NHẬN xét HIỆU QUẢ điều TRỊ u máu GAN ở TRẺ EM BẰNG PROPRANOLOL

Các biếnchứng của u máu gan thường hiếm gặp, suy tim, vỡ khối u tự phát gây chảymáu trong ổ bụng là biến chứng có tỷ lệ tử vong cao nhất chiếm 65 – 70% [7].Hiện nay có nhiều phương pháp

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

TS.Nguyễn Phạm Anh Hoa

CLVT : Chụp cắt lớp vi tính.

MRI : Magnetic Resonance Imaging - Chụp cộng hưởng từUMMTE : U mạch máu trẻ em

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ

U mạch máu trẻ em (UMMTE) là bệnh lý phổ biến chiếm 5 – 10 % ở trẻdưới 1 tuổi [1] U mạch máu gặp chủ yếu trên da, các u máu nội tạng hiếmgặp hơn trong đó u máu gan là hay gặp nhất [2] U máu gan thuộc dạng u lànhtính, là loại phổ biến nhất của gan trong giai đoạn phôi thai [3], [4] U máugan gặp ở tất cả các lứa tuổi, gặp ở người lớn nhiều hơn trẻ em, tỷ lệ nữ mắcbệnh nhiều hơn nam và ít có nguy cơ ung thư hóa [5], [6]

Các u máu trong gan có thể có hoặc không có triệu chứng lâm sàng,trong một số trường hợp được phát hiện tình cờ trên chẩn đoán hình ảnh Đaphần là khối u đơn độc có đường kính < 4 cm, chỉ có khoảng 10% là nhiều ổ.Các triệu chứng lâm sàng của u máu gan không đặc hiệu và ít có giá trị chẩnđoán: gan to, đau bụng hạ sườn phải, thiếu máu, vàng da, tắc mật Các biếnchứng của u máu gan thường hiếm gặp, suy tim, vỡ khối u tự phát gây chảymáu trong ổ bụng là biến chứng có tỷ lệ tử vong cao nhất chiếm 65 – 70% [7].Hiện nay có nhiều phương pháp để chẩn đoán u máu gan, tuy nhiên các

kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh như siêu âm, chụp cắt lớp vi tính, cộng hưởng từrất có giá trị trong việc sàng lọc, phát hiện và theo dõi tiến triển các khối umáu gan với độ nhạy và độ đặc hiệu cao [8], [9]

U máu gan đa phần không cần điều trị, chỉ cần theo dõi Có khoảng 10%các khối u lớn có triệu chứng và biến chứng cần điều trị [2] Hiện nay cónhiều phương pháp điều trị u máu gan như phẫu thuật, nút mạch gan, xạ trị,dùng sóng cao tần, dùng thuốc corticoid, interferon với những hiệu quả khácnhau Tuy nhiên mỗi phương pháp lại còn những hạn chế nhất định Vì vậy

mà lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp vẫn là vấn đề cần nghiên cứu.Năm 2008 một báo cáo về việc sử dụng propranolol đường uống lần đầutiên thành công trong điều trị UMMTE [10] Nhiều nghiên cứu khác cũng

chứng minh tác dụng của propranolol trong điều trị u máu [10],[11], [12].Việc điều trị u máu bằng propronolol là một phát hiện mới hiện nay trên thếgiới, đáp ứng nhu cầu điều trị các dạng u máu ở trẻ em bằng 1 biện pháp rẻtiền,hiệu quả và ít tác dụng phụ Propranolol cũng được báo cáo hiệu quả vớiđiều trị u máu gan ở trẻ em [13], [14], [15].

Ở Việt Nam, propranolol đã được sử dụng trong điều trị UMMTE nóichung và đem lại nhiều kết quả khả quan Tuy nhiên chưa có nhiều nghiêncứu về hiệu quả của propranolol với u máu gan ở trẻ em nói riêng Xuất phát

từ tình hình thực tế, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nhận xét hiệu

quả điều trị u máu gan ở trẻ em bằng propranolol” với hai mục tiêu sau:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của u máu gan ở trẻ em

2 Nhận xét hiệu quả điều trị u máu gan bằng propranolol.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 U mạch máu trẻ em (infantile hemangiomas)

U mạch máu trẻ em là bệnh lý phổ biến chiếm 5- 10 % trẻ dưới 1 tuổi,xuất hiện ở 30% trẻ đẻ non, thường gặp ở giới nữ [1] U thường xuất hiệnngay sau sinh hoặc thời gian đầu sau sinh, được đặc trưng bởi sự tăng sinh tếbào nội mô, tiến triển qua 3 giai đoạn: tăng sinh (proliferation), ổn định(stabilisation) và thoái triển (involution) [16] U máu có đặc điểm phát triểnnhanh trong 1 năm đầu tiên, sau đó thoái triển từ từ ( giai đoạn này kéo dài từ

