng thận Lượng estrogen này vẫn có tác dụng tới

mô đích Các can thiệp làm giảm lượng estrogen hoặc làm cho estrogenkhông gắn được với thụ thể nội tiết hoặc làm giảm số lượng thụ thể nội tiếtcủa tế bào u đều có thể có tác dụng điều trị ung thư vú

Tamoxifen đã mở ra một chân trời mới cho điều trị nội tiết trong ungthư vú, trở thành tiêu chuẩn vàng trong điều trị nội tiết cho ung thư vú baogồm cả phụ nữ đã mãn kinh và chưa mãn kinh, cho cả giai đoạn sớm và giaiđoạn muộn Năm 2005 nghiên cứu đa phân tích khẳng định được cả lợi íchsống thêm không bệnh và sống thêm toàn bộ của tamoxifen trên người bệnh

có thụ thể nội tiết dương tính Tamoxifen làm giảm tỷ lệ tái phát từ khoảng40-50% trong 5 năm đầu tiên, giảm 30% tỷ lệ tử vong và còn giảm tỷ lệ táiphát, tỷ lệ tử vong trong những năm thứ 5 đến năm thứ 9 khi đã ngừng điều trịvới tamoxifen

Với những bệnh nhân có thụ thể yếu tố phát triển biểu mô HER2 dươngtính 3+ bằng nhuộm hóa mô miễn dịch hoặc dương tính bằng phương phápFISH (fluorescence in situ hybridization) thì có thể kết hợp điều trị kháng thểđơn dòng với hóa chất làm tăng thời gian sống thêm [7]

* Điều trị UTV giai đoạn III trừ T3N1M0

Hầu hết các trường hợp này đều không mổ được và nên được điều trịhóa chất tân bổ trợ có anthracycline làm giảm giai đoạn sau đó điều trị phẫuthuật sau Nếu trong lúc điều trị hóa chất trước mổ mà bệnh tiến triển thì cần

xạ trị nhằm tăng cường kiểm soát tại chỗ sau đó có thể điều trị toàn thân sau

xạ trị [16]

* Điều trị UTV giai đoạn IV

Đối với UTV di căn thì điều trị là nhằm mục đích kéo dài thời gian sống vànâng cao chất lượng cuộc sống mà không phải điều trị khỏi hoàn toàn Vì vậycác phương pháp có độc tính thấp nên được áp dụng như điều trị nội tiết.Bệnh nhân có di căn xương thì dùng thêm các thuốc bisphosphonate cùng vớihóa chất và thuốc nội tiết [16]

* Điều trị UTV tái phát và di căn

Bệnh nhân tái phát tại chỗ: lấy bỏ u tái phát và xạ trị tại chỗ (nếu chưa tia xạhoặc vẫn trong giới hạn liều an toàn) Nếu bệnh nhân đã được điều trị bảo tồnthì phẫu thuật cắt bỏ tuyến vú và xét điều trị bổ trợ toàn thân Bệnh nhân táiphát di căn xa thì điều trị như bệnh nhân giai đoạn IV [20]

* Đặc điểm bệnh học và một số lưu ý của UTV mãn kinh

UTV ở phụ nữa mãn kinh thường tiến triển chậm, có tiên lượng tốt hơn so vớinhóm trẻ tuổi [12] Tuổi càng cao thì tỷ lệ đi kèm các yếu tố tiên lượng tốtnhư ER (+), PR (+), HER2(-) càng tăng [8] Chọn lựa các phác đồ điều trị chobệnh nhân UTV ngày càng phát triển theo hướng thích hợp cho từng bệnhnhân, cần thiết đánh giá đặc tính sinh học của tế bào u, cần thiết phải phânloại UTV Đặc biệt là ở phụ nữ mãn kinh (cao tuổi) thường kèm theo bệnh nộikhoa mãn tính như tim mạch, đái tháo đường… do vậy việc lên kế hoạch điềutrị toàn thân cho nhóm bệnh nhân này cần cân nhắc, tính toán sao cho manglại nhiều lợi ích và giảm tối đa tác dụng không mong muốn Ngày nay nhờcác tiến bộ về điều trị nên tỷ lệ tử vong do bệnh giảm, số lượng người bệnhsống chung với căn bệnh UTV ngày càng tăng Với thời gian sống thêmnhiều, bệnh nhân UTV nói chung và UTV mãn kinh nói riêng phải đối mặtvới các vấn đề tác dụng phụ lâu dài của điều trị

