NGHIÊN cứu đặc điểm lâm SÀNG, cận lâm SÀNG của GAN NHIỄM mỡ DO rượu và KHÔNG DO rượu

Gan nhiễm mỡ là một trongnhững nguyên nhân gây tăng men gan, từ gan nhiễm mỡ có thể dẫn đến viêmgan nhiễm mỡ không do rượu có hoặc không phát triển xơ hóa, xơ gan., thậmchí ung thư gan,

BỘ Y TẾ

QUÁCH XUÂN QUYẾT

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG CỦA GAN NHIỄM MỠ

DO RƯỢU VÀ KHÔNG DO RƯỢU

LUẬN VĂN BÁC SỸ CHUYÊN KHOA II

HÀ NỘI - 2018

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

QUÁCH XUÂN QUYẾT

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG CỦA GAN NHIỄM MỠ

DO RƯỢU VÀ KHÔNG DO RƯỢU

Chuyên ngành: Nội khoa

Mã số: CK 62.72.20.01

LUẬN VĂN BÁC SỸ CHUYÊN KHOA II

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS Trần Ngọc Ánh

HÀ NỘI - 2018

LỜI CẢM ƠN

Trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn tôi đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ của thầy cô, bạn bè, đồng nghiệp cùng các cơ quan.

Với lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn:

- Đảng ủy, Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học, Bộ môn Nội Trường Đại học Y Hà Nội.

- Ban Giám đốc Bệnh viện Bạch Mai.

- Ban Chủ nhiệm Khoa Nội tiêu hóa - Bệnh viện Bạch Mai.

- Các thầy cô, bác sĩ, điều dưỡng viên Khoa Nội tổng hợp - Bệnh viện Đại học y Hà Nội.

- Khoa Nội Tổng Hợp-Bệnh viện Đa Khoa Hà Đông

Đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.

Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới:

PGS.TS Trần Ngọc Ánh đã hết lòng giúp đỡ, trực tiếp hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này.

Tôi xin trân trọng cảm ơn:

Các Phó giáo sư trong Hội đồng khoa học bảo vệ luận văn đã đóng góp nhiều ý kiến quí báu cho tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn này.

Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới bố mẹ, vợ yêu và con những người thân trong gia đình, cùng bạn bè đồng nghiệp đã động viên, chia sẻ khó khăn với tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.

Tôi xin trân trọng cảm ơn!

Hà Nội, 9 năm 2018

Quách Xuân Quyết

LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Quách Xuân Quyết, học viên Chuyên khoa 2 khóa 30 TrườngĐại học Y Hà Nội chuyên ngành Nội tiêu hóa, xin cam đoan

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướngdẫn của PGS TS Trần Ngọc Ánh

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đãđược công bố tại Việt Nam

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, 10 năm 2018.

Người viết cam đoan

Quách Xuân Quyết

CHỮ VIẾT TẮT

AHA : American Diabetes Association (Hội Đái tháo đường Mỹ)ALT : Aminotransferase

AST : Alanin Aminotransferase

Auc : Diện tích dưới đường cong (AuRoc)

ĐTĐ : đái tháo đường

FFA : Free fatty acids

FLI : Fatty liver index

GGT : Gamma glutamyl tranferase

GKNM : gan không nhiễm mỡ

GNM : gan nhiễm mỡ

GNMDR : gan nhiễm mỡ do rượu

GNMKDR : gan nhiễm mỡ không do rượu

MCV : Thể tích trung bình hồng cầu

MELD : Model for End stage Liver Disease

MTP : Triglyceride transfer protein

NAFLD- FLS : Non- alcoholic fatty liver disease- fatty liver score.PPARγ : Peroxisome proliferator-activated receptor gamma

VLDL : Very low density lipoprotein

WHO : World Health Organistion (Tổ chức Y tế Thế giới)

MỤC LỤC

DANH MỤC BẢNG

mỡ với tỷ lệ khoảng 2,8 – 24% dân số : Tại Hoa Kỳ gan nhiễm mỡ chiếmkhoảng 30% dân số, châu Âu tỷ lệ này ước tính khoảng 16% đến 47%, NhậtBản khoảng 10% dân số, Trung Quốc khoảng 24,% và dự kiến sẽ trở thànhmột nguyên nhân hàng đầu gây bệnh gan mãn tính gan vào năm 2020 [2]Bệnh gan nhiễm mỡ hiện đã trở thành vấn đề sức khỏe đáng báo động, bệnhkhông chỉ gặp ở những người trưởng thành, người mắc một số bệnh mạn tính

mà xuất hiện cả ở đối tượng là trẻ em Theo một điều tra dịch tễ học tại ViệtNam, ước tính cứ 4 người thì có 1 người bị gan nhiễm mỡ

Gan nhiễm mỡ có thể gặp trong các bệnh chuyển hóa Tỷ lệ gan nhiễm

mỡ là 80-90% ở người béo phì, 30-50% ở bệnh nhân tiểu đường và tới 90% ởnhững bệnh nhân bị tăng lipid máu, tình trạng kháng insulin, người dân có chế

độ dinh dưỡng quá mức, dùng một số thuốc Gan nhiễm mỡ là một trongnhững nguyên nhân gây tăng men gan, từ gan nhiễm mỡ có thể dẫn đến viêmgan nhiễm mỡ không do rượu có hoặc không phát triển xơ hóa, xơ gan., thậmchí ung thư gan, tăng nguy cơ tử vong

Gan nhiễm mỡ do rượu là tình trạng mỡ tích tụ trong các tế bào gan dorượu gây ra làm suy giảm chức năng gan Rượu gây độc trực tiếp cho gan, khiuống vào được chuyển hóa ngay tại gan thành những hạt mỡ choán chỗ tế bàogan bình thường gọi là gan nhiễm mỡ Ngày nay tỷ lệ gan nhiễm mỡ do rượungày một tăng do tình trạng lạm dụng rượu bia ngày càng nhiều và trẻ hóa

Mô bệnh học là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán gan nhiễm mỡ Tuynhiên đây không phải là phương pháp được sử dụng thường quy trong thựchành lâm sàng cũng như trong nghiên cứu, vì đây là một thủ thuật xâm lấn vớimức độ tai biến đáng kể như xuất huyết, nhiễm trùng, rò mật, và có thể gây tửvong với tỷ lệ 0,3% [3] Các nghiên cứu cho thấy, phương pháp không xâmlấn để chẩn đoán gan nhiễm mỡ ngày càng được áp dụng rộng rãi như siêu

âm, chụp cắt lớp vi tính, chụp cộng hưởng từ, để thay thế trong chẩn đoán gannhiễm mỡ đã được chứng minh có độ tin cậy khá cao

Bệnh gan nhiễm mỡ thường có biểu hiện lặng lẽ, rất khó nhận biết nếuchỉ thăm khám bên ngoài và hay tình cờ được phát hiện sau khi khám sứckhỏe Đôi khi người bệnh có thể có những biểu hiện không đặc trưng như yếumệt, sụt cân không rõ nguyên nhân, đau bụng, buồn nôn, vàng da[4]

Trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu về gan nhiễm mỡ vớinhững tuần lễ hang năm tại các nước phát triển do hậu quả nặng nề của nó với

sức khỏe cộng đồng Tại Việt Nam cũng đã có các công trình nghiên cứu đượccông bố về vần đề này tuy nhiên số lượng BN chưa nhiều Vì vậy chúng tôi tiến

hành thực hiện đề tài: ’’Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của gan nhiễm mỡ do rượu và không do rượu’’ với hai mục tiêu:

1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của gan nhiễm mỡ không do rượu.

