Đánh giá tác dụng giảm đau sau phẫu thuật bụng trên rốn ở trẻ em bằng truyền liên tục hỗn hợp bupivacaine và fentanyl qua catheter ngoài màng cứng ngực

Ngoài những tác động tiêu cực đến tinh thần, tâm lý của bệnhnhân, đau sau mổ có thể là yếu tố thuận lợi, nguyên nhân dẫn đến việc chậmhồi phục của bệnh nhân, các biến chứng sau mổ.. Rất

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đau sau mổ là vấn đề rất thường gặp, là ám ảnh, sợ hãi của đa số bệnhnhân trước mổ Ngoài những tác động tiêu cực đến tinh thần, tâm lý của bệnhnhân, đau sau mổ có thể là yếu tố thuận lợi, nguyên nhân dẫn đến việc chậmhồi phục của bệnh nhân, các biến chứng sau mổ Đau sau mổ nếu không đượckiểm soát tốt có nguy cơ trở thành đau mạn tính, ảnh hưởng lớn đến sức khỏecủa người bệnh

Đau sau mổ ở trẻ em là vấn đề rất phức tạp, nó rất khó để phân biệt sựkích thích hay khóc vì đau đớn, vì đói hoặc sợ hãi Do đó giảm đau sau mổ ởtrẻ em đã trở thành một thành phần thiết yếu của gây mê nhi hiện đại và thựchành phẫu thuật

Phẫu thuật bụng trên ở trẻ em bao gồm các phẫu thuật như: cắt túi mật,cắt lách, phẫu thuật tại gan, dạ dày, tụy…Đặc điểm của các phẫu thuật mởbụng trên là có đường mổ dài và được coi là phẫu thuật gây đau nhiều sau mổchỉ đứng sau phẫu thuật mở ngực

Hiện nay có nhiều phương pháp giảm đau sau mổ ở trẻ em: không dùngthuốc, dùng thuốc (thuốc giảm đau đường toàn thân, gây tê vùng) Thuốcgiảm đau chủ yếu sử dụng là dòng họ morphin, có hiệu quả giảm đau tốtnhưng có nhiều tác dụng phụ (buồn nôn, nôn, ngứa, bí tiểu, ức chế hô hấp )Trong khi đó gây tê vùng có nhiều lợi ích: giảm đau tốt, ít tác dụng phụ, độhài lòng cao, giảm thời gian nằm viện

Ở người lớn, đã có nhiều nghiên cứu về giảm đau sau mổ bằng gây têngoài màng cứng cho phẫu thuật bụng trên, khẳng định phương pháp nàykhông những an toàn, hiệu quả giảm đau tốt mà còn góp phần cải thiện chứcnăng hô hấp, tim mạch ,,,,,,,

Trên thế giới đã có nhiều công bố chỉ ra rằng phương pháp gây tê ngoàimàng cứng liên tục để giảm đau trong và sau phẫu thuật ở trẻ em, hiệu quảgiảm đau tốt và nhận được sự hài long của đa số bệnh nhân ,,, ,, Ở Việt Nam,tác giả Đặng Hanh Tiệp (2001), Trần Minh Long (2006) đã áp dụng gây têngoài màng cứng qua đường khe cùng ở trẻ em trong những phẫu thuật vùngdưới rốn , Tác giả Phan Thị Minh Tâm, Nguyễn Văn Chừng (2005) đã ápdụng giảm đau đường ngoài màng cứng trong một số nghiên cứu phẫu thuậtlớn ở trẻ em Tuy nhiên, đến nay vẫn chưa có công bố nào áp dụng gây têngoài màng cứng để giảm đau sau mổ cho trẻ em trong các phẫu thuật mởbụng trên.

Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đánh giá tác dụng giảm đau sau phẫu thuật bụng trên rốn ở trẻ em bằng truyền liên tục hỗn hợp bupivacaine và fentanyl qua catheter ngoài màng cứng ngực”.

