ĐÁNH GIÁ tác DỤNG của bài THUỐC CAM THẢO BẠCH THược GIA GIẢM TRONG điều TRỊ BỆNH TRÀO NG ợc dạ dày THỰC QUẢN

Tác dụng của bài thuốc “Cam thảo bạch thược gia giảm” trong điều trị hội chứng trào ngược dạ dày thực quản .... Tác dụng không mong muốn của bài thuốc “Cam thảo bạch thược gia giảm” tron

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

HỌC VIỆN Y DƯỢC HỌC CỔ TRUYỀN VIỆT NAM

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

HỌC VIỆN Y DƯỢC HỌC CỔ TRUYỀN VIỆT NAM

Người hướng dẫn khoa học:

PGS TS Đoàn Quang Huy

TS Nguyễn Văn Công

HÀ NỘI – 2018

LỜI CẢM ƠN

Hoàn thành luận văn này, với tất cả lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin được gửi lời cảm ơn đến Đảng ủy, Ban Giám đốc Học viện Y dược học cổ truyền Việt Nam, Phòng đào tạo Sau Đại học, các Bộ môn, Khoa phòng là nơi trực tiếp đào tạo

và tận tình giúp đỡ tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu để hoàn thành luận văn

Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Đoàn Quang Huy, Phó Giám đốc Học viện Y Dược học cổ truyền Việt Nam và TS Nguyễn Văn Công, Phó chánh văn phòng Ban Bảo vệ, Chăm sóc sức khỏe cán bộ Trung ương, hai người thầy hướng dẫn trực tiếp luôn theo sát, thường xuyên giúp đỡ, cho tôi nhiều ý kiến quý báu, sát thực trong quá trình học tập, nghiên cứu để hoàn thành luận văn này

Tôi xin trân trọng cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám đốc, Phòng Kế hoạch tổng hợp, tập thể các bác sỹ, điều dưỡng Khoa Khám bệnh, Khoa Nội tổng hợp và Khoa Đông

Y – Phục hồi chức năng Bệnh viện Đa khoa Hòe Nhai đã quan tâm, tạo điều kiện tốt nhất cho tôi trong việc hoàn thiện số liệu và nghiên cứu để hoàn thành đề tài

Tôi xin được bày tỏ lòng tri ân sâu sắc tới các thầy, các cô trong Hội đồng Khoa học và Hội đồng Đạo đức đã cho tôi nhiều ý kiến quý báu trong quá trình hoàn thiện luận văn

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Lãnh đạo Ban, Lãnh đạo Văn phòng Ban cùng các anh chị em bạn bè đồng nghiệp của Ban Bảo vệ, Chăm sóc sức khỏe cán bộ Trung ương - nơi tôi đang công tác đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu

Xin được gửi lời cảm ơn sâu sắc tới TS Nguyễn Tiến Chung, Giảng viên Bộ môn Nội Y học cổ truyền – Học viện Y dược học cổ truyền Việt Nam, người thầy đã cho tôi nhiều ý kiến quý báu để hoàn thiện luận văn một cách tốt nhất

Xin được gửi lời cảm ơn đến gia đình, bạn bè, anh chị em đồng nghiệp và tập thể học viên lớp cao học Y học cổ truyền khóa 9 niên khóa 2016 – 2018 đã động viên, giúp

đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn

Xin trân trọng cảm ơn!

Hà Nội, ngày tháng năm 2018 Nguyễn Đức Tuấn

LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Nguyễn Đức Tuấn, Học viên Cao học khóa 9 chuyên ngành Y học cổ truyền – Học viện Y dược học cổ truyền Việt Nam, xin cam đoan:

1 Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn khoa học của Thầy PGS.TS Đoàn Quang Huy và Thầy TS Nguyễn Văn Công

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực

và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, ngày tháng năm 2018

Người viết cam đoan

Nguyễn Đức Tuấn

CÁC CHỮ VIẾT TẮT

GERD Trào ngược dạ dày thực quản Gastro Esophageal Reflux Disease GERD-Q Bộ câu hỏi đánh giá tình trạng

trào ngược dạ dày thực quản

Gastro Esophageal Reflux Disease Questions

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ……… …………1

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Tổng quan hội chứng trào ngược dạ dày thực quản theo y học hiện đại 3 1.1.1 Sinh lý thực quản 3

1.1.2 Định nghĩa và triệu chứng 4

1.1.3 Yếu tố nguy cơ 5

1.1.4 Cơ chế bệnh sinh 6

1.1.5 Triệu chứng và chẩn đoán 8

1.1.6 Điều trị 15

1.2 Tổng quan về hội chứng trào ngược dạ dày thực quản theo y học cổ truyền 18

1.2.1 Bệnh danh 18

1.2.2 Bệnh nguyên bệnh cơ 18

1.2.3 Phân thể lâm sàng và điều trị 20

1.3 Tổng quan về bài thuốc sử dụng trong nghiên cứu 21

1.3.1 Xuất xứ 21

1.3.2 Thành phần 21

1.3.3 Công năng chủ trị 21

1.3.4 Phân tích bài thuốc 21

1.4 Các nghiên cứu trên thế giới và tại Việt Nam 21

1.4.1 Nghiên cứu trên thế giới 21

1.4.2 Nghiên cứu tại Việt Nam 23

Chương 2 CHẤT LIỆU, ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN

CỨU ……… 25

2.1 Chất liệu nghiên cứu 25

2.1.1 Bài thuốc “Cam thảo bạch thược gia giảm” 25

2.1.2 Thuốc đối chứng Omeprazol 25

2.2 Nghiên cứu thực nghiệm 26

2.2.1 Đối tượng nghiên cứu 26

2.2.2 Thời gian và địa điểm tiến hành nghiên cứu 26

2.2.3 Phương pháp nghiên cứu 26

2.2.4 Phương pháp tiến hành 26

2.2.5 Phương pháp đánh giá kết quả 27

2.3 Nghiên cứu lâm sàng 28

2.3.1 Đối tượng nghiên cứu 28

2.3.2 Thời gian và địa điểm tiến hành nghiên cứu 30

2.3.3 Phương pháp nghiên cứu 30

2.3.4 Biến số và chỉ số trong nghiên cứu 32

2.3.5 Các bước tiến hành 32

2.3.6 Tiêu chuẩn đánh giá kết quả 33

2.4 Phương pháp xử lý số liệu 34

2.5 Đạo đức nghiên cứu 34

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 36

3.1 Độc tính cấp của bài thuốc “Cam thảo bạch thược gia giảm” trên thực nghiệm 36

3.2 Hiệu quả của bài thuốc “Cam thảo bạch thược gia giảm” trong điều trị hội chứng trào ngược dạ dày thực quản 373.2.1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 373.2.2 Đặc điểm thói quen sinh hoạt của bệnh nhân nghiên cứu 413.2.3 Tác dụng của bài thuốc “Cam thảo bạch thược gia giảm” trong điều trị hội chứng trào ngược dạ dày thực quản 423.2.4 Hiệu quả điều trị chung của bài thuốc “Cam thảo bạch thược gia giảm” trên bệnh nhân trào ngược dạ dày thực quản 483.2.5 Tác dụng không mong muốn của bài thuốc “Cam thảo bạch thược gia giảm” trong điều trị hội chứng trào ngược dạ dày thực quản trên nhóm bệnh nhân nghiên cứu 49

Chương 4 BÀN LUẬN 51

4.1 Độc tính cấp của bài thuốc “Cam thảo bạch thược gia giảm” trên thực nghiệm 514.2 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 514.3 Hiệu quả của bài thuốc “Cam thảo bạch thược gia giảm” trong điều trị trào ngược dạ dày thực quản 564.4 Tác dụng không mong muốn của bài thuốc “Cam thảo bạch thược gia giảm” trong quá trình điều trị 65

KẾT LUẬN……… 67 KIẾN NGHỊ……… ……68 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

Bảng 2.1 Thành phần bài thuốc nghiên cứu 25

Bảng 2.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán GERD theo YHHĐ và YHCT 29

Bảng 2.3 Đánh giá hiệu quả điều trị bằng bộ câu hỏi GERD-Q 34

Bảng 3.1 Kết quả nghiên cứu độc tính cấp của thuốc thử “Cam thảo bạch thược gia giảm” 36

Bảng 3.2 Đặc điểm tuổi và nhóm tuổi bệnh nhân nghiên cứu 37

Bảng 3.3 Thời gian mắc bệnh của bệnh nhân nghiên cứu 39

Bảng 3.4 Sự thay đổi tổng điểm GERD-Q sau 10 ngày điều trị 42

Bảng 3.5 Sự thay đổi tổng điểm GERD-Q sau 21 ngày điều trị 43

Bảng 3.6 Sự thay đổi điểm GERD-Q sau 10 ngày điều trị 44

Bảng 3.7 Sự thay đổi điểm GERD-Q sau 21 ngày điều trị 45

Bảng 3.8 Phân loại thời gian xuất hiện triệu chứng trào ngược dạ dày thực quản của bệnh nhân nhóm nghiên cứu 46

