Nghiên cứu lâm sàng đánh giá an toàn và hiệu quả của meiact (cefditoren) trong điều trị đợt cấp của bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

Vì vậy chúng tôi tiếnhành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu lâm sàng đánh giá an toàn và hiệu quả của Meiact Cefditoren trong điều trị đợt cấp của bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính” nhằm 2 mục t

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD – Chronic Pulmonary Disease)một bệnh lý đường hô hấp rất thường gặp và là một trong những nguyên nhânchính gây tàn phế và tử vong trên thế giới Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tínhđược định nghĩa như là một bệnh “có thể phòng ngừa và điều trị được, đặctrưng bởi rối loạn thông khí tắc nghẽn không hồi phục hoàn toàn, thường tiếntriển dần và kết hợp với phản ứng viêm bất thường của các phế quản đối vớicác hạt hoặc khí độc” [1] BPTNMT có xu hướng gia tăng trên toàn thế giớitrong đó có Việt nam Theo số liệu của WHO năm 2007, trên toàn thế giới cókhoảng 210 triệu người mắc bệnh Tại Mỹ số người mắc COPD chiếm tới 5

% dân số, số mới mắc COPD hàng năm lên khoảng 700.000 người Chi phítrực tiếp cho BPTNMT ở Mỹ là 29,5 tỷ đô la và chi phí gián tiếp là 20,4 tỷ đô

la [2] Tại Việt nam, số BN COPD chiếm 21,5% số BN nằm tại Khoa Hô hấp

và chiếm tới 32,6% nguyên nhân tử vong tại khoa Hồi sức cấp cứu Tại khoa

Hô hấp Bệnh viện Bạch mai, số BN điều trị nội trú vì bệnh này cũng chiếmtới 26% [3] Hiện nay COPD là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ 4trên thế giới và dự báo sẽ đứng hàng thứ 3 vào năm 2020 [4]

Đặc điểm bệnh sinh của BPTNMT là quá trình viêm nhiễm thườngxuyên toàn bộ đường dẫn khí và nhu mô Xâm nhập đại thực bào, tế bàolympho T (chủ yếu là CD8) và bạch cầu đa nhân trung tính Các tế bào viêmgiải phóng ra rất nhiều chất trung gian hoạt mạch gồm: leucotrien B4,interleukin 8, các yếu tố hoại tử u α và các chất khác có khả năng phá hủy cấutrúc của phổi và/hoặc duy trì tình trạng viêm tăng bạch cầu trung tính [5]

Đối với BN mắc COPD, nguyên nhân gây các đợt cấp gồm có suy tim,viêm phổi, thuyên tắc phổi, không tuân thủ điều trị, hít phải các chất kíchthích ví dụ: khói thuốc lá Nhưng nguyên nhân phổ biến nhất là nhiễm virus

và vi khuẩn [6] Khi đó việc sử dụng kháng sinh cho những BN đợt cấp củaBPTNMT bội nhiễm là bắt buộc Hiện nay ở Việt nam có nhiều loại kháng sinhkhác nhau đang được sử dụng và lưu hành trong đó có Meiact (cefditoren) Cácthử nghiệm lâm sàng của Cefditoren pivoxil đã chứng minh tính hiệu quả trongđiều trị đợt cấp của viêm phế quản mạn và đã được Bộ Y tế phê duyệt chỉđịnh này trong tờ hướng dẫn sử dụng thuốc Tuy nhiên tính an toàn và hiệuquả trên bệnh nhân Việt nam vẫn chưa được làm rõ Vì vậy chúng tôi tiến

hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu lâm sàng đánh giá an toàn và hiệu quả của Meiact (Cefditoren) trong điều trị đợt cấp của bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính” nhằm 2 mục tiêu:

1 Đánh giá tính an toàn của thuốc Meiact (Cefditoren pivoxil) trong điều trị đợt cấp của bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính mức độ nhẹ và trung bình.

2 Đánh giá hiệu quả của thuốc Meiact (Cefditoren pivoxil) trong điều trị đợt cấp của bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính mức độ nhẹ và trung bình.

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

Năm 1992, thuật ngữ COPD đã chính thức thay thế các tên gọi khác vềbệnh và áp dụng trên toàn thế giới, nó được dùng trong phân loại bệnh tậtquốc tế lần thứ 9 (ICD9 mã 490-496) và lần thứ 10 (ICD10 mã J42-46) [8]

Năm 1995, năm đánh dấu bước ngoặt của việc sử dụng thuật ngữCOPD, Hội lồng ngực Mỹ (AST) và Hội hô hấp Châu Âu (ERS) và các Hộilồng ngực khác đồng loạt đưa ra các hướng dẫn về chẩn đoán và điều trị bệnh

đã được áp dụng trên toàn thế giới [9], [10]

Năm 1998, WHO và NHLBI đã đề ra sang kiến toàn cầu về bệnh phổitắc nghẽn mạn tính (GOLD) và đưa ra các khuyến cáo về chẩn đoán, điều trị

và phòng bệnh Hàng năm GOLD đều đưa ra bản cập nhật về chẩn đoán vàđiều trị bệnh [10],[12]

1.1.2 Định nghĩa bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

- Theo GOLD: COPD là một bệnh có thể phòng và điều trị, được đặctrưng bởi rối loạn thông khí tắc nghẽn không hồi phục hoàn toàn,thường tiếntriển dần dần và kết hợp với đáp ứng viêm bất thường của các phế quản đốivới các hạt hoặc khí độc [1]

- Theo ATS/ERS 2005: ‘‘Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính là bệnh có thểphòng và điều trị, được đặc trưng bởi sự hạn chế thông khí hồi phục khônghoàn toàn Sự hạn chế này thường xuyên tiến triển và có liên quan đến đápứng viêm bất thường của phổi với các phân tử độc hoặc các chất khí, mànguyên nhân chủ yếu là do hút thuốc lá” [13].

1.1.3 Dịch tễ học

Theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO) (1990) BPTNMT là nguyên nhângây tử vong xếp hàng thứ 5 với 2,2 triệu người chết Tính đến năm 1997 cókhoảng 300 triệu người mắc BPTNMT và là nguyên nhân gây tử vong xếphàng thứ 4 Theo dự đoán của WHO số người mắc bệnh sẽ tăng 3-4 lần trongthập kỷ này, gây ra 2,9 triệu người chết mỗi năm và đến năm 2020 BPTNMT

sẽ là nguyên nhân gây chết đứng thứ 3 Tùy theo từng nước,tỷ lệ tử vong từ10-500/100.000 dân với khoảng 6% nam và 2-4 % nữ vì BPTNMT [14] Ở

Mỹ, COPD là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ 4 sau bệnh tim mạch,ung thư, và bệnh mạch máu não Năm 2000, Hoa Kỳ thông báo ước tính 10triệu người lớn có triệu chứng lâm sàng của COPD nhưng có khoảng 24 triệungười có bằng chứng về sự tắc nghẽn đường thở [12] Năm 2002, ước tínhchi phí cho COPD ở Mỹ là 32,1 tỷ USD trong đó có 18 tỷ USD cho chi phíđiều trị trực tiếp và 14,1 tỷ USD cho chi phí điều trị gián tiếp Tại Châu Âuchi phí trực tiếp để điều trị COPD hàng năm là 36,8 tỷ Euros [15]

Ở Anh khoảng 15-20% nam trên 40 tuổi và 10% nữ trên 45 tuổi có ho

và khạc đờm mạn tính, và khoảng 4% nam và 3% nữ được chẩn đoánBPTNMT BPTNMT là nguyên nhân tử vong xếp thứ 5 ở Anh và xứ Wales.Năm 1996 chi phí trực tiếp cho bệnh nhân mắc BPTNMT xấp xỉ 1,394 tỷUSD hay 1900 USD /người/năm Cùng với số ngày nghỉ việc do BPTNMT và

di chứng tàn phế từ BPTNMT ước tính mất 24 triệu ngày làm việc [16],[17]

Tình hình mắc BPTNMT ở Việt Nam

Ở nước ta hiện mới chỉ có một số nghiên cứu về dịch tễ học BPTNMTđược tiến hành trên từng khu vực nhất định Theo ngô Quý Châu và cộng sự(2005) nhận thấy tỷ lệ mắc BPTNMT trong dân cư thành phố Hà Nội là 2% (tỷ

lệ mắc ở nam là 3,4% nữ là 0,7%) Tỷ lệ mắc BPTNMT trong dân cư thànhphố Hải Phòng (2006) chung cho cả 2 giới là 5,65% (tỷ lệ mắc ở nam là 7,91%

và ở nữ là 3,63%) Trong số các yếu tố nguy cơ như hút thuốc lá, thuốc lào, khóibếp, bụi nghề nghiệp, tác giả nhận thấy những đối tượng thường xuyên hút thuốc

có tỷ lệ mắc BPTNMT cao hơn hẳn (OR=4,28), tỷ lệ hút thuốc lá trong nhómmắc bệnh là 72,7%[18] Một số thống kê ở khu vực lâm sàng cho thấy tại Bệnhviện Bạch Mai từ năm 1981-1984 VPQM chiếm 12,1% tổng số các bệnh nhânnhập khoa Hô Hấp, từ năm 1996-2000 tỷ lệ các bênh nhân mắc BPTNMT vàođiều trị là 25,1%, đứng đầu các bệnh lý về phổi [19]