Nhằm hai mục tiêu:

1 Đánh giá tác dụng giảm đau sau phẫu thuật bụng trên rốn ở trẻ em bằng truyền liên tục hỗn hợp bupivacaine và fentanyl qua catheter NMC ngực

2 Đánh giá tác dụng không mong muốn, biến chứng của phương pháp gây tê ngoài màng cứng ngực liên tục.

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

Gây tê ngoài màng cứng là kỹ thuật đưa thuốc tê vào khoang ngoài màngcứng để làm phong bế các rễ thần kinh tủy sống, từ đó gây tê các vùng ở ngoạibiên do các dễ thần kinh này chi phối Ở trẻ em thường gặp khó khăn khi tiếnhành thủ thuật vì trẻ dễ bị kích thích, sợ hãi, khó hợp tác với thầy thuốc Vì vậythường phải kết hợp với gây mê toàn thân mà phổ biến là gây mê hô hấp

1.1 Lịch sử gây tê ngoài màng cứng ,

Năm 1921, Fidel Pages (1886-1923) là người đầu tiên đưa thuốc tê vàokhoang ngoài màng cứng vùng thắt lưng

Gây tê NMC ở trẻ em lần đầu tiên được mô tả bởi Sievers vào năm 1936

và nhanh chóng được áp dụng bởi Schneider vào năm 1951 trên 6500 trẻđược gây tê NMC lưng để phẫu thuật

Năm 1937, Soresi đã dung một kim duy nhất gây tê ngoài màng cứng vàtủy sống

Năm 1949, Curbello sử dụng kỹ thuật luồn catheter vào khoang ngoàimàng cứng truyền liên tục để đáp ứng cho cuộc mổ kéo dài

Đến năm 1979 khi các receptor-opioid đặc hiệu trên tủy sống được pháthiện đã mở ra một bước tiến mới cho gây tê ngoài màng cứng Rất nhiều nghiêncứu được áp dụng để giảm đau trong và sau mổ như sử dụng thuốc tê hoặc thuốc

họ morphin đơn thuần hay phối hợp, bơm thuốc qua catheter ngoài màng cứngtiêm ngắt quãng hoặc truyền liên tục hoặc tự điều khiển bởi bệnh nhân

1.2 Sinh lý đau

1.2.1 Định nghĩa đau

Đau nói chung được định nghĩa: “Đau là một cảm giác và cảm xúc khóchịu gây ra do các tổn thương hiện có hoặc tiềm tàng ở mô hoặc được mô tả lại”

Đau sau mổ là loại đau cấp tính ,có thể xuất phát từ một hoặc cả hai vị tríkhác nhau: đau tại thân thể (somatic) gồm đau bề mặt và đau ở sâu; đau tạitạng (true visceral), đau ngay tại thành (true parietal), đau liên quan với tạng(refered visceral), và đau liên quan với thành (refered parietal).

1.2.2 Cơ chế dẫn truyền cảm giác đau

Cảm giác đau được dẫn truyền từ ngoại biên lên vỏ não thông qua cácchặng sau (Hình 1.1)

Hình 1.1: Sơ đồ đường dẫn truyền cảm giác đau 1.2.2.1 Ổ nhận cảm đau

Khởi đầu của đường dẫn truyền đau là các receptor tiếp nhận các tácnhân gây đau Receptor đau thực chất là các tận cùng thần kinh được phân bốrộng trên lớp nông của da và các mô bên trong như màng xương, mặt khớp,thành mạch máu, màng não Có hai loại receptor:

- Receptor nhận cảm cơ học chủ yếu có ở da, tiết diện rộng dẫn truyềntheo sợi Aδ, gây cảm giác đau nhanh, đau chói, dễ định khu Đau kết thúc khingừng kích thích.

