Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn Niffedipin theo phương pháp phun sấy

Cùng với sự phát triển khoa học công nghệ thế giới, ngành dược cũng cho ra đời nhiều dạng bào chế với nhiều phương pháp bào chế mới giúp cải thiện độ tan của dược chất, trong đó hệ phân

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

ĐÀM THỊ PHƯƠNG

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ

HỆ PHÂN TÁN RẮN NIFEDIPIN THEO PHƯƠNG PHÁP PHUN SẤY

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2019

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:

PGS TS Nguyễn Thị Thanh Duyên

Nơi thực hiện:

1 Bộ môn Công Nghiệp Dược

2.Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia

HÀ NỘI – 2019

LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn chân thành nhất đến:

PGS.TS Nguyễn Thị Thanh Duyên

Là người thầy giàu kinh nghiệm và đầy nhiệt huyết đã luôn tận tâm hướng dẫn, động viên và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu để hoàn thành khóa luận này

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới các thầy cô, các anh chị kỹ thuật viên thuộc Bộ môn Công nghiệp Dược, Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia đã tạo điều kiện về thiết bị, máy móc, hóa chất, giúp đỡ tôi hoàn thành khóa luận

Nhân dịp này tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, các thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội với tri thức và tâm huyết đã truyền đạt cho tôi những kiến thức quý báu trong suốt thời gian học tập tại trường

Cuối cùng cho phép tôi bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, cảm ơn những người bạn, người anh, chị, em đã luôn ở bên, quan tâm, giúp đỡ tôi trong học tập và cuộc sống

Hà Nội, ngày 19 tháng 5 năm 2019

Sinh viên

Đàm Thị Phương

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

BCS : Biopharmaceutical classification system β-CD : Beta-cyclodextrin

DANH MỤC CÁC BẢNG

ĐẶT VẤN ĐỀ

Trong những năm gần đây, đi kèm với sự phát triển của xã hội, tính chất công việc cũng đem lại cho con người ngày càng nhiều áp lực Hiện nay xuất hiện nhiều bệnh là hậu quả của thời đại công nghiệp như: bệnh về tim mạch, bệnh tiểu đường, bệnh về thần kinh,… trong đó số lượng bệnh nhân mắc các bệnh về tim mạch đang gia tăng nhanh chóng, ảnh hưởng lớn đến chất lượng cuộc sống cộng đồng và tạo nên gánh nặng cho xã hội

Nifedipin là một thuốc chống tăng huyết áp thuộc nhóm chẹn kênh calci đã ra đời

từ lâu trên thế giới, nhưng vẫn được chỉ định trong các phác đồ điều trị tăng huyết áp Theo hệ thống phân loại sinh dược học, nifedipin thuộc nhóm II có độ tan kém, tính thấm tốt Vì vậy, việc cải thiện sinh khả dụng đường uống của dạng thuốc chủ yếu tác động vào việc cải thiện độ tan và độ hòa tan của nifedipin

Cùng với sự phát triển khoa học công nghệ thế giới, ngành dược cũng cho ra đời nhiều dạng bào chế với nhiều phương pháp bào chế mới giúp cải thiện độ tan của dược chất, trong đó hệ phân tán rắn được tạo ra bằng phương pháp phun sấy có nhiều ưu điểm: các hạt kích thước cỡ µm, hạt hình cầu có độ xốp cao, độ trơn chảy tốt; hệ phân tán rắn tạo thành có độ tan và độ hòa tan của hoạt chất cao

Từ những lí do trên, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “ Nghiên cứu bào chế

hệ phân tán rắn nifedipin theo phương pháp phun sấy” với những mục tiêu sau:

- Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn nifedipin theo phương pháp phun sấy

- Ứng dụng hệ phân tán rắn chứa nifedipin vào bào chế pellet

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

Tổng quan về nifedipin

1.1.1 Công thức hóa học

Hình 1.1: Cấu trúc hóa học của nifedipin

- Tên khoa học: dimethyl

2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat

- Công thức phân tử: C17H18N2O6.

- Khối lượng phân tử: 346,3 [3]

1.1.2 Tính chất hóa lý

- Bột màu vàng, nhiệt độ nóng chảy: 171 - 175°C [25]

- Độ tan: hầu như không tan trong nước, tan trong một số dung môi hữu cơ Độ tan của

NF trong một số môi trường (bảng 1.1) [29]

Bảng 1.1: Độ tan của NF trong một số môi trường

Trong hệ thống phân loại sinh dược học (BCS-biopharmaceutical classification system), nifedipin thuộc nhóm II có độ tan kém nhưng tính thấm tốt nên để cải thiện sinh khả dụng của dạng thuốc chủ yếu tác động vào cải thiện độ tan của nifedipin [24]

1.1.3 Độ ổn định

NF không bền với ánh sáng Khi tiếp xúc với ánh sáng có bước sóng dài NF biến đổi thành nitrosophenylpyridin, khi tiếp xúc với ánh sáng bước sóng ngắn NF bị biến đổi thành nitrophenylpyridin [2]

Trong nghiên cứu độ ổn định của NF trong viên nén với ánh sáng, D.S Desai và cộng sự đánh giá ảnh hưởng của màng bao với oxyd sắt đỏ tới độ ổn định của NF dưới tác động của ánh sáng đèn huỳnh quang với cường độ ánh sáng là 400 ft-c: sau 14 ngày, đối với viên không bao, hàm lượng NF chỉ còn lại 57,0% so với ban đầu, sản phẩm phân hủy là nitrosophenylpyridin (40,5±2,5%), nitrophenylpyridin (1,5%) và 1%

là tạp chất không xác định Đối với viên bao chứa 0,2% (kl/kl) oxyd sắt đỏ, hàm lượng