Ngô Qúy Châu và cộng sự nghiên cứu dịch tễ học COPD trong cộng đồngdân cư có độ tuổi từ 40 trở lên của thành phố Hà nội năm 2005 thấy tỷ lệ mắcchung cho cả 2 giới là 2% Tỷ lệ mắc bệnh ở nam là 3,4% và ở nữ là 0,7% Tỷ lệmắc viêm phế quản mạn tính là 4,8% [20]

Theo Nguyễn Thị Xuyên và cộng sự năm 2010 tỷ lệ mắc bệnh ở nhómtrên 40 tuổi trong cộng đồng chung cho cả 2 giới là 4,2%, trong đó nam giớichiếm 7,1% nữ giới chiếm 1,9% [21]

1.1.4 Cơ chế bệnh sinh của BPTNMT

Cơ chế bệnh sinh của BPTNMT rất phức tạp, trong đó yếu tố viêmđóng vai trò trung tâm

1.1.4.1 Tăng đáp ứng viêm đường thở

Đặc điểm bệnh sinh nổi bật của BPTNMT là quá trình viêm nhiễmthường xuyên toàn bộ đường dẫn khí và nhu mô Xâm nhập đại thực bào, các

tế bào lympho T (chủ yếu là CD8) và bạch cầu đa nhân trung tính Các tế bào

viêm giải phóng ra rất nhều trung gian hoạt mạch gồm: Leucotrien B4(LTB4), interleukin 8 (IL8), yếu tố hoại tử u α (TNF - α) và các chất khác cókhả năng phá hủy cấu trúc của phổi và /hoặc duy trì tình trạng viêm tăng bạchcầu trung tính Hít phải khói bụi và các chất độc, hút thuốc có thể gây ra tìnhtrạng viêm cũng như phá hủy cấu trúc phế quản và phổi Tình trạng viêm này

sẽ dẫn đến BPTNMT

Những hậu quả của tổn thương nhu mô phổi và tăng tiết nhày gây hẹp,

xơ đường thở, phá hủy nhu mô phổi và những phá hủy ở nền mao mạch phổi.Những biến đổi giải phẫu sẽ dẫn đến giảm lưu lượng thở và các thay đổi bệnh

lý khác đặc trưng cho BPTNMT

1.1.4.2 Mất cân bằng Proteinase - kháng Proteinase

Có 2 nhóm enzym tiêu protein đóng vai trò quyết định trong việc phá hủycấu trúc protein của tổ chức gian bào là elastase và metalloproteinase Cácelastate phá hủy các sợi đàn hồi, các thành phần khác như fibronectin,proteoglycan, các sợi collagen typ III, IV Bạch cầu đa nhân trung tính và đạithực bào phế nang sản xuất các enzyme này Các chất ức chế proteinase đóng vaitrò bảo vệ đường hô hấp là α1- antitrypsine, β2- macroglobulin, β1-anticollagenase

Mất cân bằng giữa proteinase và kháng proteinase là cơ chế bệnh sinhquan trọng nhất làm phát triển khí thũng phổi và mất độ đàn hồi phổi

1.1.4.3 Mất cân bằng oxy hóa – kháng oxy hóa

Những dấu ấn của kích hoạt oxy hóa được tìm thấy trong dịch trên bềmặt của biểu mô, trong hơi thở và trong nước tiểu của người hút thuốc lá vàbệnh nhân BPTNMT Các gốc oxy hóa này có thể trực tiếp gây tổn thương tổchức hoặc ức chế α1- PI như đã mô tả phần trên Kích hoạt oxy hóa khôngnhững làm tổn thương tổ chức phổi mà còn tham gia làm mất cân bằngprotease – kháng protease Các chất oxy hóa còn hỗ trợ cho quá trình viêm

như thúc đẩy hoạt động của các gen sản xuất các chất trung gian hóa học gâyviêm như IL–8, TNF–α và góp phần làm hẹp đường thở.

1.1.5 Sinh lý bệnh BPTNMT

1.1.5.1 Sự tăng tiết nhầy và rối loạn chức năng hô hấp

Sự tăng tiết chất nhầy là do sự kích thích các tuyến tiết nhầy phì đại và

số lượng tế bào có chân gia tăng bởi những chất trung gian gây viêm nhưleucotrien, proteinase và neuropeptides Những tế bào có lông bị dị sản dạngvảy dẫn đến sự sự suy giảm hệ số thanh thải nhầy - lông Những biến đổi này

là những bất thường bệnh lý hàng đầu trong BPTNMT

1.1.5.2 Sự giới hạn lưu lượng khí thở và sự căng phồng phổi

Sự giới hạn lưu lượng khí thở không hồi phục, một số ít có thể hồiphục, do hiện tượng tái cấu trúc, xơ hóa và hẹp đường thở nhỏ Những vị trígiới hạn đường thở là tiểu phế quản có khẩu kính < 2 mm, trong BPTNMTkháng lực đường thở tăng gấp đôi bình thường [22]

Sự phá hủy phế nang ngăn cản khả năng duy trì sự mở của đường khínhỏ và làm mất tính đàn hồi của phổi, từ đó làm giảm áp lực trong lòng phếnang Sự phá hủy phế nang, thành ngoài của đường khí nhỏ và sự mất tínhđàn hồi của phổi đã đóng góp vào cơ chế gây tắc nghẽn đường khí ngoại vi

Sự co thắt cơ trơn đường khí, sự tích tụ chất nhầy và xuất tiết huyết tươngtrong lòng đường khí có thể là nguyên nhân gây giới hạn lưu lượng khí, cóthể hồi phục do điều trị Sự giới hạn lưu lượng khí được biểu hiện bởi sự giảmFEV1 và tỷ lệ FEV1/FVC trong đó tỷ lệ FEV1/FVC giảm thường là dấu hiệuđầu tiên của sự giới hạn lưu lượng khí

1.1.5.3 Bất thường về sự trao đổi khí

Ở những bệnh nhân COPD, sự tắc nghẽn đường khí ngoại vi, sự pháhủy nhu mô phổi gây nên tình trạng thiếu oxy máu và sau đó tăng khícacbonic máu

Lúc đầu tình trạng thiếu oxy máu chỉ xảy ra khi gắng sức, nhưng khibệnh tiến triển nặng thì tình trạng thiếu oxy máu xảy ra lúc nghỉ ngơi Thôngkhí bị giảm là do sự mất đàn hồi của phổi bị khí phế thũng kết hợp với sự mất

hệ thống mạch máu phổi và tính không đồng nhất của thông khí dẫn đến sựmất tương xứng giữa thông khí và tưới máu, từ đó gây nên thiếu oxy máu Ởnhững bệnh nhân bị COPD nặng tình trạng thiếu oxy gây co các động mạchkhẩu kính nhỏ và các tiểu động mạch, đặc biệt là lớp nội mô mạch máu bị tổnthương, làm mất đi sự đáp ứng của mạch máu với tình trạng thiếu oxy máudẫn đến sự mất tương xứng giữa thông khí và tưới máu Sự gia tăng khícarbonic mạn tính thường phản ánh sự rối loạn chức năng của cơ hít vào vàgiảm thông khí phế nang [23]

1.1.5.4 Tăng áp động mạch phổi và tâm phế mạn

Tăng áp động mạch phổi xảy ra chậm trong diễn tiến của bệnh phổi tắcnghẽn mạn tính (giai đoạn III), thường xảy ra khi bệnh nhân bị thiếu oxy máunặng (PaO2 < 60mmHg), sau đó là tâm phế mạn Những yếu tố gây nên tăng

áp phổi là sự co mạch, sự tái cấu trúc những động mạch phổi Sự co thắt mạchngoài nguyên nhân do thiếu oxy máu còn do sự tổng hợp hay phóng thích NO

bị giảm và sự tiết bất thường của những peptides co mạch như endothin 1 Sựtăng áp phổi và sự giảm hệ thống mạch máu do khí phế thũng có thể dẫn đếnphì đại thất phải và suy tim phải [24]

1.1.6 Yếu tố nguy cơ BPTNMT

Nghiên cứu của Burrows và Cs (1979) cho thấy số bao – năm thuốc lácàng tăng thì FEV1 càng giảm so với giá trị lý thuyết [27].