Bảng 3.9 Hiệu quả điều trị chung theo thể bệnh y học cổ truyền 49

Bảng 3.10 Sự thay đổi dấu hiệu sinh tồn trước và sau điều trị 50

Bảng 3.11 Sự thay đổi chỉ số công thức máu trước và sau điều trị 50

Bảng 3.12 Sự thay đổi chỉ số chức năng gan thận trước và sau điều trị 50

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Đặc điểm giới tính của bệnh nhân nghiên cứu 38

Biểu đồ 3.2 Phân bố nghề nghiệp của bệnh nhân nghiên cứu 38

Biểu đồ 3.3 Phương pháp điều trị đã sử dụng 40

Biểu đồ 3.4 Đặc điểm thói quen sinh hoạt của bệnh nhân nghiên cứu 41

Biểu đồ 3.5 Phân loại thể bệnh y học cổ truyền 42

Biểu đồ 3.6 Sự thay đổi hình ảnh nội soi ở NNC 47

Biểu đồ 3.7 Sự thay đổi hình ảnh nội soi ở NĐC 47

Biểu đồ 3.8 Hiệu quả điều trị chung của bệnh nhân nghiên cứu 48

DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1 Đi ̣nh nghĩa Montréal về GERD 5

Sơ đồ 2.1 Quy trình thử độc tính cấp 28

Sơ đồ 2.2 Quy trình nghiên cứu lâm sàng 31

DANH MỤC HÌNH VẼ Hình 1.1 Tổn thương thực quản mức độ A 12

Hình 1.2 Tổn thương thực quản mức độ B 12

Hình 1.3 Tổn thương thực quản mức độ C 13

Hình 1.4 Tổn thương thực quản mức độ D 13

Hình 1.5 Hình ảnh thực quản bình thường và barrett thực quản 14

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh trào ngược dạ dày thực quản (GERD - Gastro Eosophageal Reflux Disease) xảy ra khi lượng dịch dạ dày tràn vào thực quản vượt quá giới hạn bình thường, gây ra các triệu chứng lâm sàng và gây tổn thương niêm mạc thực quản [14],[18],[35],[38] Trào ngược dạ dày thực quản là dịch vị của dạ dày đi ngược lên vùng thực quản qua tâm vị Nó có thể là một hiện tượng sinh lý bình thường sau khi ăn no, uống nhiều rượu bia và có thể xuất hiện ở mọi lứa tuổi [20] Bệnh trở thành bệnh lý khi lượng dịch vị tràn vào thực quản vượt qua giới hạn cho phép, acid có thể di chuyển xa hơn tới vùng họng miệng, họng mũi, hạ họng và thanh quản gây ra các triệu chứng khó chịu và gây xuất hiện các tổn thương thực thể của niêm mạc (phù nề, xung huyết, loét niêm mạc) [36] Trào ngược dạ dày thực quản còn có thể gây ra viêm hạt, u hạt Granuloma, ung thư thực quản, hạ họng và thanh quản [45]

Trào ngược dạ dày thực quản là bệnh phổ biến trên thế giới cũng như ở Việt Nam [1],[4] Hội chứng bệnh lý này ít dẫn đến tử vong nhưng lại có thể gây ra các triệu chứng khó chịu làm ảnh hưởng lớn đến chất lượng sống của bệnh nhân hoặc có thể gây ra nhiều biến chứng khác nhau [8],[11] Thống kê trên thế giới cho thấy, Hoa Kỳ có khoảng 44% người trưởng thành mắc GERD [53],[52], tại Ấn Độ là 22,2% [57], Indonesia là 9,35% [50] Việt Nam, tỷ lệ này là 7,8% (2001) [19] đã tăng lên thành 17,1% năm 2011 [46]

Theo y học cổ truyền (YHCT), trào ngược dạ dày thực quản thuộc phạm

vi chứng “Ẩu toan”, “Phản vị”, “Hung tý”, “Vị bĩ”, “Mai hạch khí”, “Ách nghịch”, “Khí nghịch”, “Vị quản thống” [58] Pháp điều trị chủ yếu là giáng khí hóa đàm, hòa trung ích khí, sơ can giải uất, lý khí hòa vị [5],[6] “Cam thảo bạch thược gia giảm” dựa trên cơ sở bài thuốc cổ phương bổ sung thêm các vị thuốc có tác dụng nhu hoãn từ lâu đã được sử dụng tại Bệnh viện Tuệ Tĩnh để điều trị các chứng đau trên đường tiêu hóa (hội chứng trào ngược dạ dày thực

quản, hội chứng dạ dày tá tràng) mang lại kết quả khá khả quan Tuy nhiên, tính đến thời điểm hiện tại chưa có một khảo sát hay nghiên cứu nào đánh giá tác dụng của bài thuốc trong điều trị một bệnh hay hội chứng bệnh tiêu hóa cụ thể liên quan

Xuất phát từ thực tiễn lâm sàng đó, cùng với mong muốn kế thừa và phát triển các bài thuốc, vị thuốc YHCT từ xa xưa, đồng thời đóng góp thêm một phương pháp điều trị cho các bệnh nhân trào ngược dạ dày thực quản, chúng

tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Đánh giá tác dụng của bài thuốc Cam thảo

bạch thược gia giảm trong điều trị bệnh trào ngược dạ dày thực quản” với

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan hội chứng trào ngược dạ dày thực quản theo y học hiện đại 1.1.1 Sinh lý thực quản

Hai chức năng chính của thực quản là vận chuyển thức ăn từ miệng đến

dạ dày và ngăn dòng trào ngược của các chất chứa trong dạ dày ruột và thực quản Chức năng vận chuyển được hoàn thành bởi các co bóp nhu động Dòng trào ngược được ngăn lại bởi cơ thắt của thực quản Sự đóng mở tâm vị phụ thuộc vào cơ thắt thực quản trên, cơ thắt thực quản dưới, van Guabaroff và góc Hiss Các yếu tố này chống lại sự trào ngược dịch dạ dày lên thực quản [4],[25],[26]

Cơ thắt thực quản trên lúc nghỉ có một trương lực co cơ ổn định Bình thường

áp lực ở đây cao hơn áp lực trong thực quản hay trong lồng ngực 40 - 100 mmHg Chiều dài của vùng này từ 2 - 4 cm, tương ứng từ cơ bám sụn họng tới cơ khít họng dưới Khi bắt đầu nuốt, cơ thắt trên giãn ra hoàn toàn trong vòng 0,2 giây, thời gian áp lực giảm xuống bằng áp lực lồng ngực hoặc trong lòng thực quản khoảng 1 giây Sự giảm áp lực khi nuốt cùng với sự co bóp của họng làm cho thức

ăn dễ dàng đi qua Cơ thắt thực quản trên còn có tác dụng đề phòng trào ngược

thực quản họng bằng phản xạ co lại khi dạ dày căng Nuốt tạo ra nhu động thực quản thông qua trung tâm nuốt của hành não Sau đó là rất nhiều các co bóp từ

họng, qua thân thực quản rồi xuống cơ thắt thực quản dưới Có sự phối hợp chặt chẽ giữa vùng hạ họng, sụn nhẫn, cơ thắt trên và cơ vân của thực quản thông qua cung phản xạ của trung tâm nuốt Động tác nuốt và kích thích dây X tạo nên một loạt các nhu động ở trong cơ trơn 2/3 dưới thực quản, các sóng nhu động này lan đi với vận tốc 3 - 5 cm/giây Nhu động tiên phát do trung tâm nuốt, nhu động thứ phát do căng tại chỗ của thực quản bởi thức ăn, nước uống

Cơ thắt thực quản dưới có vai trò ngăn trào ngược thức ăn và dịch từ dạ dày

vào thực quản, có tác dụng duy trì một vùng áp lực cao hơn áp lực trong dạ dày

từ 15 - 30 mmHg, áp lực tăng lên sau bữa ăn hoặc khi có tăng áp lực trong ổ bụng Khi nuốt, cơ thắt dưới giãn ra khoảng 2 giây, kéo dài 3 - 5 giây Sự giãn

ra toàn bộ cơ thắt dưới thực quản cho phép thứ c ăn đi qua vi ̣ trí này một cách

dễ dàng Trương lực co cơ phụ thuộc vào cơ chế hoạt động của cơ dọc [4],[24] Khi phình vi ̣ đầy, góc Hiss đóng la ̣i và thực quản tiếp tuyến với thành trong da ̣

dày, các cô ̣t của cơ hoành cũng có vai trò nhưng chỉ ở thì hít vào, thực quản lúc đó bi ̣ ép vào trong khe thực quản nên chống la ̣i được cả trào ngược di ̣ch vi ̣ và thức ăn

Ở người bình thường, trào ngược dạ dày thực quản cũng có thể xảy ra sau các bữa ăn Đây là trào ngược sinh lý có thể nhiều và trong thời gian ngắn nhưng không gây ra các triê ̣u chứng [4],[25]