2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của gan nhiễm mỡ do rượu.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Gan nhiễm mỡ

1.1.1.Sinh lý bệnh gan nhiễm mỡ

Có rất nhiều nguyên nhân gây ra gan nhiễm mỡ, nhưng ít nhất có 4 cơchế sau đưa đến sự tích tụ bất thường (chủ yếu là triglyceride) trong các tếbào gan gây ra gan nhiễm mỡ [5],[6]

Thứ nhất: Do chế độ ăn giàu mỡ hoặc tăng sự phân phối acid béo đến gan.Sau khi ăn thức ăn chứa nhiều mỡ thì hầu hết các acid béo có trong thức ănđều được vận chuyển dưới dạng chylomicron (CM) CM là một lipoproteingồm 90% là TG, 5% là phospholipid, 3% là Cholesterol, 2% protein (chủ yếu

là ApoproteinB).[7] Vì vậy chylomicron vận chuyển chủ yếu là triglyceride vàCholesterol

Chylomicron được hấp thu qua màng đáy của tế bào niêm mạc ruột, rồivào bạch huyết, qua ống ngực vào tuần hoàn ở hợp lưu tĩnh mạch cửa và tĩnhmạch dưới đòn để tới mao mạch gan và các mô mỡ Tại đây dưới tác dụngcủa enzyme lipoprotein lipase, triglycerid bị thủy phân thành acid béo vàglycerol Các acid béo nhanh chóng vào các mô mỡ và tế bào gan để tái tổnghợp thành triglyceride.[8]

Ngoài ra một phần lipid từ thức ăn vào trực tiếp tĩnh mạch cửa để tớigan, chúng lưu hành trong máu dưới dạng acid béo tự do mà không tham giavào chylomycron

Thứ 2: Do sự tổng hợp acid béo hoặc giảm quá trình beta oxy hóa bêntrong ty lạp thể của tế bào Cả hai quá trình này đều làm tăng sự tổng hợptriglycerid [9]

Thứ 3: Quá trình sản xuất triglycerid ra khỏi tế bào gan bị suy yếu hoặc

bị ức chế

Thứ 4: Do sự phân phối quá tải Carbonhydrat đến gan Carbonhydratđược hấp thu vào cơ thể để cung cấp năng lượng và một phần dự trữ dướidạng glycogen Sự phân phối quá tải Carbonhydrat sẽ làm tăng Acetyl CoA vìvậy gây tăng triglycerid

1.1.2 Nguyên nhân của gan nhiễm mỡ [ 10 ]

- Nguyên nhân thường gặp nhất là do rượu Nhưng trong nhiều trườnghợp, vẫn có những bệnh nhân mắc gan nhiễm mỡ mà không thuộc nhóm sửdụng nhiều rượu [11] Khi cơ thể sản sinh quá nhiều mỡ hoặc chuyển hóa mỡkhông kịp, lượng mỡ thừa sẽ tích trữ trong các tế bào gan và gây nên gannhiễm mỡ Mặc dù vậy, chế độ ăn giàu chất béo cũng chưa hẳn là nguyênnhân của tình trạng này.[12]

Ngoài rượu, còn một số nguyên nhân thường gặp khác như:

- Béo phì

- Mỡ máu cao

- Đái tháo đường

- Gene di truyền

- Sút cân quá nhanh

- Tác dụng phụ của một số loại thuốc như Aspirin, Steroids, Tamoxifenhay Tetracycline, Amiodaron, Methotrexat

Các yếu tố nguy cơ gan nhiễm mỡ:

Mang thai

Sơ đồ 1.1: Trình bày tổng quát các yếu tố liên quan cơ chế bệnh sinh gan nhiễm mỡ (sơ đồ 1.1 Trích từ Sheila Sherlock, James Dooly, “Nutritional and metabolic liver diseases in Diseases of the liver and biliary system”, 10 th

edition Blackwell science 1997, 427 - 434) [13]

1.1.3 Phân loại gan nhiễm mỡ

Gan nhiễm mỡ được chia làm 4 nhóm

* Gan nhiễm mỡ không do rượu

Nhóm này không liên quan tới rượu mà do rối loạn chuyển hóa mỡ củagan, dẫn đến dư thừa mỡ trong các tổ chức của gan Bệnh nhân được xếp vàonhóm này khi tỉ lệ mỡ trong gan chiếm trên 10% trọng lượng của gan

*Gan nhiễm mỡ do rượu

Trong nhóm này, gan nhiễm mỡ là triệu chứng sớm nhất của bệnh viêmgan do rượu Uống rượu quá nhiều sẽ gây tổn thương gan và dẫn đến suygiảm chức năng chuyển hóa mỡ Kiêng rượu giúp làm giảm tình trạng nhiễm

mỡ gan Sau 6 tuần, gan của bạn sẽ không còn nhiễm mỡ Một lưu ý quantrọng ở đây là nếu sử dụng rượu quá nhiều và liên tục thì bệnh gan nhiễm mỡ

có nguy cơ cao tiến triển thành xơ gan.

*Viêm gan nhiễm mỡ không do rượu [11]

Với những bệnh nhân thuộc nhóm này, nguyên nhân thực sự không phải

do rượu Khi lượng mỡ trong gan đạt đến một mức độ nhất định, gan to lên và

có thể đi kèm với suy giảm chức năng gan

* Gan nhiễm mỡ cấp tính trong quá trình mang thai.

Gan nhiễm mỡ cấp là một biến chứng hiếm gặp và có thể gây nguy hiểmđến tính mạng của thai phụ

Các triệu chứng xuất hiện ở 3 tháng cuối thai kỳ, bao gồm:

- Buồn nôn và nôn liên tục

- Đau vùng hạ sườn phải

- Vàng da

- Cảm thấy khó chịu khắp cơ thể

Phụ nữ mang thai sẽ được kiểm tra sàng lọc, dự phòng và điều trị từsớm Đa phần các triệu chứng sẽ giảm dần sau khi sinh và không để lại hậuquả về sau

1.1.4 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng gan nhiễm mỡ

1.1.4.1.Lâm sàng:

Người bị gan nhiễm mỡ hầu như không có triệu chứng Chỉ một vài bệnhnhân cảm thấy hơi mệt mỏi và suy nhược, hoặc có cảm giác tức hơi tức ởvùng hạ sườn phải Do vậy bệnh thường được phát hiện một cách tình cờ saumột xét nghiệm máu thường quy (thấy men gan tăng), hoặc sau khi làm siêu

âm gan, chụp CT hoặc MRI gan.siêu âm gan mật chẩn đoán gan nhiêm mỡ có

độ nhạy đạt trên 90%.hình ảnh điều hình là nhu mô gan ‘’sáng’’và dày hơn,gan thường to hơn và bờ gan tròn, nhẵn.chẩn đoán chăc chắn phải bằng sinhthiết gan, mô bệnh học gan cho thấy nhiễm mỡ gan Vì vậy, để phát hiệnsớm,nên siêu âm tầm soát bệnh 3 tháng một lần.những trường hợp gan nhiễm

mỡ không kèm viêm gan thường có một giai đoạn lâm sàng lành tính 10- 15năm.còn ở những người có kèm viêm gan, có đến 25% sẽ tiến triển thành xơgan trong cùng thời gian đó

Về lâm sàng gan nhiễm mỡ chia 3 giai đoạn:

+ Giai đoạn 1: mỡ chiếm 5-10% trọng lượng gan.Lâm sàng chưa có triệuchứng,sinh thiết gan thấy có trên 50% sô lượng tế bào gan có các hạt trongbào tương

+ Giai đoạn 2: mỡ chiếm 10-30% trọng lượng gan.Lâm sàng thấy gan tohơn bình thường,men gan tăng,người mệt mỏi.Sinh thiết gan thấy nhiễm mỡ

tế bào gan,có các vùng nhu mô gan viêm( xâm nhập nhiều tế bào viêm ).Đây

là giai đoạn viêm gan nhiễm mỡ

+ Giai đoạn 3: mỡ chiếm 30% trọng lương gan.Đây là giai đoạn nặngviêm gan và xơ gan, men gan tăng, đau tức vùng gan,người mệt mỏi, có thể

có vàng da, xuất huyết Sinh thiết gan có viêm và xơ gan

Hình 1.1 Tiến triển của gan nhiễm mỡ do rượu và không do rượu

1.1.4.2 Cận lâm sàng

Trong bệnh gan nhiễm mỡ xét nghiệm thường gặp là ALT tăng, AST tăng,GGT tăng, TG, Cholesterol, glucose máu tăng, acid Uric tăng…