Nghiên cứu của Fletcher và Peto (1997) chỉ ra ở người bình thườngkhông hút thuốc lá quá trình lão hóa diễn ra từ tuổi 30 – 35 và tốc độ suygiảm FEV1 khoảng 25 – 30 ml mỗi năm Ở người hút thuốc lá quá trình nàyđẩy nhanh gấp đôi khoảng 50 – 60 ml cho mỗi năm [28]

1.1.6.2 Bụi và chất hóa học nghề nghiệp

Khi tiếp xúc kéo dài với bụi và chất hóa học nghề nghiệp (hơi nước,chất kích thích, khói,…) có thể gây nên BPTNMT độc lập với hút thuốc lá,làm gia tăng nguy cơ bệnh nếu đồng thời hút thuốc lá Tiếp xúc với nhữngchất kích thích, bụi, hữu cơ và những chất kích ứng cơ thể gây nên sự gia tăngđáp ứng phế quản, đặc biệt những phế quản đã bị tổn thương bởi những tiếpxúc nghề nghiệp khác, thuốc lá hay hen phế quản [29]

1.1.6.3 Ô nhiễm môi trường trong và ngoài nhà

Vai trò của ô nhiễm không khí ngoài nhà gây BPTNMT không rõ Ônhiễm không khí trong nhà như chất đốt cháy từ nấu ăn và hơi nóng là nhữngyếu tố gây nên BPTNMT [30] Ô nhiễm không khí trong gia đình cũng làmảnh hưởng đến phổi của trẻ Sử dụng khí tự nhiên trong nấu ăn cũng gây cácbệnh hô hấp và ảnh hưởng chức năng hô hấp của trẻ mà không phụ thuộc vàokhói thuốc lá của bố mẹ chúng

1.1.6.4 Nhiễm khuẩn

Nhiễm trùng hô hấp thời kỳ thiếu niên thường phối hợp với một sự

giảm chức năng hô hấp và làm gia tăng triệu chứng hô hấp ở thời kỳ trưởngthành Tuy nhiên nhiễm virus có thể liên hệ với một yếu tố khác ví dụ như cânnặng lúc sinh thấp, chính nó liên hệ với COPD [31]

1.1.6.5 Tình trạng kinh tế xã hội, ăn uống và dinh dưỡng

Tình trạng kinh tế xã hội có liên hệ với sự phát triển BPTNMT, cơ chế

không rõ Ăn cá, sử dụng Vitamin C và Vitamin E là những loại vitaminchống oxi hóa, làm giảm nguy cơ mắc BPTNMT Trong cá có chứa axit béokhông no, những chất này có tác dụng ức chế cạnh tranh chuyển hóa axitarachidonic và làm giảm xác suất mắc BPTNMT [32] Thiếu Vitamin A vàVitamin D có liên quan việc tăng tỷ lệ bệnh.

1.1.6.6 Khí hậu

Người ta thấy có mối liên quan giữa đợt cấp COPD và khí hậu đặc biệt

là nhiệt độ và độ ẩm Tiếp xúc với không khí khô gây nên co thắt phế quản ởbệnh nhân BPTNMT Số bệnh nhân BPTNMT vào khoa cấp cứu cũng tănglên khi thời tiết lạnh [33]

1.1.6.7 Yếu tố cơ địa

- Di truyền: Nhiều nghiên cứu cho thấy BPTNMT tăng lên trongnhững gia đình có tiền sử mắc bệnh, yếu tố nguy cơ gen được biết rõ nhất

là thiếu hụt di truyền α1- antritrypsin, là một glycogen được tổng hợp tạigan Đây là chất ức chế chủ yếu các proteaza, nó bảo vệ nhu mô phổichống lại các men phân hủy protein

- Tăng đáp ứng đường thở: Hen và tăng đáp ứng đường thở cũng đượcxác định là yếu tố nguy cơ cho BPTNMT Tình trạng nhiễm trùng và tăng đápứng đường thở không đặc hiệu có thể làm cho những người hút thuốc lá bị tắcnghẽn đường thở Cơ chế của tăng phản ứng đường thở dẫn đến BPTNMTcòn đang được nghiên cứu, nhưng các tác giả cho thấy rằng tăng phản ứngđường thở là hậu quả rối loạn thông khí trong BPTNMT [32]

- Sự phát triển của phổi – đẻ thiếu tháng: Sự phát triển của phổi có liênquan quá trình phát triển ở bào thai, trọng lượng khi sinh và các phơi nhiễmtrong thời kỳ niên thiếu Nếu chức năng phổi của một cá thể khi trưởng thànhkhông đạt được mức bình thường thì những cá thể này có nguy cơ sau này bịBPTNMT [29]

- Giới tính: Người ta thấy rằng tỷ lệ mắc BPTNMT ở nam giới cao hơn

so với nữ giới Tuy nhiên những năm trở lại đây thì tỷ lệ mắc ở nữ kèm theo

là tỷ lệ tử vong ở nữ có xu hướng gia tăng

1.1.7 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng BPTNMT

1.1.7.1 Đặc điểm lâm sàng

Ở giai đoạn sớm của bệnh hầu như không có triệu chứng Triệu chứngcủa bệnh chỉ xuất hiện khi FEV1 giảm 30 – 40% so với người bình thường, vìvậy khó có thể xác định bệnh bắt đầu từ khi nào, song bệnh thường gặp ởngười > 40 tuổi, có nghiện thuốc lá, thuốc lào Ở giai đoạn muộn biểu hiệnchủ yếu là ho, thường kèm theo khạc đờm và khó thở khi gắng sức

* Triệu chứng cơ năng

- Ho kéo dài: biểu hiện gián đoạn hoặc cả ngày, hiếm khi chỉ xẩy ra vào

ban đêm Ho thường là triệu chứng đầu tiên trong tiến triển của BPTNMT, làmột trong những chỉ điểm quan trọng để xem xét chẩn đoán bệnh Ho khạc đờmmạn tính thường nặng lên về mùa đông và đặc biệt sau nhiễm khuẩn hô hấp

- Khạc đờm mạn tính: Khạc đờm nhầy thường sau cơn ho, khạc đờm

trên ít nhất 3 tháng trong 1 năm, ít nhất trong 2 năm liên tiếp Lúc đầu thường

ho, khạc đờm vào buổi sáng, ngắt quãng, sau đó khạc đờm cả ngày, đờmnhầy, số lượng ít (<60ml/24h)

- Khó thở: là triệu chứng quan trọng nhất với các đặc điểm: tiến triển

(nặng dần theo thời gian), liên tục (xuất hiện hàng ngày), tăng lên khi hoạtđộng hoặc khi có nhiễm trùng hô hấp, tăng lên khi tiếp xúc với các yếu tốnguy cơ như khói thuốc, bụi và hóa chất, khói bếp

* Triệu chứng toàn thân

Mệt mỏi, giảm khả năng làm việc, sút cân, lo lắng Sốt chỉ gặp trongcác đợt bội nhiễm Da xanh khi bệnh kéo dài, có thể tím tái, móng tay khum,ngón tay dùi trống

* Triệu chứng thực thể

Triệu chứng thực thể ít có giá trị trong chẩn đoán COPD đặc biệt

trong các giai đoạn sớm của bệnh Các dấu hiệu tắc nghẽn đường thởthường vắng mặt cho đến khi có dấu hiệu giảm chức năng phổi, thường có

độ nhậy và độ đặc hiệu thấp

- Lồng ngực hình thùng: cố định ở vị trí thở vào, vai nhô lên, xương

sườn nằm ngang, cơ hoành hạ thấp, các khoang liên sườn giãn rộng

- Nhịp thở tăng: lúc nghỉ thường trên 20 lần/phút, thường gặp ở giai

đoạn nặng của bệnh, thở nông, thì thở ra thường kéo dài (>4 giây) tương quanvới mức độ tắc nghẽn phế quản, bệnh nhân phải chúm môi khi thở, sử dụng

cơ hô hấp phụ, co rút cơ liên sườn

- Sử dụng cơ hô hấp phụ: cơ liên sườn, co kéo hõm ức, hố thượng đòn

- Sử dụng cơ bụng khi thở ra, thở nghịch thường

- Gõ ngực vang nhất là khi có giãn phế nang

- Dấu hiệu Campbell: khí quản đi xuống thì hít vào

- Dấu hiệu Hoover: Giảm đường kính phần dưới lồng ngực khi hít vào

- Nghe rì rào phế nang giảm, ran rít, ran ngáy, ran nổ, ran ẩm

- Có thể thấy mạch nghịch đảo: do ở bệnh nhân BPTNMT, huyết áptâm thu có thể giảm từ 15 – 20mmHg lúc bệnh nhân hít vào gắng sức

● Dấu hiệu tăng áp động mạch phổi và suy tim phải

- Mắt lồi do tăng mạch máu màng tiếp hợp

- Tim nhịp nhanh có thể loạn nhịp hoàn toàn, T2 đanh mạnh, tiếng clictống máu, rung tâm thu ổ van động mạch phổi, ngựa phi phải, tiền tâm thu

- Dấu hiệu Carvallo thổi tâm thu ở bờ trái xương ức, tăng khi hít vào

- Tĩnh mạch cổ nổi, đập theo nhịp tim

- Đau vùng gan, đau tăng khi gắng sức

- Tím môi, đầu chi hoặc tím toàn thân, khó thở thường xuyên

- Phù hai chi dưới, cổ trướng

1.1.7.2 Đặc điểm cận lâm sàng.