1 tuổi - 7 tuổi) [17]

Năm 2003 một nghiên cứu được tiến hành trên 1058 trẻ u mạch máu chothấy một số yếu tố liên quan: tỷ lệ bệnh nhân nữ chiếm đa số (71%), trẻ sinhnon (26,1%), cân nặng thấp (18,5%), bà mẹ bị tiền sản giật và rau tiền đạo(15,1%) [18]

U mạch máu phần lớn là ở da, nhưng cũng có thể gặp ở các cơ quan nộitạng như gan, lách, ruột, phổi, thận và não Ở nội tạng thì u máu gan là haygặp nhất [2]

Phân loại UMMTE: có nhiều cách phân loại khác nhau dựa trên đặc tínhlâm sàng, mô học, phôi học và huyết động học Từng thể loại không có đặctrưng riêng biệt, điển hình mà đa số là phối hợp, cùng một vị trí có thể có 2, 3thể loại khác nhau Cách phân loại thường dùng nhất dựa trên giải phẫu bệnhgồm 4 dạng [19]:

- U máu mao mạch (capillary hemangioma)

Xuất hiện như một vết son hay mảng màu rượu chát trên cùng một mặtphẳng da, ấn xuống không mất màu Những mao mạch chằng chịt thành mộtmạng lưới trong lớp biểu bì, không làm thay đổi cấu trúc tầng da

- U máu dạng hang hay dạng tĩnh mạch (cavernous hemangioma)

U máu dạng này thường lớn, nhô khỏi mặt da Trong đa số trường hợp ulan rộng và xâm lấn mô dưới da, có thế làm thay đổi cấu trúc vùng lân cận Ubao gồm những hang tĩnh mạch chứa đầy máu, ngăn cách nhau bằng nhữngthành mỏng mô liên kết, xen kẽ có những đám tụ tập của tế bào nội mô

- U máu dạng hỗn hợp (mixed)

Thường bao gồm cả thể hang và mạch bạch huyết, thường gặp nhất ởtuyến mang tai Thể hỗn hợp có nguy cơ ung thư hóa, tổn thương lan rộng lớp

da, xâm lấn mô và gây biến dạng tại chỗ

- U tế bào nội mô mạch máu (hemangioendothelioma)

Ít gặp hơn các dạng trên và thường gặp ở gan Cấu trúc ưu thế là các tếbào nội mô giữa một màng lưới thưa mao mạch

1.2 Đại cương u máu gan (hepatic hemangiomas)

U máu gan là khối u gan lành tính hay gặp nhất ở trẻ em, gây ra do sự tăngsinh quá mức của các tế bào nội mạc tân sinh, tỷ lệ mắc khoảng 1-2% đến 20%dân số, tỷ lệ nam: nữ khoảng 1: 2 đến 1: 5 [8] U máu gan có nguồn gốc trung

mô và thường là đơn độc Biến đổi ác tính của u máu gan hiếm gặp [5]

Nguyên nhân của u máu gan chưa rõ ràng, tuy nhiên một số nghiên cứucho thấy vai trò của hormon sinh dục nữ do quan sát thấy sự hiện diện củaestrogen trong một số u máu, tỷ lệ mắc ở nữ cao hơn, khối u tăng kích thước ởtuổi dậy thì, khi mang thai, uống thuốc tránh thai hoặc sử dụng hormon sinhdục nữ như estrogen và androgen [8], [7], [9]

Phần lớn u máu gan là 1 ổ với đường kính < 4cm Chỉ có 10% số trườnghợp u máu gan đa ổ, một số trường hợp u máu trong gan với kích thướckhổng lồ lên tới 27 cm [7]

- Phân loại theo tính chất của u

U máu gan được chia làm 2 loại chính: u máu thể hang (cavernoushemangioma) và u máu mao mạch (capillary hemangioma), trong đó hầu hết

u máu gan đều là thể hang [5]

+ U máu thể hang của gan

U máu thể hang được tạo nên bởi các mạch máu giãn, thành mỏng, lót bởimột lớp tế bào nội mô dẹt, trưởng thành bình thường và được ngăn cách bởicác vách xơ mỏng, không có sự hiện diện của các bè tế bào gan trong u [9]

U máu thể hang thường lớn, có thể một hay nhiều khối và thường nằmngay dưới bao gan (bao Glisson)

Mô bệnh học:

• Đại thể: khối có ranh giới rõ với nhu mô gan xung quanh, màu hơi đỏ tía,mềm, xốp, lỗ rỗ, có thể ép xẹp và rỉ máu, có thể bao quanh bởi một lớp vỏ xơmỏng Trong quá trình tiến triển có thể gặp tình trạng viêm, huyết khối, xơhóa, thậm chí vôi hóa Vị trí u có thể nằm sâu trong nhu mô hay ở bề mặt gan