“Hội chứng trào ngược dạ dày thực quản là tình tra ̣ng bê ̣nh lý khi chất trong da ̣ dày trào ngược gây triê ̣u chứng khó chi ̣u * và/hoă ̣c gây biến chứng”

Triê ̣u chứng ta ̣i thực quản Triệu chứng ngoài thực quản

Các hô ̣i chứng

cơ năng:

+ Hô ̣i chứng trào

ngươ ̣c điển hình

+ Hội chứng đau

ngực do trào

ngươ ̣c

Các hội chứng tổn thương thực quản:

+ Viêm thực quản trào ngược

+ He ̣p thực quản

+ Thực quản Barrett

+ Ung thư biểu

mô tuyến

Các triê ̣u chứng

đi kèm đã xác

đi ̣nh:

+ Ho do trào ngươ ̣c

+ Viêm thanh quản do trào ngươ ̣c

+ Hen do trào ngươ ̣c

+ Mòn răng do trào ngược

Các bê ̣nh lý đươ ̣c nghĩ là có liên quan:

+ Viêm ho ̣ng + Viêm xoang + Xơ hoá phổi

vô căn

+ Viêm tai giữa tái đi tái la ̣i

Sơ đồ 1.1 Đi ̣nh nghĩa Montréal về GERD [4],[21],[27],[28]

(*) Triê ̣u chứng khó chi ̣u: Là triê ̣u chứng làm ảnh hưởng đến chất lượng cuô ̣c sống của người bê ̣nh, các triê ̣u chứng nhe ̣ thường xảy ra 2 hay nhiều ngày trong 1 tuần, các triê ̣u chứng trung bình đến nă ̣ng thường xảy ra hơn 1 ngày trong 1 tuần [4],[21],[27],[28]

1.1.3 Yếu tố nguy cơ

Tuổi: Thường gặp nhiều ở tuổi trên 40 [35],[36]

Giới: Nam gặp nhiều hơn nữ [36]

Chế độ sinh hoạt không điều độ: hút thuốc lá, uống rượu, bia, cà phê, chocolate, những thức ăn có nhiều gia vi ̣ và dùng các thuốc chống viêm không Steroide, theophylline, các thuốc che ̣n kênh canxi [4],[24],[36]

thực quản dễ mắc bệnh này [24]

Yếu tố gia đình: Một số gia đình có nhiều người cùng mắc bệnh trào ngược

[4],[24]

Be ́o phì: những người có chỉ số BMI ≥ 25 thường dễ bi ̣ GERD và đây

đồng thời cũng là yếu tố rủi ro chính Trong số các cơ chế có thể giúp béo phì thúc đẩy GERD thì việc tăng áp lực vùng bụng và tiêu hóa chậm lượng thức ăn lớn trong dạ dày được coi là những yếu tố quan trọng nhất [14]

Bệnh nhân có tăng bài tiết acid ở dạ dày [23],[35]

Vai trò của Helicobacter pylori [35]

1.1.4 Cơ chế bệnh sinh

Trào ngược dạ dày thực quản là một hiện tượng sinh lý bình thường, nhưng khi biểu mô thực quản tiếp xúc quá mức với các chất trào ngược của dạ dày gây ra hoặc tổn thương niêm mạc hoặc những triệu chứng liên quan được gọi

là bệnh trào ngược dạ dày thực quản [24] Mặc dù các chất như mật và men tuỵ cũng góp phần gây bệnh ở một số bệnh nhân, nhưng acid và pepsin là 2 chất gây tổn thương nhiều nhất [4],[21],[24]

Sinh lý bê ̣nh của trào ngược dạ dày thực quản là do sự mất thăng bằng giữa những yếu tố bảo vê ̣ thực quản (bao gồm hàng rào chống trào ngược, đă ̣c biê ̣t là

cơ thắt thực quản dưới, thoát vi ̣ khe hoành, những cơ chế làm sa ̣ch trong lòng thực quản (tro ̣ng lượng, nhu đô ̣ng, bicarbonate nước bọt và sức cản của mô), những yếu tố tấn công từ những thành phần da ̣ dày (di ̣ch da ̣ dày có tính acid, thể tích da ̣ dày và những thành phần trong tá tràng) [24],[37]

1.1.4.1 Yếu tố ba ̉ o vê ̣ thực quản

Giãn cơ thắt thực quản dưới thoáng qua

Giảm áp lực cơ thắt thực quản dưới: cơ thắt thực quản dưới được cấu ta ̣o bên trong là cơ trơn, bên ngoài là cơ vân ta ̣o thành một lớp cơ dày khá chắc

Mă ̣t khác, ta ̣i đây các lớp niêm ma ̣c dày lên làm cho vùng này có áp lực thường xuyên cao hơn áp lực trong da ̣ dày, ngăn cản các đợt trào ngược từ da ̣ dày lên thực quản Khi cơ thắt bi ̣ suy, cơ thắt giãn ra trong thời gian dài và không liên quan đến đô ̣ng tác nuốt thì dịch từ dạ dày trào lên thực quản [35]

Cơ thắt thực quản dưới ngắn

Thoát vi ̣ khe hoành: Lỗ tâm hoành bao quanh ½ dưới của cơ thắt thực quản dưới có tác dụng tăng cường cho cơ thắt dưới như một gọng kìm Khi cơ hoành

co, lỗ tâm hoành khép chă ̣t la ̣i chă ̣t hơn nên có vai trò tăng cường thêm cho cơ thắt dưới, ngăn cản tình tra ̣ng trào ngược khi tăng áp lực trong ổ bụng do hoa ̣t động gắng sức sinh lý như ho, hắt hơi Khi giảm trương lực cơ thắt, ta ̣o điều kiê ̣n thoát

vi ̣ khe hoành và gây túi di ̣ch, do đó thúc đẩy trào ngược dạ dày thực quản, thoát

vị khe hoành cũng thường gặp ở viêm trào ngược dạ dày thực quản Thoát vị khe hoành làm tăng khả năng bệnh do giảm chức năng cơ vòng thực quản dưới Tuy nhiên có thoát vị khe hoành không có nghĩa lúc nào cũng bị trào ngược dạ dày thực quản [35],[38]

Van Flap: Van được hình bởi niêm mạc thực quản hướng vào trong dạ dày dọc theo bờ cong nhỏ Với sự sắp xếp giải phẫu này, sự gia tăng áp lực trong

dạ dày hay áp lực trong bụng sẻ làm giảm góc Hiss và chèn ép phần dưới cơ hoành của thực quản vì vậy ngăn cản trào ngược [35]

Khả năng thải trừ acid của thực quản bi ̣ suy giảm: Gă ̣p ở 30% trường hợp, xảy ra khi có sự suy giảm lượng nước bo ̣t và nhu đô ̣ng thực quản, tư thế ngồi giúp cho các thành phần trào ngược trở la ̣i da ̣ dày nhanh hơn Tuy nhiên nhu

đô ̣ng của thực quản là khâu quan tro ̣ng để làm sa ̣ch acid kể cả tư thế nằm Nhu

đô ̣ng tiên phát xuất hiê ̣n thông qua đô ̣ng tác nuốt có tác du ̣ng nhanh chóng đưa thức ăn xuống da ̣ dày Nhu đô ̣ng thứ phát xảy ra tự nhiên, thường xuyên, không liên quan tới đô ̣ng tác nuốt vì thế khi nằm ngủ vẫn có nhu đô ̣ng để làm sa ̣ch thực quản

Vai trò của nước bo ̣t đối với sự trung hoà acid trào ngược: Mă ̣c dù nhu

đô ̣ng thực quản nhanh chóng đẩy các chất trào ngược xuống da ̣ dày nhưng vẫn còn một lượng nhỏ acid bám vào thành thực quản Bicarbonate trong nước bo ̣t sẽ trung hoà acid này Khi nhu đô ̣ng thực quản bi ̣ rối loa ̣n và/hoă ̣c lượng nước

bo ̣t giảm, dẫn tới sự rối loa ̣n cơ chế thanh thải acid Dữ kiện lâm sàng cũng cho thấy rằng sự thải acid kéo dài thường sẽ tương ứng với mức độ nặng của viêm thực quản và sự hiện diện của dị sản Barrett [23],[35]

1.1.4.2 Yếu tố tấn công: chất trong da ̣ dày

Sự châ ̣m thoát thức ăn ta ̣o điều kiê ̣n trào ngược (chiếm 40% các trường

hơ ̣p) Các chất trong dạ dày trào ngược quan tro ̣ng nhất là acid và pepsin Tổn thương thực quản càng nhiều khi pH càng thấp và thời gian trào ngược kéo dài xuất hiê ̣n cả ngày lẫn đêm dẫn đến tổn thương thực quản càng nă ̣ng [21],[23]

1.1.5 Triệu chứng và chẩn đoán

1.1.5.1 Lâm sàng

- Triê ̣u chứng ta ̣i thực quản (liên quan trực tiếp với hiện tượng trào ngược)

- Triê ̣u chứng ngoài thực quản (những triệu chứng gây ra bởi biến chứng của bệnh trào ngược)

Triê ̣u chứng ta ̣i thực quản:

Các triê ̣u chứng điển hình:

Nóng rát (Heartburn): Nóng bỏng sau xương ức xuất phát từ da ̣ dày hoă ̣c

vùng ngực dưới hướng lên cổ, ho ̣ng và đôi khi ra sau lưng, thường xảy ra sau bữa ăn, đặc biệt là sau những bữa ăn thịnh soạn hoặc lúc cúi mình về phía trước hoặc lúc nằm ngửa Triệu chứng có thể tăng lên khi ăn nhiều mỡ, uống cà phê,

rượu hoặc về ban đêm khi nằm ngủ, dịu đi khi ăn uống các thuốc chống acid Nóng rát sau bữa ăn và đêm phải thức dậy nhiều lần làm cho giấc ngủ không tro ̣n ve ̣n và vì thế làm ảnh hưởng đến công viê ̣c ban ngày, thường xảy ra ở những người có viêm thực quản nặng [3],[4],[28] Chẩn đoán hội chứng trào ngược dạ dày thực quản luôn dựa trên sự hiê ̣n diê ̣n của nóng rát nhiều hơn hay bằng 2 ngày/tuần Mặc dù những triê ̣u chứng này ít thường xuyên hơn cũng không loại trừ được bê ̣nh lý, mă ̣c dù triê ̣u chứng này giúp rất nhiều cho chẩn đoán, nhưng tần suất và đô ̣ nă ̣ng của nóng rát không dự đoán được mức đô ̣ tổn thương thực quản [4],[36] Ở những bệnh nhân trào ngược dạ dày thực quản

nội soi có viêm thực quản, nó ng rát đươ ̣c gây ra bởi sự kích thích của những đầu tâ ̣n cùng dây thần kinh cảm giác ở những lớp sâu của biểu mô thực quản Những đầu dây thần kinh này bình thường được bảo vê ̣ bởi một lớp biểu mô ít thẩm thấu, nhưng với những thay đổi của biểu mô được gây ra bởi trào ngược, có thể bi ̣ kích thích bởi những ion H+ hoă ̣c những thành phần có chất kích thích

[4],[24] Ở những bệnh nhân trào ngược dạ dày thực quản nội soi không có

viêm thực quản là do tăng nhạy cảm của thực quản, co thắt thực quản yếu,

kháng mô bất thường Tất cả những bất thường này làm cho ion H+ khuếch tán ngược vào những khoảng trống gian bào, từ đó kích thích vào đầu tận cùng của dây thần kinh cảm giác [4],[22],[33] Cũng có khi bệnh trào ngược dạ dày thực quản gây biến chứng hẹp thực quản, Barrett thực quản mà không có triệu chứng nóng rát Các biến chứng này thườ ng gă ̣p ở những bê ̣nh nhân lớn tuổi, vì chất

di ̣ch trào ngược giảm tính acid hoă ̣c sự tiếp nhâ ̣n đau giảm, nhiều người lớn tuổi khi phát hiê ̣n đã có những biến chứng của GERD bởi bê ̣nh diễn biến quá lâu trong khi triê ̣u chứng không rõ ràng [24]

Ợ chua: Triệu chứng xuất hiện sau ăn, khi nằm, về đêm, khi thay đổi tư

thế Thường ợ chua xảy ra sau khi ợ nóng Vào ban đêm, có thể có những cơn

ho, khó thở rồi ợ chua Dịch acid trào ngược vào trong hầu họng nhiều gây ra

nôn Tình trạng này phản ánh khối lượng lớn dịch trào ngược vào thực quản [31]

Các triê ̣u chứng không điển hình:

Đau ngực không do bê ̣nh lý tim ma ̣ch: khi làm test pH thực quản người

ta thấy có khoảng 25-50% những bê ̣nh nhân với đau ngực không do tim là có GERD Đau rát sau xương ức lan ra sau lưng, lên cổ, hàm hoă ̣c cánh tay, thường tăng lên sau những bữa ăn, mất ngủ, stress, tâ ̣p thể du ̣c nă ̣ng, có thể kéo dài nhiều phút đến nhiều giờ Hầu hết những bê ̣nh nhân GERD gây đau ngực đều có triê ̣u chứng nóng rát, do vậy cần làm các thăm dò khác để chẩn đoán loại trừ các bệnh lý mạch vành [28],[36],[39] Cơ chế đau ngực trong bệnh lý GERD

có thể do nhiều yếu tố liên quan đến nồng độ ion H+, thể tích ion H+ trong suốt thời gian trào ngược acid và co thắt thực quản thứ phát [4],[40]

Nuốt khó: Khá phổ biến, có cảm giác vướng nghe ̣n khi nuốt thức ăn, do

rối loạn nhu động thực quản hoặc niêm mạc thực quản tăng nhạy cảm (do phù

nề, co thắt hoặc hẹp thực quản), nếu nuốt khó kèm theo nghẹn thức ăn thì gợi

ý có hẹp thực quản [4]

Nuốt đau: Là hiê ̣n tươ ̣ng đau sau xương ức khi nuốt do niêm mạc thực quản dị cảm, thường có kèm viêm thực quản nặng, nhiều bệnh nhân cao tuổi biểu hiê ̣n đầu tiên với những biến chứng của GERD bởi bê ̣nh kéo dài với các triê ̣u chứng không rõ ràng [4],[36]

Các triệu chứng tại phổi: Khó thở về đêm do acid dạ dày trào ngươ ̣c

đi vào khí quản gây ra co thắt đường thở Đây là một triệu chứng đặc biệt xảy ra ở những trường hợp trào ngược dạ dày thực quản trầm trọng [24]

Các triệu chứng ta ̣i họng: Sự rối loạn âm thanh xuất hiện với tần xuất

tương đối cao, biểu hiện bởi sự khàn giọng khó phát âm kèm ho do co thắt từng

lúc Viêm họng phát triển tăng tiến theo kiểu mạn tính tái đi tái lại và sự cải thiện âm thanh chậm [24]

Các triệu chứng ở mũi: Các triệu chứng ở mũi chiếm tỷ lệ cao nhất trong

các triệu trứng ngoài tiêu hóa Triệu chứng này được bệnh nhân mô tả như có vật thể lạ mà không lý giải được làm bệnh nhân lo lắng, đòi hỏi sự chăm sóc như là bệnh cảnh rối loạn phân ly (Hysteria) Biểu hiện dị cảm của mũi xảy ra khi nuốt nước bọt, mất đi khi ăn Điều trị chống trào ngược làm giảm triệu chứng hầu hết các trường hợp [36]

1.1.5.2 Điều trị thử bằng thuốc ức chế bơm proton (PPI)

Điều trị thử bằng PPI chỉ chẩn đoán được GERD nhưng không thể biết đươ ̣c mức đô ̣ tổn thương cũng như những biến chứng của GERD

Đánh giá này được sử du ̣ng ở những bê ̣nh nhân có những triê ̣u chứng trào ngươ ̣c điển hình và những triê ̣u chứng trào ngược không điển hình mà không có những triê ̣u chứng báo đô ̣ng, dùng PPI từ 7-14 ngày [24]

1.1.5.3 Chẩn đoán dựa vào bảng câu hỏi

Trào ngược dạ dày thực quản là một hội chứng bệnh phổ biến nhưng chưa

có các biện pháp chẩn đoán được coi là tiêu chuẩn vàng Tính đến thời điểm hiện tại, đo áp lực cơ thắt và pH thực quản 24 giờ đang là những phương pháp được đánh giá khá có hiệu quả trong chẩn đoán bệnh

Hiện nay, trên thế giới các thầy thuốc tiêu hoá đồng thuận chấp nhận hỏi bệnh được coi là biện pháp quan trọng nhất để chẩn đoán và điều trị bước đầu

Bộ câu hỏi được sử dụng phổ biến hiện nay là GERD-Q gồm 7 câu hỏi liên quan đến triệu chứng cơ năng khó chịu nhất mà bệnh nhân cảm nhận được

và ảnh hưởng của nó đến chất lượng cuộc sống (phụ lục 3), ngoài ra, để đánh giá sự thay đổi chất lượng cuộc sống ở nhóm bệnh nhân GERD, người ta còn

sử dụng bảng GIS (Gerd impact scale) gồm 5 câu hỏi đánh giá mức độ kiểm soát các triệu chứng của trào ngược dạ dày thực quản [58]

1.1.5.4 Nội soi

Hiê ̣n ta ̣i nô ̣i soi đươ ̣c xem là chuẩn để chẩn đoán mức đô ̣ lan rô ̣ng của viêm thực quản và loa ̣i trừ những nguyên nhân khác, tuy nhiên chỉ 40 - 60% những bê ̣nh nhân GERD có bằng chứng nô ̣i soi là viêm thực quản (được kiểm tra thông qua test pH 24h) [13] Qua nội soi có thể nhận định được: Nhu động, màu sắc, dịch trào ngược, viêm, loét, u , đồng thời phát hiện những nguy cơ

để trở thành mạn tính Hơn nữa nội soi còn đưa ra những gợi ý cho công tác điều trị [12]