* Thăm dò chức năng hô hấp

Đo chức năng thông khí bằng khí dung kế được coi là cách đánh giákhách quan sự tắc nghẽn lưu lượng thở Người ta thấy rằng khi FEV1 giảmxuống dưới 1 lít thì có khoảng 50% số bệnh nhân sống thêm trên 5 năm Bệnhnhân BPTNMT đo thông khí phổi có thể thấy những thay đổi sau:

- Mức dộ giảm FEV1 tùy theo mức độ bệnh

- Dung tích thở mạnh (FVC): giai đoạn đầu có thể bình thường nhưng

sẽ giảm khi bệnh tiến triển nặng

- Dung tích sống thở chậm (VC): chính xác hơn FVC vì không hạn chếbởi áp lực động của đường hô hấp do xẹp đường thở sớm khi thở ra nhanh

- Chỉ số Geansler FEV1/FVC, chỉ số Tiffeneau FEV1/VC < 70%

- Thể tích khí cặn: có thể gặp rối loạn thông khí hỗn hợp do khí phếthũng chiếm ưu thế vì thế RV tăng, VC giảm

Tuy nhiên độ chính xác của phương pháp này phụ thuộc nhiều vào sựhợp tác của bệnh nhân và kỹ thuật của người đo

Test phục hồi với thuốc giãn phế quản: Bệnh nhân phải dừng thuốc ítnhất 24 giờ với thuốc giãn phế quản tác dụng kéo dài và ít nhất 4 giờ vớithuốc giãn phế quản tác dụng ngắn Bệnh nhân được làm chức năng hô hấp để

có chỉ số FEV1 trước test Sau đó bệnh nhân được xịt 400 mcg salbutamol,nghỉ 30 phút sau đó đo lại chức năng hô hấp để có FEV1 sau test Nếu FEV1sau test tăng được < 200ml hoặc < 12% được coi là test âm tính và loại trừchẩn đoán hen phế quản Ngoài ra test còn cho phép đánh giá khả năng đápứng với thuốc giãn phế quản của bệnh nhân BPTNMT

Test phục hồi thuốc Glucocorticosteroid: Cho bệnh nhân dùngGlucocorticosteroid dạng xịt trong thời gian 6 tuần đến 3 tháng sau đó đo lạiFEV1, so sánh với FEV1 trước test, nếu FEV1 tăng > 200 ml và /hoặc >12%,khi đó bệnh nhân được xem là có đáp ứng với Glucocorticosteroid Đây làtiêu chí quyết định điều trị kéo dài Corticoid cho bệnh nhân

* Xquang phổi

Giai đoạn đầu đa số bình thường Giai đoạn muộn có thể thấy các biểu hiện:

- Hội chứng phế quản: dày thành phế quản, hình đường ray, mạng lưới

mạch máu ở phổi tăng mạnh tạo nên hình ảnh “phổi bẩn”

- Hội chứng khí phế thũng: phổi hình thùng, tăng sáng, khoang lên

sườn rộng, vòm hoành thấp, mỏm tim ra sau

- Hội chứng mạch máu: Mạch máu trung tâm to nhưng ở ngoại vi thưa

thớt tạo vùng giảm động mạch kết hợp hình ảnh căng giãn phổi

- Hình ảnh đám mờ: trong đợt bùng phát có bội nhiễm.

- Dấu hiệu tim mạch: tăng áp động mạch phổi, đường kính động mạch phổi

thùy dưới bên phải to ra > 16mm, cung dưới phổi rộng ra, mỏm tim chếch lên

- Tim dài và thõng, giai đoạn cuối hình ảnh tim to toàn bộ.

* Chụp cắt lớp vi tính

Chụp cắt lớp vi tính độ phân giải cao có thể quan sát rõ khí phế thũng,hình ảnh giãn phế nang: hình ảnh trực tiếp là các vách phế nang bị phá vỡ,bóng khí có kích thước >1mm, có các kén khí, tỷ trọng dưới 910 HU, hìnhảnh gián tiếp là hệ mạch máu phổi thưa, kích thước mạch giảm nhanh từ rốnphổi ra ngoại vi, có dấu hiệu cắt cụt, các mạch ngoằn ngoèo

Giãn phế nang thể trung tâm tiểu thùy: nhiều vùng tròn có tỷ trọng thấptập trung ở các tiểu thùy phổi, đường kính vài mm (<1 cm) bao xung quanh bởinhững nhu mô phổi bình thường, chủ yếu là tổn thương thuộc thùy trên của phổi

Giãn phế nang cạnh vách: là một dạng ngoại vi của giãn phế nang thểtrung tâm tiểu thùy Các vùng giảm tỉ trọng phân bố ở vùng dưới màng phổi,cạnh vách giữa các tiểu thùy và mạch máu phổi Thể này dễ phát triển thànhbóng khí và biến chứng tràn khí màng phổi

Đo khí máu động mạch

Nên tiến hành đo khí máu động mạch khi có FEV1 < 50% hoặc lâmsàng gợi ý suy hô hấp hoặc suy tim phải Thông thường PaO2 giảm từ giaiđoạn đầu còn PaCO2 chỉ tăng ở giai đoạn muộn của bệnh Chẩn đoán suy hôhấp khi PaO2 < 60 mmHg và/hoặc SaO2 < 90%, có hoặc không có PaCO2

>45 mmHg

* Các thăm dò khác

- Công thức máu: Số lượng bạch cầu >10 G/L gợi ý nguyên nhân đợt

cấp BPTNMT thường là do bội nhiễm Đa hồng cầu có thể phát triển ở bệnhnhân thiếu oxy máu động mạch mạn tính

- Sinh hóa máu: CRP máu có thể tăng ở bệnh nhân đợt cấp BPTNMT

(bình thường nồng độ CRP máu <0,5 mg/dl) Xét nghiệm alpha–1 antitrypsinkhi BPTNMT xuất hiện ở người dưới 45 tuổi hoặc có tiền sử gia đình bịBPTNMT Xét nghiệm ProBNP là một xét nghiệm hỗ trợ chẩn đoán suy tim,thường ProBNP tăng khi bệnh nhân bị BPTNMT có kèm tâm phế mạn

- Điện tâm đồ: được tiến hành để xác định biến chứng tâm phế mạn

của BPTNMT Có thể thấy hình ảnh P phế ở DII, DIII, aVF ( P cao > 2,5 mm,nhọn, đối xứng), hình ảnh dày thất phải

- Siêu âm tim: Giúp đánh giá tình trạng tăng áp lực động mạch phổi,

giãn thất phải và suy tim trái phối hợp

- Khó thở với các đặc điểm dai dẳng, tiến triển liên tục, nặng dần và tănglên khi gắng sức hoặc có nhiễm trùng hô hấp hoặc tiếp xúc với các yếu tố nguycơ.

- Chẩn đoán xác định khi sau test hồi phục phế quản: FEV1/VC < 70%và/hoặc FEV1/FVC <70%

Phân loại Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

Tiêu chuẩn GOLD 2015 (the Global Initiative for Chronic ObstructivePulmonary Disease) mô tả về COPD là: “Một căn bệnh đặc trưng bởi tìnhtrạng giới hạn thông khí phổi không thể đảo ngược Thông thường, tình trạnggiới hạn ngày càng tăng và liên quan đến đáp ứng viêm bất thường của phổiđối với các tác nhân độc hại” [33],[35]

Tiêu chuẩn GOLD thường dùng các chỉ số chức năng phổi như là thểtích thở ra gắng sức trong 1 giây (FEV1) so với FEV1 dự đoán và FEV1/FVC(tổng thể tích thở ra gắng sức) để phân loại mức độ nghiêm trọng của bệnh.Bảng sau trình bày các giai đoạn và phân loại mức độ nghiêm trọng của bệnhphổi tắc nghẽn mạn tính [34]:

Bảng 1.1 Phân loại mức độ tắc nghẽn thông khí trong COPD [35]

(ở các bệnh nhân có chỉ số FEV1/FVC < 0,7)

