NGHIÊN cứu đặc điểm BỆNH u NGUYÊN bào NUÔI được điều TRỊ đa hóa TRỊ LIỆU

Theobáo cáo của WHO hàng năm trên thế giới có khoảng 126 triệu phụ nữ sinh đẻmỗi năm, trong đó có khoảng 126000 phụ nữ bị CT và có khoảng 10% cóbiến chứng thành UNBN cần phải hóa trị liệ

Nhân dịp hoàn thành luận văn tốt nghiệp, cho phép tôi được tỏ lòngbiết ơn chân thành tới: Ban Giám hiệu, khoa Sau đại học Trường Đại học Y

Hà Nội, Ban Giám đốc Bệnh viện Phụ sản Trung ương

Tôi xin chân thành bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Phạm Thị Thanh Hiền, người thầy đã tận tình hướng dẫn và tạo mọi thuận lợi cho tôi

trong suốt quá trình nghiên cứu

Tôi xin gửi lời cảm ơn tới các thầy cô trong Hội đồng thông qua đềcương và Hội đồng chấm luận văn tốt nghiệp Những thầy cô đã chỉ dẫn chotôi nhiều kiến thức và kinh nghiệm quý báu

Tôi xin cảm ơn sự giúp đỡ nhiệt tình của tập thể bộ môn Phụ sảnTrường Đại học Y Hà Nội, khoa Phụ ngoại III, Phòng Kế hoạch tổng hợp,Thư viện Bệnh viện Phụ sản Trung Ương và các phòng, ban, khoa đã dànhnhững điều kiện tốt nhất cho tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu, thu thậptài liệu để hoàn thành luận văn này

Tôi xin chân thành cảm ơn sự khích lệ giúp đỡ của tập thể các Bác sỹ ởlớp Cao học Sản phụ khoa khóa 23, sự động viên của những người thân, bạn

bè trong quá trình hoàn thành luận văn này

Hà Nội ngày 14 tháng 10 năm 2016

Bs Hồ Giang Nam

Tôi xin cam đoan: Luận văn với đề tài “ Nghiên cứu đặc điểm bệnh

u nguyên bào nuôi được điều trị đa hóa trị liệu” là do tôi thực hiện Các số

liệu sử dụng trong đề tài này là do bản thân tôi thu thập trong quá trìnhnghiên cứu, chưa được báo cáo ở Hội nghị hoặc công bố trên y văn trong vàngoài nước

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về lời cam đoan trên

Người viết cam đoan

Bs Hồ Giang Nam

BVPSTƯ : Bệnh viện phụ sản Trung Ương

BEP : Bleomycin, Etoposid và Cisplastin

FIGO : Federation International Gynecology and Obstetrics

UNBNVRB : U nguyên bào nuôi vùng rau bám

UTNBN : Ung thư nguyên bào nuôi

NBNTT : Nguyên bào nuôi tồn tại

Viện BVBVTSS : Viện Bảo vệ Bà mẹ Trẻ sơ sinh

WHO : World Health Organization

β hCG : Beta Human chorionic gonadotrophin

hPL : Human placental lactogen

ARN : Acid Ribonucleic

ADN : Acid Deoxyribo Nucleic

GPBL : Giải phẫu bệnh lý

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Khái niệm bệnh nguyên bào nuôi 3

1.2 Sơ lược dịch tễ bệnh nguyên bào nuôi 3

1.3 Sự phát triển của trứng và sự hình thành nguyên bào nuôi 4

1.4 Bệnh u nguyên bào nuôi 6

1.4.1 Chửa trứng xâm lấn 6

1.4.2 Ung thư nguyên bào nuôi 7

1.4.3 U nguyên bào nuôi vùng rau bám 9

1.4.4 Bệnh u nguyên bào nuôi tồn tại 10

1.4.5 Phân loại u nguyên bào nuôi theo giai đoạn và những yếu tố tiên lượng 11 1.5 Điều trị u nguyên bào nuôi 15

1.5.1 Hóa trị liệu 15

1.5.2 Phẫu thuật 27

1.5.3 Xạ trị 28

1.6 Những nghiên cứu về điều trị u nguyên bào nuôi bằng đa hóa trị liệu.28 1.6.1 Những nghiên cứu ngoài nước 28

1.6.2 Những nghiên cứu trong nước 29

1.7 Theo dõi điều trị u nguyên bào nuôi 29

1.7.1 Tác dụng phụ của hóa chất và hướng xử trí 29

1.7.2 Theo dõi hiệu quả điều trị 30

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 32

2.1 Đối tượng nghiên cứu 32

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 32

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 32

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 32

2.2.3 Kỹ thuật thu thập số liệu 33

2.2.4 Các biến số và chỉ số nghiên cứu 33

2.2.5 Các tiêu chuẩn có liên quan đến điều trị 37

2.2.6 Phương pháp thống kê 37

2.3 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu 38

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 39

3.1 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA BỆNH NHÂN 39

3.1.1 Tuổi của bệnh nhân UNBN điều trị đa HTL 39

3.1.2 Đặc điểm thời gian tiềm ẩn, tiền sử thai nghén và nồng độ βhCG.40 3.1.3 Đặc điểm di căn 41

3.1.4 Liên quan giữa thời gian tiềm ẩn, tiền sử thai nghén, nồng độ βhCG, đặc điểm di căn và phác đồ hóa chất khởi phát 42

3.1.5 Liên quan giữa đặc điểm nhân di căn và phác đồ hóa chất khởi phát .43 3.1.6 Liên quan số lượng cơ quan di căn và phác đồ hóa chất khởi phát44 3.1.7 Kết quả giải phẫu bệnh lí 44

3.2 THÁI ĐỘ XỬ TRÍ VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 45

3.2.1 Mối liên quan giữa thái độ xử trí và phác đồ hóa chất khởi phát 45

3.2.2 Mối liên quan giữa thái độ xử trí và số con 45

3.2.3 Kết quả điều trị và tác dụng phụ 46

3.2.4 Liên quan giữa điểm tiên lượng, phác đồ hóa chất và kết quả điều trị 47 3.2.5 Liên quan phác đồ hóa chất sử dụng và kết quả điều trị 47

3.2.6 Mối liên quan giữa yếu tố tuổi, thời gian tiềm ẩn, tiền sử thai nghén, nồng độ βhCG và kháng thuốc 48

3.2.7 Mối liên quan giữa đặc điểm di căn và kháng thuốc 49

3.2.10 Liên quan giữa phác đồ khởi phát và kháng thuốc 51

3.2.11 Liên quan giữa thái độ xử trí và kháng thuốc 52

3.2.12 Số đợt điều trị hóa chất và kháng thuốc 52

3.2.13 Liên quan tuổi bệnh nhân, tiền sử thai nghén, thời gian tiềm ẩn, nồng độ βhCG và tái phát 53

3.2.14 Mối liên quan giữa đặc điểm di căn và tái phát 54

3.2.15 Mối liên quan giữa giải phẫu bệnh lý và tái phát 55

3.2.16 Mối liên quan giữa kháng thuốc và tái phát 55

3.2.17 Mối liên quan giữa thái độ xử trí và tái phát 56

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 57

4.1 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN U NGUYÊN BÀO NUÔI 57

4.1.1 Đặc điểm về tuổi 57

4.1.2 Tiền sử thai nghén 58

4.1.3 Thời gian tiềm ẩn 59

4.1.4 Đặc điểm nồng độ βhCG khi vào viện 60

4.1.5 Đặc điểm di căn 60

4.1.6 Tiền sử cắt tử cung, kết quả giải phẫu bệnh lý 62

4.1.7 Liên quan giữa thời gian tiềm ẩn, tiền sử thai nghén, nồng độ βhCG và phác đồ hóa chất khởi phát 62

4.1.8 Liên quan giữa đặc điểm di căn và phác đồ hóa chất khởi phát 63

4.2 CÁCH THỨC XỬ TRÍ 64

4.2.1 Thái độ xử trí bệnh nhân UNBN 64

4.2.2 Mối liên quan giữa thái độ xử trí và số con của bệnh nhân 65

4.3 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 65

4.3.1 Kết quả điều trị theo phác đồ sử dụng 65

gian tiềm ẩn, nồng độ βhCG và kháng thuốc 68

4.3.4 Liên quan giữa đặc điểm di căn và kháng thuốc 70

4.3.5 Liên quan giữa đặc điểm tuổi bệnh nhân, tiền sử thai nghén, thời gian tiềm ẩn, nồng độ βhCG và tái phát 72

4.3.6 Liên quan giữa đặc điểm di căn và tái phát 73

4.3.7 Kết quả điều trị với giải phẫu bệnh lý 73

4.3.8 Kết quả điều trị với thái độ xử trí 74

4.3.9 Kết quả điều trị với số đợt đa hóa trị liệu 76

4.3.10 Tác dụng phụ 76

KẾT LUẬN 78

KIẾN NGHỊ 79

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1 Phân loại giai đoạn UNBN theo FIGO 12

Bảng 1.2 Phân loại giai đoạn UNBN theo Hammond 13

Bảng 1.3 Bảng điểm dựa trên các yếu tố nguy cơ theo WHO 14

Bảng 1.4 Phân loại các yếu tố tiên lượng của WHO cải tiến năm 2006 15

Bảng 2.1 Phân loại các yếu tố tiên lượng của WHO cải tiến năm 2006 35

Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi 39

Bảng 3.2 Đặc điểm thời gian tiềm ẩn, tiền sử thai nghén và nồng độ βhCG 40 Bảng 3.3 Đặc điểm di căn 41