• Vi thể: các khối u có dạng rất điển hình, u được tạo bởi các khoang mạch lớn,dạng hang, chứa máu, với một lớp tế bào nội mô lót dẹt, trưởng thành, ngăncách bởi tổ chức liên kết đệm thưa thớt Thường thấy trong u có một phầnhoại tử và đôi khi xơ hóa u hoàn toàn Huyết khối trong lòng mạch hay vỡmạch có thể làm thay đổi hình ảnh mô bệnh học [20]

Hình 1.1 Hình ảnh đại thể và vi thể u máu thể hang của gan [ 21 ]

+ U máu mao mạch của gan

U máu mao mạch là tăng sinh mạch lành tính được tạo nên bởi các mạchmáu nhỏ có cùng kích thước với mao mạch bình thường

U máu mao mạch ở gan rất hiếm gặp, thường thấy ở da, tổ chức dưới da

và niêm mạc miệng môi Theo Jie-Yang Jhuang thì đến năm 2010 trên thế giớichỉ có 6 trường hợp u máu mao mạch của gan ở người lớn được thông báo.Phần lớn u máu mao mạch thường nhỏ, ít gây triệu chứng lâm sàng, thườngđược phát hiện tình cờ trong chẩn đoán hình ảnh hay sau mổ [22]

Hình 1.2 Hình ảnh vi thể của u máu mao mạch của gan [ 23 ]

- Phân loại theo đặc điểm tổn thương u máu gan [3], [24]:

+ Tổn thương khu trú, đơn ổ (Focal lesions)

Hầu hết các tổn thương khu trú không có biểu hiện lâm sàng, thườngphát hiện tình cờ qua chẩn đoán hình ảnh Trên MRI xác định rất rõ ràng, làmột khối u hình cầu, đơn độc, giảm tín hiệu trên T1 và tăng tín hiệu trên T2.

Hình 1.3 U máu gan đơn ổ, tăng tín hiệu trên T2 [ 24 ]

+ Tổn thương đa ổ (Multifocal lesions)

77,4% u máu gan đa ổ đi kèm với các u máu trên da Suy giáp thấy ở21,4% u máu gan đa ổ [3]

Hình 1.4 A Hình ảnh MRI u máu gan đa ổ tăng tín hiệu đồng nhất trên T2.

B Hình ảnh đại thể của u máu gan đa ổ [ 24 ]

+ Tổn thương lan tỏa (Diffuse lesions)

U máu gan lan tỏa toàn bộ gan, thường hiếm gặp 53,3% số trường hợp umáu gan lan tỏa có kèm với các u máu trên da [3] Biểu hiện lâm sàng u máugan lan tỏa thường nghiêm trọng hơn những bệnh nhân u máu đơn ổ Bệnhnhân thường có gan to gây chèn tĩnh mạch chủ dưới và khoang ngực gây suy

hô hấp Biến chứng khác của u máu lan tỏa là suy giáp nặng do tăng sản xuấtquá mức deiodnases iodothyronin type III (enzym vô hiệu hóa các hormontuyến giáp), hậu quả là suy tim và chậm phát triển tinh thần vận động nặng nề[24] Trong nghiên cứu của Ann M Kulungowski suy giáp thấy ở 100% cácbệnh nhân u máu gan lan tỏa [3]

Hình 1.5 Hình ảnh u máu gan lan tỏa trên CT và MRI [ 3 ]

1.3 Đặc điểm lâm sàng u máu gan

Hầu hết các u máu gan không có triệu chứng lâm sàng và được phát hiệntình cờ trên siêu âm hoặc chụp cắt lớp vi tính Những khối u máu lớn trên 4

cm có thể có một số biểu hiện lâm sàng như: đau bụng thượng vị và hạ sườnphải, mệt mỏi, sút cân, đầy bụng, sốt, gan to, thiếu máu,vàng da, tắc mật và cóthể gây các biến chứng chảy máu trong khối u hoặc khối u vỡ gây chảy máutrong ổ bụng [25] Các dấu hiệu lâm sàng không đặc hiệu và không có tínhchất gợi ý chẩn đoán

Một nghiên cứu của Đoàn Ngọc Giao và cs trên 66 trường hợp u máugan lớn (đường kính trên 4cm) cho thấy: 100% đau vùng gan, gầy sút(22,7%), đầy bụng khó tiêu (19,7%), gan to, sờ thấy u (24,2%) [26].