Xác định tổn thương viêm thực quản theo phân loại Los Angeles (1999) được áp dụng nhiều nhất do có ưu điểm là quan tâm tới những tổn

thương nhỏ để dự phòng được các biến chứng [27],[36]

Mức độ A: Có một hay nhiều tổn thương niêm mạc không dài quá 5mm, không

lan rộng giữ 2 đỉnh của 2 nếp niêm mạc

Hình 1.1 Tổn thương thực quản mức độ A

(Nguồn: Atlas of gastrointestinal endoscopy [56])

Mức độ B: Có một hoặc nhiều tổn thương niêm mạc dài quá 5mm, không lan

rộng giữa 2 đỉnh của 2 nếp niêm mạc

Hình 1.2 Tổn thương thực quản mức độ B

(Nguồn: Atlas of gastrointestinal endoscopy [56])

Mức độ C: Có một hoặc nhiều tổn thương niêm mạc nối liền giữa 2 đỉnh của 2

hoặc nhiều nếp niêm mạc nhưng không xâm phạm quá 75% chu vi thực quản

Hình 1.3 Tổn thương thực quản mức độ C

(Nguồn: Atlas of gastrointestinal endoscopy [56])

Mức độ D: Có một hoặc nhiều tổn thương niêm mạc nối liền giữa 2 đỉnh của

2 hoặc nhiều nếp niêm mạc xâm phạm quá 75% chu vi thực quản

Hình 1.4 Tổn thương thực quản mức độ D

(Nguồn: Atlas of gastrointestinal endoscopy [56])

Xác định tổn thương Barrett thực quản: (Barrett thực quản là chỗ nối

của tế bào biểu mô trụ và tế bào vẩy đã di chuyển vào thực quản ít nhất là 3cm,

sự di chuyển này xảy ra khi biểu mô vẩy thực quản bị hư hại bởi trào ngược

mạn tính được thay thế bởi biểu mô trụ dị sản) Chia làm 2 loại: Barrett thực

quản đoạn ngắn: có chiều dài (cao) tổn thương dưới 3cm Barrett thực quản đoạn dài: có chiều dài (cao) tổn thương  3cm Theo hình thể tổn thương chia

3 loại: hình bao tay, hình lưỡi, hình vòng Theo chu vi thực quản: Barge chia 4

độ: Độ A: Chu vi tổn thương dưới 25% Độ B: Chu vi tổn thương 25- 49% Độ

C: Chu vi tổn thương 50- 75% Độ D: Chu vi tổn thương trên 75% [56]

Thực quản bình thường Barrett thực quản

Hình 1.5 Hình ảnh thực quản bình thường và barrett thực quản

(Nguồn: Atlas of gastrointestinal endoscopy [56])

Xác định tổn thương thoát vị hoành và một số tổn thương khác: có 3

loa ̣i thoát vi ̣ khe hoành [12] 1) Thoát vi ̣ trượt: gă ̣p khoảng 25% trong đường

tiêu hoá trên, hơn 80% trường hợp không có triê ̣u chứng lâm sàng, và nô ̣i soi

cho thấy không có viêm trào ngược dạ dày thực quản 2) Thoát vi ̣ cạnh thực quản: hiếm, chỉ gă ̣p khoảng hơn 5% trong các loa ̣i thoát vi ̣ 3) Thoát vị trượt một phần dạ dày chui qua lỗ hoành lên lồng ngực

Mặc dù nội soi đánh giá tổn thương thực quản một cách đầy đủ và chính xác, tuy nhiên hơn một nửa số bệnh nhân có bệnh trào ngược điển hình trên nội soi không thấy tổn thương thực quản [24],[44]

Gần đây có rất nhiều phương pháp chẩn đoán GERD dựa vào triê ̣u chứng trào ngược điển hình, hoă ̣c dựa vào điều tri ̣ thử bằng thuốc ức chế bơm proton (PPI), và quyết đi ̣nh điều tri ̣ mà không chờ đợi nô ̣i soi Do đó nô ̣i soi được khuyến cáo nếu những bê ̣nh nhân có những triê ̣u chứng báo đô ̣ng: Khó nuốt tiến triển, su ̣t cân, thiếu máu thiếu sắt hay xuất huyết tiêu hoá, đánh giá những

bê ̣nh nhân nghi ngờ có những biểu hiê ̣n ngoài thực quản của GERD, nôn ói kéo dài [4]

1.1.5.5 Đo pH thực quản liên tục 24 giờ

Nhiều chuyên gia cho rằng những bất thường về pH thực quản 24h có thể coi như là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán GERD Phương pháp này theo dõi tổng số lần acid trào ngược lên thực quản Tuy nhiên, rất khó phân biệt trào ngược sinh lý với trào ngược bệnh lý và ngưỡng giữa bình thường và không bình thường lại cho kết quả không rõ ràng Test theo dõi pH 24h có 90% độ nhậy và đặc hiệu đối với trào ngược acid lên thực quản Một số nghiên cứu khác cũng thấy rằng độ nhậy là 85-96% và độ đặc hiệu là 100% nhưng lại chỉ phân biệt được 41% của các bệnh nhân ở nhóm chứng Trong nghiên cứu ở bệnh nhân nội trú thấy rằng 21% bệnh nhân GERD có nội soi bình thường nhưng có bất thường về pH thực quản và 71% bệnh nhân có viêm thực quản trên nội soi có bất thường về pH [58]

Trong thực tế lâm sàng, chỉ định đo pH thực quản 24h trong các trường hợp sau: Thất bại với phương pháp điều trị, trước khi phẫu thuật, những trường hợp không điển hình cần phối hợp để chẩn đoán xác định [55]

1.1.5.6 Đo áp lực cơ thắt dưới thực quản

Đo áp lực cơ thắt dưới thực quản đơn lẻ không có giá trị chẩn đoán vì một số có tăng áp lực cơ thắt dưới thực quản nhưng lại có hoặc không có viêm thực quản Phương pháp này có giá trị đối với bệnh nhân trước khi phẫu thuật

để điều trị trào ngược Khi thấy áp lực cơ thắt dưới thực quản thấp người ta dùng biện pháp tăng cường trương lực cơ thắt Xét nghiệm này rất khó xác định hiện tượng trào ngược trừ khi áp lực cơ thắt thực quản thấp dưới 6mmHg [55]

1.1.6 Điều trị

1.1.6.1 Nội khoa

Mu ̣c tiêu điều trị: Làm giảm những triê ̣u chứng trào ngược; Cải thiê ̣n

chất lươ ̣ng cuô ̣c sống; Làm lành tổn thương niêm ma ̣c thực quản; Phòng ngừa

và chống tái phát viêm thực quản và các biến chứng của bệnh trào ngược dạ dày thực quản [53]

Phương pháp điều trị

- Ợ nóng:

+ Phương pháp không dùng thuốc: thay đổi lối sống, chế độ ăn uống,

liệu pháp tư thế

+ Dùng thuốc điều trị: Thuốc làm giảm acid dạ dày [18],[22] hoặc

thuốc trung hòa trực tiếp acid dạ dày Các thuốc này có tác dụng làm giảm

tạm thời các triệu chứng khó chịu cho bệnh nhân Nhóm thuốc này thường làm ảnh hưởng tới các thuốc khác trong quá trình trị liệu nên cần phải uống xa các thuốc khác từ 2 - 3h Thuốc dạng gel, viên nén, hay viên sủi bọt Dưới tác dụng của acid dạ dày, altacid kết tủa thành gel nhầy trung tính bao phủ bề mặt niêm mạc dạ dày và đồng thời làm tăng pH của dịch dạ dày Do nhẹ nên gel này nằm

ở phía trên mặt của các chất chứa trong dạ dày Lớp gel này làm giảm số lần trào ngược do độ nhớt cao, đồng thời khi trào ngược lớp gel này cũng ít kích

thích và bào mòn niêm mạc thực quản hơn Thuốc tác động lên sự tiết acid

chế sự tiết acid bằng cách cạnh tranh một cách chọn lọc tại các thụ thể Histamin H2 ở màng tế bào viền Đây là nhóm thuốc đầu tay cho các bệnh nhân trào ngược dạng nhẹ Tuy nhiên không nên dùng dài vì tác dụng kháng tiết acid sẽ

giảm do sự giảm đáp ứng của cơ thể Hai là nhóm thuốc ức chế bơm proton:

Cơ chế của nhóm thuốc này là ức chế chọn lọc trên H+/K+ ATPase Bơm này nằm ở tế bào viền giúp cho sự vận chuyển ion H+ được tiết ra từ bên trong tế bào đi ra dạ dày để kết hợp với ion Cl- tạo thành acid HCl Nhóm này gồm các thuốc như Omeprazole, Lanzoprazole, Pantoprazole, Rabeprazole Bệnh nhân trào ngược cần có liều và thời gian sử dụng các thuốc này cao hơn liều chuẩn

trong điều trị loét dạ dày, tá tràng [8] Thuốc kích thích chức năng vận động

thực quản dạ dày: Nhóm thuốc này có tác động kích thích nhu động thực quản,

tăng trương lực cơ thắt thực quản dưới, tăng vận động thực quản dạ dày tá tràng

và thúc đẩy quá trình làm rỗng dạ dày Baclofen (Lioresal), một chất chủ vận trên thụ thể GABA- beta, có tác động tốt trên sự giãn ngắn hạn này Tuy nhiên thuốc này có tác dụng phụ trên thần kinh trung ương Các thuốc kích thích sự vận động của dạ dày ruột như Metoclopamid (Primperan), Domperidon (Motilium) có tác dụng cải thiện các triệu chứng của trào ngược Cơ chế kích thích sự vận động của dạ dày ruột cũng như chống nôn và buồn nôn của 2 thuốc này là do tác dụng kháng thụ thể dopamin D2 Tuy nhiên hai thuốc này cũng đi kèm với một số tác dụng phụ cần phải lưu ý Do không qua được hàng rào máu

não nên Domperidon tương đối an toàn [27] Các thuốc đang được nghiên

cứu: Cho tới hiện nay chưa có thuốc nào an toàn, hiệu quả và có thể sử dụng

lâu dài để điều trị các bất thường cơ năng của cơ vòng dưới thực quản gây ra bệnh trào ngược Tình trạng yếu kém của cơ vòng dưới thực quản và sự bất thường về chức năng vận động của thực quản, dạ dày là nguyên nhân tìm thấy

ở 80% bệnh nhân trào ngược Thế hệ kế tiếp theo của Cisapride, chất chủ vận

trên thụ thể 5-hydroxyltryptamine, đang được nghiên cứu và phát triển có tác dụng trên chức năng cơ năng này như Tegaserod Một số chất có tác dụng cải thiện sự giãn nhất thời của cơ vòng dưới thực quản như các chất chủ vận trên thụ thể cannabinoid (thử nghiệm trên chó), ức chế men nito oxyd synthase (NOS) cũng mở ra hướng mới cho sàng lọc các thuốc mới điều trị trào ngược

proton [40],[43] Dexloxiglumide, đồng phân dạng D của loxiglumide đang

được nghiên cứu lâm sàng giai đoạn III trên tác dụng tăng trương lực cơ vòng dưới thực quản và tăng tốc độ khám phá mới về thụ thể dopamin D3 và D4 cũng như sự hiện diện của các thụ thể này tập trung trên đường tiêu hóa đã mở

ra một hướng mới trên nghiên cứu các thuốc kích thích vận động dạ dày ruột Nafadotride là một chất kháng thụ thể dopamin D3 có tác dụng tăng cường sự vận động dạ dày ruột, nhanh chóng làm rỗng dạ dày hiện tượng đang trong quá

trình nghiên cứu lâm sàng Motilin là một hormon tiết bởi ruột non có tác động

tăng cường sự vận động dạ dày ruột và kích thích sự sản sinh pepsin Ngoài ra, thụ thể Motilin có chung 52% DNA với thụ thể kích thích sản sinh hormon tăng trưởng và chất chủ vận trên thụ thể này (là ghrelin) cũng có thể mang lại tác động tương tự như chất chủ vận trên thụ thể Motilin [36]

1.1.6.2 Ngoại khoa

Trong trường hợp điều trị nội khoa thất bại hoặc muốn tránh sử dụng thuốc lâu dài có thể chỉ định phương pháp xâm lấn, bao gồm:

- Phẫu thuật để củng cố cơ vòng thực quản dưới;

- Phẫu thuật để tạo ra rào cản ngăn chặn sự việc sao lưu của acid dạ dày; Thủ thuật tạo mô sẹo trong thực quản [4]

1.2 Tổng quan về hội chứng trào ngược dạ dày thực quản theo y học cổ truyền

1.2.1 Bệnh danh

Hội chứng trào ngược dạ dày thực quản được mô tả trong chứng khí nghịch, ách nghịch, vị quản thống, ẩu toan, phản vị, hung tý, vị bĩ, mai hạch khí của y học cổ truyền [58]

1.2.2 Bệnh nguyên bệnh cơ

Sách nội kinh viết: “Tỳ khai khiếu ra miệng, kinh tỳ đi lên vùng thực quản

vì vậy mà thực quản có quan hệ mật thiết với tỳ khi quy về tạng phủ Tỳ và vị lại có mối quan hệ mật thiết, tỳ chủ thăng vị chủ giáng, tỳ vị là then chốt trong thăng giáng khí cơ Trong ngũ hành, mộc khắc thổ, tỳ vị hư nhược, can khí dễ thượng thừa hoành nghịch khắc phạm tỳ vị, làm cho tỳ vị càng hư” Tỳ vị bị tổn thương, tỳ khí uất kết lâu ngày mất đi chức năng phân bố tân dịch, tân dịch

tụ lại thành đàm Hoặc tỳ mất kiện vận, không thể vận hoá được thuỷ cốc làm thấp trệ trong tỳ thổ mà dẫn tới đàm khí giao trở, trở trệ khí cơ, tỳ vị thăng giáng thất thường nên xuất hiện ợ hơi và ợ chua [59],[61]

“Linh khu - Tứ thời khí thiên” viết: “Tà tại đởm, nghịch tại vị, đởm dịch tiết tắc khẩu khổ, vị khí nghịch tắc ẩu khổ” Điều này chỉ rõ công năng sơ tiết của đởm ảnh hưởng tới sự thông giáng của vị khí, vì thế vị trí bệnh ở tại thực quản, vị và có quan hệ mật thiết với can tỳ đởm Phát sinh bệnh đa phần nguyên nhân do tình chí bất sướng, ẩm thực bất tiết, hút thuốc uống rượu quá nhiều, bẩm tố tỳ vị hư nhược, ngoại cảm thấp nhiệt…dẫn đến trung tiêu khí cơ bị trở trệ, tỳ vị không vận hóa được, tỳ khí bất thăng, vị khí bất giáng, đồng thời can khí uất kết phạm vị, vị khí thượng nghịch dẫn đến ợ chua, ợ hơi, bệnh tình lâu ngày dẫn đến uất mà hóa nhiệt làm thương tân hao khí, hoặc đàm ứ hỗ kết [59],[61]

Nguyên nhân do nội nhân (các yếu tố về tinh thần như: lo lắng, suy nghĩ,

tức giận quá độ và kéo dài) sẽ ảnh hưởng đến chức năng của tạng tỳ, vị làm tỳ mất vận hóa vị mất chức năng thu nạp dẫn đến khí trệ, huyết ứ dẫn đến đau bụng đầy bụng, chậm tiêu, buồn nôn và nôn…Ngoài ra, tức giận nhiều sẽ gây ảnh hưởng đến tạng can, làm can khí uất kết khí cơ mất thông sướng sẽ ảnh hưởng đến chức năng của tạng tỳ, vị, còn được gọi là can mộc khắc tỳ thổ Can khí phạm vị dẫn đến chức năng của tỳ, vị bị rối loạn Nếu can khí uất lâu ngày hóa hỏa, hỏa sẽ thiêu đốt tân dịch làm tổn thương đến vị âm gây lên các chứng: miệng đắng khát nước họng khô, hỏa uất có thể làm tổn thương mạch lạc gây

ra xuất huyết dẫn đến nôn ra máu, đi ngoài ra máu Bệnh lâu ngày nếu điều trị không tốt sẽ làm chính khí suy tổn dẫn đến bệnh ngày càng nặng [59],[61]

Nguyên nhân do ăn uống Ăn uống không điều độ rất ảnh hưởng nhiều

đến tỳ vị: ăn quá no hoặc để quá đói, ăn quá nhiều đồ béo ngọt, cay nóng, chua, mặn, lạnh đều làm ảnh hưởng đến chức năng thu nạp và kiện vận của tỳ vị, làm khí cơ bị trở trệ, thức ăn nước uống ứ trệ dẫn đến đau

Tiên thiên bất túc (tương đương với yếu tố gia đình của Y học hiện đại

(YHHĐ) có hai loại: 1) Do thận khí hư: khi sinh bẩm thụ tiên thiên không đầy

đủ, dẫn đến thận dương hư ảnh hưởng đến tỳ dương hư, thận dương hư làm tỳ

vị bị hư hàn dẫn đến khí trệ đồ ăn dẫn đến đau bụng, đầy bụng, chậm tiêu 2)

Do tỳ vị hư: do bẩm tố tiên thiên bất túc, tỳ vị hư nhược nên trung khí không

đầy đủ, kèm theo bệnh lâu ngày hoặc do làm việc quá sức làm tỳ dương hư dẫn đến hàn thấp nội sinh càng làm khốn tỳ mà gây ra bệnh [60]

1.2.3 Phân thể lâm sàng và điều trị

Thể can vị uất nhiệt: Pháp trị sơ can tiết nhiệt, hòa vị giáng nghịch

Phương dược: Sài hồ sơ can tán hợp với Tả kim hoàn [59],[61]

Thể đởm nhiệt phạm vị: Pháp trị thanh hóa đởm nhiệt, giáng khí hòa vị

Phương dược: Long đởm tả can thang hợp với Ôn đởm thang [59],[61]