Bảng 3.4 Liên quan giữa thời gian tiềm ẩn, tiền sử thai nghén, nồng độ βhCG, đặc điểm di căn và phác đồ hóa chất khởi phát 42

Bảng 3.5 Liên quan giữa đặc điểm nhân di căn và phác đồ hóa chất 43

Bảng 3.6 Liên quan số lượng cơ quan di căn và phác đồ hóa chất khởi phát 44

Bảng 3.7 Kết quả giải phẫu bệnh lí 44

Bảng 3.8 Mối liên quan giữa thái độ xử trí và phác đồ hóa chất khởi phát 45

Bảng 3.9 Mối liên quan giữa thái độ xử trí và số con 45

Bảng 3.10 Kết quả điều trị và tác dụng phụ 46

Bảng 3.12.Liên quan giữa điểm tiên lượng, phác đồ hóa chất và kết quả điều trị 47

Bảng 3.11 Liên quan phác đồ hóa chất sử dụng và kết quả điều trị 47

Bảng 3.13 Mối liên quan giữa yếu tố tuổi, thời gian tiềm ẩn, tiền sử thai nghén, nồng độ βhCG và kháng thuốc 48

Bảng 3.14 Mối liên quan giữa đặc điểm di căn và kháng thuốc 49

Bảng 3.15 Mối liên quan giữa kết quả giải phẫu bệnh lý và kháng thuốc 50

Bảng 3.16 Liên quan giữa điểm tiên lượng, phác đồ khởi phát và kháng thuốc 51 Bảng 3.17 Liên quan giữa phác đồ khởi phát và kháng thuốc 51

Bảng 3.20 Liên quan tuổi bệnh nhân, tiền sử thai nghén, thời gian tiềm ẩn,

nồng độ βhCG và tái phát 53

Bảng 3.21 Mối liên quan giữa đặc điểm di căn và tái phát 54

Bảng 3.22 Mối liên quan giữa giải phẫu bệnh lý và tái phát 55

Bảng 3.23 Mối liên quan giữa kháng thuốc và tái phát 55

Bảng 3.24 Mối liên quan giữa thái độ xử trí và tái phát 56

Bảng 4.1 Tiền sử thai nghén của bệnh UNBN thay đổi theo các tác giả 58

Bảng 4.2 Tỷ lệ di căn của bệnh UNBN 61

Bảng 4.3 Theo Bệnh viện Charing Cross và Weston Park 1975-2005 61

ĐẶT VẤN ĐỀ

Khối u nguyên bào nuôi (UNBN) là khối u ác tính phát triển từ thànhphần lá nuôi của rau thai rồi xâm lấn vào tổ chức người mẹ Khối UNBN baogồm chửa trứng xâm lấn (CTXL), ung thư nguyên bào nuôi (UTNBN) và unguyên bào nuôi vùng rau bám (UNBNVRB) Bệnh có thể xuất hiện sau bất

cứ hình thái thai nghén nào như đẻ thường, sau sẩy thai thường, sau thai lưu,sau chửa ngoài tử cung và đặc biệt là sau chửa trứng (CT) [1], [2], [3] Tỷ lệ

CT trên thế giới là 1/1000 phụ nữ có thai Tỷ lệ CT ở các nước châu Âu vàBắc Mỹ vào khoảng 0.2/1000 thai nghén, trong khi ở các nước vùng ĐôngNam Á bệnh hay gặp hơn với tỷ lệ 2/1000 đến 8.3/1000 thai nghén Tại ViệtNam, CT khoảng 2.1/1000 thai nghén Tỷ lệ biến chứng thành UNBN sau CT

từ 15% đến 20%, khoảng 1/3 đến 1/2 số biến chứng có di căn [4], [5] Theobáo cáo của WHO hàng năm trên thế giới có khoảng 126 triệu phụ nữ sinh đẻmỗi năm, trong đó có khoảng 126000 phụ nữ bị CT và có khoảng 10% cóbiến chứng thành UNBN cần phải hóa trị liệu (HTL) do biến chứng, nếu tính

cả các trường hợp UTNBN sau đẻ hay sau sẩy thai thường thì số bệnh nhâncần điều trị hóa chất lên tới 40.000 người trong một năm [2], [6]

Trước năm 1950 điều trị UNBN chủ yếu bằng phẫu thuật, kết quả rất hạnchế, tỷ lệ tử vong rất cao Từ năm 1956 khi Hertz và cộng sự lần đầu tiên sửdụng MTX điều trị thành công trường hợp UNBN có di căn thì hiệu quả điềutrị UNBN được cải thiện rõ rệt [7], [8] Hiện nay, việc điều trị UNBN cơ bản

là dùng hóa chất, xuyên suốt từ đầu đến cuối quá trình điều trị dù bệnh nhân

có được cắt tử cung hoặc có tia xạ hay không, việc điều trị hóa chất chủ yếudựa vào diễn biến của nồng độ βhCG, và chỉ được ngừng khi nồng độ < 2UI/l [6], [9], [10] Tuy nhiên việc lựa chọn phác đồ hóa chất nào để điều trị chomỗi người bệnh sao cho vừa đạt hiệu quả chữa bệnh cao nhất mà lại ít tác

dụng không mong muốn vẫn là nỗi băn khoăn hàng ngày trước mỗi ca bệnhcủa các bác sĩ Đa HTL thường được chỉ định cho các trường hợp bệnh nhânkháng đơn hóa chất, có di căn hoặc tiên lượng UNBN nguy cơ cao Năm 1998Đinh Thế Mỹ, Lê Minh Châu đã điều trị thành công cho một bệnh nhânUNBN di căn não bằng công thức EMA-CO [11] Từ đó đến nay công thứcnày đã được áp dụng cho tất cả những bệnh nhân có tiên lượng bệnh nặng,hiệu quả điều trị cao và ít tác dụng phụ

Bệnh viện Phụ sản Trung Ương (BVPSTƯ), một trong những trung tâmđiều trị sản phụ khoa lớn của cả nước, phần lớn những bệnh nhân bị bệnhNBN ở phía Bắc đều được theo dõi và điều trị tại đây Ở tuyến cơ sở nơi tôicông tác, bệnh viện đã tiến hành điều trị đa HTL cho nhiều bệnh nhân UNBN

và bước đầu thu được một số thành công nhất định Hiện tại đã có một sốcông trình nghiên cứu đánh giá kết quả của hóa chất trong việc điều trị bệnhNBN, tuy nhiên chưa có một nghiên cứu nào đánh giá toàn diện hiệu quảcủa đa HTL Vì vậy, với mong muốn tìm hiểu, nâng cao và hoàn thiện kỹnăng thực hành trong việc chẩn đoán, điều trị và tiên lượng bệnh UNBN áp

dụng vào thực tiễn địa phương, tôi tiến hành thực hiện đề tài “Nghiên cứu đặc điểm bệnh u nguyên bào nuôi được điều trị đa hóa trị liệu” với hai

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Khái niệm bệnh nguyên bào nuôi

Bệnh UNBN là tình trạng rối loạn phát triển các NBN ở người Các tổnthương này có thể là những khối u thật sự hay chỉ là các trạng thái bệnh lý córất nhiều nguy cơ tiến triển thành u Đây là một dạng duy nhất ở người, trong

đó tổn thương có nguồn gốc từ các tổ chức phôi thai, cấy ghép lên cơ thểngười mẹ [1], [12], [13]

1.2 Sơ lược dịch tễ bệnh nguyên bào nuôi

UNBN là những khối u có nguồn gốc thai sản, có tính chất đặc biệt vềmặt sinh học và bệnh cảnh cũng rất đa dạng, từ dạng có xu hướng ác tính nhưCTXL, đến những dạng ác tính như UTNBN, UNBNVRB Tỷ lệ CT trên thếgiới là 1/1000 phụ nữ có thai Tỷ lệ CT ở các nước châu Âu và Bắc Mỹ vàokhoảng 0.2/1000 thai nghén, trong khi ở các nước vùng Đông Nam Á bệnhhay gặp hơn với tỷ lệ 2/1000 đến 8.3/1000 thai nghén Tại Việt Nam, CTkhoảng 2.1/1000 thai nghén [2], [14], [15] Tỷ lệ biến chứng thành UNBN sau

CT từ 15% đến 20%, khoảng 1/3 đến 1/2 số biến chứng có di căn Hàng năm,trên thế giới có khoảng 126 triệu phụ nữ sinh đẻ thì có đến 126 000 phụ nữ bị

CT, trong đó 10% cần phải điều trị bằng HTL do biến chứng UNBN, nếu tínhcác bệnh UNBN sau đẻ và sau sẩy thai thường thì số trường hợp có thể lên đến

40 000 trong một năm Bệnh liên quan tới mọi hình thức có thai như sau thai

đủ tháng, sẩy thai, thai chết lưu, chửa ngoài tử cung, CT [2], [16]

CT là nguyên nhân thường gặp nhất, chiếm khoảng 70% các nguyênnhân dẫn đến UTNBN, còn lại khoảng 25% sau sẩy thai, 2,5% sau thaithường và 2,5% sau chửa ngoài tử cung [14] Theo báo cáo của Fox tại Mông

Cổ thì tỉ lệ này là 57,8% sau CT và 42,2% sau nạo hoặc sẩy thai [17] Điều

lưu ý là không nhất thiết lần mang thai cuối cùng là lần mang thai dẫn tới phátsinh u Trong UTNBN tổn thương thường xuất phát đầu tiên từ tử cung, sau