Bảng 1.2: Phân loại rối loạn lipid máu

Lipoprotein Bình thường(mmol/l) Rối loạn(mmol/l)

1.1.5 Chẩn đoán hình ảnh gan nhiễm mỡ.

1.1.5.1 Chẩn đoán gan nhiễm mỡ bằng siêu âm

Siêu âm gan nhiễm mỡ là phương pháp được sử dụng những sóng âm

có tần số cao, tiếp xúc với từng vùng cơ thể, những sự phản xạ sóng âm để tạo

ra hình ảnh cơ quan bên trong cơ thể Đây là phương pháp chẩn đoán gannhiễm mỡ phổ biến và thường được áp dụng[14]

Theo hiệp hội tiêu hóa Hoa Kỳ [15], [16] dựa vào 2 đặc tính độ hồi âm

và độ hút âm gia tăng mà chia gan nhiễm mỡ thành 3 mức độ sau:

Độ 1: Gia tăng nhẹ độ hồi âm lan tỏa nhu mô gan, mức độ hút âm chưa

đáng kể, nên vẫn còn xác định được cơ hoành và đường bờ các tĩnh mạchtrong gan

Độ 2: Gia tăng lan tỏa độ hồi âm và độ hút âm, nhưng khả năng nhìn

thấy bờ của các tĩnh mạch trong gan và cơ hoành bị giảm nhiều

Độ 3: Gia tăng rõ rệt mức độ hồi âm, tăng độ hút âm đến mức không còn

nhận diện được các đường bờ tĩnh mạch trong gan, cơ hoành và một phần nhu

mô gan ở phân thùy gan phải trên mặt cắt dưới bờ sườn

trong các tế bào gan

1.1.5.3 Chụp cộng hưởng từ

Hình ảnh cộng hưởng từ có thể dùng thăm dò gan rất tốt Tuy nhiên, hìnhảnh gan thu nhận được từ các thời điểm khác nhau đều có độ nhạy cảm kémtrong gan nhiễm mỡ hạt to vì không phụ thuộc vào mức độ nhiễm mỡ gan

1.1.5.4 Mô bệnh học gan nhiễm mỡ,

Dạng hạt to (macrovesicular): là loại thường gặp Tế bào gan chứanhững túi lớn có kích thước > 25µm

Dạng hạt nhỏ (microvesicular): Tế bào gan chứa nhiều không bào mỡ cókích thước 3-5µm

Hình 1.2 Hình ảnh vi thể gan bình thường bên trên và vi thể gan nhiễm mỡ bên dưới (trích từ: Kristina M Utzschneider: The Journal of

Clinical Endocrinology & Metabolism, 91(12):4753-4761)

1.2 Gan nhiễm mỡ không do rượu

1.2.1 Định nghĩa gan nhiễm mỡ không do rượu

Gan nhiễm mỡ không do rượu là tình trạng tích lũy của tế bào mỡ trên5% trong các tế bào gan hoặc hơn 5gram mỡ trong 100gram trọng lượng gan

ở những người uống rượu không quá 20gram/ngày (đối với nữ giới) và khôngquá 30gram/ngày (đối với nam giới) [19]

1.2.2 Tình hình gan nhiễm mỡ không do rượu

Gan nhiễm mỡ không do rượu (GNMKDR) được mô tả lần đầu vào năm

1980 và kể từ đó nhiều nghiên cứu khác nhau đã cho thấy hậu quả nghiêmtrọng của bệnh đối với cá nhân cũng như xã hội

Theo ước tính của tổ chức Y tế Thế giới, tỷ lệ bệnh nhân gan nhiễm mỡtrên toàn thế giới chiếm từ 2,8 đến 24% toàn dân số [20] Trong một nghiêncứu siêu âm gan phát hiện gan nhiễm mỡ Tỷ lệ của NAFLD viết tắt châu Âu

16%- 47% ở Hoa Kỳ là 30%, Trung Đông và Nam Mỹ 31% và 32%, châuPhi là 13,5% Hàn Quốc, Trung Quốc, Nhật Bản và Đài Loan đều có tỷ lệ mắc

từ 11% -45%

Ở Việt Nam chưa có thống kê về số người mắc GNMKDR trong cộngđồng nhưng theo các nghiên cứu gần đây: nghiên cứu của Nguyễn Anh Tuyếntại Bệnh viện đa khoa (BVĐK) Huế 2008 và Huỳnh Thị Bích Thủy BVĐKCần Thơ 2010 cho thấy tỷ lệ GNMKDR với các rối lọan men gan , mỡ máu,đường huyết lúc đói ngày một tăng có thể lên tới 90% tăng mỡ máu LDL-C

do ảnh hưởng lối sống phương tây tỷ lệ tăng cân béo phì ở Việt Nam hiện naykhỏang 20-30% Theo ước tính Trịnh Thị Ngọc, có khoảng 20-30% người dânViệt Nam mắc bệnh gan nhiễm mỡ

1.2.3 Cơ chế bệnh sinh gan nhiễm mỡ không do rượu

Gan đóng vai trò rất quan trọng trong quá trình chuyển hóa lipid vậnchuyển các acid béo tự do trong huyết tương và sản xuất, dự trữ, vận chuyểnlipoprotein Tuy nhiên sinh lý bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu vẫn chưađược biết đầy đủ Dù vậy nhiều tài liệu cho rằng kháng insulin là tiến trìnhchung của tất cả các giai đoạn gan nhiễm mỡ nguyên phát (bệnh gan nhiễm

mỡ không do rượu)[19] ,[4] [21]

 Kháng insulin

Kháng insulin làm tăng triglyceride và ức chế quá trình este hóa củaacid béo tự do (FFA) trong các mô mỡ Kết quả làm tăng nồng độ FFA tronghuyết tương Sau đó FFA được vận chuyển vào gan [22], [23], [24]

Ngoài ra kháng insulin ở các mô dẫn đến tăng glucose và glucogen tronggan, cũng như giảm thải glucose ở ngoại vi dẫn đến tăng đường huyết Các tếbào tuyến tụy thích ứng với tăng đường huyết bằng cách tăng tiết insulin, làminsulin trong máu tăng lên Tăng insulin cũng là một yếu tố chính thúc đẩy

việc tổng hợp triglycerid của gan thông qua điều hòa làm tăng hai yếu tốPPARγ (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma) và yếu tố (SREBP-1c:Sterol regulatory element binding protein)[25], [4], [26],[27], [28]

 Gan chuyển hóa lipid

Bình thường triglyceride tổng hợp ở gan sau đó sẽ được vận chuyển rakhỏi gan dưới dạng VLDL, nhưng kháng insulin ức chế quá trình vận chuyểnVLDL ra khỏi gan chính vì vậy triglycerid tích lỹ trong gan Triglycerid tíchlũy trong gan đến một mức độ nào đó sẽ gây gan nhiễm mỡ[26], [27],[22]

Vì vậy xảy ra gan nhiễm mỡ khi sự cân bằng giữa cung cấp và tổng hợpcác acid béo tự do vượt quá khả năng oxy hóa của gan

Tóm tắt cơ chế bệnh sinh của gan nhiễm mỡ không do rượu

Hình 1.3 : Tóm tắt cơ chế bệnh sinh gan nhiễm mỡ không do rượu: FFA: Free fatty acids PPARγ: Peroxisome proliferator-activated receptor gamma, REBP-1c: Sterol regulatory element binding protein, MTP: Triglyceride transfer protein (hình 1.1: Trích từ Leon A Adams et al 2005

“Nonalcoholic fatty liver disease “ vol172, p 899- 905)[22]

1.2.4 Tiến triển bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu.

Gan nhiễm mỡ do tích tụ mỡ không viêm, có thể hồi phục Nhưng việctích tụ mỡ từ không viêm có thể dẫn đến viêm (Chuỗi phản ứng và sự hình

thành các gốc tự do không kiểm soát được dẫn đến tổn thương các tế bào nhu

mô gan và các tế bào Kupffer), tiến triển xơ hóa dẫn đến xơ gan [4]

Quá trình diễn biến của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu [28],[29], [30] 25%