- Receptor nhận cảm nhiều tác nhân (còn gọi là thụ thể đa năng), tiết diệnnhỏ, có nhiều ở da, mặt khớp, thành mạch máu, các tạng Các receptor nàynhận các kích thích cơ học, nhiệt hoặc hóa học, dẫn truyền theo sợi C gây cảmgiác đau chậm, đau rát và kéo dài ngay cả khi kích thích đã chấm dứt

Tất cả các receptor đau đều có hai đặc điểm quan trọng là có ngưỡngkích thích và không có khả năng thích nghi với các kích thích.Trong điều kiệnbình thường các kích thích phải vượt trên ngưỡng mới gây được cảm giácđau Nếu ngưỡng kích thích giảm xuống thì một kích thích mà trước đó làdưới ngưỡng cũng gây ra cảm giác đau, nếu kích thích được nặp đi nặp lại sẽgây ra cảm giác đau nặng hơn (hiện tượng cộng kích thích)

1.2.2.2 Dẫn truyền cảm giác đau từ receptor về tủy sống

Cảm giác đau được dẫn truyền từ ngoại biên về sừng sau tủy sống theo

hai loại sợi:

- Sợi Aδ có đường kính trung bình, có myelin, tốc đọ dẫn truyền 6-30 m/s dẫntruyền cảm giác đau cấp, dễ định khu, cho cảm giác đau chói kiểu đâm kim

- Sợi C đường kính nhỏ, không có myelin, tốc đọ dẫn truyền chậm 0,5-2m/s dẫn truyền cảm giác đau mạn, cảm giác rát bỏng, khó định khu

Các sợi này (còn được gọi là sợi hướng tâm) mang các xung kích thích vềcác neuron nằm ở vùng chất keo của chất xám sừng sau tủy sống (neuron thứ 2).Tại tủy sống và các phần thần kinh trung ương trên tủy (não bộ) có nhiều chấttrung gian dẫn truyền có vai trò quan trọng trong dẫn truyền cảm giác đau vàgiảm đau như chất P, glutamat, somatostatin và các morphin nội sinh

Chất P là một peptid có 11 acid amin do sợi C tiết ra, dẫ truyền xungđộng qua khe synap Ngoài ra, chất P còn được tìn thấy ở nhiều vùng khác vàcòn có tác dụng gây giãn mạch, tiết histamin, vì thế làm đau tăng lên

Glutamat là một chất dẫn truyền thần kinh qua khe synap Glutamat làchất chủ vận của receptor NMDA (N-Methyl, D-Asspartat), khi gắn vớireceptor sẽ làm mất vai trò ức chế đau của Mg++ trên ổ cảm thụ NMDA cũngnhư làm chậm tác dụng của các chất chống đau trên receptor này, làm đautăng lên và khó kiểm soát hơn Ketamin có tác dụng đặc hiệu trên receptorNMDA, vì thế có tác dụng giảm đau hiệu quả.

1.2.2.3 Dẫn truyền cảm giác đau từ tủy sống lên não

Sợi trục của neuron thứ 2 bắt chéo sang cột chất trắng trước bên đối diện

và dẫn truyền cảm giác đau từ tủy lên não theo các con đường:

- Bó gai –thị: nằm ở cột trắng trước bên, đi lên và tận cùng tại phức hợpbụng - nền của nhóm nhân sau đồi thị, là bó có vai trò quan trọng nhất

- Bó gai lưới: đi lên và tận cùng tại các tổ chức lưới ở hành não, cầu não

và não giữa ở hai bên

- Các bó gai-đồi thị cổ: từ tủy cùng bên đi lên đồi thị và các vùng khác của não Chỉ có 1/10-1/4 số sợi dẫn truyền cảm giác đau tận cùng ở đồi thị cònphần lớn tận cùng ở các nhân tại các cấu tạo lưới ở thân não, vùng mái củanão giữa, vùng chất xám quanh ống Sylvius Cấu tạo lưới khi bị kích thích cótác dụng hoạt hóa vỏ não, tăng hoạt động của thần kinh, vì thế người bị đauthường không ngủ được