đó di căn đến các cơ quan khác

1.3 Sự phát triển của trứng và sự hình thành nguyên bào nuôi

Sau khi thụ tinh trứng bắt đầu làm tổ trong nội mạc tử cung, các tế bàomầm nhỏ trở thành lá nuôi tế bào và lá nuôi hợp bào được gọi chung là NBN Phôi nang lúc chuẩn bị làm tổ có cấu tạo gồm mầm phôi là nhữngnguyên bào phôi tập trung ở một phía gọi là cực phôi và lớp tế bào bao bọcbên ngoài mầm phôi và khoang phôi nang là những NBN Khi phôi bắt đầulàm tổ, phần NBN tiếp xúc với lớp đệm của nội mạc tử cung sẽ biệt hóa thànhhai lớp: lớp trong, gọi là lá nuôi tế bào, được cấu tạo bởi những tế bào mộtnhân, có ranh giới tế bào rõ và thường có hình ảnh phân bào; lớp ngoài, gọi là

lá nuôi hợp bào, được cấu tạo bởi tế bào nhiều nhân, có ranh giới tế bàokhông rõ và không bao giờ có hình ảnh phân bào Lá nuôi hợp bào phát triểnmạnh chế tiết enzym tiêu hủy các thể liên kết tế bào của biểu mô nội mạc tửcung rồi tiến sâu vào lớp đệm nội mạc tử cung tiếp tục phá hủy mô đệm xungquanh, nhờ vậy giúp phôi càng ngày càng tiến sâu vào nội mạc tử cung Cứnhư thế toàn bộ phần NBN dần dần sẽ biệt hóa hoàn toàn thành lá nuôi tế bào

và lá nuôi hợp bào khi phôi vùi hoàn toàn trong niêm mạc tử cung Trong thờigian này, nguồn dinh dưỡng chủ yếu cho phôi làm tổ được cung cấp qua cácchất nhầy chứa nhiều glycogen do tuyến nội mạc tử cung tiết ra và qua sự tiêuhủy các tế bào rụng do các tế bào của lá nuôi hợp bào thực hiện

Vào khoảng ngày thứ 9, khi phôi vừa vùi hoàn toàn trong lớp đệm củanội mạc tử cung, nội mạc chỗ phôi vùi vào bị che phủ bởi một lớp tơ huyết,gọi là nút làm tổ Ở cực phôi, lá nuôi hợp bào phát triển mạnh và bắt đầu cóxuất hiện những hốc trong lá nuôi hợp bào

Khoảng ngày thứ 11, phôi hoàn toàn nằm trong nội mạc tử cung Nútlàm tổ được biểu mô hóa do tế bào biểu mô nội mạc tử cung tăng sinh và lan

dần ra phủ bề mặt vết sẹo Ở cực phôi, lá nuôi hợp bào tiếp tục tiến sâu vàolớp đệm nội mạc tử cung nơi có nhiều mao mạch máu sung huyết Các maomạch sung huyết này bị dãn nhiều hơn và trở thành mao mạch kiểu xoang Do

sự phá hủy của các enzym tiết ra từ lá nuôi tế bào, các mao mạch kiểu xoang

bị xuyên thủng và do đó máu mẹ tràn vào trong các hốc nằm trong lá nuôihợp bào tạo nên cấu trúc gọi là hồ máu Như vậy, máu mẹ đã tiếp xúc trựctiếp với phôi tại các hốc trong lá nuôi hợp bào, đây là sự khởi đầu cho tuầnhoàn tử cung – rau

Ở cuối tuần thứ hai sự thông thương giữa xoang mạch máu mẹ và các hồmáu tiếp tục phát triển, lá nuôi tế bào tăng sinh để tạo ra những nhú phát triển

về phía lá nuôi hợp bào nằm chen giữa các hồ máu hình thành nên nhung mao

lá nuôi nguyên phát hay gai rau bậc I Gai rau bậc I gồm trục lá nuôi tế bào vàbao phủ bên ngoài là lá nuôi hợp bào

Đầu tuần thứ ba, trung bì ngoài phôi tăng sinh và phát triển vào bêntrong các gai rau bậc I để đội lá nuôi tế bào và lá nuôi hợp bào lên và trởthành trục của gai nhau, gọi là gai rau bậc II (nhung mao đệm thứ phát)

Cuối tuần thứ ba, các tế bào trung mô của trung bì ngoài phôi biệt hóathành các mao mạch và mô liên kết thưa trong gai rau bậc II và thông nối vớicác hệ thống mạch máu trong phôi Gai rau bậc II có chứa các mao mạch gọi

là gai rau bậc III hay nhung mao đệm vĩnh viễn Từ sự hình thành gai rau bậcIII, tuần hoàn tử cung – rau được thiết lập Các chất dinh dưỡng, chất khí vànước từ máu mẹ sang máu thai nhi phải vượt qua 4 lớp: tế bào nội mô maomạch, mô liên kết thưa trong gai rau, lá nuôi tế bào và lá nuôi hợp bào

Cấu trúc của NBN bao gồm đơn bào có hình đa diện, giữ vài trò tăng sinh biệthóa tạo các tế bào trung gian, không có vai trò chế tiết hormone Lá nuôi hợpbào có bờ không rõ nét giữ vai trò tổng hợp hormone protein và steroid củarau thai Tế bào trung gian có kích thước lớn hơn các lá nuôi tế bào là hìnhthái chuyển tiếp của đơn bào sang hợp bào làm nhiệm vụ tổng hợp hPL,cytokeratin và một phần hCG [18], [19], [20], [21]

1.4 Bệnh u nguyên bào nuôi

Bệnh u nguyên bào nuôi bao gồm các dạng hình thái bệnh: CTXL,UTNBN, UNBNVRB và UNBNTT [20], [22]

1.4.1 Chửa trứng xâm lấn

1.4.1.1 Dịch tễ học

CTXL chỉ gặp ở người sau nạo trứng, nên một số tác giả quan niệmCTXL là hình thái ác tính của CT Theo Bagshawe K.D và cộng sự, tỷ lệCTXL so với UTNBN thay đổi theo từng tác giả từ 1,7/1 đến 1/2 [23] Ở ViệtNam theo Đinh Thế Mỹ là 1,12/1 [24]

1.4.1.2 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng

CTXL không thể chẩn đoán lâm sàng, kể cả từ mẫu bệnh phẩm khi nạohút, mà chỉ được chẩn đoán dựa trên mẫu tử cung đã cắt bỏ Nếu CTXL đượcchẩn đoán sớm thì chỉ cần điều trị đơn HTL liệu là đủ, rất ít khi phải điều trịbằng đa HTL

Theo Ratnam chẩn đoán CTXL thường dựa vào [23]:

- Tiền sử CT

- Sau nạo trứng từ 2 đến 3 tháng có ra máu dai dẳng, tử cung còn to vàmềm, bệnh nhân có cảm giác nặng ở vùng hạ vị, hay đau ở một bên hố chậu(nếu tổn thương ăn vào một bên dây chằng rộng), có nang hoàng tuyến, có thểthấy nhân di căn âm đạo

- Lượng hCG thường cao (từ 1.000->100.000 UI/l) so với UTNBN cócùng giai đoạn tiến triển

- Siêu âm hay chụp buồng tử cung thấy tử cung to, có thể chứa các nangtrứng hoặc có hình ảnh NBN quá sản mạnh, xâm nhập vào lớp cơ tử cung, đitheo các NBN có mô liên kết thưa, gợi ý hình ảnh gai rau

- Chụp Xquang phổi có thể thấy nhân di căn phổi

1.4.1.3 Giải phẫu bệnh lý

Theo Benda và Sileverberg - Steven - G [25] thì CTXL là sự tiếp nối

các tổn thương của CT với tỷ lệ 15%, hay gặp ở CT toàn phần, có xu hướngxâm lấn vào cơ tử cung, dẫn tới làm thủng cơ tử cung, và lan tràn sang các tổchức xung quanh Các tổn thương ở trong CTXL dù không được xem là tổnthương ác tính, nhưng vì nguy cơ các mạnh máu bị phá hủy gây chảy máutrầm trọng, cho nên phải điều trị hóa chất sau khi loại bỏ trứng đối với CTXL

- Đặc điểm của CTXL [20]:

+ Quá sản mạnh của nhiều NBN ác tính

+ Tồn tại của nhiều nang trứng

+ Xâm nhập, phá hủy, khu trú chủ yếu ở cơ tử cung

- Đại thể:

Tử cung to hơn bình thường, bề mặt thường màu trắng hồng Mặt cắt tửcung cho thấy u xâm nhập vào lớp cơ tử cung, đục khoét vách tử cung thànhnhững hốc nham nhở, chứa các tổ chức mủn nát, chảy máu Thương tổn cóthể vượt qua thành tử cung ăn lan sang các tổ chức xung quanh như dây chằngrộng, bàng quang, trực tràng Có thể có di căn ở âm đạo, các tạng trong tiểukhung, di căn phổi hay đôi khi các tạng xa như não

- Vi thể:

Tồn tại cả các nang trứng lành và ác tính; quá sản NBN một cách hỗnlọan, các trục liên kết khác nhau về mức độ biệt hóa cũng như trạng thái thoáihóa, có nhiều đơn bào nuôi rất to; tế bào rụng bị hoại tử; khi có di căn thì tại ổ

di căn có hình ảnh chảy máu, hoại tử lỏng, nhiều đám tế bào ung thư haynhững nang trứng trong các mạch máu