GNM Viêm gan nhiễm mỡ

50% 15% 4%

Xơ hóa Xơ gan HCC

Sơ đồ 1.2 : Qúa trình diến biến của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu

mà phải xác định bằng siêu âm Gan to tỷ lệ thuận với mức độ nặng của gannhiễm mỡ

Ở giai đoạn muộn, có thể có dấu hiệu của bệnh gan mạn tính như saomạch, giãn mạch chân chim dưới da hoặc tuần hoàn bàng hệ Các nghiên cứu

ở châu Á cho thấy bệnh cảnh bệnh gan tiến triển thường ít gặp hơn, tuy nhiên

tử vong do mất bù chức năng gan và ung thư biểu mô tế bào gan cũng đãđược ghi nhận ở Nhật Bản và Hàn Quốc [33]

1.2.6 Các xét nghiệm

*Các thay đổi sinh hóa

Khi mức độ nặng của bệnh gan nhiễm mỡ hoặc NASH càng cao, cácthay đổi về sinh hóa gặp với tỷ lệ càng nhiều Đầu tiên là tăng GGT, sau đó làGOT và GPT, mức độ tăng GOT, GPT thường nhẹ và thường dưới 2 lần giớihạn trên bình thường, với tỷ lệ GOT/GPT < 1(trong viêm gan do rượu tỷ lệ

GOT/GPT thường > 1 hoặc khi tình trạng xơ hóa gan tiến triển hoặc xơ gan,khi đó nồng độ GPT thường giảm và dẫn đến tỷ lệ GOT/GPT > 1 Tuy nhiêncác xét nghiệm tăng nhẹ men gan thì không đặc hiệu và khoảng 80% bệnhnhân NAFLD có giá trị ALT trong giới hạn bình thường, thậm chí cả khi cóNASH tiến triển hoặc xơ hóa tiến triển.

Bệnh nhân NAFLD có thể kèm theo rối loạn đường máu và rối loạn lipidmáu, vì thế xét nghiệm để phát hiện thêm các bệnh lý phối hợp này Các bấtthường khác có thể gặp bao gồm :

- Tăng GGT không đặc hiệu, có thể kèm theo tăng nhẹ phosphatase kiềm

- Tăng ferritin máu thường gặp, biểu hiện đáp ứng pha cấp và không liênquan đến quá tải sắt (xét nghiệm độ bão hòa transferin bình thường,

đánh giá thêm các nguyên nhân hiếm gặp hơn của bất thường chuyển hóahoặc bệnh nhân có uống rượu nhưng giấu Một số công thức để xác định mức

độ kháng insulin đang được áp dụng như HOMA-IR, QUICKI, dựa trên nồng

độ insulin và đường máu lúc đói:

Giới hạn dưới bình thường của chỉ số QUICKI là 0.357 – 0.382; dướingưỡng đó được coi là có kháng insulin (bệnh nhân NASH thường là 0.25 –0.35) Giới hạn trên bình thường của HOMA-IR là 1.0 – 1.5; trên mức đóđược cho là kháng insulin (tương ứng với QUICKI 0.25- 0.35 ở bệnh nhânNASH thì HOMA-IR là từ 25 – 1.8)

*Chẩn đoán hình ảnh

-Siêu âm

Siêu âm có thể thấy hình ảnh gan to, nhu mô gan tăng âm so với nhu môthận Mức độ gan nhiễm mỡ tỷ lệ thuận với sự tăng âm của nhu mô gan Tuynhiên hình ảnh gan tăng âm không đặc hiệu cho gan nhiễm mỡ, vì thế các tácgiả Nhật Bản thấy cần phải đưa thêm 2 tiêu chuẩn để chẩn đoán đặc hiệu hơn:(1) các mạch máu trong gan nhìn kém rõ hơn (2) có hiện tượng suy giảm tínhiệu ECHO ở các vùng gan sâu hơn do giảm độ đâm xuyên của sóng siêu âm Giai đoạn muộn hơn sẽ có hình ảnh của xơ gan Cần lưu ý rằng các biệnpháp chẩn đoán hình ảnh không thể phân biệt được gan nhiễm mỡ đơn thuầnvới NASH, cũng như là xác định mức độ xơ ở giai đoạn đầu Mặt khác sẽkhông phát hiện được NAFLD trên siêu âm nếu lượng mỡ trong gan < 30%

-Cắt lớp vi tính:

Trong trường hợp gan nhiễm mỡ, hình ảnh trên CT cho thấy giảm tỷtrọng gan lan tỏa Hình ảnh gan nhiễm mỡ sẽ tối hơn so với lách , các mạchmáu và đường mật sẽ tăng tỷ trọng hơn so với nhu mô gan Có mối liên hệ

tuyến tính giữa mức độ lắng đọng mỡ và giảm tỷ trọng Gan nhiễm mỡ khutrú có thể phân biệt với khối u vì nó không có tăng sinh mạch.

-Cộng hưởng từ phổ proton (ˡH-MRS)

ˡH-MRS là một phương pháp nhanh, an toàn và không xâm lấn giúpđánh giá hàm lượng mỡ trong gan Lưu ý là kết quả giá trị phần trăm gannhiễm mỡ từ ˡH-MRS khác biệt hoàn toàn với kết quả mô bệnh học do kỹthuật ˡH-MRS giúp xác định phân số thể tích mỡ trong mô gan chứ khôngphải tỷ lệ các tế bào gan có lắng đọng các giọt mỡ khi quan sát trên mô học.Hiện nay ˡH-MRS vẫn chưa sẵn có trong thực hành lâm sàng mặc dù trên thịtrường đã sử dụng nhiều hệ thống cộng hưởng từ 1.5T do phải có phần mềmriêng được cung cấp và hệ thống phần mềm xử lý sau chụp

-Phân số mỡ - mật độ proton (PDFF –proton density fat fraction)

Chỉ số PDFF đo lường tỷ lệ tương đối của các proton di độngtriglyceride ở gan Trước đây, đo chỉ số PDFF cần phải sử dụng kĩ thuật cộnghưởng từ phổ proton – MRS, nhưng ngày nay nhờ các tiến bộ khoa học đãphát triển kĩ thuật MRI và đo được PDFF ở toàn bộ gan trong một nhịp thở.Cách tính PDFF là một kĩ thuật tách biệt nước và mỡ dựa trên sự thay đổi hóahọc mà có thể thực hiện được bằng các kĩ thuật phức tạp ở hình ảnh cộnghưởng từ đơn thuần cùng với hình ảnh kết hợp cộng hưởng từ với hình ảnhpha, qua thuật toán để tính được tỷ lệ mỡ trong gan [35] Kĩ thuật này đangthương mại hóa và đã sẵn có ở các thế hệ máy MRI mới nhất và có thể sửdụng trong các thử nghiệm lâm sàng

- Sinh thiết gan :

Mô bệnh học vẫn là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán NAFLD

Các đặc điểm mô học của NAFLD được xếp vào 3 nhóm:

(1) gan nhiễm mỡ (steatosis),

(2) viêm gan thoái hóa mỡ (steatohepatitis) và xơ hóa (fibrosis) [39,40]

1.3 Gan nhiễm mỡ do rượu

Gan nhiễm mỡ do rượu là tình trạng mỡ tích tụ trong các tế bào gan dorượu gây ra làm suy giảm chức năng gan Rượu gây độc trực tiếp cho gan, khiuống vào được chuyển hóa ngay tại gan thành những hạt mỡ choán chỗ tế bàogan bình thường gọi là gan nhiễm mỡ.[31]

Khi bị gan nhiễm mỡ, bệnh nhân thường không có triệu chứng gan

nghiệm liên quan; một số ít có thể có cảm giác mệt mỏi, đầy hơi, khó tiêu,…Tiến triển có thể dẫn đến viêm gan mạn tính, xơ gan…

Nhiễm mỡ gan mãn tính tùy thuộc vào mức độ uống rượu, thời gianuống rượu và một số bệnh lý kèm theo Khi bị gan nhiễm mỡ mạn tính, bệnhnhân có thể cảm thấy chướng bụng, đau tức vùng gan, chán ăn, khi xétnghiệm thấy chức năng gan suy giảm Siêu âm thấy nhu mô ở gan tăng âmđều Tiến triển dần dần có thể dẫn tới viêm gan, xơ gan và ung thư gan