Vũ Văn Tuyên (2010) nghiên cứu trên 17 bệnh nhân u máu gan thấy52,9% không có triệu chứng lâm sàng, mệt mỏi (47,1%), đau tức thượng vị và

hạ sườn phải (23,5%), sút cân (17,6%), đầy bụng (11,8%) [27]

Arash Etemadi và cộng sự thống kê từ 1997 – 2007 trên 198 bệnh nhân umáu gan lớn có 50,5% bệnh nhân có triệu chứng đau bụng, tuy nhiên phầnlớn đau bụng do nguyên nhân khác, 54% bệnh nhân hết đau bụng khi điềutrị các rối loạn đi kèm [28 ] Theo nghiên cứu của Paulo Herman trong số

249 bệnh nhân, chỉ có 30,9% có triệu chứng trên lâm sàng, đa số là đaubụng bên phải [29 ]

1.4 Các đặc điểm cận lâm sàng của u máu gan

có tăng âm phía sau khối Đa phần các khối u máu nằm ở vùng ngoại vi, hoặctiếp cận với một tĩnh mạch gan [30] Độ nhạy của siêu âm trong chẩn đoán umáu gan là 96,9%, độ đặc hiệu là 60,3% [9]

Thể điển hình: u máu nhỏ thường có hình tròn hay bầu dục, hiếm khi cónhiều thùy U có ranh giới rõ so với nhu mô gan xung quanh, cấu trúc tăng âmmạnh tương đối đồng nhất

Thể không điển hình: có thể gặp khối giảm âm, đồng âm hay âm khôngđều U máu gan có thể giảm âm so với nhu mô gan xung quanh trong trườnghợp gan nhiễm mỡ nhiều [8], [9] Cấu trúc âm không đều thường thấy ởnhững khối u máu có kích thước lớn, biểu hiện ở vùng ngoại vi tăng âm vàvùng trung tâm giảm hoặc rỗng âm Cấu trúc này là do các tổn thương hoại tử,

xơ hóa, huyết khối, chảy máu trong u tự nhiên hay chọc sinh thiết gan [31].Một số dấu hiệu khác thường gặp trong u máu gan trên siêu âm: dấu hiệutăng âm sau u, không có các cấu trúc mạch trong u, không có tăng sinh độngmạch, không có huyết khối tĩnh mạch cửa, không có dấu hiệu xâm lấn hay u

đè đẩy mạch máu (trừ khi u rất lớn) Một đặc điểm quan trọng để phân biệtvới các dạng tổn thương u khác của gan là thường không có vòng Halo giảm

âm quanh u máu [32]

Nghiên cứu của Đoàn Ngọc Giao,tỷ lệ chẩn đoán đúng u máu gan trênsiêu âm là 69,2%, gặp nhiều nhất là hình ảnh tăng âm (48,5%), hỗn hợp âm(37,9%) [26]

Theo Vũ Văn Tuyên đặc điểm u máu gan trên siêu âm gặp chủ yếu cáckhối có ranh giới rõ (79,3%), có cấu trúc tăng âm đồng nhất (69%) [27]

- Chụp cắt lớp vi tính:

Chụp CLVT không có thuốc cản quang: hầu hết các khối u gan chứanhiều dịch nên giảm tỷ trọng so với nhu mô gan lành và tương đối đồng nhất,ranh giới rõ, thường có hình tròn hay hình bầu dục

Chụp CLVT có thuốc cản quang tĩnh mạch:

Thì động mạch: hình ảnh điển hình là khối ngấm thuốc mạnh, dạng nốtkhông đều ở ngoại vi và đồng tỷ trọng với động mạch chủ Đây là hình ảnh để

chẩn đoán và phân biệt với các khối u di căn gan giàu mạch máu (hoặc ngấmthuốc lan tỏa hoặc hình vòng nhẫn, giảm tỷ trọng so với động mạch chủ) Thìtĩnh mạch, u tiếp tục bắt thuốc và ngấm chậm từ ngoại vi vào trung tâm Ở thìmuộn, tùy thuộc vào kích thước khối u, các thành phần trong u và thời gianchụp, u máu có xu hướng ngấm thuốc đầy dần dạng tăng hoặc đồng tỷ trọngvới nhu mô gan [8]

Độ nhạy của CLVT trong chẩn đoán u máu gan là từ 75 – 90% [8], [29],

độ nhạy của CLVT trong chẩn đoán u máu thậm chí được thông báo lên tới100% [9]

- Cộng hưởng từ: trên T1, u máu giảm tín hiệu đồng nhất so với nhu môgan xung quanh, có ranh giới rõ và thường chia thùy Trên T2, u máu tăng tínhiệu mạnh so với gan bình thường (gần giống với dịch não tủy) MRI có độnhạy và độ đặc hiệu cao 92% - 98% và độ chính xác là 99% [8], [21], [29]

- Chụp động mạch gan

Chụp động mạch gan chủ yếu được thực hiện để đánh giá u máu ở các vịtrí khác như u máu tổ chức mềm ngoại vi, thận và tủy sống