1.4.2 Ung thư nguyên bào nuôi

UTNBN hay gọi là choriocarcinoma là một khối u ác tính phát triển từcác NBN chưa biệt hóa với các đặc thù: NBN quá sản mạnh, xâm lấn vào cơ

tử cung gây hoại tử, chảy máu; không thấy hình ảnh gai rau, không có phảnứng mô đệm; di căn xa đến nhiều phủ tạng và chỉ di căn theo đường máu

1.4.2.1 Dịch tễ

Khó xác định chính xác tỷ lệ mắc bệnh của UTNBN, vì bệnh thường gặp

ở vùng châu Á và châu Phi, nơi mà các thống kê về dân số và bệnh tật cònnhiều hạn chế Ở những nước có tỷ lệ bệnh NBN cao, nhưng có thu nhập quốcdân tính theo đầu người tăng dần trong những năm qua, như Nhật Bản, HànQuốc thì tỷ lệ CT, CTXL, UTNBN đã giảm dần [26] Tỷ lệ di căn của nhómbệnh này là cao nhất Theo tác giả Đinh Thế Mỹ là 47% [24]

Bệnh thường xuất hiện trong vòng 6 tháng đầu sau nạo trứng nhưng cũng

có thể xảy ra sau đó nhiều năm hoặc thậm chí tới cả chục năm Hiện naynguyên nhân gây bệnh còn chưa được biết rõ vì vậy việc phải làm là theo dõinhững đối tượng có nguy cơ một cách thường xuyên và điều trị sớm nhằmgiảm tỷ lệ biến chứng, tử vong do bệnh UTNBN gây ra Việt Nam, một đấtnước chủ yếu dân số sống ở mức thấp về kinh tế thì càng cần phải theo dõichặt chẽ, nhưng hiện nay chúng ta chưa làm được như vậy Họ thường để đếnkhi có biến chứng như chảy máu âm đạo, đau đầu, ho, khó thở, đau bụng donhân di căn âm đạo, di căn não, phổi, tiểu khung… thì mới đến viện Khi đóviệc điều trị sẽ gặp rất nhiều khó khăn, mà kết quả điều trị cũng không cao.Theo Nguyễn Quốc Tuấn có những nguy cơ sau cần được chú ý: Địa dư;tuổi của người bệnh, tiền sử sản khoa trước khi có biến chứng chế độ dinhdưỡng, triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng, phương pháp loại bỏ thai trứng

và một số các yếu tố khác như kháng nguyên tương đồng, các chất nội tiếtngoại sinh: Estrogen, progesterone, tiền sử gia đình, vai trò của gen, menchuyển hóa [10], [27]

1.4.2.2 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng

1.4.2.3 Giải phẫu bệnh lý

Tổn thương ban đầu của UTNBN thường là ở tử cung, nơi bám đầu tiêncủa các NBN, tuy nhiên trong một số trường hợp có thể không tìm thấy tổnthương ngay tại tử cung UTNBN lan tỏa và di căn theo đường máu, chứkhông theo đường bạch mạch, nên không di căn vào hạch Các cơ quan nàogiàu mạch máu thì dễ bị di căn như: Phổi, gan, não…

Vũ Công Hòe đã thêm 2 tiêu chuẩn vào tam chứng này để giúp chẩnđoán UTNBN chắc chắn hơn: Không tìm thấy hình lông rau; không có phảnứng mô đệm [28]

1.4.3 U nguyên bào nuôi vùng rau bám

UNBNVRB là hình thái hiếm gặp của NBN sau sẩy đẻ UNBNVRB đặctrưng bởi phản ứng NBN quá mức ở vùng rau bám, khác hẳn với các bệnh lýNBN khác [20]

1.4.3.1 Dịch tễ học

UNBNVRB là dạng hiếm gặp nhất, chiếm khoảng 1% trong các khốiUNBN, có thể xảy ra sau bất cứ tình trạng thai nghén nào, nhưng hay gặpnhất là sau đẻ thường Theo Newland E.S trong lô nghiên cứu của tác giả, có

17 ca UNBNVRB thì 60% sau đẻ, 24% sau sẩy trứng, 6% sau sẩy thường và6% sau thai chết lưu [29], [30] UNBNVRB phát triển chủ yếu ở tử cung, nếu

có di căn thì ở phổi là chủ yếu vì khối u di căn theo đường bạch mạch

1.4.3.2 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng

Bệnh biểu hiện bằng rong kinh, có nồng độ hCG rất thấp, mức độ tănghCG không phản ánh mức độ tiến triển của bệnh, vì các NBN củaUNBNVRB tiết ra hPL nhiều hơn là hCG Vì vậy có thể chẩn đoán qua địnhlượng nồng độ hPL, hoặc kháng thể kháng cytokeratine, kháng nguyên màngbiểu mô Khám sẽ thấy tử cung to, 10% các trường hợp có kèm hội chứngthận hư và sẽ tự khỏi khi khối u được cắt bỏ

1.4.3.3 Giải phẫu bệnh lý

- Đại thể:

U có nhiều kích thước khác nhau, giới hạn rõ, màu nâu đỏ, rải rác cónhững ổ hoại tử chảy máu U có thể chỉ ở tử cung hay lan vào dây chằng rộng,vòi tử cung, buồng trứng, hay xuống cổ tử cung Di căn đến nhiều vị trí khácnhư: phổi, âm đạo, thận, não, hệ tiêu hóa…

- Vi thể:

U được cấu tạo bởi các tế bào trung gian tròn hay bầu dục, các đơn bào

và hợp bào nuôi hiếm gặp, không tìm thấy các gai rau Tế bào u hầu hết lànhững tế bào đơn nhân nhưng cũng có thể có nhiều nhân, chúng xâm nhập vàchia tách tế bào cơ trơn tử cung

1.4.4 Bệnh u nguyên bào nuôi tồn tại

Theo Đinh Thế Mỹ bệnh NBNTT là nhằm mô tả tình trạng NBN còn tồntại sau nạo thai trứng [4], [24] Tình trạng này có thể là biến chứng của NBNthành khối UNBN hay đơn thuần chỉ là NBN còn tồn tại và không bị thoáitriển sau khi mô trứng đã được loại bỏ Tỷ lệ bệnh NBNTT sau CT hoàn toàn

từ 8- 29% Trong bệnh nguyên bào nuôi, βhCG là chất đánh dấu khối u đặchiệu của bệnh, phản ánh sự tồn tại hoạt động của các NBN trong cơ thể ngườibệnh, vì vậy người ta dựa vào nó để chẩn đoán biến chứng của bệnh (sau khi

đã loại trừ có thai trở lại), vì vậy thuật ngữ NBNTT dùng để chỉ các bệnh

nhân có biến chứng sau nạo trứng nhưng được điều trị hoá chất sớm để bảotồn tử cung Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh NBNTT: Bệnh nhân sau nạo CT,được chẩn đoán UNBNTT nếu có một trong các tiêu chuẩn của Hội ung thưHoa Kỳ [6],[15],[29]:

- Nồng độ hCG tăng > 10% trong vòng 2 tuần liên tiếp

- Sau nạo trứng 4 tuần hCG > 20.000 IU/ L

- Sau nạo trứng 8 tuần hCG > 500 IU/ L

- Nồng độ hCG bình nguyên ( ± 10%) ba tuần liên tiếp

- Nồng độ hCG còn cao (> 5 IU/ L) sau sáu tháng kể từ khi nạo chửa trứng

- Có xuất hiện nhân di căn

Bệnh nhân sau đẻ thường, sau nạo sẩy thai, thai lưu, được chẩn đoánUNBNTT nếu có một trong các tiêu chuẩn sau:

- Sau đẻ từ 6 - 10 tuần hCG vẫn còn dương tính (> 5 IU/L)

- Có biểu hiện di căn các tạng, hCG dương tính (> 5 IU/L)

1.4.5 Phân loại u nguyên bào nuôi theo giai đoạn và những yếu tố tiên lượng

Trong những năm 1960 dậy lên mối quan tâm đối với những bệnh nhân

bị bệnh UNBN hay kháng lại với việc điều trị hoá chất đơn thuần và do đólàm tăng tỷ lệ tử vong Tại Việt Nam, Đinh Văn Thắng (1973) nhận thấy việctiên lượng bệnh có ý nghĩa hết sức quan trọng đối với điều trị, những bệnhnhân tiên lượng nặng có những yếu tố nguy cơ cần phải xác định [30] Nhữngyếu tố tiên lượng có thể dự báo về khả năng đáp ứng với việc điều trị hoá chất

và để quyết định việc điều trị bằng hoá chất phối hợp hay không đối với bệnhnhân, nhằm tránh việc điều trị hoá chất quá nhiều đối với bệnh nhân làm tăngnguy cơ nhiễm độc hay điều trị không đủ đối với bệnh nhân gây hậu quả làkháng hoá chất Kohrn E I(1997) có nhận định là bao giờ Châu Âu thốngnhất đồng tiền chung thì bệnh UNBN phải thống nhất cách phân loại tiênlượng, nhưng cho đến nay Châu Âu đã thống nhất đồng tiền chung mà việc

đánh giá tiên lượng bệnh UNBN còn chưa thống nhất [31].