Ở giai đoạn gan nhiễm mỡ đơn thuần gần như không gây ảnh hưởng nhiềuđến các cơ quan trong cơ thể Tuy vậy, nếu không được khắc phục sớm, tác hạicủa bệnh gan nhiễm mỡ vô cùng nghiêm trọng, có thể phá hủy các tế bào gan,dẫn đến viêm gan, xơ gan, thậm chí ung thư gan

1.3.1 Định nghĩa nghiện rượu

Rượu là tên chung để chỉ một nhóm các chất hoá học có nhóm chứchydroxyl (OH-) trong công thức hoá học Rượu có rất nhiều loại: methylic,ethylic, butyric… Rượu dùng để uống là rượu ethylic, tên khoa học là ethanol

Tổ chức y tế thế giới trong hội nghị phân loại bệnh quốc tế lần thứ 10 đãđưa ra định nghĩa: Người nghiện rượu là người luôn có sự thèm muốn nên đòihỏi thường xuyên uống rượu dẫn đến rối loạn nhân cách, thói quen, giảm khả

năng hoạt động lao động nghề nghiệp, ảnh hưởng đến sức khoẻ [23] Tiêu

chuẩn chẩn đoán một người được coi là nghiện rượu khi có 3 trong 6 biểuhiện sau:

• Thèm muốn mạnh mẽ hoặc cảm thấy buộc phải uống rượu

• Khó khăn kiểm tra về thời gian bắt đầu uống và kết thúc uống cũng nhưmức độ uống hàng ngày

• Khi ngừng uống rượu thì xuất hiện trạng thái cai, cụ thể là: lo âu, trầmcảm, đau mỏi, rối loạn nhịp tim, cáu bẳn, thô bạo,…và bệnh nhân có ýđịnh uống rượu trở lại để né tránh hoặc giảm nhẹ hội chứng cai

• Có bằng chứng về số lượng rượu uống ngày càng gia tăng

• Sao nhãng những thú vui hoặc sở thích trước đây, dành nhiều thời gian

để tìm kiếm rượu, uống rượu

• Vẫn tiếp tục uống mặc dù đã hiểu rõ tác hại của rượu gây ra về cả cơthể và tâm thần

Có ≥ 3 dấu hiệu là nghiện rượu

Mức an toàn trong sử dụng rượu bia: không quá 3 đơn vị rượu/ngày đốivới nam và không quá 2 đơn vị rượu/ngày đối với nữ

Tính đơn vị rượu hay được áp dụng nhất là: Một đơn vị rượu (1 unit ofalcohol) tương đương với ~ 10g rượu nguyên chất

Tính gram rượu: Số g rượu = Lượng rượu(ml)* Nồng độ rượu(%)* 0.8

Canada 13,6

Standards Drinks, International Center for Alcohol Policies (ICAP), 2005

Để đánh giá nghiện rượu đã có 2 bộ câu hỏi sau thường được sử dụng:Câu hỏi AUDIT và CAGE cụ thể như sau

Câu hỏi Audit:

WHO đưa ra: Tổng số 10 câu hỏi, chẩn đoán nghiện rượu khi: Nam > 8điểm, nữ > 4 điểm, không tính trẻ em và người già > 60 tuổi

Kết quả chẩn đoán ban đầu nghiện rượu: Độ nhạy 51 – 97%, độ đặchiệu 78 – 96%

Bộ câu hỏi AUDIT: (alcohol use disorders identification test)

1 Bạn có thường xuyên uống thức

uống có cồn?

Khôngbaogiờ

Hàngthánghoặc íthơn

2 đến

4 lầntrong1tháng

2 đến

3 lầntrong

1 tuần

4 lần hoặcnhiều hơntrong 1tuần

2 Trung bình khi uống bạn uống bao

nhiêu thức uống có cồn trong 1 ngày?

1 hoặc2

3 hoặc4

5 hoặc6

7 đến9

10 hoặcnhiều hơn

3 Bạn có thường xuyên uống nhiều

hơn 5 ly thức uống có cồn trong 1

ngày?

Khôngbaogiờ

Ít hơnhàngtháng

Hàngtháng

Hàngtuần

Hàng ngàyhoặc gầnnhư hàngngày

4 Trong năm qua, bạn có thường

xuyên cảm thấy khong thể dừng lại

được một khi đã bắt đầu uống?

Khôngbaogiờ

Ít hơnhàngtháng

Hàngtháng

Hàngtuần

Hàng ngàyhoặc gầnnhư hàngngày

5 Trong năm qua, bao nhiêu lần bạn

không thể kiểm soát được hành vi do

Khôngbao

Ít hơnhàng

Hàngtháng

Hàngtuần

Hàng ngàyhoặc gần

uống thức uống có cồn? giờ tháng như hàng

ngày

6 Trong năm qua, bạn có thường

xuyên phải uống vào buổi sáng để

làm cơ thể phấn chấn sau khi uống

say vào tối hôm trước?

Khôngbaogiờ

Ít hơnhàngtháng

Hàngtháng

Hàngtuần

Hàng ngàyhoặc gầnnhư hàngngày

7 Trong năm qua, bạn có thường

xuyên cảm thấy tội lỗi hay hối hận

sau khi uống thức uống có cồn?

Khôngbaogiờ

Ít hơnhàngtháng

Hàngtháng

Hàngtuần

Hàng ngàyhoặc gầnnhư hàngngày

8 Trong năm qua, bao lần bạn không

thể nhớ được những sự việc xảy ra

vào tối hôm trước do uống thức uống

có cồn?

Khôngbaogiờ

Ít hơnhàngtháng

Hàngtháng

Hàngtuần

Hàng ngàyhoặc gầnnhư hàngngày

9 Đã bao giờ bạn bị thương hoặc làm

người khác bị thương do say rượu

chưa?

Không Có, nhưng không phải

năm trước

Có, trongnăm trước

10 Đã có người thân, bạn bè, bác sỹ

hay nhân viên chăm sóc sức khỏe nào lo

ngại về hành vi uống thức uống có cồn

của bạn và khuyên bạn cắt giảm chưa?

Không Có, nhưng không phải

năm trước

Có, trongnăm trước

Bảng câu hỏi CAGE:

1 Bạn đã bao giờ thấy rằng mình nên cắt giảm lượng rượu uống hay chưa?

2 Mọi người đã bao giờ làm bạn khó chịu khi chỉ trích thói quen uốngrượu của bạn chưa?

3 Bạn đã bao giờ cảm thấy xấu hổ hay tội lỗi về thói quen uống rượu củamình chưa?

4 Đã bao giờ bạn phải uống rượu vào buổi sáng để làm mình tỉnh ngủ chưa?

Cách tính điểm: Mỗi câu trả lời được chấm điểm 0 hoặc 1 Tổng điểm

từ 2 trở lên có nghĩa vấn đề rất nghiêm trọng

1.3.2 Cơ sở sinh lý bệnh của tổn thương gan do rượu

Quá trình chuyển hoá của rượu trong cơ thể

Sau khi uống, rượu không được tích luỹ trong cơ thể và bị oxy hoá đặcbiệt là ở gan Một người khoẻ mạnh không thể chuyển hoá hơn 160-180gram(g) rượu/ngày Rượu làm tăng sản xuất các enzyme để phục vụ cho quátrình dị hoá, ở người nghiện rượu khi gan chưa bị ảnh hưởng có khả năngchuyển hoá rượu nhiều hơn [24]

- Dạ dày hấp thu 20% rượu theo đường uống, phần còn lại là ở ruột non

- Tốc độ hấp thu phụ thuộc: loại đồ uống, thức ăn kèm theo, nồng độrượu, bệnh tiêu hóa kèm theo, thuốc hấp thu cùng Trong điều kiện lý tưởng,80-90% được hấp thu hoàn toàn trong vòng 30-60 phút [24]