NF còn lại trong viên là 75,2%, sản phẩm phân hủy là nitrosophenylpyridin (24,4%), nitrophenylpyridin (0,9%) Như vậy, việc bao màu cho viên NF để tránh ánh sáng là cần thiết [19]

Milap C Nahata và cộng sự đã nghiên cứu về độ ổn định của NF trong hỗn dịch uống cho trẻ em ở hai điều kiện nhiệt độ 4°C và 25°C trong 3 tháng Kết quả cho thấy

ở 4°C hàm lượng NF trong hỗn dịch hầu như không thay đổi, trong khi ở điều kiện 25°C, hàm lượng còn lại khoảng 98,9%±2,36% [26]

1.1.4 Tác dụng dược lý

NF ức chế chọn lọc dòng ion calci đi vào trong tế bào, bằng cách tương tác đặc hiệu với kênh calci ở màng tế bào Thuốc có tác dụng tương đối chọn lọc trên cơ trơn mạch máu, ít có tác dụng hơn đối với tế bào cơ tim Vì vậy, ở liều điều trị thuốc không ảnh hưởng trực tiếp trên co bóp và dẫn truyền xung động tim [4]

NF chủ yếu dùng để điều trị cao huyết áp do làm giảm sức căng ở cơ trơn các tiểu động mạch, làm giảm sức cản ngoại vi và làm giảm huyết áp Điều trị kéo dài sẽ làm giảm toàn bộ sức cản ngoại vi một cách ổn định Thuốc ít ảnh hưởng đến nhịp tim

và rất ít ảnh hưởng đến hiệu suất tim, kể cả khi nghỉ lẫn khi gắng sức Ngoài ra, NF còn làm tăng lượng máu qua thận, tăng mức lọc cầu thận kể cả ở người có chức năng thận giảm Cho tới nay vẫn chưa có dữ liệu về ảnh hưởng của NF đến tỉ lệ mắc bệnh

và tỉ lệ tử vong ở các người bệnh tim mạch, có thể dùng NF riêng rẽ hoặc phối hợp với các thuốc hạ huyết áp khác như các thuốc chẹn giao cảm beta, các thuốc lợi tiểu hoặc

ức chế men chuyển [4]

Tuy nhiên do tác dụng hạ huyết áp đột ngột, thường gặp ở các dạng bào chế quy ước, nên có thể gây ra đáp ứng phản xạ thần kinh-thể dịch là nhịp nhanh, không thích hợp cho bệnh nhân thiếu máu cục bộ [7]

NF còn có tác dụng chống đau thắt ngực và chống bệnh Raynaud [4]

1.1.5 Đặc tính dược động học

NF được hấp thu nhanh trong đường tiêu hóa, tuy nhiên sinh khả dụng thấp (45- 75%) Tỷ lệ NF gắn với protein huyết tương cao (92- 98%), chuyển hóa gần như hoàn toàn ở gan thành chất không có hoạt tính (chất chuyển hóa chưa rõ) NF được thải trừ chủ yếu qua nước tiểu (80%), ngoài ra qua phân và mật (20%) [12], [25]

1.1.6 Liều dùng

Dạng quy ước: 10 mg x 3 lần/24h

Dạng giải phóng có kiểm soát: 20mg x 2 lần/24h hoặc 30, 60, 90 mg x 1 lần/ 24h Liều dùng có thể tăng dần tùy theo mức độ đáp ứng và khả năng chịu thuốc của người bệnh đến khi huyết áp có thể được kiểm soát tốt nhất [12]

- Tăng huyết áp: dùng thuốc tác dụng chậm và kéo dài 10-40 mg/lần, ngày uống 2 lần Hoặc 30-90 mg/ngày hoặc 20-100 mg/ngày, uống 1 lần/ngày tùy theo chế phẩm

- Dự phòng đau thắt ngực: dùng thuốc tác dụng chậm và kéo dài 10-40 mg/1 lần, ngày uống 2 lần hoặc 30-90 mg/ngày, uống 1 lần tùy theo chế phẩm

- Hội chứng Raynaud: viên nang tác dụng nhanh 5-20 mg, 3 lần/ngày [12], [4]

1.1.7 Một số dạng chế phẩm trên thị trường

Bảng 1.2: Một số dạng bào chế trên thị trường của nifedipin

Tên biệt dược Dạng bào chế Hàm lượng

1.2.1 Khái niệm

HPTR là hệ trong đó dược chất được phân tán hoặc hòa tan trong một hoặc nhiều chất mang trơ hay khung (matrix) ở trạng thái rắn được bào chế bằng phương pháp thích hợp [9] Dược chất trong cốt thân nước có thể ở dạng kết tinh hay vô định hình

1.2.2 Phân loại

Căn cứ vào cấu trúc lý hóa, người ta phân HPTR thành các loại sau:

- Hỗn hợp eutecti đơn giản

- Dung dịch rắn có dược chất được phân tán ở mức độ phân tử trong chất mang

- Dược chất tồn tại kết tủa vô định hình trong chất mang kết tinh

- Cấu trúc kép của cả dung dịch hay hỗn dịch rắn

- Phức hợp giữa dược chất và chất mang

- Sự kết hợp của các loại trên

1.2.3 Cơ chế làm tăng sự giải phóng dược chất của hệ phân tán rắn

HPTR có tác dụng cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan theo cơ chế sau [9], [13], [17]:

- Ức chế quá trình chuyển từ dạng vô định hình sang dạng tinh thể của dược chất Dược chất ở dạng kết tinh có độ tan kém nhưng khi tồn tại ở dạng vô định hình thì độ tan tăng lên đáng kể, do không cần cung cấp năng lượng để phá vỡ mạng tinh thể

- Làm tăng mức độ thấm môi trường hòa tan của dược chất do có mặt của chất mang thân nước, đặc biệt là khi trong HPTR có chất diện hoạt