1.4.5.1 Phân loại giai đoạn theo FIGO (1992)

Giai đoạn I: Tổn thương khu trú tại tử cung.

Giai đoạn II: Tổn thương lan rộng ra phần phụ, ngoài tử cung, nhưng

còn giới hạn trong bộ máy sinh dục

Giai đoạn III: Những khối u di căn đến phổi có hoặc không có ăn lan

tới đường sinh dục

Giai đoạn IV: Khối u di căn đến những vị trí khác.

Mỗi một giai đoạn sẽ được chia ra 3 tiểu nhóm A, B và C dựa vào sự

hiện diện của các yếu tố nguy cơ sau: hCG > 100.000 (IU/ L); thời gian tiềm

ẩn trên 6 tháng [6], [15]

Bảng 1.1 Phân loại giai đoạn UNBN theo FIGO [15]

Nguy cơ thấp I: UNBN không di căn Đơn hóa chất

Nguy cơ cao II B,C, III B,C, IV Đa hóa chất

1.4.5.2 Hệ thống đánh giá các yếu tố tiên lượng theo Hammond/ Viện nghiên cứu Ung thư Hoa Kỳ

I UNBN không có di căn

II UNBN có di căn, được chia thành 2 nhóm:

A Nguy cơ thấp: Khi thỏa mãn các điều kiện sau:

1 hCG < 100.000 IU/ nước tiểu 24 giờ hay hCG < 40.000 IU/ L

2 Thời gian tiềm ẩn < 4 tháng

3 Không có di căn gan hay não

4 Chưa điều trị HTL lần nào

5 Lần mang thai cuối cùng không phải là thai đủ tháng

B Nguy cơ cao: Khi có một trong các dữ kiện sau:

1 hCG >100.000 IU/ nước tiểu 24 giờ hay hCG > 40.000 IU/ L

2 Thời gian tiềm ẩn > 4 tháng

3 Có di căn gan hay não

4 Đã điều trị HTL trước đó

5 Lần mang thai cuối cùng là thai đủ tháng [1], [29].

Bảng 1.2 Phân loại giai đoạn UNBN theo Hammond [29]

Nguy cơ thấp Nhóm I: UNBN không di căn Đơn hóa chất

Nhóm II: UNBN có di căn, nguy cơ thấp Đơn hóa chấtNguy cơ cao Nhóm II: UNBN có di căn, nguy cơ cao Đa hóa chất

Trong thực tế tất cả các bệnh nhân UNBN không có di căn có thể đượcđiều trị khỏi bằng một hoá chất đơn thuần, những bệnh nhân UNBN di cănnguy cơ thấp cũng đáp ứng tốt với đơn HTL và có tiên lượng tốt, những bệnhnhân UNBN di căn nguy cơ cao khi có một hoặc nhiều nguy cơ cần được cứuchữa bằng đa HTL ngay từ lúc bắt đầu điều trị

1.4.5.3 Hệ thống điểm tiên lượng WHO dựa trên những yếu tố nguy cơ

Hệ thống cho điểm tiên lượng của WHO được hình thành dựa trên phântích đa biến trên những bệnh nhân UNBN do thai nghén của bệnh việnCharing Cross tại London từ năm 1957 đến năm 1973, hệ thống này đã đượcWHO xem xét và chấp nhận sau một vài thay đổi [2]

Bảng 1.3 Bảng điểm dựa trên các yếu tố nguy cơ theo WHO (1983) [2]

2 Tiền sử thai nghén Chửa trứng Sẩy thai Đủ tháng

3 Khoảng thời gian kể từ lần

thai nghén cuối cùng cho đến

khi bắt đầu điều trị

< 4tháng

4 - 6Tháng

7 - 12tháng

> 12Tháng

4 Hàm lượng hCG (IU/ L) < 103 103 - 104 104- 105 > 105

6 Kích thước của khối u (cm) < 3 3 – 5 > 5

Kết quả: ≤ 4 điểm: nguy cơ thấp; 5 - 7 điểm: nguy cơ trung bình: ≥ 8 điểm:

nguy cơ cao

So với hệ thống đánh giá của Viện Ung thư Hoa Kỳ và của FIGO (1992)thì hệ thống cho điểm các yếu tố tiên lượng của WHO có thể dự báo tốt hơnđối với những trường hợp bệnh UNBN có nguy cơ cao về điều trị thất bại Hệthống cho điểm của WHO có nhược điểm là phức tạp, trên những nghiên cứuhồi cứu người ta nhận thấy rằng những số liệu về nhóm máu bệnh nhân nhất

là của người chồng thường không có Trong những nghiên cứu phân tích đabiến về nhóm máu thì nhóm máu ABO của người chồng không phải là yếu tốtiên lượng độc lập.Vì vậy năm 2006 theo đề nghị của FIGO, WHO đã cải tiếnlại bảng phân loại các yếu tố nguy cơ cho phù hợp [15], [26], [32], [32], [33]

Bảng 1.4 Phân loại các yếu tố tiên lượng của WHO cải tiến năm 2006

Yếu tố tiên lượng 0 1 2 4

2 Tiền sử sản khoa CT Sẩy thai

Nạo thai

Thai đủtháng

3 Số tháng từ lần có thai cuối

đến lúc điều trị < 4 4 - < 7 7 - < 13  13

4 hCG (IU/1) < 103 103 - 104 104 - 105 > 105

5 Kích thước khối u (cm) 3 – 5 > 5

6 Vị trí di căn Phổi Lách, thận Ruột Gan, não

7 Số lượng nhân di căn 1 – 4 > 4 - 8 > 8

8 Điều trị hoá chất trước đó Đơn hoá

chất

 Hai hoáchấtCách tính điểm :

- 0 - 6 : Nguy cơ thấp

-  7 : Nguy cơ cao

1.5 Điều trị u nguyên bào nuôi

1.5.1 Hóa trị liệu

Hóa chất là những tác nhân gây độc do đó phải có chỉ định của bác sĩ khi

sử dụng, nếu chỉ định sai liều lượng hoặc cách thức điều trị sẽ xảy ra nhiều taibiến nặng nề cho bệnh nhân, thậm chí có thể dẫn đến tử vong Do đó phải cânnhắc kỹ trước khi quyết định điều trị hóa chất Từ những năm cuối của thậpniên 50, lần đầu tiên hoá trị liệu (HTL) chống ung thư đã được Hertz [7], [8]

sử dụng thành công trên các UNBN, mà không cần phối hợp với các phươngpháp điều trị ung thư cổ điển như phẫu thuật và tia xạ [7], [8] Đó cũng làthành công ban đầu của HTL chống ung thư trên người Kể từ đó đến nay với

sự phát minh nhiều hóa chất chống ung thư đặc hiệu và những công thức phốihợp nhiều loại thuốc cho từng loại ung thư khác nhau, HTL chống ung thư đã

trở thành một phương pháp điều trị chính, nhất là các khối UNBN.

Cơ chế tác dụng của hóa trị liệu

Các thuốc chống ung thư hay còn gọi là thuốc diệt tế bào thường chỉ cótác dụng trên các tế bào đang ở chu kỳ sinh sản Theo Howard và Pek chu kỳphân bào chia làm 4 giai đoạn [34]:

- Giai đoạn G1: Một số acid ribonucleic bắt đầu được tổng hợp, tế bàolớn dần lên và cấu trúc bào tương bắt đầu thay đổi

- Giai đoạn S: Tổng hợp và nhân lên của ADN mới và sự tổng hợpprotein chuẩn bị cho sự phân chia tế bào

- Giai đoạn G2: Phát triển tế bào, chuẩn bị phân chia sau khi tổng hợpacid nhân và protein

- Giai đoạn M: Phân chia tế bào

Một hóa chất chống ung thư chỉ có tác dụng trên một giai đoạn nhất địnhcủa chu kỳ sinh sản tế bào, ví dụ: MTX chỉ có tác dụng với các tế bào đang ởgiai đoạn S Với một liều lượng thuốc nhất định thì sẽ tiêu diệt được một tỷ lệ

tế bào khối u, bất kể số lượng tế bào là bao nhiêu (Soper và cộng sự đã khẳngđịnh điều này khi điều trị ung thư bạch cầu bằng hóa trị liệu) [35] Các thuốcdiệt tế bào không những chỉ tiêu diệt các tế bào khối u mà còn tiêu diệt cảnhững tế bào lành của cơ thể có tốc độ sinh sản nhanh như: Tế bào tuỷ xương,niêm mạc đường tiêu hóa, tế bào da

1.5.1.1 Các loại hóa chất được sử dụng

 Methotrexate

Hình 1.5 Cấu trúc hoá học của Methotrexate [36]

- Công thức hóa học của MTX là: C20 H12 N80

- Tính chất và hiệu quả điều trị

MTX là thuốc ức chế axit folic với tác dụng gây độc tế bào thuộc nhóm

ức chế chuyển hoá MTX tác dụng chủ yếu ở pha S của quá trình phân chia tếbào Thuốc ức chế bằng cách cạnh tranh với Enzym dihydrofolat reductase vàlàm giảm sự chuyển dihydrofolic axit (FH2) thành Tetrahydrofolic axit(FH4) Các dẫn chất Folat đã được hoạt hoá là rất cần thiết cho chuyển dạngcủa đơn vị C1 và tổng hợp Pyrimidine, purine và các amino axit Bởi vậyMTX có tác dụng ức chế tổng hợp DNA Những tế bào tăng trưởng nhạy cảmhơn tế bào bình thường, vì vậy MTX có thể phá huỷ tế bào ung thư mà khônggây tổn hại đến mô lành Tác dụng của MTX có thể mất đi nếu dùng thêmaxit folic hoặc calcium folinat

- Dược động học

Với liều cao MTX, nồng độ trong huyết tương đạt được ngay lập tức 10-3mol/1 sau truyền Sau khi tiêm tĩnh mạch, lượng MTX ngoại tế bào phân phốirất nhanh Trong tổng lượng toàn bộ cơ thể thì sự phân phối đạt 76% Với tiêmtruyền ngoại biên thì không đạt được nồng độ điều trị trong dịch não tuỷ Để

C

O

NH CH COOH

CH2CH 2 COOH

đạt được nồng độ cao trong dịch não tuỷ, có thể tiêm dưới khoang não tuỷ nếucần thiết.