GOLD 2 Trung bình 50% ≤ FEV1 < 80% dự đoán

Chỉ số FEV1 được đo sau khi dùng thuốc giãn phế quản

Mặc dù đã được nghiên cứu chuyên sâu, song bệnh học và sinh lý bệnhcủa nó chưa được hiểu rõ Đặc trưng của COPD là tình trạng giới hạn thôngkhí phổi và viêm đường hô hấp ngoại vi Hạn chế thông khí phổi là do mấttính đàn hồi của nhu mô đồng thời gia tăng đề kháng của đường hô hấp Mặc

dù thay đổi về chức năng phổi là giống nhau nhưng dấu hiệu và triệu chứng

lâm sàng của COPD biểu thị khác nhau ở các bệnh nhân Viêm phế quản mãntính, khí phế thũng và viêm tiểu phế quản tắc nghẽn là ba kiểu hình thái củaCOPD, tuy nhiên các bệnh này cũng có thể tồn tại ở trong cùng 1 bệnh nhân.[33], [36]

và tăng nguy cơ tử vong Mục tiêu điều trị là làm giảm số lượng các đợt cấp.Chẩn đoán thường dựa vào các triệu chứng lâm sàng chứ không có các xétnghiệm cận lâm sàng rõ ràng

Khó thở là một trong ba triệu chứng chỉ điểm mức độ nặng của bệnhtheo phân loại của Anthonisen 100% bệnh nhân đều khó thở (37,3% độ 2-59,34% độ 3-theo NYHA) 90,77% có đờm mủ, điều này chứng tỏ yếu tốnhiễm khuẩn đóng vai trò quan trọng trong đợt cấp ở hầu hết bệnh nhân.93,3% có rì rào phế nang giảm, 89,3% có các tiếng ran, gõ vang 66,7%, lồngngực hình thùng 30,7% [37]

Đối với bệnh nhân mắc COPD, nguyên nhân gây các đợt cấp gồm cósuy tim, viêm phổi, thuyên tắc phổi, không tuân thủ điều trị, hít phải các chất

kích thích, ví dụ: khói thuốc lá Nhưng nguyên nhân phổ biến nhất là nhiễmvirus và vi khuẩn Đối với những bệnh nhân phải nhập viện vì đợt cấp trầmtrọng của COPD, có tới 78% các trường hợp là do nhiễm vi khuẩn và virustrong đó vi khuẩn chiếm tới 50% [38] Các loại vi khuẩn có vai trò trong đợt

cấp của COPD gồm có: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis and Streptococcus pneumonia Các nguyên nhân gây đợt cấp của COPD được

Bảng 1.2 Phân loại đợt cấp của COPD theo tiêu chuẩn của Athonisen[47]

Triệu chứng Loại đợt cấp của COPD

Loại 1 Loại 2 (*) Loại 3

triệu chứng

Có hai trong ba triệu chứng

Có một trong ba triệu chứng

2 Tăng lượng đờm

3 Tăng đờm mủ

4 Một trong các triệu chứng: có viêm

đường hô hấp trên (đau họng, sổ mũi)

trong vòng 5 ngày trước; sốt không có

nguyên nhân khác; tăng khò khè; ho

tăng lên; tăng nhịp tim hoặc nhịp hô hấp

từ 20% trở lên

VÀ có một trong các triệu chứngnày

(*): Một trong hai triệu chứng phải có đờm mủ cho thấy khả năng có nhiễm khuẩn

Các triệu chứng được đánh giá dựa trên nhận định của bác sĩ trong quá trình điều trị

Kháng sinh trong điều trị đợt cấp của COPD

Đợt cấp của COPD gồm khó thở kèm theo gia tăng ho đờm có mủ, do

đó cần thiết phải được điều trị với kháng sinh [40] Nhiều bằng chứng chothấy việc sử dụng kháng sinh trong đợt cấp của COPD có thể đem lại nhiềulợi ích Vollenweider và cộng sự đã tổng hợp 16 thử nghiệm lâm sàng ngẫunhiên với 2.068 bệnh nhân gặp đợt cấp COPD với các mức độ khác nhaunhằm so sánh hiệu quả của kháng sinh và giả dược Các phân tích cho thấy:kháng sinh làm giảm thất bại điều trị ở những bệnh nhân nội trú với đợt cấp(RR 0.77; 95% CI 0.65 đến 0.91; I2 = 47%) Ngoài ra, nghiên cứu còn chothấy thời gian nằm viện và tỉ lệ tử vong đã giảm có ý nghĩa đối với nhữngbệnh nhân nội trú cần chăm sóc đặc biệt (thời gian nằm viện giảm 9.60 ngày,95% CI là từ 6,36 ngày đến 12,84 ngày và đối với tỉ lệ tử vong: OR 0.21;95% CI 0.06 đến 0.72) [41]

Ở những bệnh nhân gặp đợt cấp COPD nhẹ mà không cần nhập viện,

sử dụng kháng sinh được cân nhắc khi bệnh nhân có cả 3 tiêu chuẩn củaAnthonisen (đợt cấp loại I) Vi khuẩn trong các đợt cấp này thường bao gồm:

Streptococcus pneumonia, Hemophilus influenza, and Moraxella catarrhalis.

Các kháng sinh thường được sử dụng là amoxicillin, ampicillin hoặc

tetracyclin, tuy nhiên cần phải cân nhắc ở những nước có tỉ lệ S.pneumonia kháng kháng sinh hoặc H influenza sinh -lactamase cao bởi tỉ lệ tái phát là

khá lớn Khi đó giải pháp thay thế là sử dụng amoxicillin-clavulanat Mặc dù

tỉ lệ S.pneumonia kháng kháng sinh macrolid cao và hầu hết các chủng H.influenza đều kháng clarithromycin, nhưng đối với các macrolid mới như

azithromycin vẫn được chứng minh là có hiệu quả tốt trong các thử nghiệmlâm sàng Đối với những bệnh nhân gặp đợt cấp COPD nhưng không có nguy

cơ nhiễm P.aeruginosa, kháng sinh thường được chỉ định trong các trường

hợp mắc đợt cấp loại I và II (có đờm mủ) và ở những bệnh nhân nguy kịch

Ngoài những tác nhân gây bệnh gặp trong COPD nhẹ, còn có vi khuẩn Gram

âm và các vi khuẩn kháng thuốc Các kháng sinh thường dùng là clavulanat và các kháng sinh quinolon như levofloxacin, moxifloxacin, v.v…[42]

amoxicillin-1.2 Tổng quan về thuốc

Cefditoren là một cephalosporin thế hệ 3 dùng đường uống dưới dạngcefditoren pivoxil Đây là 1 tiền thuốc ester của cefditoren- sẽ bị thủy phân bởicác enzym esterase ở đường ruột để giải phóng ra dạng hoạt động vào máu.Cefditoren có phổ kháng khuẩn rộng bao gồm cả vi khuẩn Gram dương và âm

bao gồm: S.pneumoniae, H.influenza, M.catarrhalis, chủng Staphylococcus aureus nhạy cảm với methicillin và S.pyogenes- các tác nhân chính gây bệnh

nhiễm trùng đường hô hấp và nhiễm trùng da và mô mềm Đồng thời thuốc ổnđịnh, không bị thủy phân bởi enzym -lactamase [38]

Cefditoren pivoxil được bào chế dưới dạng viên nén bao phim 200mg

và 400mg, là sản phẩm là của công ty Meiji Seiki Kaisha, công ty mẹ củaTedec-Meiji tại Nhật Bản

Cơ chế hoạt động

Cũng giống như các kháng sinh -lactam khác, cephalosporin gây ly giải

tế bào vi khuẩn Tuy nhiên các kháng sinh này gây độc chọn lọc với các vikhuẩn do đích tác dụng của chúng là trên vách peptidoglycan của tế bào-thành phần này không có mặt trong các tế bào nhân điển hình Các kháng sinh-lactam gắn vào và làm bất hoạt các enzym PBP (Penicillin binding protein)-

1 nhóm các enzym xúc tác cho quá trình tổng hợp vách tế bào- thì quá trìnhsinh tổng hợp vách tế bào bị ức chế, từ đó gây ly giải tế bào [43]

Chỉ định:

Điều trị nhiễm trùng đường hô hấp hoặc nhiễm trùng da và cấu trúc dagây ra bởi các chủng nhạy cảm ở người lớn và trẻ em trên 12 tuổi, bao gồm:Đợt cấp của viêm phế quản mãn tính: 200mg/lần × 2 lần/ngày × 5 ngàyViêm phổi nhẹ mắc phải ở cộng đồng: 200mg/lần × 2 lần/ngày × 14 ngàyViêm phổi trung bình mắc phải ở cộng đồng: 200mg/lần ×2 lần/ngày × 14ngày

Viêm xoang xương hàm trên cấp tính: 200mg/lần × 2 lần/ngày × 10 ngàyViêm amidan, viêm họng cấp tính: 200mg/lần × 2 lần/ngày × 10 ngàyNhiễm khuẩn cấu trúc da và da không biến chứng: 200mg/lần × 2lần/ngày × 10 ngày [44]