Thể trung hư khí nghịch: Pháp trị là sơ can lý khí, kiện tỳ hòa vị Phương

dược: Tứ nghịch tán hợp với Lục quân tử thang [59],[61]

Thể khí uất đàm trở: Pháp trị là khai uất hóa đàm, giáng khí hòa vị

Phương dược: Tuyền phúc đại giả thang hợp với Bán hạ hậu phác thang [59],[61]

Thể ứ huyết trở lạc: Pháp trị là hoạt huyết hóa đàm, hành khí chỉ thống

Phương dược: Huyết phủ trục ứ thang [59],[61]

Hoặc phân thể theo biểu hiện triệu chứng chính của bệnh gồm:

Thể can khí phạm vị: Chia 3 thể nhỏ Pháp điều trị là Sơ can lý khí (thể

khí trệ/khí uất) Phương dược: Sài hồ sơ can thang; Sơ can tiết nhiệt (thanh nhiệt lợi thấp, hòa vị khoan trung) (thể hỏa uất) Phương dược: Hóa can tiễn phối hợp Tả kim hoàn; Lương huyết chỉ huyết (chứng thực) hoặc bổ huyết chỉ huyết (chứng hư) (thể huyết ứ) Phương dược: Thất tiêu tán (thực chứng) hoặc

Tứ quân tử (hư chứng) [5],[6]

Thể tỳ vị hư hàn: Pháp điều trị là ôn bổ tỳ vị (ôn trung kiện tỳ) Phương

dược: Hoàng kỳ kiến trung thang [5],[6]

1.3 Tổng quan về bài thuốc sử dụng trong nghiên cứu

Chủ trị: Khí nghịch đàm trở, trung khí hư nhược

Tác dụng: Giáng khí hóa đàm, hòa trung ích khí [57]

1.3.4 Phân tích bài thuốc

Bạch thược có vị đắng chua, tính hơi hàn, quy kinh Can tỳ có tác dụng

bổ huyết, liễm âm, bình can chỉ thống Cam thảo vị ngọt tính bình, có tác dụng

bổ khí, thanh nhiệt giải độc, có tác dụng dẫn thuốc vào kinh Hoắc hương vị cay, tính hơi ôn, quy kinh tỳ phế vị, có tác dụng hóa thấp, giải biểu, chỉ ẩu (cầm nôn) Ô tặc cốt vị mặn, sáp, tính hơi ôn, quy kinh Can thận, có tác dụng thu liễm chỉ huyết, cố tinh chỉ đới, chế toan chỉ thống, thu thấp liễm sang làm giảm bớt dịch ợ chua và giảm đau Ngải tượng vị đắng, tính hàn quy kinh Tâm can

tỳ, có tác dụng an thần, kiện vị giảm đau, giải độc tiêu viêm Nghệ vàng vị cay, đắng, tính ôn, quy kinh Can tỳ, có tác dụng phá huyết hành khí, chỉ thống Toàn phương có tác dụng hòa trung ích khí [31],[34]

1.4 Các nghiên cứu trên thế giới và tại Việt Nam

1.4.1 Nghiên cứu trên thế giới

Năm 2017, Salehi M và cộng sự tiến hành một phân tích tổng hợp trên

22 nghiên cứu tại các quốc gia trên thế giới nhằm đánh giá một loại thảo dược

Bạch thược 20g Ô Tặc Cốt 10g

Cam Thảo 10g Ngải Tượng (Bình vôi) 15g

Hoắc Hương 6g Nghệ Vàng (Khương hoàng) 4g

có tên khoa học là Ceratonia siliqua với mục tiêu xem xét tác dụng điều trị các

triệu chứng của trào ngược dạ dày thực quản Trong số các nghiên cứu được đưa vào mô hình phân tích, có 9 nghiên cứu trên động vật thực nghiệm và 13 nghiên cứu trên người Kết quả cho thấy, cơ chế chống oxy hóa và chống viêm được chứng minh trong các nghiên cứu trên động vật nhằm cải thiện tác dụng của việc sử dụng thảo mộc YHCT trong GERD Các cơ chế khác bao gồm điều hòa gen mã hóa protein viêm, cải thiện chức năng rào cản và chất nhầy dạ dày, giảm acid dạ dày và ngăn gây ra các cơn co thắt của cơ thắt thực quản dưới Tất

cả các chế phẩm thảo dược được sử dụng trong các nghiên cứu ở người đã dẫn đến việc giảm các triệu chứng liên quan đến GERD Myrtus Communis và Cydonia oblonga cho thấy giảm rõ rệt các triệu chứng GERD so với

omeprazole Hiệu quả điều trị của Ceratonia siliqua vẫn tồn tại sau khi ngừng

thuốc Tongjlang và rikkunshito báo cáo hiệu quả điều trị là khả quan đối với NERD khi PPI không còn tác dụng trên các bệnh nhân này [54]

Năm 2017, Hosseinkhani A và cộng sự tiến hành một khảo sát nhằm tìm

ra những vị thuốc nào được sử dụng trong y văn cổ của Ba Tư đến ngày nay còn được sử dụng để điều trị trào ngược dạ dày thực quản và đối chiếu các nghiên cứu để minh chứng đã cho thấy: Mặc dù các thành phần tác dụng hoặc

cơ chế tác dụng của thảo dược không được người Ba Tư cổ đại biết đến vào thời điểm đó, tuy nhiên, việc sử dụng liên tục thảo mộc trong các thế kỷ khác nhau có thể cho thấy hiệu quả điều trị của các cây thuốc này khá ưu việt Nhờ tiềm năng của những vị thuốc này, dược liệu là một lựa chọn khả thi để điều trị các bệnh như GERD ngay cả thời điểm hiện nay Nghiên cứu cũng ghi nhận được 25 vị thuốc thảo mộc còn được sử dụng và có hiệu quả rõ rệt trong việc cải thiện triệu chứng, tuy nhiên, cơ chế tác dụng dược lý trên các căn nguyên

và cơ chế bệnh vẫn đang được tiếp tục nghiên cứu làm rõ [49]

1.4.2 Nghiên cứu tại Việt Nam

Năm 2012, Bồ Kim Phương tiến hành một khảo sát nhằm đánh giá tính ứng dụng của bộ câu hỏi GERD-Q trên bệnh nhân trào ngược dạ dày thực quản

ở 104 bệnh nhân đang điều trị tại Bệnh viện Đa khoa Trung ương Cần Thơ cho thấy: Khi bảng GERD-Q đạt mức độ nặng thì thấy có sự phù hợp giữa bảng GERD-Q và nội soi là 43% Khi kết quả bảng GERD-Q đạt mức độ nhẹ thì sự phù hợp giữa bảng GERD-Q và nội soi là 31% Đối với những bệnh nhân có triệu chứng nóng rát, ợ chua trên 2 ngày thì tỷ lệ hết nóng rát trên 2 ngày sau điều trị là 93,7%, và tỷ lệ hết ợ chua trên 2 ngày sau điều trị là 80,6% Đáp ứng điều trị triệu chứng theo bảng GERD-Q là 64,6% [41]

Năm 2017, Nguyễn Quang Dương nghiên cứu tác dụng của bài thuốc

“Tuyền phúc đại giả thang” (thành phần gồm: tuyền phúc hoa, đại giả thạch, đảng sâm, bán hạ chế, đại táo, cam thảo, sinh khương) trong điều trị bệnh trào ngược dạ dày thực quản trên 30 bệnh nhân sử dụng thuốc dưới dạng nước sắc, ngày uống 300ml chia 2 lần sau ăn 30 phút; liệu trình điều trị 21 ngày liên tục cho thấy thuốc có tác dụng làm giảm các triệu chứng lâm sàng khó chịu (ợ nóng, ợ chua, nóng rát thượng vị, đau bụng) ở bệnh nhân nghiên cứu [16]

Năm 2017, Nguyễn Văn Vinh tiến hành một nghiên cứu đánh giá hình ảnh nội soi đường tiêu hóa trên và đặc điểm lâm sàng bệnh trào ngược dạ dày thực quản tại Bệnh viện quân y 121 trên 3467 bệnh nhân mắc hội chứng trào ngược dạ dày thực quản cho thấy các triệu chứng lâm sàng thường gặp là: ợ nóng 139 bệnh nhân (chiếm tỷ lệ 79,88%), ợ chua gặp ở 126 bệnh nhân (chiếm

tỷ lệ 72,41%), ợ hơi gặp trên 115 bệnh nhân (chiếm tỷ lệ 66,09%), đau vùng thượng vị 99 bệnh nhân (chiếm tỷ lệ 56,90%), buồn nôn chiếm tỷ lệ 52,87%, nuốt nghẹn là 46,55%, nôn khan 43,68%, ho 40,8%, đau tức ngực 39,65%, mất ngủ 38,50% Vị trí tổn thương thường thấy trên nội soi là: thực quản 220 bệnh nhân (chiếm tỷ lệ 6,34%), dạ dày 3230 bệnh nhân (chiếm tỷ lệ 93,16%), tá tràng

291 bệnh nhân (chiếm tỷ lệ 8,40%), hình ảnh nội soi tiêu hóa bình thường là 36 bệnh nhân (chiếm tỷ lệ 1,03%) Tổn thương thực quản do GERD gặp ở 174 bệnh nhân nghiên cứu (chiếm tỷ lệ 5,02%) [47].