- Chỉ định.

Những khối u ác tính; bệnh của hệ tạo máu: bệnh bạch cầu cấp, u lymphôbào không Hodgkin; u thần kinh trung ương; ung thư phổi, ung thư xươngchậu; ung thư tiết niệu, dạ dầy, ung thư vú, UNBN, ung thư buồng trứng; vẩynến, bệnh tự miễn

- Tác dụng phụ

Nôn, buồn nôn, khó nuốt, loét miệng, viêm họng, giảm bạch cầu, tiểu

cầu, loét đường tiêu hoá, rụng tóc, viêm thận, viêm gan

- Dược động học

Actinomycin D phân bố nhanh vào các mô, có nồng độ cao ở tủy xương

và các tế bào có nhân, bao gồm cả bạch cầu hạt và lymphocyt Thuốc ít bịchuyển hóa và bài tiết chậm vào nước tiểu và mật Thuốc không qua hàngrào máu - não nhưng có lẽ qua nhau thai Khoảng 30% liều thuốc đào thảivào nước tiểu và phân trong 9 ngày

- Chỉ định

UNBN thời kỳ thai nghén ở nữ; u Wilm, sarcom Kaposi, sarcom Ewing

và sarcom mô mềm ở trẻ em (sarcom cơ vân); carcinoma tinh hoàn

- Chống chỉ định

Người mắc thủy đậu; trẻ em dưới 1 năm tuổi

- Tác dụng không mong muốn

Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn Huyết học: Giảm số lượng tiểu cầu Toàn thân:Mệt mỏi, khó chịu Tại chỗ: Ðau và đỏ ở vùng tiêm

chất chuyển hóa, 16% lượng thuốc được bài tiết theo phân và 6% hoặc ít hơnđược bài tiết qua mật

- Chỉ định

Ung thư tinh hoàn; carcinoma phổi tế bào nhỏ; khối u ở não, đường tiêuhóa, buồng trứng, tuyến ức, các khối u lá nuôi khi có thai và một số trườnghợp ung thư ở trẻ em; u lympho Hodgkin và không Hodgkin, điều trị củng cốbệnh bạch cầu cấp không thuộc dòng lympho (bệnh bạch cầu tủy bào) haytrong sarcoma Ewing và sarcoma Kaposi kết hợp bệnh AIDS

- Chống chỉ định

Suy tủy xương; người bệnh bị quá mẫn từ trước với etoposid hay bất kỳthành phần nào có trong thuốc

- Tác dụng không mong muốn

Huyết học: Thiếu máu, giảm bạch cầu (thường không có triệu chứng,đôi khi biểu hiện là sốt hay ớn lạnh, ho hay khàn giọng, đau vùng thắt lưnghay sườn, đái buốt hay đái khó), giảm tiểu cầu (thường không có triệuchứng, ít gặp xuất huyết hay bầm tím, phân đen như hắc ín, có máu trongnước tiểu hoặc trong phân, có những vết lấm tấm đỏ ở da) Tiêu hóa: Ănkhông ngon, buồn nôn và nôn Rụng tóc: Có thể hồi phục, thường gặp trên66% người bệnh; đôi khi rụng hết

kỳ tế bào, và ức chế sự phân chia tế bào ở kỳ giữa (metaphase) Ở nồng độcao, thuốc diệt được tế bào, còn ở nồng độ thấp, làm ngừng phân chia tế bào

- Dược động học

Dược động học diễn ra theo một mô hình 2 ngăn mở, có pha phân bố banđầu ngắn được hấp thu kém khi uống Sau khi tiêm tĩnh mạch, thuốc phân bốkhắp cơ thể, trừ dịch não tủy, sau đó nồng độ Vincristin trong huyết thanhgiảm theo ba pha Nồng độ thuốc cao nhất ở gan, mật và lách Dưới 10% liềudùng có thể thấy trong huyết tương sau khi tiêm được 15 - 30 phút Vincristin

bị chuyển hóa ở gan, khoảng 40 - 70% liều dùng thải trừ qua mật và 10% thảitrừ qua nước tiểu

- Chỉ định

Bệnh leukemia cấp, bệnh Hodgkin, u lympho không Hodgkin, sarcom

cơ vân, u nguyên bào thần kinh và u Wilm; bệnh leukemia mạn, sarcomEwing, u sùi dạng nấm, sarcom Kaposi, các sarcom mô mềm, sarcom xương,

u melanin, đa u tủy, ung thư lá nuôi, ung thư trực tràng, não, vú, cổ tử cung,ung thư tuyến giáp và ung thư phổi

- Chống chỉ định

Người bệnh quá mẫn cảm với Vincristin; người bệnh có hội chứngCharcot - Marie - Tooth thể hủy myelin; người bệnh chiếu xạ tia X vùng tĩnhmạch cửa và gan; người có thai và cho con bú

- Tác dụng không mong muốn

Máu: Giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu Tuần hoàn: Tăng huyết áp hoặcgiảm huyết áp Tiêu hóa: Táo bón, liệt ruột, đau bụng Da: Rụng tóc (12 -45%) Tổn hại da hoặc mô mềm nếu tiêm thuốc ra ngoài mạch Cơ xương:Ðau xương, đau vùng xương hàm trên và hàm dưới, đau cổ và họng Thầnkinh: Mất các phản xạ sâu, dị cảm, mất cảm giác ở ngón tay, ngón chân, mấtđồng vận, tác động trên dây thần kinh sọ vận động

- Dược động học

Cyclophosphamid sau khi uống được hấp thu tốt, khả dụng sinh học lớnhơn 75% Cyclophosphamid phân bố rộng khắp các mô và đi qua hàng rào máu -não, nhưng với nồng độ không đủ cao để điều trị bệnh bạch cầu xâm nhiễmmàng não Cyclophosphamid đi qua nhau thai và sữa mẹ Cyclophosphamid đạtnồng độ đỉnh trong huyết thanh trong vòng 1 giờ sau liều uống và trong khoảng

từ 2 - 3 giờ sau liều tiêm tĩnh mạch Cyclophosphamid thải trừ qua nước tiểu ởdạng không biến đổi (dưới 10%) và dạng chuyển hóa (85 đến 90%), phần lớnnhững dạng này không có hoạt tính

u nguyên bào võng mạc, u Wilm và sarcom; ghép cơ quan và tủy xương, viêm

đa cơ, luput ban đỏ toàn thân, thiếu máu tan huyết tự miễn, xuất huyết giảmtiểu cầu vô căn, các chứng viêm mạch như bệnh u hạt Wegener, hội chứngthận hư, viêm khớp dạng thấp

- Chống chỉ định

Người có tiền sử quá mẫn với thuốc; viêm bàng quang xuất huyết; giảmtiểu cầu và giảm bạch cầu; nhiễm khuẩn cấp; bất sản tủy xương; nhiễm độcđường niệu

- Tác dụng không mong muốn

Máu: Giảm bạch cầu có hồi phục, giảm tiểu cầu, thiếu máu Tiêu hóa:Biếng ăn, buồn nôn, nôn, ỉa chảy, viêm miệng, viêm niêm mạc Da: Ngoạiban, ban da, đỏ bừng mặt, nổi mề đay, rụng tóc lông Tiết niệu - sinh dục:Viêm bàng quang vô khuẩn, đái máu vi thể và đái máu đại thể Thần kinhtrung ƣơng: Ðau đầu Mắt: Viêm kết mạc Gan: Vàng da

- Liều lượng và cách dùng

Cyclophosphamid thường được dùng theo đường uống hoặc tiêm tĩnhmạch Liều lượng sử dụng: Liều thấp: 80 - 240 mg/m2 (2 - 6 mg/kg) liều duynhất một tuần một lần tiêm tĩnh mạch, hoặc uống chia liều Liều trung bình:400-600 mg/m2 (10 - 15 mg/kg) liều duy nhất một tuần một lần tiêm tĩnhmạch Liều cao: 800 - 1600 mg/m2 (20 - 40 mg/kg) liều duy nhất tiêm tĩnhmạch, cứ 10 - 20 ngày một lần

 Cisplatin

- Dược lý và cơ chế tác dụng

Cisplatin là hợp chất của platin gồm 1 nguyên tử platin nối với 2 nguyên

tử clo và 2 phân tử amoniac ở vị trí cis, có tác dụng độc với tế bào, chống u vàthuộc loại các chất alkyl hóa Cisplatin tạo thành các liên kết chéo bên trong

và giữa các sợi ADN, nên làm thay đổi cấu trúc của ADN và ức chế tổng hợpADN Ngoài ra, ở một mức độ thấp hơn, cisplatin ức chế tổng hợp protein vàARN Thuốc không có tác dụng đặc hiệu trên một pha nào của chu kỳ tế bào