Đặc điểm hình ảnh của u máu gan là các hồ máu bất thường quanh chu

vi khối u trong thì động mạch và giữ thuốc cản quang đến thì tĩnh mạch cửa.Hiện nay chỉ định chụp động mạch gan giảm đi rất nhiều do sự phát triển củachẩn đoán hình ảnh, nó thường được chỉ định với mục đích can thiệp

- Xạ hình chẩn đoán u máu gan (SPECT - Single Photon EmissionComputed Tomography)

Hình ảnh trên SPECT có dạng đốm phóng xạ ở thì bể máu do u máu ganchứa khối lượng máu nhiều hơn tổ chức gan bình thường U máu có hình ảnhgiảm hoạt tính phóng xạ thì tưới máu, tăng hoạt tính thì bể máu trên hình ảnhmuộn 1-2 giờ so với nhu mô gan xung quanh [25] Phần lớn các u máu ganđều có mật độ phóng xạ đồng nhất, tuy nhiên một số trường hợp có thể không

đồng nhất và có khuyết trong u do hiện tượng xơ hóa trong u Những u máuquá nhỏ < 2cm và xơ hóa có thể không phát hiện được bằng SPECT do khôngtích lũy đủ hoạt độ phóng xạ [21].

- Sinh thiết và chọc hút tế bào chẩn đoán u máu gan

+ Chọc hút tế bào bằng kim nhỏ

Chọc hút tế bào chẩn đoán u máu gan thường không đặc hiệu vì bệnhphẩm thu được chủ yếu là máu với một số thành phần gồm các tế bào nội môhình thoi, các mao mạch và các mảnh tổ chức liên kết xơ mạch và cơ trơn.Chọc hút tế bào có nguy cơ chảy máu đặc biệt khi sử dụng kim cỡ lớn, tuynhiên tỷ lệ biến chứng thấp Hiện nay chỉ định chọc hút tế bào chẩn đoán umáu gan ít được sử dụng do các phương pháp chẩn đoán hình ảnh đơn giản,chính xác hơn

+ Sinh thiết bằng kim

Sinh thiết bằng kim đã được chứng minh là phương pháp an toàn và cógiá trị chẩn đoán u máu gan Sinh thiết bằng kim thu được bệnh phẩm là khối

tổ chức u máu, do đó hầu hết cho chẩn đoán chính xác Trên tiêu bản giảiphẫu bênh các khối u máu gan sẽ thấy các kênh mạch giãn không đều lót bởilớp tế bào nội mô và không thấy các tế bào cơ trơn trong thành mạch

1.4.2 Các xét nghiệm sinh hóa và huyết học

- Thường các xét nghiệm sinh hóa và huyết học không có gì thay đổi đặcbiệt [27]

- Xét nghiệm AFP (Alpha-fetoprotein )

Các u máu gan có biến chứng ung thư hóa hay gặp nhất là ung thư biểu

mô tế bào gan gan (hepatocellular carcinoma: HCC)

AFP là một glycoprotein đặc hiệu cho thai, được tổng hợp chủ yếu bởigan bào thai, các tế bào của túi noãn hoàng và đường tiêu hóa của thai nhi ởquý một thai kỳ

AFP là một dấu ấn khối u tiêu chuẩn được sử dụng để đánh giá HCC Mức

độ AFP huyết thanh tăng > 200 ng/mL là một gợi ý cho chẩn đoán HCC TheoAbbasi A và cộng sự (2012), mức độ AFP huyết thanh có sự tương quan thuậnmột cách có ý nghĩa với kích thước của khối u HCC và có thể được sử dụng nhưmột dấu ấn có giá trị để phát hiện HCC và đánh giá giai đoạn của bệnh [33].AFP cũng có thể được sử dụng để theo dõi hiệu quả điều trị, đáp ứng đốivới điều trị và tiên lượng của bệnh nhân HCC Những bệnh nhân HCC cóAFP huyết thanh trước mổ ≤ 20 ng/mL có tỷ lệ tái phát sau mổ 2 năm thấphơn và có tỷ lệ sống sót sau mổ 18 tháng và sau mổ 24 tháng cao hơn ở nhữngbênh nhân HCC có AFP huyết thanh trước mổ > 20ng/mL

Không phải tất cả những người có AFP tăng đều bị ung thư hoặc sẽ pháttriển ung thư gan Mức độ AFP tăng cũng có thể được phát hiện ở các ung thưkhác như ung thư dạ dày, phổi, vú hoặc hạch, mặc dù xét nghiệm này hiếmkhi được chỉ định để đánh giá các ung thư này Một số bệnh lành tính khácnhư xơ gan hoặc viêm gan cũng có thể gây tăng AFP huyết thanh