- Làm giảm năng lượng của sự hòa tan

- Do tạo phức dễ tan

- Làm giảm kích thước của tiểu phân dược chất, dược chất được phân tán ở mức độ cực kì mịn, thậm chí ở mức độ phân tử nếu hệ có cấu trúc dung dịch rắn Sự giảm kích thước tiểu phân dược chất trong HPTR ưu việt hơn nhiều so với bột siêu mịn do không có sự kết tụ của các tiểu phân mịn với nhau dưới tác động của lực Val der Waals do có mặt chất mang bao quanh các tiểu phân dược chất, tạo ra diện tích bề mặt hòa tan lớn hơn sau khi chất mang được hòa tan

1.2.4 Ưu nhược điểm của hệ phân tán rắn

Ưu điểm

- Giảm kích thước tiểu phân dược chất rắn ít tan

- Cải thiện tính thấm môi trường của dược chất rắn ít tan

- Tăng độ xốp của khối tiểu phân dược chất rắn

- Dược chất chuyển sang dạng vô định hình

- Do đó HPTR cải thiện độ tan, tốc độ hòa tan của dược chất ít tan, làm tăng độ tan (giải phóng) dược chất, tăng tính thấm qua màng sinh học qua đó tăng sinh khả dụng

Nhược điểm

HPTR có bề mặt xốp, không ổn định vật lý sau khi chế tạo, dược chất dễ chuyển

từ trạng thái vô định hình về kết tinh làm giảm độ hòa tan

1.2.5 Các chất mang sử dụng bào chế hệ phân tán rắn

1.2.4.1 Yêu cầu đối với chất mang

Các chất mang trong HPTR có đặc điểm chung là dễ tan trong nước, có nhiệt độ nóng chảy tương đối thấp, không bị phân hủy bởi nhiệt độ cao, bền vững về mặt nhiệt động học, dễ tan trong dung môi hữu cơ, dễ loại dung môi ngay cả khi dung dịch có độ nhớt cao

1.2.4.2 Một số chất mang

- Polyvinylpyrrolydon (PVP): có nhiều loại PVP khác nhau được dùng thông dụng trong sản xuất dược phẩm như PVP K15, PVP K30, PVP K60, PVP K90 với chỉ số K biểu thị khối lượng phân tử trung bình của PVP Các PVP bị phân hủy tại điểm chảy (275°C), tan tốt trong nước và nhiều dung môi hữu cơ khác nên thường hay được dùng làm chất mang trong HPTR bào chế bằng phương pháp dung môi Nhược điểm của PVP là rất háo ẩm nên dễ hút ẩm vào HPTR

- Polyethylen glycol (PEG): các PEG có khối lượng phân tử khác nhau: từ 400- 30000, nhưng sử dụng làm chất mang là loại có KLPT từ 1000- 20000 Các PEG 4000, PEG

6000 và PEG 8000 được dùng phổ biến hơn làm chất mang trong HPTR với dược chất ít tan PEG có nhiệt độ nóng chảy thấp (<65°C), thích hợp để điều chế HPTR bằng phương pháp đun chảy Mặt khác, chúng dễ tan trong nhiều loại dung môi khác nhau nên có thể dùng cho phương pháp dung môi

- Chất diện hoạt: các chất diện hoạt có hiệu quả cao trong việc tăng độ hòa tan của dược chất ít tan do cải thiện khả năng thấm ướt và micell hóa Nhưng hiệu quả hòa tan cao hơn có thể không đồng nghĩa với khả năng thẩm thấu và sinh khả dụng của thuốc cao hơn Trong thực tế đôi khi bằng cách tăng độ hòa tan và giảm sức căng bề

mặt của tinh thể đang phát triển, chất diện hoạt có thể gây ra kết tủa in vivo gây bất

lợi cho việc duy trì sự siêu bão hòa, vì vậy việc bổ sung một lượng lớn chất diện hoạt

là không khả thi [30], [32], [28] Các chất diện hoạt ít khi dùng một mình làm chất

mang trong HPTR mà thường dùng phối hợp với các chất mang khác [9] Poloxamer

là một nhóm chất diện hoạt không ion hóa được dùng làm chất gây phân tán, chất nhũ hóa, chất tăng độ tan, làm tá dược trơn cho viên nén, tác nhân gây thấm Poloxamer

là tên gọi chung của một nhóm các đồng polyme của propylen oxid và ethylen oxid, phân tử có đầu kỵ nước là polypropylenoxid và phần thân nước là polyethylenoxid Các poloxamer có thể phân loại theo khối lượng phân tử và tỷ lệ ethylen oxid trong phân tử Poloxamer 407 có khối lượng phân tử trung bình khoảng 9840-14600, trong

đó polyoxyethylen chiếm khoảng 70-75% khối lượng phân tử, còn lại là polyoxypropylen Poloxamer 407 tan tốt trong nước và ethanol, chỉ số HLB 18-23 [1], [27]

1.2.6 Các phương pháp bào chế hệ phân tán rắn

Dựa vào các tính chất vật lý, hóa học của dược chất và chất mang, các HPTR được điều chế theo một trong các phương pháp sau [17], [23]:

1.2.5.1 Phương pháp đun chảy

- Phạm vi áp dụng: Dược chất không phân hủy bởi nhiệt và sử dụng chất mang trơ thân nước có nhiệt độ nóng chảy thấp

- Tiến hành: Hỗn hợp vật lý của dược chất và chất mang được đun chảy rồi làm lạnh đột ngột để tạo hệ chất rắn Khối rắn được để ổn định một thời gian, sau đó được phân chia tới kích thước xác định

- Ưu điểm chính: đơn giản và kinh tế

1.2.5.2 Phương pháp dung môi

- Phạm vi áp dụng:

+ Dược chất kém bền với nhiệt, đồng tan hoặc không đồng tan với chất mang

+ Chất mang có điểm nóng chảy cao như: PVP, polysaccharid

+ Dung môi: Có khả năng hòa tan cao, ít độc, không dễ cháy

- Tiến hành: dược chất và chất mang được hòa tan trong một lượng dung môi trơ hoặc hỗn hợp dung môi trơ tối thiểu, sau đó bốc hơi dung môi để thu được đồng kết tủa của dược chất và chất mang Làm khô (bằng tủ sấy chân không, đông khô, phun sấy, phun đông khô) và phân chia tới kích thước xác định

- Ưu điểm chính: có thể tránh được sự phân hủy của dược chất và chất mang do có thể chọn một dung môi chung có nhiệt độ sôi thấp hơn nhiều so với nhiệt độ chảy của chất mang

1.2.5.3 Phương pháp đùn nóng chảy

Về nguyên tắc phương pháp này giống phương pháp đun chảy Tuy nhiên dược chất được phân tán vào chất mang nhờ thiết bị đùn ở nhiệt độ cao So với phương pháp đun chảy thì phương pháp này làm cho dược chất dễ dàng phân tán vào chất mang hơn

1.2.7 Các phương pháp đánh giá

1.2.6.1 Nhiễu xạ tia X

Mạng tinh thể của một chất được cấu tạo từ nguyên tử hay ion phân bố đều đặn trong không gian theo một quy luật xác định Khi chiếu một chùm tia X vào mặt tinh thể và đi vào trong thì mạng tinh thể đóng vai trò như một cách tử nhiễu xạ Các dải nhiễu xạ được ghi nhờ một máy đếm, trên nhiễu xạ đồ, các đỉnh nhiễu xạ được thể hiện bằng một pic có cường độ xác định tương ứng với góc giữa tia X chiếu vào và mặt phẳng tinh thể Mức độ kết tinh của mẫu được thể hiện qua các pic trên phổ nhiễu

xạ Do tính đặc hiệu của các pic, có thể phân biệt được tinh thể trong mẫu là của hoạt chất hay chất mang Như vậy, cho dù chất mang ở dạng vô định hình hay kết tinh, vẫn

có thể xác định được trạng thái kết tinh của hoạt chất Tuy nhiên, tỷ lệ kết tinh dưới 10% thường không phát hiện được bằng phổ nhiễu xạ tia X [31]

5-1.2.6.2 Phân tích nhiệt vi sai

Phương pháp phân tích nhiệt vi sai đánh giá những thay đổi lý hóa của một hệ như một hàm số của nhiệt độ, thường được dùng để xác định những tính chất của vật lyệu hữu cơ khi mẫu thử được nung nóng hay làm nguội theo một quy trình định sẵn hoặc được giữ đẳng nhiệt trong một thời gian xác định Các hiệu ứng thu nhiệt hoặc tỏa nhiệt được đặc trưng cho các quá trình biến đổi hóa lý của mẫu nghiên cứu Giản

đồ phân tích nhiệt vi sai thể hiện hiệu nhiệt độ giữa các mẫu nghiên cứu (chất có hoạt tính nhiệt) với mẫu chuẩn (chất trơ nhiệt) Khi nhiệt độ mẫu nghiên cứu lớn hơn nhiệt

độ mẫu chuẩn, giản đồ có dạng một đỉnh hướng lên trên gọi là hiệu ứng tỏa nhiệt (ví

dụ quá trình một chất chuyển từ trạng thái thù hình này sang trạng thái thù hình khác

ổn định hơn) Khi nhiệt độ mẫu nghiên cứu nhỏ hơn nhiệt độ mẫu chuẩn, giản đồ có dạng một đỉnh hướng xuống dưới tương ứng với hiệu ứng thu nhiệt (ví dụ quá trình nóng chảy) Sự biến mất đỉnh nóng chảy trên giản đồ phân tích nhiệt vi sai của HPTR chỉ ra rằng hoạt chất tồn tại ở dạng vô định hình Dựa vào diện tích đỉnh nóng chảy có thể xác định được mức độ kết tinh Tuy nhiên nếu tỷ lệ kết tinh dưới 2% thì thông thường không phát hiện được trên giản đồ phân tích nhiệt vi sai [31]

1.2.6.3 Quang phổ hồng ngoại

Quang phổ hồng ngoại cung cấp thông tin về cấu trúc và cấu tạo phân tử ở trạng thái rắn bằng cách nghiên cứu sự chuyển động của các nguyên tử trong phân tử Bằng cách so sánh phổ hồng ngoại của dược chất tinh khiết và dược chất trong HPTR có thể xác định được sự tương tác giữa dược chất và tá dược trong HPTR [31]

1.2.6.4 Thử nghiệm hòa tan

Các dữ liệu về tốc độ hòa tan dược chất không chứng minh được sự hình thành nên HPTR Tuy nhiên, khi kết hợp với các phương pháp phân tích lý hóa khác, thử nghiệm hòa tan sẽ cung cấp những bằng chứng thuyết phục cho sự hình thành một hệ phân tán phân tử Khi mục đích của việc chế tạo HPTR để cải thiện độ hòa tan của dược chất, kết quả về độ tan và độ hòa tan hiển nhiên là tiêu chí quan trọng hàng đầu khi đánh giá sự thành công của phương pháp áp dụng So sánh khả năng hòa tan của dược chất từ HPTR và nguyên liệu tinh khiết chứng minh HPTR có làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất hay không [6]

Một vài nét về phương pháp phun sấy

1.3.1 Khái niệm

Phun sấy là phương pháp tạo hạt từ dung dịch hoặc bột nhão bằng cách sấy nhanh với khí nóng Do thời gian tiếp xúc với khí nóng rất ngắn nên thích hợp dùng để sấy các nguyên lyệu nhạy cảm với nhiệt