1.2.2.4 Nhận cảm đau ở vỏ não

Neuron thứ 3 dẫn truyền đau từ đồi thị, vùng nền não đến vùng cảm giác

đau của vỏ não Vỏ não có vai trò trong đánh giá mức độ đau, phân tích và xử

lý để tạo ra các đáp ứng Khi có cảm giác đau, cơ thể sẽ có những đáp ứngbảo vệ như tránh xa tác nhân gây đau

1.2.2.5 Hiện tượng tăng cảm giác đau sau mổ

Khi bệnh nhân được phẫu thuật hoặc do chấn thương, các mô bị tổnthương đáng kể Tại các vùng tổn thương này xảy ra hai loại phản ứng: phảnứng viêm và phản ứng của mô thần kinh bị hủy hoại

Phản ứng viêm giải phóng ra nhiều hóa chất trung gian như các cytokin,histamin, kinin, bradikinin, prostaglandin, K+, H+, noradrenalin

Mô thần kinh bị hủy hoại giải phóng ra neurokin, galanin, somatostatin…Các chất này làm tăng sự nhạy cảm, tăng đáp ứng thần kinh của sợi C đa năng

và sợi Aδ với các kích thích, do làm giảm ngưỡng hoạt hóa của các sợi này.Đây là cơ chế tăng nhạy cảm ngoại vi Hậu quả là một kích thích có cường độdưới ngưỡng cũng tạo được cảm giác đau

Trong khi đó ở hệ thống thần kinh trung ương các neuron ở sừng sau tủysống trở nên tăng hưng phấn Hiện tượng tăng hưng phấn này là do các luồngxung kích thích từ sợi hướng tâm truyền về tồn tại lâu hơn, do đó làm cho cảmgiác đau được tạo tăng lên do sự cộng kích thích Bên cạnh đó còn có sự tănghưng phấn của sợi Aβ, loại sợi dẫn truyền các cảm giác xúc giác, nhưng do tănghưng phấn chúng mang các xung kích thích về và qua các neuron trung gian ởsừng sau tủy sống tới vùng nhận cảm giác đau làm tăng cảm giác đau Ngoài racòn có hiện tượng mất vai trò điều hòa của đường dẫn truyền đi xuống(decending pathway) ức chế cảm giác đau từ các vùng chất xám phía trên tủysống Cơ chế này gọi là tăng nhạy cảm trung ương Hai chất trung gian dẫntruyền quan trọng trong cơ chế tăng nhạy cảm trung ương là glutamat và chất P Tăng nhạy cảm ngoại vi làm cho các kích thích có cường độ thấp cũnggây được cảm giác đau Ngược lại, tăng nhạy cảm trung ương biểu hiện tìnhtrạng truyền thông tin sai lệch, làm thay đổi quá trình hình thành cảm giác đaudiễn ra ở tủy sống Thực chất tăng nhạy cảm trung ương được bắt đầu từ tăngnhạy cảm ngoại vi

Cả hai hiện tượng trên gây nên vòng xoắn bệnh lý của đau, làm tăng cảmgiác đau cả về cường độ và phạm vi Vùng cảm giác đau ở ngoại vi sẽ lanrộng vượt khỏi ranh giới mô tổn thương tới tận vùng mô lành xung quanh Do

đó, để điều trị giảm đau đạt hiệu quả tốt hơn thì cần phải kiểm soát được cảquá trình tăng nhạy cảm ngoại vi và trung ương Đây cũng chính là cơ sở của

việc dự phòng đau bằng thuốc và điều trị đau đa phương thức Sử dụng thuốcgiảm đau trước khi kích thích gây đau có thể giảm tối đa biến đổi về điện sinh

lý học ở chất xám sừng sau tủy sống do tăng nhạy cảm trung ương gây ra, nhờ

đó giảm đau tốt hơn so với khi cảm giác đau đã hình thành

1.2.3 Ảnh hưởng của đau lên các cơ quan, hệ thống

Đau có nhiều ảnh hưởng trực tiếp hoặc gián tiếp lên các cơ quan, hệ

thống Đau có thể là yếu tố thuận lợi nhưng cũng có thể là nguyên nhân trựctiếp gây ra các biến chứng sau mổ, thậm chí gây tử vong