Chương 2 CHẤT LIỆU, ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Chất liệu nghiên cứu

2.1.1 Bài thuốc “Cam thảo bạch thược gia giảm”

Chất liệu nghiên cứu là bài thuốc “Cam thảo bạch thược gia giảm” thành phần gồm các vị thuốc:

Bảng 2.1 Thành phần bài thuốc nghiên cứu [10]

dùng (gam)

Tiêu chuẩn đạt

Bạch thược Radix Paeoniae lactiflorae 20

Dược điển Việt Nam lần xuất bản thứ năm

Cam thảo Herba et radix Abri Precatorii 10

Hoắc hương Herba Hedyotidis capitellatae 6

2.1.2 Thuốc đối chứng Omeprazol

Tên thuốc: Omeprazol 20mg Stada R

Tên hoạt chất: Omeprazol

Hàm lượng: viên nén 20 mg

Chỉ định: Trào ngược dạ dày thực quản, loét dạ dày tá tràng, hội chứng Zollinger-Ellison

Cách dùng: Uống ngày 1 viên lúc 21h30

Ngày sản xuất, hạn sử dụng: 4/5/2018 – 4/5/2020

Số lô: 32897

2.2 Nghiên cứu thực nghiệm

2.2.1 Đối tượng nghiên cứu

Chuột nhắt trắng chủng Swiss cả hai giống khỏe mạnh, trọng lượng từ

18 – 22 gam được viện Vệ sinh dịch tễ Trung ương cung cấp Chuột được nuôi trong phòng thí nghiệm của Bộ môn Dược lý trường Đại học Y Hà Nội từ 5 –

10 ngày, cho ăn bằng thức ăn riêng theo tiêu chuẩn do Viện Vệ sinh dịch tễ trung ương cung cấp, uống nước tự do

2.2.2 Thời gian và địa điểm tiến hành nghiên cứu

Nghiên cứu được thực hiện tại Bộ môn Dược lý – Trường Đại học Y Hà Nội trong thời gian tháng 7/2018

2.2.3 Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu độc tính cấp của thuốc thử cao lỏng “Cam thảo bạch thược gia giảm” theo đường uống trên chuột nhắt trắng theo hướng dẫn của Tổ chức

Y tế thế giới cho thuốc có nguồn gốc từ dược liệu và thuốc y học cổ truyền

2.2.4 Phương pháp tiến hành

Bài thuốc “Cam thảo bạch thược gia giảm” có tổng cộng 6 vị dược liệu, trọng lượng 65 gam Dùng 3 thang thuốc sắc lấy nước, cô cách thủy thu được 50ml cao lỏng (chứa 195 gam dược liệu, tương ứng 1ml chứa 3,9 gam dược liệu) Đây là dung dịch đậm đặc nhất dùng để nghiên cứu độc tính cấp và xác định LD50

Trước khi tiến hành thí nghiệm, chuột được nhịn ăn qua đêm Chuột được chia thành các lô khác nhau, mỗi lô 10 con Cho chuột uống cao lỏng “Cam

thảo bạch thược gia giảm” với liều tăng dần trong cùng một thể tích để xác định liều thấp nhất gây chết 100% chuột và liều cao nhất không có chuột nào chết

2.2.5 Phương pháp đánh giá kết quả

Theo dõi tình trạng chung của chuột, quá trình diễn biến, biểu hiện nhiễm độc (nôn, co giật, kích động, bài tiết (nếu có)), số lượng chuột chết trong vòng

72 giờ sau khi uống thuốc Tất cả chuột chết được mổ để đánh giá tổn thương đại thể, từ đó xây dựng đồ thị tuyến tính xác định LD50 của thuốc thử Tiếp tục theo dõi chuột đến hết ngày thứ 7 sau uống cao lỏng

Sơ đồ 2.1 Quy trình thử độc tính cấp 2.3 Nghiên cứu lâm sàng

2.3.1 Đối tượng nghiên cứu

2.3.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

- Bệnh nhân trên 18 tuổi, không phân biệt giới và nghề nghiệp, tự nguyện tham gia nghiên cứu và tuân thủ quy trình điều trị

Liều thấp nhất gây chết 100% chuột

50ml cao lỏng (1ml tương

ứng 3,9gam dược liệu

Liều cao nhất không có chuột chết

- Theo dõi tình trạng chung, biểu hiện nhiễm độc D3; D7

- Mổ tất cả chuột chết

Đồ thị tuyến tính

xác định LD50

- Bệnh nhân được chẩn đoán xác định có GERD dựa trên các tiêu chuẩn của YHHĐ và YHCT theo bảng 2.2 Trong nghiên cứu này, chúng tôi chỉ lựa chọn những bệnh nhân có hội chứng tại thực quản

Bảng 2.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán GERD theo YHHĐ và YHCT

Bệnh nhân có đủ 2 tiêu chuẩn:

- Lâm sàng: nóng rát sau xương ức

hoặc thượng vị, ợ chua gây khó chịu,

có thể có đau ngực, nuốt khó và đau,

một số biểu hiện khác ít gặp gồm: khó

thở về đêm, viêm họng, khàn giọng,

dị cảm mũi Thời gian xuất hiện các

triệu chứng điển hình kéo dài ít nhất

12 tuần trong 6 tháng (không cần liên

tục), ít nhất 1 lần trong tuần [53]

- Hình ảnh nội soi dạ dày tá tràng:

tổn thương niêm mạc thực quản

(viêm trào ngược dạ dày thực quản)

mức độ A và mức độ B (phân loại Los

Angeles 1999) (Mức độ A: Có một

hoặc nhiều tổn thương không kéo dài

quá 5mm, không kéo dài giữa hai

đỉnh nếp niêm mạc; Mức độ B: Có

một hoặc nhiều tổn thương kéo dài

quá 5mm, không kéo dài giữa hai

đỉnh nếp niêm mạc) [56]

Bệnh nhân thuộc 1 trong 2 thể bệnh sau của y học cổ truyền:

- Tỳ vị hư hàn: Đau âm ỉ thượng vị,

tăng khi đói, ăn vào đỡ đau, thích ăn

đồ ấm, nóng, nôn ra nước trong, không có mùi chua, người mệt mỏi, thích xoa nắn, chân tay lạnh, đại tiện lỏng, tiểu tiện trong dài Không ợ nấc Mạch hư nhược Chất lưỡi bệu, rêu lưỡi trắng trơn [5],[6]

- Can khí phạm vị: Đau nhói/dữ dội

bụng hoặc thượng vị, lan ra mạn sườn

và sau lưng, giận dữ đau tăng, ợ hơi,

ợ chua, nôn ra nước chua, ngực sườn đầy tức, hay cáu gắt, thở dài, miệng đắng, họng khô, buồn nôn, đại tiện có khi táo Mạch huyền Lưỡi chất hồng, rêu trắng nhuận [5],[6]

2.3.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân

- Bệnh nhân có các bệnh lý nội khoa mạn tính nặng: Suy tim, suy gan, suy thận hoặc bệnh lý cấp tính, suy giảm miễn dịch (HIV/AIDS), bệnh lý tâm thần kinh,

sa sút trí tuệ ở người cao tuổi

- Tự ý bỏ thuốc quá 3 ngày và dùng thêm thuốc khác trong quá trình điều trị (vitamin, thực phẩm chức năng, thuốc nam, thuốc bắc )

- Bệnh nhân có bệnh lý thực thể tại dạ dày – thực quản (loét dạ dày tá tràng, ung thư…)

2.3.2 Thời gian và địa điểm tiến hành nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành trong thời gian từ tháng 5/2018 đến hết tháng 12/2018 tại Bệnh viện Đa khoa Hòe Nhai, thời gian thu thập bệnh nhân từ tháng 6/2018 đến hết tháng 8/2018

2.3.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.3.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu được thiết kế theo phương pháp thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng Bệnh nhân lựa chọn vào nghiên cứu được chia ngẫu nhiên thành 2 nhóm (nhóm nghiên cứu (NNC) và nhóm đối chứng (NĐC)) và được điều trị theo phác đồ nghiên cứu Thời gian điều trị là 21 ngày liên tục Hiệu quả điều trị được đánh giá ở thời điểm sau 21 ngày kết thúc liệu trình

2.3.3.2 Cỡ mẫu và chọn mẫu

Mẫu nghiên cứu là 62 bệnh nhân được chẩn đoán xác định hội chứng trào ngược dạ dày thực quản theo tiêu chuẩn chọn bệnh nhân mục 2.2 theo phương pháp lấy mẫu thuận tiện là các bệnh nhân đến khám và điều trị tại Bệnh viện Đa khoa Hòe Nhai

2.3.3.3 Sơ đồ nghiên cứu