- 90% ethanol được khử bởi enzyme oxy hoá, chỉ 5-10% thải qua thận,phổi và mồ hôi ở nguyên dạng [24], [25]

Chuyển hóa của ethanol chủ yếu xảy ra ở gan Quá trình này được chia

làm 3 giai đoạn:

Giai đoạn 1: Chuyển hoá ethanol thành acetaldehyde, giai đoạn này có

3 con đường chuyển hoá [24], [25]

- Alcohol dehydrogenase (ADH): là con đường chuyển hoá chính Tỷ lệ

NAD / NADH thay đổi cho thấy khả năng oxy hoá khử của tế bào

- Hệ thống oxy hoá ethanol ở microsom (MEOS: Microsomal enzyme

oxidising system) trong lưới nguyên sinh chất của tế bào gan Đây là hệ thốngenzyme phụ thuộc cytochrom P450 có tác dụng oxy hoá ethanol: khi nồng độ

ethanol thấp khả năng chuyển hoá cũng thấp, nhưng khi nồng độ cao và ởngười nghiện rượu khả năng chuyển hoá tăng lên 10% Một isoenzym quantrọng xúc tác cho quá trình oxy hoá ethanol là CYP2E1 [24], [26]

Sơ đồ 1.3 Giai đoạn 1 chuyển hoá ethanol [24], [25]

- Hệ thống peroxidase – catalase: tham gia ít hơn trong quá trình

chuyển hoá ethanol

Acetaldehyde Acetat Krebs

CH3CHO CH3COO Acetyl CoA CO2 + H2O

NAD+ NADH + H+

Sơ đồ 1.4 Giai đoạn 2, 3 quá trình chuyển hoá ethanol [24], [25]

Giai đoan 2: Chuyển acetaldehyde thành acetat nhờ enzyme ALDH

(acetaldehyde dehydrogenase) Enzym này sử dụng NAD+ như chất nhậnhydro, tạo thành dạng NADH Vì vậy, thay đổi tỷ lệ NAD+/NADH làm ảnhhưởng nhiều tới chuyển hoá ethanol [24] Các enzym ADH và ALDH bị ứcchế bởi một số thuốc: metronidazol, disulfiram…Do đó khi dùng các thuốcnày sẽ làm chậm quá trình chyển hoá ethanol và làm nặng thêm ngộ độc rượu[25] Chính vì vậy trong lâm sàng các thuốc trên còn được sử dụng trong một

số trường hợp để cai rượu

Giai đoạn 3: Là giai đoạn đưa acetat vào chu trình Krebs chuyển hoá

thành CO2 và H2O Khả năng chuyển acetylCoA vào chu trình Krebs phụthuộc bởi lượng thiamin [24], [27], [28]

1.3.3.Những yếu tố nguy cơ của các bệnh gan do rượu

Không phải tất cả những người lạm dụng rượu đều dẫn đến tổn thươnggan Mặc dù mối liên quan giữa rượu và bệnh gan đã được biết đến từ rất lâu,

cơ chế chính xác của bệnh gan do rượu vẫn đang được bàn cãi Yếu tố gen,môi trường sống, lượng rượu uống và thời gian uống, giới, tình trạng dinhdưỡng, chuyển hóa và gần đây, người ta thấy yếu tố miễn dịch và các cytokinecũng có liên quan

1.3.4.Cơ chế gây tổn thương gan rượu

Ảnh hưởng của acetaldehyde:

Acetaldehyde được tạo ra bởi 2 hệ thống enzym là ADH và MEOS.Nồng độ acetaldehyde trong máu tăng lên ở người nghiện rượu mạn tính Đó

là một hợp chất có tính phản ứng cao và có thể trực tiếp gây tổn thương vàhoại tử tế bào gan, tổn thương đặc trưng của viêm gan do rượu [24],[29],[30]

Nó kết hợp với phospholipid, acid amin dư thừa và các nhóm sulphydryl vàtạo ra các dẫn chất của acetaldehyde - protein, hợp chất này có thể ảnh hưởngđến hoạt tính của một số enzyme, quá trình vận chuyển protein trong tế bàonhư bài tiết glycoprotein và receptor bên trong tế bào (receptor- mediatedendocytosis) [11] Nó tác động lên các màng plasma bởi các protein khôngtrùng hợp và gây ra sự thay đổi các kháng nguyên bề mặt Quá trình peroxyhoá được ưu tiên [30].[32]

Acetaldehyde phản ứng với serotonin, dopamine và noradrenalin, tạo racác hợp chất có hoạt tính dược lý đồng thời kích thích tiền collagen(procollagen) type I và tổng hợp fibronectin từ các tế bào sáng (stellate cell)[30], [15]

Nồng độ acetaldehyde trong gan thể hiện sự cân bằng giữa tỷ lệ hìnhthành (quyết định bởi lượng rượu được uống và hoạt tính của các enzyme

3 alcohol – dehydrogenating) và tỷ lệ giáng hoá của nó qua ALDH ALDHgiảm xuống ở người nghiện rượu kéo dài cùng với sự tích luỹacetaldehyde [15 ]

Acetaldehyde có liên quan tới những bất thường về bài tiết protein trong

tế bào gan mà biểu hiện là sự sưng phồng của tế bào gan Cuối cùng, một sốbằng chứng cho thấy các hợp chất acetaldehyde – protein tác dụng như cáckháng nguyên lạ, gây ra phản ứng miễn dịch mà có thể góp phần tạo nên cáctổn thương ở gan [15]

Thay đổi khả năng oxy hoá khử nội bào:

Việc uống rượu lâu dài làm tăng tiêu thụ oxy vì làm tăng quá trình oxyhoá khử của NADH Nhu cầu oxy của tế bào gan tăng lên làm tăng nhanh hơn

sự thay đổi chênh lệch nồng độ oxy dọc theo chiều dài của xoang dẫn đếnthiếu oxy ở vùng 3 và do đó làm hoại tử ở vùng này Sự thay đổi oxy hoá khửnày cũng có liên quan đến cơ chế bệnh sinh của gan nhiễm mỡ, hình thành xơ,thay đổi chuyển hoá steroid và ảnh hưởng đến quá trình tạo glucose mới [30]

Hệ thống ty lạp thể:

Rượu ảnh hưởng sâu sắc đến chức năng của ty lạp thể gan và DNA [30]

Ty lạp thể bị sưng phồng lên và kết tinh bất thường, có lẽ do acetaldehyde Vềmặt chức năng, acid béo và sự oxy hoá acetaldehyde bị giảm cùng với sự suygiảm hoạt động oxy hoá của cytochrome, dung tích thở và quá trìnhphosphoryl hoá [30], [11]

Sự giữ nước và protein trong tế bào gan:

Nước được giữ lại tương ứng với lượng protein làm tế bào gan phồng lên

và đây là nguyên nhân chính làm gan to lên ở người nghiện rượu [30]

Tình trạng tăng chuyển hoá của tế bào gan:

Rượu làm tăng chuyển hoá trong tế bào gan vì chuyển hoá rượu qua hệthống MEOS không tạo ra năng lượng bằng cách tổng hợp ATP, hơn nữa sựchuyển hoá này còn dẫn đến làm mất năng lượng dưới dạng nhiệt [15]

Tăng lượng mỡ trong gan:

Mỡ tích trữ trong gan có thể do nguyên nhân từ bên ngoài (chế độ ăn),nhưng cũng có thể từ các acid béo hoặc lipid được tổng hợp tại gan Nguồngốc của mỡ phụ thuộc vào lượng rượu uống vào và lượng lipid chứa trongthức ăn Ở người uống rượu lâu dài các acid béo có nguồn gốc từ sự tăng tổnghợp và giảm giáng hoá của các acid béo [30]