1.2.3.1 Ảnh hưởng chung của đau

- Làm tăng gấp bội stress của cơ thể đối với tổn thương: Các phản ứngbất lợi của stress có ảnh hưởng đến nhiều cơ quan khác nhau trong đó có timmạnh, hô hấp, miễn dịch và đông máu Qua đó đau làm tăng nguy cơ tăngđông máu sau mổ

- Gây ức chế miễn dịch của bệnh nhân do tăng nồng đọ cortisol vàepinephrin, tăng nguy cơ nhiễm trùng vết mổ và toàn thân

- Gây rối loạn nội tiết và chuyển hóa (nhất là chuyển hóa đường) gâytăng đường máu, tiêu cơ và tiêu mỡ do tăng các hormon dị hóa nhưcatecholamin, cortisol, rennin, aldosteron, glucagon và giảm các hormon đồnghóa như insulin, testosteron

- Làm chậm quá trình hồi phục sau phẫu thuật, tăng biến chứng do phảinằm viện và tăng chi phí

- Có nguy cơ cao trở thành đau mạn tính dù vết mổ đã lành, ảnh hưởnglớn đến cuộc sống và công việc của người bệnh

- Có ảnh hưởng tiêu cực đến tâm lý, thiện cảm của người bệnh về mổ xẻ

- Gây tăng tiêu thụ oxy cơ tim gây mất cân bằng cung – cầu oxy cơ tim,bất lợi cho người cao tuổi, có bệnh cao huyết áp, có bệnh mạch vành.

- Gây tăng đông máu, tăng nguy cơ tắc mạch sau mổ, thiếu máu và nhồimáu cơ tim

1.2.3.3 Ảnh hưởng đối với hô hấp

- Làm giảm dung tích sống của phổi, giảm thông khí phế nang, giảm thể

tích cặn chức năng Đau sau mổ góp phần gây rối loạn chức năng cơ hoành,tăng trương lực các cơ liên sườn và cơ bụng, vì thế gây giảm thông khí

- Làm giảm khả năng ho khạc và vận động của bệnh nhân, dễ ứ đọng đờm dãi

- Làm giảm oxy máu động mạch do mất tương xứng giữa thông khí vàtưới máu, gây hiện tượng shunt phổi

- Đau làm tăng nguy cơ xẹp phổi, viêm phổi sau mổ đặc biệt ở người già,người có bệnh hô hấp mạn tính, người béo phì

Bảng 1.1 Nguy cơ đau sau mổ trở thành đau mạn tính

(theo Parkins và Kehlet 2000)

Loại phẫu thuật Tỷ lệ bệnh nhân có thể đau mạn tính (%)

1.2.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến đau sau mổ

Đau là cảm giác chủ quan của mỗi bệnh nhân, vì thế chịu sự ảnh hưởngcủa rất nhiều yếu tố Trong chống đau cần tìm hiểu và căn cứ vào các yếu tốnày mới có thể chống đau hiệu quả nhất:

- Loại phẫu thuật: vị trí rạch da và mức độ phức tạp của phẫu thuật quyếtđịnh chính mức độ đau (cường độ và thời gian kéo dài) Phẫu thuật lồng ngực,phẫu thuật bụng vùng trên rốn gây đau nhiều nhất; tiếp theo là phẫu thuậtvùng thận, cột sống, bụng dưới; phẫu thuật ngoại biên như các chi, hàmmặt…gây đau ít hơn

- Kỹ thuật phẫu thuật: phẫu thuật nội soi gây đau ít hơn mổ mở; sử dụng

dao điện gây đau nhiều hơn; đau còn phụ thuộc chiều dài đường rạch, kỹ thuậtbóc tách trong mổ (có làm tổn thương, đụng dập nhiều tổ chức không), thờigian mổ ngắn hay kéo dài.