1.2.1 Tình hình nghiên cứu trên thế giới

Trên thế giới, có một vài thử nghiệm lâm sàng pha III đánh giá hiệu lực

và tính an toàn của cefditoren pivoxil trong điều trị các đợt cấp của viêm phếquản mãn tính gây ra bởi vi khuẩn

Tại Châu Âu, một nghiên cứu pha III đa trung tâm, mù đôi, ngẫu nhiên,

có đối chứng so sánh hiệu quả và độ an toàn của Cefditoren 200mg uống 2lần/ngày trong 5 ngày và 5 ngày uống giả dược so với cefuroxim acetil 250mguống 2 lần/ngày trong 10 ngày để điều trị viêm phế quản tắc nghẽn mạn tính.Chẩn đoán bệnh dựa trên chỉ số FEV1 và tỉ lệ FEV1/FVC Chẩn đoán đợt cấpdựa theo tiêu chuẩn Anthonisen Chỉ những bệnh nhân viêm phế quản mãntyp I và II mới được lựa chọn vào nghiên cứu Chụp X quang trong vòng 72giờ trước khi bắt đầu nghiên cứu để loại trừ viêm phổi, mẫu chất tiết từ phếquản phổi được lấy trong vòng 48 giờ trước khi bắt đầu nghiên cứu để nhuộmGram, nuôi cấy và thử nghiệm tính nhạy cảm của vi khuẩn Các bệnh nhânđược đánh giá ở thời điểm 3 (ngày 111) hoặc trong vòng 48 giờ khi kết thúcdùng thuốc sớm, và ở thời điềm 4 (ngày 305) hoặc sớm hơn nếu các dấu hiệu

và triệu chứng của nhiễm trùng quay trở lại Có 576 bệnh nhân được lựa chọn

và 574 bệnh nhân được đưa vào phân tích chủ yếu ở Đức (n=278) và ở TâyBan Nha (n=257) với 285 bệnh nhân ở nhóm cefditoren pivoxil và 289 bệnhnhân ở nhóm cefuroxim acetil Không có sự khác biệt về các đặc tính đầu vàocủa 2 nhóm điều trị Tiêu chí chính là đáp ứng lâm sàng ở thời điểm 3 (chữakhỏi hoặc cải thiện) và tiêu chí thứ cấp là đáp ứng vi khuẩn Kết quả nghiêncứu cho thấy: Cefditoren pivoxil tương đương (không thua kém) so vớicefuroxim acetil trong điều trị viêm phế quản tắc nghẽn mạn tính đối với cảtiêu chí chính và tiêu chí thứ cấp Tác dụng phụ gây ra bởi hai kháng sinhtương tự như các kháng sinh cephalosporin khác (chủ yếu là rối loạn tiêu hóa)(Mã số: ME303).

Ở Mỹ, có 2 thử nghiệm lâm sàng với đề cương tương tự nhau Cả 2 đều

là thử nghiệm pha III đa trung tâm, mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng so sánhhiệu quả và độ an toàn của cefditoren pivoxil với cefuroxim acetil (Mã số:CEF 97-003) hoặc clarithromycin (Mã số: CEF 95-005) trong điều trị đợt cấptính trầm trọng của viêm phế quản mãn hoặc viêm phế quản hen mãn tính.Bệnh nhân đã được lấy mẫu đờm để nghiệm Gram và chụp X quang để xácđịnh không có viêm phổi Sau đó bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên theo

tỉ lệ 1:1:1 để dùng hoặc là cefditoren pivoxil 200mg uống 2 lần/ngày trong 10ngày, hoặc cefditoren pivoxil 400mg uống 2 lần/ngày trong 10 ngày, hoặccefuroxim acetil 250mg uống 2 lần/ngày hoặc clarithromycin 500mg uống 2lần/ngày trong vòng 10 ngày Bệnh nhân sẽ được định kì xét nghiệm vi sinh

và đánh giá các dấu hiệu lâm sàng và triệu chứng nhiễm trùng Bệnh nhânđược kiểm tra sức khỏe, đánh giá các dấu hiệu sinh tồn, các dấu hiệu và triệuchứng lâm sàng, nuôi cấy mẫu lấy từ đường hô hấp dưới và đánh giá các tácdụng phụ trong vòng 48 giờ sau liều thuốc cuối cùng hoặc từ 7 đến 14 ngàysau liều cuối cùng (thời điểm theo dõi) Tiêu chí chính bao gồm tỉ lệ chữakhỏi về lâm sàng, tỉ lệ bệnh nhân hết vi khuẩn, và tỉ lệ bệnh nhân khỏi bệnh

Tiêu chí phụ bao gồm những thay đổi trong dấu hiệu và triệu chứng từ thờiđiểm trước khi điều trị cho đến thời điểm sau điều trị và thời điểm theo dõi.Đánh giá đáp ứng vi sinh vật dựa trên kết quả nuôi cấy.

+ Nghiên cứu CEF 97-003: tổng số bệnh nhân trong nghiên cứu là 618,trong đó 203 bệnh nhân uống Cefditoren pivoxil 200mg 2 lần/ngày, 208 bệnhnhân uống Cefditoren pivoxil 400mg 2 lần/ngày và 207 bệnh nhân uốngcefuroxim acetil 250mg 2 lần/ngày Kết quả nghiên cứu cho thấy Cefditorenpivoxil liều 200mg và 400mg đều tương đương với cefuroxim acetil 250mgđối với tiêu chí chính Tất cả 3 phác đồ đều có hiệu quả trong việc giải quyếtcác dấu hiệu và triệu chứng của đợt cấp bệnh viêm phế quản mạn Không có

sự khác biệt về tác dụng phụ giữa các nhóm, các tác dụng phụ chủ yếu là tiêuchảy, nôn, nhiễm nấm Candida âm đạo

+ Nghiên cứu CEF 97-005: Tổng số bệnh nhân là 903, trong đó 297bệnh nhân uống Cefditoren pivoxil 200mg 2 lần/ngày, 302 bệnh nhân uốngCefditoren pivoxil 400mg 2 lần/ngày và 304 bệnh nhân uống clarithromycin500mg 2 lần/ngày Kết quả nghiên cứu cho thấy mỗi phác đồ dùng Cefditorenpivoxil tương đương với phác đồ dùng clarithromycin và 2 phác đồ dùngCefditoren pivoxil tương đương với nhau Tất cả 3 phác đồ đều có hiệu quảtrong việc giải quyết các dấu hiệu và triệu chứng của AECB Các tác dụngphụ thường gặp bao gồm: tiêu chảy, buồn nôn, thay đổi vị giác và nhiễm nấmCandida âm đạo

Một nghiên cứu nhãn mở, ngẫu nhiên, có đối chứng đã được tiến hànhtại Ý năm 2012 với mục đích so sánh hiệu quả và độ an toàn của cefditoren200mg dùng 2 lần/ngày trong 5 ngày so với levofloxacin 500mg dùng 1lần/ngày dùng trong 7 ngày trong điều trị AECB Bệnh nhân đã được đánh giácác chỉ số về sức khỏe, các dấu hiệu sinh tồn, khó thở, ho, sốt > 37,50, sốlượng đờm, chức năng phổi (FEV1, FVC), vi khuẩn (nếu mẫu đờm có sẵn) và

sự xuất hiện các tác dụng phụ ở các thời điểm: bắt đầu nghiên cứu (thời điểm1), đang điều trị (thời điểm 2: ngày 2-4), kết thúc điều trị (thời điểm 3, từngày 6-9), theo dõi (thời điểm 4, từ ngày 28-30) Lấy mẫu máu để phân tíchcác chất đánh dấu sinh học: KL-6 (một chỉ dấu sinh học phản ánh mức độnghiêm trọng của tổn thương phổi), cytokine đặc biệt là IL-6 (một chỉ dấusinh học viêm và là mục tiêu điều trị của bệnh hen phế quản, COPD hoặc cácbệnh phổi khác) Kết quả nghiên cứu cho thấy: Nồng độ IL-6 huyết thanh đãgiảm có ý nghĩa ở thời điểm 3 so với thời điểm 1, và nhóm dùng cefditorentương đương với nhóm dùng levofloxacin; nồng độ KL-6 giảm khi dùngcefditoren, levofloxacin và mức giảm khi dùng levofloxacin cao hơn so vớicefditoren; và cả cefditoren và levofloxacin đều cho hiệu quả điều trị vi khuẩnrất tốt (tỉ lệ diệt vi khuẩn lần lượt là 80% và 75%) Nhìn chung, cefditorendung nạp tốt, chỉ có 1 vài tác dụng phụ được báo cáo và không làm bệnh nhânngừng điều trị, tác dụng phụ của cefditoren tương tự các cephalosporin khác(chủ yếu là rối loạn hệ tiêu hóa) [45].