1.3.2 Ưu nhược điểm của quá trình phun sấy

Ưu điểm:

- Các tính chất vật lý của sản phẩm (như hình dạng, kích thước, độ ẩm, độ trơn chảy)

có thể kiểm soát thông qua việc lựa chọn máy móc và các thao tác của quá trình

- Quá trình phun sấy thực tế gần như tức thì vì phần lớn sự bay hơi xảy ra trong một thời gian rất ngắn Do đó nó phù hợp với các sản phẩm nhạy cảm với nhiệt

- Hạn chế nhiễm tạp vào sản phẩm do ăn mòn thiết bị vì sự tiếp xúc giữa thiết bị và nguyên liệu là nhỏ nhất so với các phương pháp tạo hạt khác [16]

Nhược điểm:

- Không phù hợp cho bào chế các hạt với kích thước lớn hơn 200µm

- Hiệu quả sử dụng nhiệt thấp vì khí thải ra có chứa nhiệt, nhiệt này yêu cầu phải có một máy chuyển đổi nhiệt thay thế để loại bỏ [16]

1.3.3 Quá trình phun sấy

Quá trình phun sấy gồm 3 giai đoạn cơ bản [16]:

Giai đoạn thứ nhất: phân tán dung dịch, hỗn dịch,… thành tiểu phân mù

Giai đoạn thứ hai: phun dung dịch, hỗn dịch,… thành tiểu phân đồng thời với một dòng khí nóng, tiểu phân tiếp xúc với khí nóng và có sự bốc hơi dung môi

Giai đoạn thứ ba: tách tiểu phân rắn từ dòng khí và tập trung các hạt này trong bình thu sản phẩm

1.3.3.1 Phân tán tạo các tiểu phân mù

Quá trình phân tán chất lỏng thành các tiểu phân sử dụng các dạng năng lượng như ly tâm, áp lực, điện, cơ học phụ thuộc vào từng loại súng phun [16]:

Dạng phun và thiết kế:

- Súng phun ly tâm: Chất lỏng được cấp vào gần trục của đĩa, đĩa quay với tốc độ rất cao (5000-25000 vòng/phút) Do tác dụng của lực ly tâm, chất lỏng bị văng ra thành màng mỏng quanh đĩa vào môi trường sấy với vận tốc rất lớn Do có lực ma sát của tác nhân sấy mà chất lỏng bị xé thành các hạt nhỏ li ti Kích thước trung bình của hạt tạo thành tỷ lệ nghịch với tốc độ quay của đĩa và tỷ lệ thuận với lượng dung dịch và

độ nhớt của chúng [16]

- Súng phun động năng: quá trình phân tán được tạo ra do tương tác giữa chất lỏng với khí nén có tốc độ cao ở đầu súng phun Khí nén đòi hỏi phải có áp lực lớn từ 200-300 kPa Kích thước các hạt phụ thuộc tỷ lệ giữa dòng khí nén và dịch phun Ưu điểm chính của dạng phun này là dung dịch có vận tốc tương đối thấp khi nó thoát ra khỏi vòi phun, vì thế các hạt chỉ cần chuyển động một khoảng cách ngắn để làm khô, thích hợp với máy phun sấy có kích thước buồng sấy nhỏ [16]

- Súng phun áp lực: dung dịch đầu vào được nén bởi một máy bơm và đẩy qua vòi phun với tốc độ cao và phân chia thành các hạt nhỏ như yêu cầu Hạt được tạo ra bằng súng phun áp lực thường ít đồng nhất hơn và thô hơn so với các hạt được tạo ra

bởi súng phun ly tâm Kích thước tiểu phân tạo thành tỷ lệ thuận với tốc độ cấp dịch

và tỷ lệ nghịch với áp suất nén Súng phun áp lực thường sử dụng để bào chế các hạt

có kích thước thô (kích thước trung bình từ 100-300 µm) với độ trơn chảy tốt [16]

1.3.3.2 Tiếp xúc giữa tiểu phân mù với khí sấy và sự bay hơi

Trong buồng sấy, quá trình phun dịch xảy ra đồng thời với việc cấp khí nóng để sự bay hơi diễn ra đồng thời trên bề mặt của tất cả các giọt [16]

- Sự tiếp xúc giữa tiểu phân mù với khí sấy: cách tiếp xúc giữa các tiểu phân mù với khí sấy thể hiện ở sự di chuyển tương đối của các tiểu phân với dòng khí [16]:

+ Chuyển động cùng chiều: vật sấy và dòng khí qua máy phun sấy chuyển động cùng một hướng Kiểu thiết kế này được sử dụng rộng rãi do có nhiều ưu điểm: sấy ở nhiệt

độ cao mà sản phẩm không bị quá nhiệt vì tốc độ bay hơi lớn, thời gian sấy nhanh và sản phẩm khô đi ra lại tiếp xúc với dòng khí nhiệt độ thấp hơn nhiều so với tác nhân khí sấy đầu vào

+ Chuyển động ngược chiều: vật sấy và dòng khí sấy chuyển động ngược chiều nhau trong máy phun sấy Kiểu thiết kế này rất tốt để tận dụng nhiệt

+ Chuyển động dòng kết hợp: có sự phối hợp cả chuyển động cùng chiều và ngược chiều Lợi thế của kiểu thiết kế này là có thể tạo được sản phẩm thô có khả năng trơn chảy tốt trong một buồng sấy có kích thước tương đối nhỏ Trong hệ này, các tiểu phân phải chịu nhiệt độ cao hơn

- Buồng sấy: phần lớn nhất và rõ ràng nhất của hệ thống phun sấy là buồng sấy Việc chọn lựa kích thước dựa trên tiêu chí sau [16]:

+ Kích thước phù hợp: thời gian đủ dài để cho sự tiếp xúc giữa các tiểu phân mù với khí nóng