- Yếu tố liên quan gây mê hồi sức: bệnh nhân ko được dùng thuốc dựphòng đau trong mổ; không được dùng đủ liều thuốc họ morphin; được dùng cácthuốc họ morphin có tác dụng rất ngắn (alfentanil, sufentanil, remifentanil); bệnhnhân có quá tải dịch trong mổ có nguy cơ cao đau sau mổ nhiều hơn

- Ngưỡng chịu đau của từng bệnh nhân: có vai trò của yếu tố chủng tộc

và cá thể Có những bệnh nhân dù mổ khá đơn giản như mổ nội soi viêm ruộtthừa, viêm túi mật nhưng đau sau mổ không thể kiểm soát bằng các thuốcgiảm đau thông thường Đay là lý do cần đánh giá đau sau mổ (ngoài phònghồi tỉnh) cho tất cả các bệnh nhân

- Văn hóa, hiểu biết: bệnh nhân trí thức chịu đau kém hơn

- Tuổi, giới tính: trẻ em và người già chịu đau kém hơn; nữ chịu đau kémhơn nam

- Một số bệnh nhân có nguy cơ đau cao: bệnh nhân chấn thương có sốc,hoặc huyết động không ổn định vì thế trong mổ không được dùng các thuốc

mê và giảm đau đầy đủ; bệnh nhân có rối loạn tri giác hoặc không hợp tácthường được đánh giá đau thấp hơn thực tế

1.2.5 Đánh giá đau sau mổ ở trẻ em ,,

Ở trẻ em lựa chọn công cụ đánh giá đau phải phù hợp với lứa tuổi, mức

độ nhận thức liên quan đến các khuyết tật hiện mắc, loại đau và hoàn cảnhxuất hiện đau Có 3 phương pháp lượng giá đau ở trẻ em được chứng minh là

có giá trị tin cậy cao sau:

- Phương pháp sinh học: xem xét sự thay đổi của một số các thông sốsinh lý khi có sự hiện diện của đau, chẳng hạn như nhịp tim và tần số thở,huyết áp Tuy nhiên các chỉ số này còn bị ảnh hưởng của nhiều rối loạn khác

như nôn, sốt, đói…

- Phương pháp quan sát hành vi phản ứng của trẻ khi bị đau

- Phương pháp tự đánh giá dựa trên sự mô tả của trẻ với những trảinghiệm đau

1.2.5.1 Đối với trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ hơn 3 tuổi

Trẻ không thể giao tiếp bằng lời nói nên không thể áp dụng phương pháp

tự đánh giá Do đó dựa vào các chỉ số về hành vi (đáp ứng vận động, âmthanh (khóc, rên), nét mặt, bú, tư thế cánh tay và chân, cũng như tình trạngkích động) để đánh giá đau

Thang điểm quan sát hành vi áp dụng phổ biến nhất hiện nay thang điểmNIP đối trẻ sơ sinh, thang điểm CHEOPs, FLACC đối với trẻ nhỏ Tuy nhiên

đo lường về hành vi cũng không đặc hiệu Vì vậy nên kết hợp đánh giá dựatrên các chỉ số về mạch, huyết áp, độ bão hòa oxy và mồ hôi tay

Hình 1.2 Thang điểm FLACC

1.2.5.2 Đối với trẻ 3 đến7 tuổi

Trẻ có thể miêu tả nhiều hơn về đặc điểm đau Vì thế có thể sử dụngthang điểm nhìn đồng dạng (VAS hay thang điểm nét mặt Wrong - Baker),cho trẻ nhìn vào bức hình và yêu cầu trẻ tự chỉ vào khuôn mặt phù hợp vớimức độ đau của chúng