- Dược động học

Sau khi tiêm nhanh vào tĩnh mạch liều thường dùng, trên 90% lượngplatin trong máu liên kết đồng hóa trị với protein huyết tương Nồng độcisplatin cao nhất thấy ở thận, gan, tuyến tiền liệt, thấp hơn đôi chút ở bàngquang, cơ, tinh hoàn, tụy, lách, và thấp nhất ở ruột, tuyến thượng thận, tim,phổi, não và tiểu não Sau 24 giờ lượng thải trừ là 25% và sau 5 ngày, 43%liều dùng thấy trong nước tiểu Cisplatin được thải trừ qua mật và ruột rất ít

- Chỉ định

Ung thư tinh hoàn đã di căn, ung thư buồng trứng giai đoạn muộn đãđược phẫu thuật hoặc chiếu tia xạ Ung thư đầu và cổ đã trơ với các thuốckhác Ung thư nội mạc tử cung, ung thư phổi tế bào nhỏ, một số ung thư ở trẻ

em (u Wilms) Ung thư bàng quang giai đoạn muộn không còn khả năng điềutrị tại chỗ (phẫu thuật, tia xạ) UNBN tái phát hoặc kháng thuốc

- Chống chỉ định

Bệnh nhân có tiền sử mẫn cảm với cisplatin hoặc với các hợp chất cóplatin Phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú Bệnh nhân có thương tổn thận,rối loạn thính giác hoặc bị suy tủy; bệnh nhân có creatinin huyết thanh > 200micromol/lít

- Tác dụng không mong muốn

Máu: Suy tủy xương (25%) Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn (100%) Chuyểnhóa: Tăng acid uric máu (25%) Thần kinh: Bệnh thần kinh ngoại biên, mất vịgiác Niệu - sinh dục: Hoại tử ống thận kèm thoái hóa ống thận và phù kẽ(25%) Tai: ù tai, giảm thính lực (30%) Gan: Tăng enzym gan (AST,phosphatase kiềm) Chuyển hóa: Giảm magnesi huyết, giảm calci huyết, giảmkali huyết, giảm phosphat huyết

- Liều lượng và cách dùng

Ðiều trị bằng cisplatin đơn độc: Liều dùng và phác đồ điển hình là 50

-100 mg/m2 diện tích cơ thể, truyền tĩnh mạch một lần trong 6 - 8 giờ, 3

CISPLATIN - 4 tuần một lần; hoặc truyền tĩnh mạch chậm 15 - 20 mg/m2/lần, đợt 5 ngày liền, 3 - 4 tuần một đợt

 Axit folic

- Cấu trúc hoá học: Thành phần acid Folinic chính là fomyl tetra

hydorfolic acid, gồm 3 thành phần pteridine, p - amino benzoic acid vàglutamic acid cấu tạo nên, ở vị trí số 5 hoặc 10 được thay thế bởi nhóm CHO

- Tính chất và hiệu lực:

Folinic acid (N5 - formyltetrahydrolic acid) là dạng có hoạt tính của acidFolic là yếu tố dinh dưỡng cần thiết cho người Acid Folic tham gia vào nhiềuquá trình chuyển hoá, như tổng hợp purin, tổng hợp pyrimidin, nucleotid,chuyển hoá acid amin

Tác dụng điều biến của canxi folinat: canxi folinat làm tăng hoạt tínhcủa những chất kìm hãm tế bào khác, quá trình này kéo theo pha ức chế đặchiệu ADN

- Tác dụng đề kháng của canxi folinat

MTX là chất kháng chuyển hoá acid folic được dùng từ lâu để chống ungthư Canxi folinat là chất đối kháng dược lý học với MTX, MTX vận chuyểntích cực qua màng tế bào vào tận trong tế bào lành của cơ thể MTX gây ra sựthiếu hụt acid tetrahydrofolic trong tế bào, sự thiếu hụt này được đền bù bằngcách dùng canxi folinat Canxi folinat cản và không cho MTX xâm nhập vào

tế bào lành thúc đẩy sự thải MTX khỏi tế bào Kết quả của tác dụng trên làcanxi folinat với liều thấp có nhiệm vụ cứu nguy tế bào lành

- Dược động học

Canxi folinat được hấp thu toàn vẹn, qua được hàng rào máu não, tìmthấy chủ yếu ở gan Chuyển hoá ở gan và niêm mạc ruột, thời gian bán huỷ là

6 giờ bắt đầu có hoạt tính sau khi uống 20 30 phút, sau khi tiêm bắp từ 10

-20 phút hoặc sau tiêm tĩnh mạch dưới 5 phút Hoạt tính kéo dài 3 - 6 giờ,không phụ thuộc đường dùng Thải trừ qua thận 80 - 90%, qua phân 5 - 8%

- Đường dùng: Tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch hoặc truyền tĩnh mạch.

1.5.1.2 Các phác đồ hóa chất

 Phác đồ đơn hóa chất

- Methotrexat (MTX) liều lượng 0,4 mg/ kg tiêm bắp trong 5 ngày, cácđợt điều trị cách nhau 12 - 14 ngày Tại Việt Nam liều dùng thống nhất là 15mg/ ngày tiêm bắp trong 5 ngày

- Hoặc tiêm bắp MTX với liều 1 mg/ kg (tại Việt Nam dùng liều 50 mg/ngày) tiêm bắp vào ngày thứ 1, 3, 5, 7 và acid folic với liều 0,1 mg/kg tiêmbắp vào ngày thứ 2, 4, 6, 8 Đợt điều trị nhắc lại cứ 14 ngày 1 lần

- Tiêm vào nhân di căn âm đạo 15 mg/ ngày trong 5 ngày, tiêm một vài

đợt cách nhau 12 - 14 ngày cho đến khi nhân tan hoặc xơ hoá

Phác đồ MTX kết hợp với acid folic (MTX - FA) là một trong nhữngphác đồ đem lại hiệu quả cao và hạn chế được tác dụng phụ của MTX MTXhoặc Actinomycin D áp dụng với UNBN không di căn hoặc di căn nhưngnguy cơ thấp Tuy nhiên có 5-15% BN UNBN kháng với điều trị đơn HTLcần chuyển sang phác đồ đa HTL do đó chúng ta cần theo dõi sát điều trị đểphát hiện kịp thời tình trạng kháng hóa chất

 Phác đồ đa hóa trị liệu

- Phác đồ EMA – CO: Kết hợp Etoposide, MTX, ActinomycinD,

Cytocine và Oncovine Điều trị phác đồ EMA-CO cho nhóm bệnh nhân nguy

cơ cao có tỷ lệ khỏi hoàn toàn cao từ 76% đến 90,6%; ngay cả những trườnghợp có di căn não

+ Ngày 1: Actinomycine D 500µg tiêm tĩnh mạch

Etoposid 100mg/m² truyền tĩnh mạch trong 30 phútMethotrexat 100mg/m² tiêm tĩnh mạch

200mg/m² truyền tĩnh mạch trong vòng 12 giờ

+ Ngày 2: Actinomycine D 500µg tiêm tĩnh mạch

Etoposid 100mg/m² truyền tĩnh mạch trong 30 phút

Acid folic 15mg tiêm bắp/ uống cách nhau 6 tiếng một

liều, 12 tiếng sau khi kết thúc truyền MTX

+ Ngày 8: Vincristin 1,0mg/m² tiêm tĩnh mạch

Cyclophosphamide 600mg/m² truyền tĩnh mạch

+ Ngày thứ 15: Bắt đầu điều trị đợt tiếp

Phác đồ EMA – EP: Thay thế ngày điều trị CO trong phác đồ EMA

-CO bằng EP (Etoposide và Cisplatin)

+ Etoposid 150mg/m² truyền tĩnh mạch trong 30 phút

+ Cisplastin 75mg/m² truyền tĩnh mạch

- Phác đồ BEP: Cisplastin 20mg/m² truyền tĩnh mạch, Etoposide

100mg/m² truyền tĩnh mạch vào ngày thứ 1-4, Bleomycin 30mg tiêm tĩnhmạch hàng tuần Phác đồ này thường áp dụng cho những bệnh nhân kháng lạivới điều trị bằng công thức EMA-CO hoặc EMA-EP

1.5.2 Phẫu thuật

Phẫu thuật đơn thuần được áp dụng điều trị UNBN từ trước khi tìm raMTX Brewer và cộng sự đã nghiên cứu tỷ lệ bệnh nhân sống sót trước thời đạiHTL thì thấy tỷ lệ sống sót sau 2 năm là 40% đối với bệnh nhân UNBN không

có di căn và 15% đối với bệnh nhân có di căn Soper J.T và Hammond C.B nhậnthấy mặc dù sự phát triển của HTL có hiệu quả đã làm giảm vai trò phẫu thuậttrong điều trị bệnh UNBN và các di căn của chúng, nhưng phẫu thuật vẫn làphương pháp điều trị có ích lợi để hỗ trợ cùng với HTL [1], [29] Ngoài ra cònphẫu thuật bóc nhân di căn âm đạo hay di căn phổi

Hiện nay ở các nước đang phát triển, các trường hợp UNBN không có dicăn hoặc có di căn nguy cơ thấp hay trung bình chỉ điều trị hoá chất chốngung thư là chủ yếu Những trường hợp UNBN có nguy cơ cao mới tiến hànhphẫu thuật cắt tử cung hoàn toàn, chỉ cắt phần phụ khi bệnh nhân trên 40 tuổi.Với bệnh nhân chưa có con nhưng tổn thương ở tử cung nặng di căn nhiều, vỡnhân di căn thì có chỉ định cắt tử cung