Một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi được tiến hành ở 64 trung tâm baogồm Đức, Tây Ban Nha, Úc, Thụy Sỹ và Ý nhằm so sánh hiệu quả và độ antoàn của cefditoren 200mg dùng 2 lần/ngày trong 5 ngày với cefuroxim acetil250mg dùng 2 lần/ngày trong 10 ngày để điều trị cho bệnh nhân mắc AECBtyp I và II theo tiêu chuẩn của Anthonisen Bệnh nhân được đánh giá các chỉ

số về ho; khó thở; thở khò khè và thể tích đờm; đặc tính đờm; ran ẩm, ranngáy và tỉ lệ FEV1/FVC tại các thời điểm bắt đầu nghiên cứu (thời điểm 1),trong quá trình điều trị (thời điểm 2, ngày 3±1), kết thúc quá trình điều trị(thời điểm 3, ngày 111) và kết thúc nghiên cứu (thời điểm 4, ngày 305) Sosánh các chỉ số này ở thời điểm 2, 3, 4 so với thời điểm ban đầu để đánh giáđáp ứng lâm sàng đồng thời ghi lại các tác dụng phụ gặp phải Đáp ứng lâmsàng gồm có: khỏi- nếu như tất cả các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng cấp

tính của AECB trở lại mức ban đầu (tình trạng bệnh nhân bình thường vàkhông còn cấp tính nữa); cải thiện- nếu như có ít nhất 50% các dấu hiệu vàtriệu chứng lâm sàng của AECB trở lại mức ban đầu (tình trạng bệnh nhânbình thường và không còn cấp tính nữa); thất bại- nếu như các triệu chứngcòn dai dẳng và tiếp tục tăng lên hoặc còn mơ hồ Ở thời điểm 4, đáp ứng lâmsàng được xác định là: thành công- khỏi và cải thiện; hoặc thất bại- không đápứng hoặc xuất hiện lại các dấu hiệu và triệu chứng và đòi hỏi phải tiếp tụcđiều trị bằng kháng sinh Tiêu chí chính là đáp ứng lâm sàng ở thời điểm 3 vàtiêu chí thứ cấp là đáp ứng vi sinh vật ở thời điểm 3 và đáp ứng lâm sàng ởthời điểm 4 Kết quả nghiên cứu cho thấy: Không có sự khác biệt về đáp ứnglâm sàng khi dùng cefditoren pivoxil so với cefuroxim acetil (tỉ lệ thành cônglần lượt là 79.9% - 82.7% ở thời điểm 3 và 81.0% -85.5% ở thời điểm 4 trongphân tích ITT; tỉ lệ thành công lần lượt là 82.2% -83.2% ở thời điểm 3 và83.0% - 85.7% ở thời điểm 4 trong phân tích PP) Tác dụng phụ gây ra bởi haikháng sinh tương tự như các kháng sinh cephalosporin khác (chủ yếu là rốiloạn tiêu hóa) [46].

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Các nghiên cứu viên phải giữ hồ sơ của những bệnh nhân tham giakhám sàng lọc Thông tin về sàng lọc sẽ được lưu trong bệnh án của bệnhnhân Mỗi bệnh nhân đều phải có đầy đủ những tiêu chuẩn nhận bệnh vàkhông có tiêu chuẩn loại trừ cho nghiên cứu nào Tuy nhiên bệnh nhân khôngvượt qua được khám sàng lọc từ trước cũng có thể đủ tiêu chuẩn tham gia vàonghiên cứu về sau phụ thuộc vào diễn biến bệnh lý và/hoặc tình trạng lâmsàng thay đổi của họ, khiến họ có đầy đủ các tiêu chuẩn nhận bệnh và khôngcòn tiêu chuẩn loại trừ nào cho nghiên cứu giai đoạn về sau Nếu một tranhcãi về tiêu chuẩn nhận bệnh hay loại trừ nào xuất hiện sau khi ngẫu nhiên, cácnghiên cứu viên sẽ thảo luận về các vấn đề này với những nhà thiết kế nghiêncứu của Nhà tài trợ

Tiêu chuẩn lựa chọn

 Bệnh nhân trên 30 tuổi

 Được chẩn đoán có bệnh phổi tắc ngẽn mạn tính (COPD) trên lâmsàng Cụ thể có kết quả xét nghiệm thông khí phổi trước đây cho thấyFEV1/FVC sau khi dùng thuốc giãn phế quản < 0,7 (GOLD 2015) [35]

 Bệnh nhân có hạn chế thông khí ở mức độ nhẹ hoặc vừa với chỉ sốFEV1 ≥ 50% giá trị dự đoán (mức độ GOLD 1 và GOLD 2) theohướng dẫn GOLD 2015 [35]

 Có đợt cấp của COPD: thay đổi triệu chứng lâm sàng vượt mức bìnhthường hàng ngày về khó thở, ho hoặc có đờm

 Được chỉ định kháng sinh với nếu bệnh nhân có cả 2 tiêu chí sau:

- Các bệnh nhân được chẩn đoán căn cứ theo tiêu chuẩn củaAthonisen.

- Procalcitonin ≥ 0.25 microgram/L

Tiêu chuẩn loại trừ

 Viêm phổi (được chẩn đoán xác định qua chụp X quang)

 Thực hiện thủ thuật mở khí quản

 Bệnh nhân đang được điều trị kháng sinh trước đó

 Bệnh nhân đang dùng thuốc ức chế miễn dịch

 Bệnh nhân có tiền sử dị ứng với thuốc kháng sinh nhóm betalactam

 Đang là đối tượng của nghiên cứu lâm sàng khác

 Từ chối tham gia nghiên cứu

 Bệnh nhân không có kết quả xét nghiệm thông khí phổi

 Bệnh nhân hen phế quản

 Các tình trạng bệnh nặng khác có thể ảnh hưởng đến chất lượng sống hoặcliệu pháp điều trị như suy tim, ung thư hay tai biến mạch máu não, suy gannặng (Child-Pugh C), suy thận nặng (Clcr <15 mL/phút/1,73m2)

 Dùng kháng sinh trong vòng hai tuần trước đây

 Không khai thác được thông tin dùng kháng sinh trong vòng hai tuầnNHƯNG có tình trạng bệnh mắc kèm có nhiều khả năng dùng khángsinh trước đó: viêm xoang tái phát, nhiễm khuẩn đường tiết niệu…

2.2 Địa điểm nghiên cứu

Nghiên cứu dự kiến được tiến hành tại Bệnh viện Bạch Mai, chủ yếu làbệnh nhân ngoại trú đến khám và theo dõi tại đơn vị phòng chống bệnh phổitắc nghẽn mạn tính Với số lượng bệnh nhân nhập viện hàng ngày cao bệnhviện Bạch Mai có thể đảm bảo được tính khả thi trong việc tuyển chọn các đốitượng tham gia nghiên cứu theo yêu cầu của Nhà Tài Trợ

2.3 Thời gian nghiên cứu

Toàn bộ thời gian nghiên cứu dự định bắt đầu từ tháng 10/2015 đếntháng 06/2016 Thời gian nghiên cứu dự tính là khoảng 09 tháng bao gồm cảthời gian chuẩn bị, thu nhận bệnh nhân, điều trị, theo dõi điều trị và tính antoàn, thu thập số liệu và báo cáo

2.4 Phương pháp nghiên cứu

2.4.1 Thiết kế nghiên cứu

Đây là một nghiên cứu lâm sàng không có đối chứng Các đối tượngtham gia nghiên cứu sau khi được thu thập các thông tin ban đầu sẽ được điềutrị bằng các phác đồ điều trị cơ bản theo hướng dẫn thường quy của cơ sởnghiên cứu Đồng thời, các bệnh nhân sẽ được dùng Meiact (cefditorenpivoxil) trong thời gian 10 ngày Trong thời gian điều trị, bệnh nhân cần quaylại tái khám tại thời điểm 5 ngày (cho phép sai lệch 2 ngày) để đánh giá hiệuquả Các bệnh nhân được đánh giá là thất bại điều trị sẽ được dừng điều trịvới Meiact Các bệnh nhân có cải thiện trên lâm sàng sẽ được tiếp tục điều trị

và đánh giá hiệu quả cũng như tính an toàn sau 10 ngày (cho phép sai lệch 2ngày)

(*) Giảm liều với bệnh nhân suy thận trung bình và nặng:

Mức suy thận Độ thanh thải creatinin Liều dùng

Trung bình 30 - 49 mL/phút/173m3 200 mg x 2 lần/ngàyNặng 15 – 29 mL/phút/173m3 200 mg x 1 lần/ngàyThông tin được ghi nhận chính ở ba thời điểm nghiên cứu là T0, T1vàT2 (nếu có)

 Tại thời điểm T0: Ghi nhận các thông tin về tiền sử bệnh, tiền sử sửdụng thuốc, các thông tin khám lâm sàng và cận lâm sàng (sinh hóamáu sinh hóa máu bao gồm cả procalcitonin, nước tiểu và huyết học)

 Tại thời điểm T1: Ghi nhận các thông tin diễn biến lâm sàng và cận

lâm sàng (sinh hóa máu bao gồm cả procalcitonin, nước tiểu và huyếthọc) Đánh giá hiệu quả điều trị và tính an toàn Quyết định có kéodài liệu trình điều trị kháng sinh đến thời điểm T2 không.