Thang điểm OPS (Objective Pain Scale) và thang điểm Comfort Scale làthang điểm kết hợp các thông số về hành vi và sinh học Trong đó thang điểmOPS thường dùng để đánh giá đau hoặc khó chịu sau thủ thuật hoặc can thiệpsau mổ Thang điểm Comfort Scale thường dùng đánh giá cả mức độ an thần

và khó chịu của trẻ ở ICU

Hình 1.3 Thang điểm VAS 1.2.5.3 Đối với trẻ trên 7 tuổi

Biện pháp tự đánh giá đau là tiêu chuẩn vàng cho trẻ lớn có thể miêu tả

về cảm giác đau Thang điểm sử dụng phổ biến là thang điểm mô tả lời nóihoặc thang điểm số

Thang điểm mô tả lời nói (Verbal Descriptor Scales)

Đây là hình thức ước lượng đau đơn giản nhất, bệnh nhân được yêu cầu

mô tả tình trạng đau của mình bằng cách chọn một trong các tính từ phản ánhcường độ đau như: không đau, đau nhẹ, đau vừa, đau nặng Hình thức này bịhạn chế bởi sự mô tả và mang tính chủ quan của bệnh nhân

Thang điểm số (Numberical Rating Scales)

Là hình thức đơn giản và được dùng phổ biến trong lâm sàng Điểm sốbắt đầu từ 0 (không đau) đến 10 (đau không chịu được) Bệnh nhân lựa chọn

số phù hợp nhất với cường độ đau của mình Thang điểm này dễ sử dụng, dễhiểu và nhạy cảm với sự thay đổi nhỏ trong cường độ đau.

Hình 1.4 Thang điểm số

1.2.6 Nguyên tắc điều trị giảm đau sau mổ ở trẻ em

- Sử dụng phương pháp 2 bậc: Bậc 1 đối với đau mức độ nhẹ, điều trị bằngparacetamol hoặc/ và ibuprofen Bậc 2 đối với đau mức độ trung bình đến nặng,không giảm đau thỏa đáng khi điều trị bằng paracetamol hoặc/và ibuprofen, cầnkết hợp với thuốc nhóm Opioid hoặc giảm đau bằng phương pháp tê vùng

- Sử dụng liều cách quãng một cách thường quy, không phải chỉ sử dụngkhi bênh nhân có đau

- Đường dùng thuốc thích hợp và hiệu quả

- Điều chỉnh phương thức điều trị trên từng cá nhân

1.2.7 Phương giảm đau sau mổ ở trẻ em ,

1.2.7.1 Giảm đau toàn thân

Acetaminophen (Paracetamol), ibuprofen, naproxen, diclofenac, và ketorolac

là các thuốc nonopioid thường dùng để điều trị đau Tuy nhiên, hạn chế của

nó là giảm đau chưa thực sự mạnh, chưa đủ để giảm đau với những phẫuthuật có cơn đau cường độ lớn như phẫu thuật mở bụng trên… Lưu ý cáctác dụng phụ khi sử dụng giảm chức năng gan, thận, có tiền sử loét, chảymáu dạ dày tá tràng

Acetaminophen

Acetaminophen là thuốc hạ sốt tác dụng giảm đau yếu Hiện nay liềukhuyến cáo dành cho trẻ em theo đường dùng như sau: đường uống liều đầu 20

mg/kg sau đó 15–20 mg/kg mỗi 6–8 giờ; đường trực tràng liều đầu 30–40 mg/kgsau đó 15–20 mg/kg mỗi 6 giờ Tổng liều không quá 90–100 mg/kg/ngày ở trẻ

em và 60 mg/kg/ngày ở trẻ sơ sinh Dùng kéo dài không quá 48 giờ đối với trẻnhỏ hơn 3 tháng, 72 giờ đối với trẻ trên 3 tháng Nhiều nghiên cứu cho thấydùng paracetamol dạng viên đạn hấp thu chậm và không ổn định, đặc biệt là ởtrẻ nhỏ và trẻ sơ sinh nồng độ thuốc trong huyết thanh không đạt liều điều trị Vìthế nếu có thể thì lựa chọn đầu tiên vẫn là thuốc dạng uống