Ngoài ra, AFP không chỉ là một dấu ấn ung thư, vì AFP còn được sảnxuất bởi thai nhi nên mức độ của nó thường cao hơn ở phụ nữ mang thai và ởtrẻ sơ sinh Vì vậy, trong sản khoa, xét nghiệm AFP còn được sử dụng cùngvới beta-hCG và uE3 trong Triple test để sàng lọc các dị tật bẩm sinh như hộichứng Down, hội chứng Edward và dị tật ống thần kinh từ tuần thứ 15 đếntuần thứ 21 của thai kỳ

1.5 Biến chứng của u máu gan

- Biến chứng của u máu gan hiếm gặp [7], có thể gặp một số biến chứng sau:+ Nhiễm trùng

Có một số trường hợp nhiễm trùng ở bệnh nhân u máu gan lớn được báocáo Triệu chứng bao gồm: sốt nhẹ, đau bụng, sút cân, thiếu máu, thời gianmáu lắng tăng, tăng tiểu cầu, fibrinogen tăng

+ Hội chứng Kasabach - Merritt: hay gặp ở trẻ em hơn người lớn, đặc trưngbởi giảm tiểu cầu và rối loạn đông máu Khoảng 80% trường hợp xảy ra trongvòng một năm đầu đời Tỷ lệ tử vong của hội chứng này là 20 – 30% [34] + Vỡ khối u tự phát: hiếm gặp (1 – 4%), chủ yếu gặp ở các u máu ganlớn Triệu chứng gồm đau bụng đột ngột, cảm ứng phúc mạc thành bụng,thiếu máu cấp, rối loạn đông máu, có thể có sốc do giảm thể tích [34] Tỷ lệ tửvong cao 60 - 75%.

+ Chảy máu trong ổ bụng

+ Rối loạn đông máu

+ Chèn ép các cơ quan lân cận

+ Suy tim sung huyết: các khối u lớn có thể hoạt động như một shuntsđộng tĩnh mạch dẫn đến suy tim sung huyết [25]

+ Suy giáp

+ Khối u máu gan ung thư hóa

1.6 Các phương pháp điều trị u máu gan

Các bệnh nhân có u máu gan kích thước nhỏ và không có triệu chứng chỉcần theo dõi sự tiến triển của khối u máu gan Những khối u máu gan lớn,khối u gan gây triệu chứng trên lâm sàng hoặc các khối u gan có biến chứngcần phải điều trị [2]

1.6.1 Điều trị phẫu thuật cắt bỏ u máu gan

Chỉ định phẫu thuật: chỉ định tuyệt đối u máu gan có biến chứng: chảymáu u, vỡ u, chèn ép các cơ quan lân cận,chảy máu sau sinh thiết, hộichứng Kasabach- Merritt [5 ], [35 ] Chỉ định tương đối là các u máu gan lớn

có triệu chứng gây đau nhiều, liên tục, điều trị nội khoa không kết quả,kích thước u vẫn tăng dần trong quá trình theo dõi và các khối u máu gannghi ngờ ác tính [36 ]

Các phương pháp điều trị ngoại khoa gồm có phẫu thuật cắt bỏ, thắtđộng mạch gan và ghép gan [35].

- Phẫu thuật cắt bỏ khối u máu gan

Hai phương pháp có hiệu quả và thường được sử dụng nhất là cắt gantheo giải phẫu và bóc u Nguyên tắc chung là phần tổ chức gan bị cắt bỏ phải

ở mức tối thiểu

Chỉ định cho 2 phương pháp này phụ thuộc vào kích thước và vị trí u.Những khối u nằm ở trung tâm thì nên bóc u, còn lại thì nên cắt gan, nhất lànhững trường hợp u lớn hay nhiều khối thì cắt gan sẽ an toàn và triệt để hơn.Nguy cơ sau mổ là chảy máu, lỗ rò đường mật, áp xe đường mật Tỷ lệ tửvong sau phẫu thuật cắt gan là 3% [29]

Tại Việt Nam, nghiên cứu tại bệnh viện Việt Đức từ 2001 – 2008 có 66bệnh nhân u máu gan lớn được mổ cắt gan (93,9%) và phẫu thuật bóc u(6,1%) thấy: Tỷ lệ biến chứng sau mổ (18,5%) và đều là các biến chứng nhẹ,

tử vong 1,5%, tỷ lệ tái phát u 4,5% [36]

Kayaoglu (2001) báo cáo 21 trường hợp u máu gan được phẫu thuật, tỷ

lệ biến chứng là 10%, tỷ lệ tử vong là 0% [35] Berloco (2006) với 48 trườnghợp phẫu thuật u máu gan , theo dõi sau mổ 2 – 8 năm đều thấy hết triệuchứng và khỏe mạnh Tác giả đưa ra kết luận với các bệnh nhân được chỉ địnhđúng thì phẫu thuật điều trị u máu gan sẽ hiệu quả, biến chứng thấp và không

tử vong [37]