1.5.3 Xạ trị

Vai trò điều trị của tia xạ còn giới hạn, thường chỉ định trong di căn não

và gan, hoặc trong trường hợp chưa thể mổ ngay được, với liều 3000 rads đốivới não và 2000 rads đối với gan Tuy nhiên UNBN ít đáp ứng với xạ trị, mặtkhác hay gây teo buồng trứng (nếu xạ vùng tiểu khung), trong khi bệnh nhânUNBN lại ở độ tuổi khá trẻ

1.6 Những nghiên cứu về điều trị u nguyên bào nuôi bằng đa hóa trị liệu 1.6.1 Những nghiên cứu ngoài nước

Hertz và Graham [7], [8] là những người đầu tiên dùng MTX để điều trịUTNBN [7], [8] Năm 1961 các tác giả đã tổng kết 43 trường hợp UNBN sau

CT điều trị MTX đơn thuần, tỷ lệ khỏi là 25%, đỡ 75% Sau đó Hertz (1961)điều trị MTX phối hợp với vinblastin trên 63 ca, tỷ lệ khỏi là 48% [7] Năm

1964 Hertz lại công bố kết quả điều trị UNBN bằng MTX phối hợp vớiactinomycin D, trên 50 bệnh nhân, tỷ lệ khỏi là 76% với UTNBN, 71% vớiCTXL [8] Năm 1967 Hammond C.B và cộng sự [1] điều trị MTX cho 58bệnh nhân UNBN không có di căn và tỷ lệ khỏi là 93% Năm 1970 Hammond[1] lại công bố kết quả điều trị phối hợp MTX, actinomycin D và clorambucin(MAC) với UTNBN có di căn, đạt kết quả khỏi trên 75% Năm 1976Bagshawe[28] dùng phối hợp nhiều loại hóa chất (CHAMOCA) clorambucin,hydroxyma, actinomycin D, MTX, oncovin(vincritstin) và adramycin chonhững trường hợp UNBN di căn nguy cơ cao, đạt kết quả khỏi 92% nhưng cónhiều tác dụng phụ [27] Sau khi phát hiện ra etoposide là hóa chất có tácdụng lên tế bào nuôi, Newlands, Bagshawe và cộng sự xây dựng công thứcEMA-CO, tỷ lệ khỏi bệnh là 83% Các tác giả nhận thấy công thức EMA-COdung nạp thuốc tốt, ít tác dụng phụ [22], [27], [29], [30]

Ngày nay, việc điều trị bệnh UNBN bằng HTL đã được triển khai theođúng quy trình và phác đồ chuẩn của WHO Có thể nói UNBN là loại ung thưduy nhất và cũng là sớm nhất mà con người có thể điều trị khỏi, kể các khi

bệnh có di căn xa Năm 2005 Ghaemmaghami F đã mô tả một trường hợp đặcbiệt với di căn đại trực tràng và đã điều trị thành công Bệnh nhân này đãđược phẫu thuật sau đó điều trị hóa chất phác đồ EMA-EP [37].

1.6.2 Những nghiên cứu trong nước

Tại Việt Nam năm 1971, tác giả Đinh Văn Thắng đã tổng kết 10 nămtheo dõi và điều trị bệnh UNBN bằng các phương pháp phẫu thuật, tia xạ, hoáchất, tỷ lệ khỏi là 69% [39] Theo tác giả Đinh Thế Mỹ năm từ năm 1971 đến

1979 có 231 trường hợp UNBN được điều trị bằng hoá chất để bảo tồn tửcung, tỷ lệ khỏi là 90% [24] Năm 1998 Đinh Thế Mỹ, Lê Minh Châu [11] đãđiều trị thành công cho một bệnh nhân UNBN di căn não bằng công thứcEMA-CO Từ đó đến nay công thức này đã được áp dụng cho tất cả nhữngbệnh nhân có tiên lượng bệnh nặng và đã đạt được kết quả khỏi bệnh trên 90% Phạm Thị Nga (2006) từ 2003-2005 trong số 360 bệnh nhân UNBNđiều trị tại BVPSTƯ có 40 bệnh nhân được chỉ định điều trị đa HTL ngay từđầu có tỷ lệ khỏi là 92.5% [38] Vũ Bá Quyết và cộng sự (2009) đã thống kêcho thấy trong thời gian 5 năm từ 2003 đến 2008 có 588 trường hợp được xếploại lúc đầu nguy cơ thấp được điều trị MTX đơn thuần, đáp ứng khỏi hoàntoàn chiếm tỷ lệ 78,6 % 126 trường hợp điều trị MTX βhCG giảm rất chậmnên chuyển phác đồ EMA - CO điều trị thành công [16] Năm 2016, HoàngBảo Nhân và cộng sự ở Bệnh viện Trung ương Huế nghiên cứu trên 29 bệnhnhân UNBN nguy cơ cao nhận thấy tỉ lệ đáp ứng với hóa chất bước một trongnghiên cứu là 82,8%, với hóa chất bước hai là 10,3% [39]

1.7 Theo dõi điều trị u nguyên bào nuôi

1.7.1 Tác dụng phụ của hóa chất và hướng xử trí

Các triệu chứng nhiễm độc hoá chất khi dùng thuốc:

- Viêm da, lở loét niêm mạc miệng, lưỡi, rụng tóc, ỉa chảy

- Số lượng bạch cầu < 3000/ mm3, bạch cầu đa nhân trung tính < 1500/

mm3, tiểu cầu < 100.000/mm3

- Suy gan (transamin huyết thanh tăng cao): GOT >40UI/l, GPT > 40UI/l

- Suy thận (ure, creatinin tăng cao): Ure > 6,7mmol/l; Creatinin >106µmol/l.Khi có dấu hiệu nhiễm độc, phải ngừng điều trị hóa chất ngay, dùngFollinatcalci, truyền máu, thuốc tăng bạch cầu, prednisolon 4-6 mg/ 24h, đồngthời điều trị đặc hiệu đối với các cơ quan bị tổn thương

Vì vậy trước một đợt điều trị cần xét nghiệm: Công thức máu, công thứcbạch cầu hàng ngày; chức năng gan, thận; đường huyết; định lượng hCGđánh giá hiệu quả điều trị

1.7.2 Theo dõi hiệu quả điều trị

Bệnh nhân UNBN cần được theo dõi hCG kéo dài nhằm tránh nguy cơtái phát muộn Tiêu chuẩn khỏi bệnh đối với bệnh UNBN khi nồng độ hCGhuyết thanh < 5 UI/l, với 3 lần xét nghiệm liên tiếp mỗi lần cách nhau 1 tuần.Bệnh nhân giai đoạn I, II, III đuợc xét nghiệm hCG hàng tuần cho đếnkhi về bình thường 3 tuần liên tiếp, sau đó xét nghiệm hàng tháng cho đến 12tháng Bệnh nhân giai đoạn IV xét nghiệm hCG hàng tuần cho đến khi vềbình thường 3 tuần liên tiếp, sau đó xét nghiệm hàng tháng cho đến 24 tháng.Với những bệnh nhân còn tử cung, cần tránh thai trong 2 năm đầu tốt nhấtbằng bao cao su, nếu không cũng có thể dùng thuốc tránh thai Nếu chẳng may

có thai trong thời gian này nhất thiết phải phá thai để tránh tái phát

tại hCG ở mức độ thấp Do đó trong các trường hợp điều trị đa HTL, bệnhnhân nên được uống thuốc tránh thai để ngăn chặn tình trạng tăng nồng độ LHtrong huyết thanh dẫn đến tình trạng phản ứng chéo Một số trường hợp trongmáu bệnh nhân tồn tại kháng thể tự thân kháng hCG do đó xét nghiệm địnhlượng hCG luôn dương tính giả, gọi là “ Bóng ma hCG” Trong nhóm bệnhnhân này không thấy sự tăng trở lại của nồng độ hCG, và khi xét nghiệmnước tiểu thường không thấy sự tồn tại của hCG

UNBN không hoạt động

Những bệnh nhân UNBN có tiền sử CT hoặc các thể bệnh khác củaUNBN, ban đầu nồng độ hCG giảm nhanh, nhưng sau đó hCG vẫn tồn tại

ở mức thấp thực sự trong vài tuần hoặc vài tháng Đây là một thể bệnh tháchthức với bác sĩ lâm sàng Khi nghiên cứu những bệnh nhân này, thườngkhông phát hiện được tổn thương ở tử cung cũng như những cơ quan khác,nhưng sau đó có tới 6 đến 10% bệnh nhân tái phát với biểu hiện tăng nồng độ

hCG Do đó những bệnh nhân này cần được theo dõi nồng độ hCG cẩnthận Thông thường không cần can thiệp ngay, khi nồng độ hCG tăng trở lạithì bắt đầu điều trị hoá chất

UNBN tái phát

Theo Mutch và cộng sự, tỉ lệ tái phát tương ứng các giai đoạn như sau:

Giai đoạn I (không di căn): Tái phát 2,9%

Giai đoạn II, III: Tái phát 4,2% đến 8,3%

Giai đoạn IV: Tái phát 9,1%

Thời gian trung bình lúc βhCG (-) đến khi phát hiện tái phát là 6 tháng