+ Tất cả các tiểu phân phải sấy khô trước khi tiếp xúc với bề mặt buồng sấy

- Khí sấy: thường sử dụng dung môi có nguy cơ cháy nổ cao do đó cần dùng khí trơ (chủ yếu là nitơ) [16]

1.3.3.3 Tách bột khô

Tách bột khô từ khí sấy theo từng giai đoạn sấy Trong hầu hết tất cả các trường hợp, buồng sấy có cấu tạo chóp nón tạo điều kiện cho việc thu sản phẩm khô [16]

Hai hệ thống được sử dụng để thu sản phẩm khô:

- Trong hệ thống thứ nhất: đáy phòng sấy đóng vai trò như máy phân tách Vì lượng bột khô thu được tương đối thấp, nhiều hạt sẽ bị cuốn theo dòng khí, hỗn hợp này sẽ

được phân tách hiệu quả bởi cyclon và túi lọc

- Trong hệ thống thứ hai, sự thu hồi toàn bộ sản phẩm sấy xảy ra trong máy phân tán [16]

1.3.4 Ứng dụng của phương pháp phun sấy

1.3.4.1 Tạo hạt

Tạo hạt có kích thước đồng đều, cầu, tỷ trọng thấp và chịu nén tốt Do đó sử dụng để bào chế các tá dược dập thẳng [16]

1.3.4.2 Thay đổi thuộc tính pha rắn

Tạo ra các tiểu phân có hình cầu, trơn chảy, chịu nén tốt, dùng dập thẳng, cấu trúc hạt xốp nên làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất; làm tăng tỷ lệ và tính ổn định của dạng vô định hình do kết hợp với các chất mang ổn định [16]

1.3.4.3 Bào chế vi nang

Bào chế vi nang là quá trình tạo lớp vỏ polyme bao quanh các tiểu phân hoặc giọt lỏng

Ứng dụng:

- Thuốc kiểm soát giải phóng của natri diclofenac khi phun sấy với ethyl cellulose

- Tiểu phân bao chứa vitamin C trong nang hỗn hợp eudragit để ổn định tính chất lý hóa tạo mùi thơm, che mùi khó chịu [16]

1.3.4.4 Thiết kế dạng thuốc xông hít

Phun sấy kiểm soát kích thước và tỷ trọng của tiểu phân có thể đạt được do điều chỉnh các thông số như thành phần trong công thức, tốc độ cấp dịch, loại súng phun, kích thước buồng sấy,…Ngoài ra nó còn làm chuyển từ dạng kết tinh thành vô định hình do

đó làm cải thiện độ tan của một số dược chất [16]

1.3.4.5 Bào chế lyposome

Phương pháp bào chế lyposome truyền thống gồm 2 giai đoạn: thứ nhất là các lipid được hòa tan trong dung môi hữu cơ dễ bay hơi Dung môi sẽ bay hơi trong điều kiện nhất định đảm bảo không xảy ra hiện tượng tách pha trong dung dịch (bước sấy thứ nhất) Thứ hai là lipid dạng sấy khô được hydrat hóa trong dung dịch nước có chứa dược chất và hỗn hợp này được sấy khô (bước sấy thứ hai) Phun sấy là một trong những phương pháp có khả năng hoàn thiện một hoặc cả hai bước sấy [16]

Sơ lược về pellet

1.4.1 Khái niệm

Pellet là những “hạt thuốc nhỏ” có dạng hình cầu hoặc gần hình cầu, thường có

đường kính từ 0,25 mm đến 1,5 mm, được hình thành do quá trình liên kết của các tiểu phân dược chất với các tá dược khác nhau Pellet thường là bán thành phẩm, dùng đóng nang cứng hoặc dập viên nén [8]

1.4.2 Phương pháp bào chế

Phương pháp bào chế pellet có một số phương pháp như: Phương pháp đùn tạo cầu, phương pháp bồi dần trong nồi bao hoặc sử dụng thiết bị tầng sôi, phương pháp phun sấy, phương pháp phun đông tụ Trong phạm vi khuôn khổ của khóa luận chỉ trình bày một số phương pháp bào chế pellet chứa hệ phân phối thuốc

1.4.2.1.Phương pháp sử dụng thiết bị tầng sôi

Nguyên tắc: Không khí nóng (điều chỉnh được nhiệt độ) được nén dưới một áp lực nào đó đi qua một tấm có các lỗ phân phối khí ở phần đáy của thiết bị Các nhân sau khi được đưa vào thiết bị tầng sôi, chúng được không khí đẩy chuyển động từ dưới lên và đi vào vùng phun dịch, tại đây các nhân sẽ nhận được các giọt dịch phun một cách ngẫu nhiên sau đó các nhân lại tiếp tục được đưa lên khoang trên của thiết bị, ở đây do thể tích của buồng bao tăng lên làm áp lực khí nén giảm một cách đột ngột cộng thêm với lực trọng trường, các nhân sẽ rơi tự do từ trên xuống Như vậy với hai lực ngược chiều nhau sẽ làm cho các nhân được chuyển động xáo trộn liên tục, do đó diện tích mặt thoáng rất lớn, phần dung môi của các giọt lỏng đã bám dính trên bề mặt của các nhân sẽ bay hơi rất nhanh và thoát ra ngoài [5]

1.4.2.2.Phương pháp phun sấy và phun đông tụ

Nguyên tắc: Pellet được hình thành một cách trực tiếp từ pha lỏng thông qua sự bay hơi của dung môi khi phun vào trong buồng không khí nóng chuyển động hoặc do

sự đông rắn của dung dịch đang ở trạng thái nóng chảy khi phun vào luồng không khí lạnh chuyển động