- Thắt động mạch gan điều trị u máu

Nhu mô gan được cung cấp 75 – 80% máu từ hệ thống tĩnh mạch cửa vàchỉ có 20 – 25% từ động mạch gan Tuy nhiên hầu hết các khối u gan nhậnmáu chủ yếu từ động mạch gan Thắt động mạch gan trong các trường hợp umáu thể hang lớn của gan nhằm mục đích giảm tưới máu cho khối u và giảmnguy cơ chảy máu u sau này Việc sử dụng phương pháp thắt động mạch gan

thay thế phẫu thuật trong những trường hợp các khối u vỡ còn tranh cãi vìnguy cơ gây thiếu máu, chảy máu hay nhiễm trùng Điều trị phẫu thuật cắt bỏkhối u sau thắt động mạch gan giảm tối thiểu nguy cơ mất máu [38].

Kavous và cộng sự thực hiện thắt động mạch gan trên 20 bệnh nhân vàtheo dõi trong 6 tháng cho thấy kích thước khối u giảm đáng kể, cải thiệntriệu chứng đau Không có bệnh nhân tử vong, chỉ có 1 trường hợp phản ứngđau bụng, buồn nôn, sốt [39] Kết quả này tương tự như nghiên cứu của Zeng(2004) và cộng sự trước đó trên 98 bệnh nhân u máu gan lớn điều trị phươngpháp thắt động mạch gan [40]

- Ghép gan điều trị u máu gan

Ghép gan trong điều trị u máu được thực hiện chủ yếu ở trẻ em vì nguy

cơ tử vong do suy tim xung huyết và chảy máu nặng Ở người lớn ghép ganđược thực hiện cho một số trường hợp u máu gan lớn nhưng rất hiếm vàthường được chỉ định sau khi các phương pháp khác điều trị không hiệu quả.Các chỉ định chính là u máu lớn có triệu chứng không thể cắt bỏ được hoặcphần gan còn lại không đảm bảo chức năng và có nguy cơ vỡ

1.6.2 Các phương pháp điều trị không phẫu thuật

- Phá u gan bằng sóng cao tần (Radiofrequency ablation)

Phá u bằng sóng cao tần có thể làm qua da, trong phẫu thuật nội soi ổbụng hay mở bụng kinh điển Phá u bằng sóng cao tần qua da điều trị chọn lọccho các bệnh nhân u máu là an toàn, ít xâm hại và hiệu quả nhưng cũng cónhiều hạn chế Nếu vị trí khối u nằm gần túi mật và dưới bao gan thì có khảnăng làm tổn thương túi mật, cơ hoành và đường tiêu hóa lân cận [9] Khikhối u hoại tử không hoàn toàn sau phá u bằng sóng cao tần qua da sẽ phảilàm lại một lần nữa, nếu tổ chức còn lại nằm trên bề mặt gan hoặc gần túi mậtđiều trị nhắc lại sẽ rất khó khăn

- Nút mạch gan điều trị u máu gan

Phương pháp này nhằm làm tắc các nhánh của động mạch gan nuôi khối

u, do đó ức chế khối u phát triển và lan rộng

Chỉ định nút mạch: u nhiều khối, không chịu được gây mê toàn thân, nútmạch gan cũng có thể được chỉ định trước mổ giúp phẫu thuật thuận lợi hơnhay để cầm máu tạm thời vỡ u hoặc u chảy máu nặng

Đây là phương pháp điều trị u máu gan ít xâm hại nhưng kết quả rất hạnchế Srivastava thực hiện với 8 bệnh nhân thì phương pháp này không hiệuquả, kích thước khối u máu gan không có sự thay đổi nào [41]

- Xạ trị

Xạ trị chỉ định cho u máu gan lớn ở trẻ em kèm theo biến chứng suy timsung huyết hay rối loạn đông máu Xạ trị làm giảm một phần kích thước u vàgiảm triệu chứng Tuy nhiên xạ trị có thể phá hủy cả tổ chức gan lành, gặpmột số biến chứng như viêm gan, tắc tĩnh mạch và nguy cơ ung thư, do đóphương pháp này hiện nay ít được sử dụng [9]

1.6.3 Điều trị thuốc

- Corticoid

Corticoid thường được thông báo có tác dụng làm giảm kích thước umáu da ở trẻ em Các kết quả nghiên cứu trước đây cho thấy có khoảng 30%trường hợp đáp ứng tốt với điều trị, 40% các trường hợp đáp ứng không hoàntoàn, sự thoái triển rất chậm và khối u máu gan vẫn còn tồn tại một phần sauthời gian điều trị và 30% các trường hợp không đáp ứng sau 2 tuần điều trị.Thuốc có nhiều tác dụng phụ như: thay đổi tốc độ tăng trưởng, hội chứngCushing, loãng xương, nhiễm nấm và cao huyết áp Các tác dụng phụ thườngbiến mất sau khi giảm liều hay ngưng điều trị