Chương2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Gồm bệnh nhân UTV giai đoạn I-II đã mãn kinh được chẩn đoán vàđiều trị triệt để tại bệnh viện K từ năm 2010-2012

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

- Có hồ sơ lưu trữ đầy đủ thông tin cần thiết

- Tất cả bệnh nhân nữ được chẩn đoán xác định là ung thư biểu môtuyến vú nguyên phát bằng mô bệnh học

- Được xác định đã mãn kinh vào thời điểm chẩn đoán bệnh

- Có xét nghiệm nhuộm hóa mô miễn dịch xác định ER, PR và thụ thểyếu tố phát triển biểu mô HER2

- Đã được phẫu thuật kết hợp điều trị bổ trợ tại bệnh viện K

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

Đang mắc bệnh phối hợp nặng hoặc ung thư khác đang tiến triển

Tiền sử điều trị các bệnh ung thư khác trong vòng 5 năm tính đến thờiđiểm được chẩn đoán UTV

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả hồi cứu, có theo dõi dọc sau điều trị

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu

Theo công thức

2

2 2 / 1

) (

) 1 (





P

p p

Z

Trong đó:

α : mức ý nghĩa thống kê lựa chọn = 0,05

n : cỡ mẫu

Z1-α/2 : Hệ số tin cậy = 1,96

p : Dự kiến tỷ lệ sống thêm 5 năm = 0,78

Ɛ : giá trị tương đối, lựa chọn ở mức = 0,1

Từ công thức trên tính được cỡ mẫu tối thiểu là 108 bệnh nhân

2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu

Thu thập số liệu thông tin bệnh nhân theo mẫu bệnh án nghiên cứu dựatrên hồ sơ bệnh án cũ

Phỏng vấn hỏi trực tiếp bệnh nhân, người nhà bệnh nhân bằng điệnthoại, thư thăm khám trực tiếp bệnh nhân tại phòng khám để thu thập thôngtin sống thêm

2.2.4 Các thông tin cần thu thập

2.2.4.1 Các thông tin chung và đặc điểm lâm sàng

o Tuổi, nghề nghiệp, nơi ở

o Các yếu tố nguy cơ: yếu tố gia đình, yếu tố nội tiết, tiền sử kinhnguyệt, tiền sử sản khoa, chế độ dinh dưỡng, yếu tố môi trường

o Lý do đến viện, các triệu chứng chủ yếu khiến bệnh nhân phải đikhám bệnh

o Thời gian từ lúc xuất hiện triệu chứng đầu tiên tới khi đi khám

2.2.4.3 Các phương pháp điều trị.

o Phương pháp phẫu thuật

o Điều trị hóa chất bổ trợ: được điều trị bằng anthracycline (Doxorubicinhoặc Epirubicine) kết hợp Cyclophosphamide và/hoặc nhóm taxan theophác đồ áp dụng phổ biến tại bệnh viện K

o Điều trị xạ trị: bệnh nhân được xét xạ trị diện thành ngực và hạch vùngtheo phác đồ

o Điều trị nội tiết

Bệnh nhân được điều trị nội tiết theo phác đồ

Nhóm ức chế Enzym Aromatase

Anastrozole 1mg/ngày, uống hàng ngày, 5 năm

Letrozole 2,5mg/ngày, uống hàng ngày, 5 năm

Exemestane 25mg/ngày, uống hàng ngày, 5 năm

Nhóm ức chế chọn lọc thụ thể estrogen

Tamoxifen 20mg/ngày, uống hàng ngày, 5 năm

2.2.4.4 Theo dõi sau điều trị

Dựa vào dữ liệu có trong hồ sơ bệnh án tại phòng khám quá trình điềutrị nội tiết

Ghi thư thăm hỏi, gọi điện thu thập các thông tin về thời gian sốngthêm, tái phát, di căn và tử vong