Sự oxy hoá của rượu đòi hỏi sự chuyển đổi của NAD từ NADH VìNAD cần cho quá trình oxy hoá mỡ nên sự suy giảm của nó ức chế quá trìnhoxy hoá acid béo do đó gây ra sự tích luỹ mỡ trong tế bào gan (gan nhiễmmỡ) Sự tích luỹ mỡ trong tế bào gan mà thực chất là tích luỹ Triglycerid cóthể xảy ra trong thời gian uống rượu Nếu bỏ rượu, tình trạng oxy hoá khửbình thường sẽ được khôi phục, mỡ sẽ bị loại bỏ và tổn thương gan nhiễm mỡ

sẽ hồi phục Mặc dù tổn thương gan nhiễm mỡ thường được xem là lành tính

và có thể hồi phục, các tế bào gan nhiễm mỡ bị vỡ có thể dẫn đến hiện tượngviêm ở trung tâm, hình thành hạt, xơ hoá và có thể góp phần gây nên tổnthương gan tiến triển [11], [15]

Ảnh hưởng của độc tố lên màng tế bào:

Rượu và sản phẩm chuyển hoá của rượu là acetaldehyde làm tổn thươngmàng tế bào gan, thay đổi sự mềm mại của màng tế bào bằng cách làm thayđổi hoạt động của enzyme và các protein vận chuyển trên màng tế bào Rượucũng làm tổn thương màng ty lạp thể và có thể làm ty lạp thể to lên ở ngườiviêm gan do rượu Những protein và lipid bị thay đổi bởi acetaldehyde trên bề

mặt tế bào có thể trở thành kháng nguyên lạ và khởi phát tổn thương của hệmiễn dịch [15].

Vai trò của hệ thống miễn dịch:

Uống rượu kéo dài có thể dẫn đến tổn thương gan bằng cách gây ra cácđáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào hoặc miễn dịch dịch thể với cácprotein bị biến đổi Đích của những đáp ứng miễn dịch này là các protein trong

tế bào gan bị biến đổi bởi tác động của rượu và các hợp chất acetaldehyde protein hoặc thể Malory Các kháng thể trực tiếp chống lại những hợp chất nàyđược tìm thấy trong huyết thanh một số bệnh nhân nghiện rượu và chúng được

-sử dụng như một marker phát hiện sự lạm dụng rượu Hầu hết các tự kháng thểđược xác định ở người nghiện rượu đều là các tự kháng thể chống lại các proteinnội bào và trực tiếp chống lại kháng nguyên màng, bao gồm kháng thể khángmàng tế bào gan (LMA) và kháng CYP2E1 [11]

Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào đối với các dẫn chấtacetaldehyde – protein hoặc thể Mallory cũng có thể dẫn đến tổn thương gan

do rượu [30], [11] Tuy nhiên, đáp ứng qua trung gian tế bào ở người nghiệnrượu như thế nào thì vẫn chưa được biết [11]

Đáp ứng miễn dịch dịch thể: tăng nồng độ các globulin miễn dịch tronghuyết thanh, đặc biệt là IgA và sự lắng đọng IgA dọc thành của xoang gan,giảm số lượng lympho bào trong tuần hoàn [30], [11] Sự hoạt hoá lymphobào ở gan được nhận thấy ở bệnh nhân viêm gan do rượu

Gần đây có những bằng chứng cho thấy tế bào Kuffer đóng vai trò quantrọng trong quá trình khởi phát và diễn biến của bệnh gan do rượu Sau khiuống rượu, tế bào Kuffer được hoạt hoá và biến đổi thành một yếu tố độc lậptrong việc tạo ra nội độc tố ruột và giải phóng các chất trung gian hoá học như

các tiền tố gây viêm và eicasnoids Những chất này tham gia vào cơ chế bệnhsinh của bệnh gan do rượu [16].

Hiện tượng xơ hoá:

Sự tăng sinh mô liên kết ở gan thường là hậu quả của tổn thương tế bàogan ở người nghiện rượu Ở người nghiện rượu, xơ gan có thể phát triển từhiện tượng xơ hoá mà không qua quá trình viêm gan cấp do rượu [30] Cơ chếcủa hiện tượng này chưa rõ ràng Mặc dù hoại tử tế bào là nguyên nhân chínhkích thích sự hình thành xơ, nhưng cũng còn có các khả năng khác Sự thiếuoxy ở vùng 3 có thể là một yếu tố kích thích Tăng áp lực do tế bào gan to ra

là một yếu tố khác Các sản phẩm giáng hoá từ quá trình oxy hoá khử củalipid từ các tế bào mỡ cũng làm tăng sinh xơ [30]

Vai trò của các cytokine:

Một số cytokine tăng lên ở người bị bệnh gan do rượu như IL-1, IL-6,IL-8 và TNF-α Một số cytokine khác cũng tăng lên ở trong gan và huyếtthanh của bệnh nhân viêm gan do rượu [15]

Tác dụng sinh học của các cytokine có mối liên hệ chặt chẽ với các biểuhiện lâm sàng của bệnh gan do rượu (bảng

1.4.Điều trị gan nhiễm mỡ

1.4.1.Điều trị gan nhiễm mỡ không do rượu

Việc điều trị gan nhiễm mỡ quan trọng giảm béo phì, kháng insulin vàrối loạn lipid máu Nói chung, các yếu tố làm giảm gan nhiễm mỡ bao gồmgiảm cân hoặc liệu pháp dược lý hướng vào kháng insulin hoặc rối loạn lipidmáu Các yếu tố làm giảm stress oxy hóa và viêm bao gồm chất chống oxyhóa, men vi sinh, kháng cytokine và tiền chất glutathione

Chế độ ăn uống hợp lý tập thể dục đều đặn nhằm đạt cân nặng lý tưởng

Thiazolidinediones (TZDs) là chất chủ vận PPARγ làm tăng độ nhạyinsulin và tăng số lượng và kích hoạt của tế bào mỡ dẫn đến sự phân phối lạilipit từ tế bào gan và tế bào cơ đến tế bào mỡ, từ đó, phục hồi độ nhạy insulinChúng cũng làm tăng sự biểu hiện adiponectin, làm giảm biểu hiện TNFα, vàgiảm tổng hợp collagen Hiệu quả thực của chất chủ vận PPARγ là sự giatăng độ nhạy insulin, phân phối lại chất béo từ gan đến tế bào mỡ và giảm xơhóa gan

*Metformin là một biguanide kích thích quá trình oxy hóa ß trong tithể ức chế men lipid Giảm sự đề kháng insulin bằng cách sử dụng các axitbéo như một nguồn năng lượng, là bằng cách này nó làm giảmhyperinsulinemia [34]

*Statin hiện đang được sử dụng để điều trị NAFLD Statin có thể làmgiảm hàm lượng mỡ máu trong gan ở những bệnh nhân bị tăng lipid máu vàNASH atorvastatin, pravastatin và rosuvastatin

*Dẫn xuất acid Fibric Gemfibrozil, có tác dụng trong điều trị gan nhiễm mỡ *Ursodiol (axit ursodeoxycholic) là chất chống viêm, chống viêm, bảo

vệ miễn dịch, điều hòa miễn dịch, chống viêm được sử dụng rộng rãi trongbệnh gan.được sử dụng trong điều trị gan nhiễm mỡ

*Vitamin E, vitamin D được sử dụng điều trị gan nhiêm mỡ có hiệu quả

1.4.2.Điều trị gan nhiễm mỡ do rượu

*Ngưng rượu để điều trị gan nhiễm mỡ hiệu quả

– Ngưng uống rượu, sau 4-6 tuần ngưng uống rượu, tổn thương nhiễm mỡgan do rượu sẽ phục hồi Tuy nhiên người bệnh cần ngưng rượu hoàn toàn đểbệnh tiến triển tốt hơn.[7]

* Tăng cường dinh dưỡng, kiểm soát các bệnh lý kèm theo như tiểu đường,béo phì, suy dinh dưỡng…