1.4.3 Một số phương pháp đánh giá pellet

1.4.3.1.Sự phân bố kích thước pellet

Kích thước pellet liên quan tới độ trơn chảy, độ nén chặt và tỷ trọng của pellet Đồng thời kích thước của pellet còn liên quan đến diện tích bề mặt tiếp xúc của pellet,

do đó liên quan tới lượng chất bao cần dùng và đến tốc độ giải phóng dược chất từ pellet

Phương pháp xác định phân bố kích thước thường dùng nhất là là dùng rây (rây thủ công hoặc thiết bị phân tích kích thước hạt) Phương pháp này đơn giản dễ thực hiện nhưng không phân biệt được hình dạng pellet Với pellet kích thước nhỏ có thể đo

và chụp ảnh qua kính hiển vi [6]

1.4.3.2.Độ hoà tan của hoạt chất từ pellet

Khả năng hòa tan hoạt chất từ pellet có thể được đánh giá bằng thiết bị hòa tan ghi trong các dược điển hoặc các thiết bị được cải tiến cho phù hợp với dạng pellet Khi tiến hành thử độ hòa tan của pellet cần lưu ý ảnh hưởng của lượng mẫu thử, tốc độ quay của thiết bị thử, môi trường thử hòa tan, nhiệt độ môi trường và loại thiết bị thử đến kết quả thí nghiệm [6]

Ngoài ra, các thử nghiệm khác như quang phổ hồng ngoại, nhiễu xạ tia X, phân tích nhiệt vi sai được sử dụng với mục đích tương tự như với HPTR

1.5 Một số nghiên cứu về hệ phân tán rắn nifedipin

Swati Changdeo Jagdale1 và cộng sự (2012) đã nghiên cứu làm tăng độ hòa tan

của NF bằng cách tạo phức với β-CD, đồng thời nghiên cứu ảnh hưởng của phương

pháp bào chế lên khả năng hòa tan in vitro Phức hợp NF và β-CD ở tỷ lệ 1:1 được bào

chế bằng các phương pháp khác nhau và đánh giá độ hòa tan, phổ XRD, DSC và

FT-IR Phức hợp tốt nhất được ứng dụng vào bào chế viên nén hòa tan nhanh theo phương pháp dập thẳng với các tá dược: Doshion P544, tinh bột biến tính, crospovidon, natri starch glycolat và natri croscarmellos Đánh giá độ cứng, đồng đều khối lượng, độ rã

và độ hòa tan in vitro của viên nén Kết quả thử độ hòa tan NF từ viên nén cao hơn

nguyên liệu NF Các phức hợp bào chế được đều cải thiện đáng kể độ hòa tan của nifedipin [21]

Bley và cộng sự (2010) đã nghiên cứu bào chế HPTR của NF với chất mang

PEG 1500; hỗn hợp chất mang PEG 1500 với PVP K30, PVP K12, PVP VA và Eudragit EPO bằng phương pháp nóng chảy để kết hợp ưu điểm của các chất mang polyme khác nhau (ức chế kết tinh lại, khả năng xử lý và ổn định) Đánh giá đặc tính của HPTR: độ hòa tan, phổ nhiễu xạ tia X và hình ảnh SEM sau khi bào chế và sau khi bảo quản 3 và 6 tháng ở điều kiện nhiệt độ 25°C, độ ẩm 0% hoặc 3 tháng ở nhiệt độ 40°C, độ ẩm 75% Hơn 80% NF từ hệ phân tán rắn sau khi bào chế đã giải phóng trong 20 phút Tốc độ giải phóng NF theo thứ tự PEG 1500> PEG 1500-PVP VA> PEG 1500-PVP 30> PEG 1500-PVP 12> PEG 1500-Eudragit Sau 6 tháng bảo quản ở

nhiệt độ 25°C, độ ẩm 0%, độ hòa tan NF theo thứ tự PEG PVP VA> PEG PVP 30> PEG 1500-PVP 12> PEG 1500-Eudragit> PEG 1500 Trạng thái vô định hình của NF trong HPTR PEG 1500-PVP VA, PEG 1500-PVP 30 và PEG 1500-PVP

1500-12 ổn định dẫn đến độ hòa tan của NF cao hơn HPTR PEG 1500 [15]

Larry LA, Albert WB và cộng sự (2006) đã nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của

NF, tăng sinh khả dụng cho chế phẩm chứa NF bằng cách tạo hệ phân tán rắn NF với PEG 6000 và PEG MME 5000 bằng các phương pháp: dung môi, đun chảy và kết hợp

cả 2 phương pháp với các tỷ lệ dược chất : tá dược khác nhau Kết quả nghiên cứu cho thấy hệ phân tán rắn có chứa 95% PEG 6000 được tạo thành theo phương pháp dung môi có độ hòa tan NF cao nhất [22]

Bằng phương pháp phun sấy, J Hecq (2005) đã tạo nano NF cải thiện được độ

tan và độ hòa tan dược chất NF được phân tán đều vào trong dung dịch chất diện hoạt bằng máy siêu âm để tạo hỗn dịch, sau đó tạo hỗn dịch cỡ nano bằng máy EmulsiFlex-C5, phun sấy hỗn dịch để loại dung môi thu được sản phẩm bột NF cỡ nano [20]