 Tại thời điểm T2: Ghi nhận các thông tin diễn biến lâm sàng và cậnlâm sàng (sinh hóa máu bao gồm cả procalcitonin, nước tiểu và huyếthọc)

Bên cạnh đó, bệnh nhân được hướng dẫn theo dõi các diễn biến lâm sàngtrong quá trình điều trị Các biến cố bất lợi/tác dụng phụ, hiệu quả điều trịđược các bác sĩ nghiên cứu đánh giá tại các thời điểm khám cho bệnh nhân.Tổng thời gian theo dõi bệnh nhân là 10 ngày (bao gồm sàng lọc và theo dõiđiều trị trong 10 ngày) Bệnh nhân sẽ được hỗ trợ miễn phí các xét nghiệmphục vụ theo dõi hiệu quả và an toàn trong điều trị gồm có: Công thức máu,bilirubin toàn phần, CRP, carnitin, xét nghiệm men gan (GOT, GPT), và xétnghiệm procalcitonin tại các lần khám

2.4.2 Cỡ mẫu

Nghiên cứu dự kiến được tiến hành trên 60 bệnh nhân Dự kiến bệnhnhân rút khỏi nghiên cứu là 20 bệnh nhân nên tổng số bệnh nhân dự kiến thunhận là 80

Số bệnh nhân đưa vào sàng lọc tiêu chuẩn procancitonin dự kiến là 120bệnh nhân

2.5 Nội dung nghiên cứu

Các nội dung liên quan đến an toàn của thuốc nghiên cứu gồm:

 Tần suất và đặc điểm của các biến cố bất lợi (AE) xuất hiện trong thờigian điều trị và mối quan hệ của nó với việc dùng thuốc

 Các chỉ số xét nghiệm: Các xét nghiệm cận lâm sàng (xét nghiệm huyếthọc [bạch cầu, công thức bạch cầu, hemoglobin, hồng cầu, tiểu cầu],sinh hóa máu [procalcitonin, bilirubin toàn phần, aspartate

aminotransferase, alanine transaminase, creatinine, C-reactive protein,carnitin], phân tích nước tiểu).

 Tỷ lệ bệnh nhân có các bất thường có ý nghĩa lâm sàng trong xétnghiệm sinh hóa (xét nghiệm chức năng gan, chức năng thận, xétnghiệm carnitin)

Các nội dung liên quan đến hiệu quả lâm sàng của thuốc nghiên cứu gồm

 Đánh giá hiệu quả của thuốc thông qua đáp ứng điều trị của bệnh nhânđược căn cứ trên đáp ứng lâm sàng Cụ thể được phân loại như sau:

1 Có đáp ứng về hiệu quả lâm sàng: Gồm các trường hợp khỏi bệnh trên lâm sàng và cải thiện lâm sàng

2 Không đáp ứng về hiệu quả lâm sàng: Gồm các trường hợp thất bại điều trị trên lâm

Định nghĩa các mức độ đáp ứng lâm sàng:

 Khỏi bệnh trên lâm sàng: hết các dấu hiệu và triệu chứng trên lâm sàng

của đợt cấp COPD so với thời điểm trước điều trị VÀ không có dấuhiệu cho thấy khả năng điều trị thất bại

 Cải thiện lâm sàng: Cải thiện ít nhất 50% các dấu hiệu và triệu chứng

trên lâm sàng; VÀ hết sốt (nếu trước điều trị có sốt) VÀ không thấy códấu hiệu cho thấy khả năng điều trị bị thất bại

 Thất bại điều trị: bất cứ trường hợp nào có: tất cả các triệu chứng bị

nặng lên hoặc không thuyên giảm ở thời điểm T1 (5 ngày điều trị);HOẶC phải thay đổi kháng sinh điều trị do tình trạng của đợt cấp nặnglên; HOẶC cải thiện ở 50% các triệu chứng lâm sàng; HOẶC còn sốt ởgiai đoạn cuối điều trị

 Không thể đánh giá được hiệu quả trên lâm sàng.

 Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị:

Các yếu tố có thể ảnh hưởng dự kiến được phân tích:

+ Các đặc điểm của bệnh nhân (để điều chỉnh)

+ Phân loại mức độ hạn chế thông khí trước khi dùng thuốc (xem phần

“tiêu chí nghiên cứu”)

+ Phân loại mức độ đợt cấp COPD trước khi dùng thuốc (xem phần

“tiêu chí nghiên cứu”)

+ Kết quả từ phân tích động học Pro-Calcitonin

2.6 Tiêu chí nghiên cứu

* Tiêu chí đánh giá tình trạng bệnh

Phân loại đợt cấp COPD (theo tiêu chuẩn của Anthonisen) [47] (XemBảng 2)

* Tiêu chí đánh giá hiệu quả

Đánh giá hiệu quả thông qua đáp ứng điều trị của bệnh nhân được căn cứ trên

đáp ứng lâm sàng Cụ thể được phân loại như sau:

 Có đáp ứng về hiệu quả lâm sàng: Gồm các trường hợp khỏi bệnh trên lâm sàng và cải thiện lâm sàng

 Không đáp ứng về hiệu quả lâm sàng: Gồm các trường hợp thất bại điều trị trên lâm sàng hoặc không thể đánh giá được hiệu quá trên lâm sàng

* Định nghĩa các mức độ đáp ứng lâm sàng:

 Khỏi bệnh trên lâm sàng: hết các dấu hiệu và triệu chứng trên

lâm sàng của đợt cấp COPD so với thời điểm trước điều trị VÀkhông có dấu hiệu cho thấy khả năng điều trị thất bại

 Cải thiện lâm sàng: Cải thiện ít nhất 50% các dấu hiệu và triệu

chứng trên lâm sàng; VÀ hết sốt (nếu trước điều trị có sốt) VÀkhông thấy có dấu hiệu cho thấy khả năng điều trị bị thất bại

 Thất bại điều trị: bất cứ trường hợp nào gồm có: tất cả các triệu

chứng bị nặng lên hoặc không thuyên giảm ở thời điểm T1 (5

ngày điều trị); HOẶC phải thay đổi kháng sinh điều trị do tìnhtrạng của đợt cấp nặng lên; HOẶC cải thiện ở 50% các triệuchứng lâm sàng; HOẶC còn sốt ở giai đoạn cuối điều trị.

 Không thể đánh giá được hiệu quả trên lâm sàng.

Bên cạnh đó, các kết quả hỗ trợ đánh giá hiệu quả điều trị như côngthức máu, các chỉ số xét nghiệm sinh hóa được so sánh với giá trị đối chiếubình thường tại đơn vị nghiên cứu

Tiêu chí đánh giá hiệu quả điều trị căn cứ vào động học pro-CalcitoninCác kết quả định lượng Pro-Calcitonin tại thời điểm T0, T1 và T2 đượcđánh giá để tìm hiểu mối tương quan với các đáp ứng lâm sàng Nồng độ Pro-Calcitonin được biểu diễn theo thời gian Độ giảm nồng độ Pro-Calcitoningiữa T1 so với T0 hoặc T2 so với T0 sẽ được đánh giá mối tương quan vớihiệu quả cải thiện lâm sàng [48]

Bên cạnh đó, ngưỡng giới hạn Pro-Calcitonin phản ánh tình trạngnhiễm trùng còn tồn tại là 0,5 microgam/L [49] Các bệnh nhân được coi đãcải thiện kết quả Pro-Calcitonin cũng được đánh giá tương quan với kết quảđáp ứng trên lâm sàng

* Tiêu chí đánh giá an toàn

Định nghĩa biến cố bất lợi (AE)

Biến cố bất lợi được định nghĩa là một sự cố y học không mong muốn hoặctình trạng bệnh đã có từ trước trở nên xấu đi trong khi hoặc sau khi dùng thuốcnghiên cứu, dù có hay không có mối liên hệ nhân quả với thuốc nghiên cứu

Thuật ngữ biến cố bất lợi được dùng để ám chỉ cả biến cố nghiêm trọnglẫn không nghiêm trọng

Các biến cố bất lợi (AE) và các biến cố bất lợi nghiêm trọng (SAE) sẽđược ghi nhận từ lúc bệnh nhân ký vào phiếu chấp thuận tham gia nghiên cứu,ngoại trừ các biến cố được xác định là do tiến triển tự nhiên của bệnh