2.2.5 Các tiêu chí được sử dụng để đánh giá trong nghiên cứu

2.2.5.1 Phân loại mô bệnh học

Thể giải phẫu bệnh, số lượng hạch nách di căn và xếp giai đoạn theoUICC [10]

2.2.5.2 Phân loại độ mô học

Độ mô học được đánh giá dựa vào Scarff- Bloom-Richardson áp dụngcho ung thư biểu mô thể ống xâm nhập

+ Độ I: Biệt hoá rõ

+ Độ II: Biệt hoá vừa

+ Độ III: Biệt hoá kém

Patey) [18]

- Rạch da quanh u, núm vú vỡ quầng vú

- Lấy hết toàn bộ mô tuyến vú bảo tồn cơ ngực

- Vét toàn bộ mô hạch nách cùng bên thành một khối bao gồm hạch mức I

(phía dưới ngoài cơ ngực bé) vỡ hạch mức II (bên dưới cơ ngực bé) với giới hạn trên là bờ dưới tĩnh mạch nách

2.2.5.4 Tiêu chuẩn phẫu thuật bảo tồn [14]

Cắt bỏ u rộng rãi cùng với mô lành quanh khối u, tùy theo từng trườnghợp cụ thể mà phẫu thuật cắt bỏ u rộng rãi (wide excision) hoặc cắt ¼ tuyến

vú (quadrantectomy) đồng thời vét hạch nách cùng bên

2.2.5.5 Tiêu chuẩn kỹ thuật xạ trị hậu phẫu

Xạ vú hoặc thành ngực liều 45-50 Gy, phân liều 1,8-2Gy/ngày, tuần 5buổi Tăng liều tại nền u 10-16Gy, tùy tình trạng diện cắt và yếu tố nguy cơ,phân liều 2Gy/ ngày, tuần 5 buổi

Liều tại vùng thượng đòn, hạch vú trong 45-50Gy/phân liều, 1,8-2Gy/ngày,tuần 5 buổi

2.2.5.6 Tiêu chuẩn kỹ thuật đánh giá thụ thể nội tiết theo Hội Phòng chống Ung thư đang áp dụng tại bệnh viện K.

Sự bộc lộ của thụ thể estrogen và progesteron trên các tế bào ung thưđược đánh giá theo phương pháp bán định lượng dựa trên tỷ lệ tế bào dươngtính và mức độ dương tính, cho điểm theo sơ đồ:

Tỷ lệ dương tính của tế bào u (PS):

0: âm tính

1: 1/100 số tế bào dương tính

2: 1/100 1/10 số tế bào dương tính

Cường độ dương tính (IS)

o Âm tính: không có tế bào bộc lộ HER2

o Dương tính yếu (+): dưới 10% tế bào bộc lộ HER2

o Dương tính vừa (++): trên 10% tế bào bộc lộ HER2, mức độ bắt mầu của tế bào u vừa phải

o Dương tính mạnh (+++): trên 30% tế bào bộc lộ HER2 và có mức độ bắt

o mầu tế bào u mạnh

o Chỉ dương tính khi (++) và (+++)

2.2.5.8 Đánh giá thời gian sống thêm :

Đánh giá sống thêm không bệnh (STKB) và sống thêm toàn bộ (STTB):STKB: Là khoảng thời gian được tính từ khi can thiệp điều trị tới khibệnh có tái phát và/hoặc di căn

STTB: Là khoảng thời gian được tính từ ngày bắt đầu điều trị đến khi

tử vong vì bất cứ nguyên nhân nào, hoặc đến khi có thông tin cuối cùng

Đánh giá tái phát và di căn: dựa vào các triệu chứng lâm sàng, các xétnghiệm như chụp X-quang phổi, xạ hình xương, chụp cắt lớp vi tính lồngngực và sọ não, chụp cộng hưởng từ, siêu âm ổ bụng, tế bào hạch ngoại vi,dịch màng phổi, định lượng CA15-3…

Phương pháp đánh giá sống thêm:

Thời điểm gốc của nghiên cứu: tính từ ngày phẫu thuật

Thời điểm rút khỏi nghiên cứu:

- Ngày chết do UTV nếu tính STTB và ngày tái phát và/hoặc di cănnếu tính STKB

- Ngày mất theo dõi: ngày khám bệnh cuối cùng còn sống, sau đókhông còn thông tin nào khác

- Các bệnh nhân đã chết nhưng có thời gian sống thêm trên 60 thángđược coi là sống tại thời điểm 60 tháng

Sự kiện nghiên cứu: là sự kiện chết nếu tinhSTTB và sự kiện tái phátvà/hoặc di căn nếu tính STKB

Thời gian theo dõi được tính theo công thức:

Thời gian STTB (tháng)= (ngày có thông tin cuối cùng, ngày chết –ngày phẫu thuật)/30,45

Thời gian STKB (tháng) = (ngày có thông tin cuối cùng, ngày tái phát,

di căn – ngày phẫu thuật)/ 30,45

Nếu đối tượng mất thông tin, thời gian nghiên cứu là số tháng tính từngày thời điểm gốc nghiên cứu đến ngày cuối cùng theo dõi.

Tỷ lệ sống thêm được tính theo phương pháp Kaplan-Meier Kiểm địnhtest Log – rank để so sánh thời gian sống thêm giữa các nhóm Bản chất củakiểm định Logrank là thuật toán Χ2 cho số đối tượng quan sát với số đốitượng chết trong các nhóm khác nhau tại thời điểm tương ứng Sự khác biệt

có ý nghĩa khi p<0,05

2.2.6 Phân tích và xử lý số liệu

Số liệu nghiên cứu được nhập, xử lý và phân tích trên máy tính, sửdụng phần mềm SPSS 20.0; Sử dụng thuật toán khi bình phương so sánh tỷ lệgiữa hai nhóm với độ tin cậy 95%, lấy ý nghĩa thống kê mức 5%

Sử dụng Kaplan – Meier để ước tính thời gian sống thêm không bệnh

và thời gian sống thêm toàn bộ Kiểm định test Log – rank để so sánh thờigian sống thêm giữa các nhóm Sự khác biệt có ý nghĩa khi p<0.05

SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU

Theo dõi sống thêm

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng

 Phụ nữ mãn kinh trong nghiên cứu tuổi trung bình là 58,5

 Trong đó bệnh nhân ít tuổi nhất là 50 tuổi, cao nhất là 83 tuổi Nhómtuổi <55 chiếm tỷ lệ cao nhất là 44%

Bảng 3.2: Thời gian từ khi phát hiện bệnh đến khi khám bệnh

Biểu đồ 3.1: Thời gian từ khi phát hiện bệnh đến khi khám bệnh

Vị trí u hay gặp là 1/4 trên ngoài chiếm 43,2% số bệnh nhân Vị trí haygặp nữa là 1/2 trên (40,8%)… ngoài ra ở các vị trí khác cũng gặp một tỷ lệkhá cao 45,6%.

Bảng 3.4 Giai đoạn lâm sàng

HER2 (-) 5(83,3) 65(54,6) 70(56)

>0,05(+) 1(16,7) 54(45,4) 55(44)

Tổng 6(100) 119(100) 125(100)

Nhận xét:

o Tỉ lệ ER dương tính của giai đoạn I là 83,3%; ở giai đoạn II là 97,5%, tỉ

lệ ER âm tính của giai đoạn I là 16,7%, giai đoạn II là 2,5% Tuy nhiên,

sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê (p>0,05)

o Tỉ lệ PR dương tính của giai đoạn I là 66,7%, giai đoạn II là 79,8%, caohơn PR âm tính ở cùng giai đoạn Sự khác biệt này không có ý nghĩathống kê (p=0,05)

o Tỉ lệ HER2 dương tính của giai đoạn I là 16,7%, giai đoạn II là 45,4%,thấp hơn HER2 âm tính ở cùng giai đoạn Sự khác biệt này không có ýnghĩa thống kê (p=0,05)

Bảng 3.8 Liên quan giữa tuổi và yếu tố sinh học

Tuổi

Tổng số pDưới 55 Từ 55-65 Trên 65

ER (-) 2(3,6) 2(4,2) 0(0) 4(3,2) >0,05