Liều lượng của prednisolone là 2 -3 mg/ kg/ ngày, dùng một lần duy nhấtvào buổi sáng Thời gian điều trị trung bình là 6 tháng [14], do thời gian điềutrị thuốc kéo dài nên gặp nhiều hạn chế trong sử dụng điều trị ở các bệnh nhân

là trẻ em

- Interferon: có đặc tính hạn chế tăng sinh mạch tân tạo, điều trị hiệu quảđối với các u máu phức tạp không đáp ứng với corticoid dạng uống Thuốcđắt và có nhiều tác dụng phụ như: sốt, đau cơ, tăng men gan, giảm bạch cầu,giảm tiểu cầu, thiếu máu, trầm cảm, thiểu năng tuyến giáp, đặc biệt là dichứng thần kinh liệt co cứng hai bên (spastic diplegia) không hồi phục gặp ở20% bệnh nhân được điều trị Do vậy không dùng để điều trị u máu đặc biệt

là ở trẻ em [14]

1.7 Sử dụng propranolon trong điều trị u máu gan

1.7.1 Tính chất dược lý của propranolol [ 42 ]

Propranolol là thuốc chẹn β- adrenergic không chọn lọc, tác dụng trên cảthụ thể β1 và β2 Propranolol được hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn quađường tiêu hóa Sau khi uống, nồng độ thuốc cao nhất trong máu đạt được sau

12 giờ Thuốc được chuyển hóa ở gan và thời gian bán hủy của thuốc khoảng

từ 2- 6 giờ

- Chỉ định: tăng huyết áp, đau thắt ngực do xơ vữa động mạch vành, loạnnhịp tim, nhồi máu cơ tim, đau nửa đầu, run vô căn, hẹp động mạch chủ phìđại dưới van

- Chống chỉ định: Sốc tim, hội chứng Raynaud, nhịp xoang chậm và blocnhĩ thất, hen phế quản, suy tim sung huyết, bệnh nhược cơ

- Tác dụng không mong muốn: hầu hết tác dụng nhẹ và thoáng qua

Tim mạch: nhịp chậm, suy tim sung huyết, hạ huyết áp, giảm tưới máuđộng mạch thường là dạng Raynaud

Thần kinh: thường hết sau khi dùng thuốc, đau đầu, chóng mặt, dễ bịkích thích, rối loạn thị giác, mất ngủ

Hô hấp: co thắt phế quản

Tiêu hóa: nôn, buồn nôn, ỉa chảy, táo bón

1.7.2 Điều trị u máu gan bằng propranolol

Tháng 6 năm 2008 Christine Leaute - Labreze và cộng sự đã công bốtrên tạp chí The New England Journal of Medicine báo cáo kinh nghiệm lầnđầu tiên về việc sử dụng propranolol trong điều trị u máu ở trẻ em 11 bệnhnhân u máu trên da được điều trị bằng propranolol, sau 24h quan sát thấy sựthay đổi màu sắc của u máu từ đỏ sang tím Các bệnh nhân điều trị, theo dõi,đánh giá sau 9 tháng đều giảm màu sắc, kích thước và mật độ khối u [10].Khi dùng cho các bệnh nhân u máu, propranolol có tác dụng co mạchlàm giảm lưu lượng dòng chảy của mạch máu trong khối u Sự phát triển của

u máu liên quan đến các peptid tạo mạch: yếu tố tăng trưởng nội mô mạchmáu (VEGF) và yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi cơ bản (bFGF) gây ra sựtăng sinh của các mạch máu [43] Propranolol ức chế tuyến yên làm giảm sảnxuất VEGF và bFBF, do đó ức chế sự hình thành mạch máu mới của khối u.Ngoài ra propranolol còn khởi phát chương trình gây chết tế bào ở các tế bàonội mô làm tiêu các u mạch [12], [44], [45]

Hiệu quả của propranolol trong điều trị u máu trên da, u máu gan, đườngthở đã được báo cáo trong y văn [14] [15]

Liều propranolol đường uống khởi đầu từ 0,5 – 2 mg/ kg/ ngày, và duytrì 2mg/ kg/ ngày, chia làm 3 lần trong ngày [44], [12], [11] Giảm 50% liềudùng 1 – 2 tuần trước khi ngưng điều trị

Với trẻ sơ sinh thiếu tháng, trẻ sơ sinh có nguy cơ cao hạ đường máu,rối loạn chức năng thận, bệnh tim và hạ hạ huyết áp cần sử dụng với liều thấphơn sau đó tăng dần đến liều duy trì [12] Trước khi điều trị trẻ nên đượckhám chuyên khoa tim mạch, làm xét nghiệm điện tâm đồ, siêu âm tim và xétnghiệm glucose máu [46]