R.Vippagunta và cộng sự (2002) nghiên cứu và bào chế HPTR NF với hệ cốt

polyme mới gồm Pluronic F68 và Gelucire® 50/13 với tỷ lệ 1:1:1 bằng phương pháp nóng chảy Đun chảy hỗn hợp đồng lượng Pluronic F68 và Gelucire® 50/13 ở nhiệt độ 70°C Khi hỗn hợp trong suốt thêm từ từ NF, đun tiếp ở 70°C trong một giờ cho đến khi NF tan hoàn toàn tạo thành dung dịch đồng nhất, làm nguội ở nhiệt độ phòng, làm khô hỗn hợp trong bình hút ẩm có chứa calci sulfat trong 24 giờ Kết quả cho thấy HPTR cải thiện đáng kể độ hòa tan của NF so với dạng tinh thể nguyên lyệu Sau phút thứ 20, độ hòa tan của HPTR đạt 50% (gấp 10 lần so với NF nguyên lyệu) Tuy nhiên sau phút thứ 30, tốc độ hòa tan chậm lại và không thay đổi nhiều Hiện tượng này được tác giả lý giải do hiện tượng tan quá nhanh của các tá dược polyme tạo cốt trong môi trường làm ngăn cản quá trình khuếch tán NF vào môi trường, làm kìm hãm giải phóng khi hòa tan [34]

Chutimaworapan S, Ritthidej GC và cộng sự đã nghiên cứu chế tạo HPTR của

NF với PEG 4000, PEG 6000, hydroxypropyl-beta-cyclodextrin và poloxamer 407 bằng các phương pháp đun chảy, dung môi và phối hợp 2 phương pháp để cải thiện độ hòa tan của NF Kết quả cho thấy: độ hòa tan của NF phụ thuộc vào tỷ lệ phối hợp giữa NF và các tá dược và phương pháp tạo HPTR Sau 20 phút đầu tiên, chỉ có HPTR

chứa poloxamer 407 ở tỷ lệ 1:10 đạt tỷ lệ hòa tan trên 80%, trong đó HPTR tạo thành bằng phương pháp nóng chảy cho mức độ và tốc độ hòa tan của NF cao nhất [18]

Trong nước cũng có những nghiên cứu về NF, Phạm Thị Minh Huệ (2003) đã

nghiên cứu cải thiện độ tan của NF bằng cách tạo HPTR với rất nhiều chất mang khác nhau như PVP, PEG, HPMC Đề tài đã khảo sát nhiều các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng cải thiện độ hào tan của NF từ HPTR như: chất mang, khối lượng phân tử chất mang, nồng độ chất mang, phương pháp tạo HPTR, độ ổn định của HPTR… Việc sử dụng các HPTR giúp cải thiện độ tan của NF lên gấp 2,5-3 lần so với nguyên lyệu, đặc biệt với chất mang PVP K25, phần trăm giải phóng có thể đạt gần 100% tại phút thứ

60 của thí nghiệm thử hòa tan dù với nồng độ cao có thể gây hiện tượng kết tinh trở lại [10]

CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Nguyên liệu, thiết bị

2.1.1 Nguyên liệu

Các nguyên liệu và hoá chất chính sử dụng trong các nghiên cứu của khóa luận được trình bày ở bảng dưới đây:

Bảng 2.1: Các nguyên liệu, hóa chất sử dụng trong nghiên cứu

12 Acid hydrocloric đặc (HCl) Trung Quốc TKHH

2.1.2 Thiết bị

- Máy phun sấy Buchi B191 (Thụy Điển)

- Máy bao tầng sôi Mini-Glatt (Đức)

- Máy thử độ hòa tan ERWEKA TD 600 (Đức )

- Máy đo quang UV – VIS HITACHI U-1900 (Nhật)

- Máy đo hàm ẩm nhanh OHAUS (Đức)

- Máy đo pH EUTECH Instrument (Thụy Điển)

- Máy siêu âm Wisecircu Fuzzy Control System (Đức)

- Tủ sấy Memmert (Đức)

- Kính hiển vi điện tử quét

- Bình hút ẩm silica gel

- Cân phân tích

- Cân kỹ thuật

- Máy đo phổ nhiễu xạ tia X D8 Advance Bruker

- Máy lắc ổn nhiệt (Trung Quốc)

- Các dụng cụ thí nghiệm khác

2.2 Nội dung nghiên cứu

- Bào chế hệ phân tán rắn nifedipin: khảo sát ảnh hưởng của một số thông số kỹ thuật, chất mang tới độ hòa tan của nifedipin

- Đánh giá một số đặc tính của hệ phân tán rắn nifedipin

- Ứng dụng bào chế pellet chứa hệ phân tán rắn nifedipin và đánh giá một số đặc tính của pellet

2.3 Phương pháp thực nghiệm

2.3.1 Các phương pháp bào chế

2.3.1.1 Bào chế hệ phân tán rắn nifedipin

Tiến hành bào chế HPTR NF bằng phương pháp bay hơi dung môi sử dụng thiết bị phun sấy

Tiến hành trên máy phun sấy Buchi B191 với các thông số: tốc độ hút khí 90%, áp suất khí nén 2 kg/cm2:

- Cân dược chất và chất mang (PVP K30, PEG 6000, PLX) theo tỷ lệ thích hợp

- Hòa tan hoàn toàn dược chất trong dung môi dicloromethan theo tỷ lệ 1g/10ml

- Hòa tan hoàn toàn chất mang trong ethanol 96% theo tỷ lệ 1g/10ml

- Phối hợp dung dịch chất mang vào dung dịch dược chất, khuấy trên máy khuấy từ đến đồng nhất

- Phân tán thêm các thành phần khác (nếu có), khuấy từ liên tục

- Phun sấy hỗn hợp trên máy phun sấy Buchi B191 với các thông số thích hợp

- Thu sản phẩm, để ổn định trong bình hút ẩm 24 giờ Bảo quản trong lọ thủy tinh màu

hổ phách, nút kín và đặt trong bình hút ẩm

Bào chế hỗn hợp vật lý

Cân dược chất và chất mang theo tỷ lệ thiết kế giống thành phần của HPTR Trộn dược chất và chất mang thành hỗn hợp bột kép theo nguyên tắc trộn đồng lượng Rây hỗn hợp bột qua rây 180 µm để thu được hỗn hợp bột đồng nhất

2.3.1.2 Bào chế pellet chứa hệ phân tán rắn nifedipin