*Có thể dùng một số vitamin như C, E,

*Khám định kỳ 3-6 tháng 1 lần

*Corticoid: chỉ định dùng khi có điểm Maddray >32 hoặc có điểm MELL >

18 hoặc khi có hay không kèm bệnh não gan dùng trong 28 ngày

Thuốc kháng phosphodiesterase (Pentoxifyllin) 400mg uống 3 lần/ ngày trong

4 tuần

1.5.Tình hình nghiên cứu gan nhiễm mỡ do rượu và không do rượu

Năm 1980 Ludwing và cộng sự lần đầu tiên mô tả hiện tượng gannhiễm mỡ không sử dụng rượu bằng thuật ngữ viêm gan nhiễm mỡ không

do rượu

Joseph và cộng sự đã so sánh kết quả siêu âm với mô bệnh học của nhu

mô gan trong các bệnh: xơ gan, gan nhiễm mỡ, viêm gan Nghiên cứu đã nêu rađặc điểm của các bệnh gan lan tỏa trên siêu âm và chỉ ra rằng siêu âm có thể thaythế một phần các thủ thuật can thiệp để chẩn đoán gan nhiễm mỡ [35],

Osawa H và Mori đã sử dụng âm vang đồ so sánh nhu mô gan thậntrong chẩn đoán gan nhiễm mỡ Nêu ra chỉ số khác biệt về âm vang giữa gan

và thận để chẩn đoán gan nhiễm mỡ [36]

Ruben Hernaez và cộng sự nghiên cứu độ chính xác và độ tin cậy củasiêu âm cho các phát hiện gan nhiễm mỡ: siêu âm chẩn đoán gan nhiễm mỡ

có độ nhậy và độ đặc hiệu tương ứng 84,8% và 93,6% [14]

Nghiên cứu của tác giả Prashanth M1 và cộng sự về tỷ lệ mắc gannhiễm mỡ không do rượu ở bệnh nhân ĐTĐtyp2 cho thấy: 87% bệnh nhânĐTĐ typ 2 có gan nhiễm mỡ(chẩn đoán bằng sinh thiết gan) trong đó 62,6 %viêm gan nhiễm mỡ, 37,4% có xơ hóa [37]

Nghiên cứu của tác giả Phạm Thị Bình Trường Cao đẳng Y tế TháiNguyên nghiên cứu trên 69 bệnh nhân có hình ảnh gan nhiễm mỡ trên siêu âmtại phòng khám đa khoa, trường Cao đẳng Y tế Thái Nguyên, từ tháng 3/2014đến tháng 11/2014

Trong số 69 bệnh nhân có hình ảnh gan nhiễm mỡ, nam chiếm 75,3%,

nữ chiếm 24,6% Tuổi trung bình (tính theo năm) 47,9 ± 11,5 Tỷ lệ rối loạnchuyển hóa lipid chiếm 92,7%, tăng triglyceride 79,7% và tăng cholesterol63,7% Tỷ lệ bệnh nhân thừa cân và béo phì chiếm 71,0%, tăng huyết áp chiếm42,0%, tăng acid uric chiếm 34,7%, đái tháo đường chiếm 33,3% Gan nhiễm

mỡ mức độ I chiếm 55,5%, độ II là 39,1% và độ III là 4,3% Số bệnh nhân có rốiloạn chuyển hóa lipid, đái tháo đường, tăng acid uric ở gan nhiễm mỡ độ I so vớigan nhiễm mỡ độ II, III không có sự khác biệt

Nghiên cứu của Lê Thành Lý về giá trị của siêu âm hai chiều trong chẩnđoán gan nhiễm mỡ cho thấy Độ nhậy và độ đặc hiệu của siêu âm chẩn đoángan nhiễm mỡ là 96,8% [38]

Phạm Xuân Sỹ đã khảo sát 31 bệnh nhân có gan tăng sang trên siêu âm

so với mô bệnh học cho thấy độ nhậy của siêu âm chẩn đoán gan nhiễm mỡ là96,7% Đồng thời kết quả sinh thiết gan nhiễm mỡ thì gan nhiễm mỡ đơnthuần chỉ chiếm 19,35%, viêm gan nhiễm mỡ chiếm tới 77,42% [39]

Nghiên cứu của Trịnh Hùng Trường rối loạn lipid máu gặp ở 74% cácbệnh nhân gan nhiễm mỡ và chủ yếu là tăng triglyceride, nồng độ các thànhphần lipid máu không khác nhau theo mức độ nặng của gan nhiễm mỡ trênsiêu âm [40]

Nghiên cứu 220 bệnh nhân của Trần Thị Thanh Hóa cho thấy mối liênquan gan nhiễm mỡ và kháng insulin ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 Gan nhiễm mỡcàng nặng thì nồng độ insulin máu càng tăng [41]

Nhiên cứu của Hoàng Trọng Thảng năm 2011 về đặc điểm lâm sàng,nồng độ đường máu, hoạt độ men Transaminase, và bi lan Lipid máu ở bệnhnhân gan nhiễm mỡ Qua 90 bệnh nhân gan nhiễm mỡ không do rượu, 30bệnh nhân nhóm chứng vòng bụng trung bình (84,99 ± 7,08), BMI trung bìnhGNM độ III (26,36± 0,89), độ I (23,26± 2,36), gan to GNM độ III (20%), độ

II (16,9%),độ I (17,6%) Vàng da, vàng mắt GNM độ III( 20%), độ II (8,8%),đau hạ sườn phải GNM độ III( 20%) độ II( 5,8%) độ I( 3,99%) Rối loạn lipidmáu GNM độ III, cao hơn độ II và độ I, Cholesterol( 57%), Triglycerid(52,2%), HDL-C( 18,9%), LDL- C (46,6%), SGOT/SGPT ≥1 GNM độI( 47%), độ II( 50%), độ III( 60%).[1]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1.Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

-400 Bệnh nhân được chẩn đoán gan nhiễm mỡ qua siêu âm bụng dựa

vào độ đàn hồi âm gia tăng và độ hút âm gia tăng

 Tiêu chuẩn chẩn đoán gan nhiễm mỡ trên siêu âm

-Tiêu chuẩn chẩn đoán gan nhiễm mỡ trên siêu âm theo các tác giả Nhậtbản: gan có thể to, nhu mô gan tăng âm so với nhu mô thận Mức độ gannhiễm mỡ tỷ lệ thuận với sự tăng âm của nhu mô gan

(1) các mạch máu trong gan nhìn kém rõ hơn

(2) có hiện tượng suy giảm tín hiệu ECHO ở các vùng gan sâu hơn dogiảm độ đâm xuyên của sóng siêu âm

-Phân độ gan nhiễm mỡ trên siêu âmTheo hiệp hôi tiêu hóa Hoa Kỳ[4],[16], [36]dựa vào 2 đặc tính độ hồi âm gia tăng và độ hút âm gia tăng có thểchia GNM thành 3 mức độ sau:

Độ 1: Gia tăng nhẹ, độ hồi âm lan toả của nhu mô, mức độ hút âm chưa

đáng kể, nên vẫn còn xác định được cơ hoành và đường bờ của các tĩnh mạchtrong gan

Độ 2: Gia tăng lan toả độ hồi âm và độ hút âm, khả năng nhìn thấy bờ của

các tĩnh mạch trong gan và cơ hoành bị giảm nhiều

Độ 3: Gia tăng rõ rệt mức độ hồi âm, tăng độ hút âm đến mức không còn

nhận diện được đường bờ các tĩnh mạch trong gan, cơ hoành và một phần nhu

mô gan ở phân thuỳ gan phải trên đường cắt dưới bờ sườn

-Tất cả bệnh nhân có hình ảnh gan nhiễm mỡ nằm trong đối tượng nghiên cứu được xếp vào hai nhóm:

- Nhóm gan nhiễm mỡ không do rượu.:

Lượng rượu tiêu thụ dưới 20g/ngày với nam và 40g/ngày với nữ

Không có các nguyên nhân của bệnh gan mạn tính kèm theo: viêm gan B,

C, Viêm gan tự miễn

- Nhóm gan nhiễm mỡ do rượu.:

Tiêu chuẩn chẩn đoán nghiện rượu: dựa vào bộ câu hỏi Audit.

Chẩn đoán nghiện rượu khi: Nam > 8 điểm, nữ > 4 điểm

2.1.2.Tiêu chuẩn loại trừ

- Những bệnh nhân gan nhiễm mỡ có xét nghiệm HBsAg, anti HCV dươngtính, các xét nghiệm gợi ý viêm gan tự miễn

- Những bệnh nhân có gan nhiễm mỡ có xơ gan, ung thư gan