Acetaminophen có thể kết hợp với Codein để tăng hiệu quả điều trị đau ởmức độ trung bình đến nặng Thuốc dạng siro 120 mg acetaminophen và 12 mgcodeine trong 5 ml Liều thường dùng 5ml cho trẻ từ 3 - 6 tuổi, 10ml đối vớinhóm 7 - 12 tuổi Chú ý tác dụng phụ gây tổn thương gan, thận nếu dùng kéo dài

Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)

Diclofenac 1 mg/kg, đường uống, trực tràng, hoặc tiêm tĩnh mạch mỗi 8giờ Đây là thuốc duy nhất có dạng uống ở Hoa Kỳ

Ibuprofen liều 5 - 10 mg/kg/lần, lặp lại mỗi 6 - 8 giờ, tối đa 40 mg/kg,đường uống thường được dùng cho mức độ đau nhẹ

Ketorolac dạng tiêm (0,5 mg/kg) mang lại hiệu quả giảm đau tốt

Mặc dù sử dụng các thuốc họ morphin để điều trị đau sau mổ rất hiệu quả,nhưng có sự hạn chế về hiệu lực do tính tăng dung nạp và các tác dụng khôngmong muốn như buồn nôn, nôn, an thần và ức chế hô hấp, ức chế phản xạ ho

An thần quá mức hoặc ức chế hô hấp hay gặp ở trẻ em khi sử dụng morphin toànthân Sử dụng opioid toàn thân có thể là đường tĩnh mạch (tiêm một liều, truyềntĩnh mạch liên tục hoặc PCA), tiêm dưới da, tiêm bắp, hoặc miếng dán ngoài Doviệc kiểm soát, theo dõi sau mổ còn hạn chế nên ở trẻ em hiện nay thuốc giảmđau nhóm này chủ yếu được dùng một liều tại phòng hồi tỉnh

Phương pháp giảm đau PCA thường được áp dụng cho trẻ lớn hơn 5 tuổi

Bảng 1.2 Cách sử dụng thuốc giảm đau Opioid ở trẻ em

Thuốc Đường dùng Tốc độ nền Liều bolus Thời gian khóaMorphin IV - PCA 10 - 20 μg/kg/h 10-25 μg/kg 6 – 12 phút

1.2.7.2 Giảm đau bằng gây tê vùng

Phong bế thần kinh vùng nhằm mục đích cắt dẫn truyền các xung độngthần kinh có hại từ ngoại biên một cách hiệu quả nhất Về mặt lâm sàng, gây

tê vùng trong và sau mổ làm giảm đau mạnh và tăng cường hiệu lực củaphương pháp giảm đau toàn thể Về mặt sinh lý bệnh, giảm đau trong gây têvùng là do cắt các xung động đến và đi, trong khi các phương pháp dùngthuốc giảm đau trung ương chỉ làm hạ ngưỡng đau Ngoài ra, gây tê vùng ứcchế cả hệ thần kinh tự động, từ đó ức chế các phản ứng giao cảm góp phầngiảm đau Gây tê vùng cũng làm giãn mạch do đó có thể ngăn ngừa được hiệntượng đau do thiếu máu và giúp liền sẹo tốt

Các phương pháp gây tê được sử dụng để giảm đau sau mổ:

- Tê đám rối cánh tay

- Tê trong khoang màng phổi

- Tiêm thấm tại nơi phẫu thuật

1.3 Giải phẫu và sinh lý liên quan đến gây tê ngoài màng cứng , ,

1.3.1 Cột sống

Cột sống gồm 33 đốt sống (7 đốt sống cổ, 12 đốt sống ngực, 5 đốt sống

thắt lưng, 5 đốt cùng và 5 đốt cụt), cột sống có 4 chỗ cong tạo thành đườngcong sinh lý: Cổ và thắt lưng cong ra trước, ngực và xương cùng cong ra sau

Vấn đề này có ảnh hưởng tới sự lan tỏa của thuốc tê.

1.3.2 Khoang ngoài màng cứng

1.3.2.1 Đặc điểm giải phẫu khoang ngoài màng cứng ở trẻ em

Màng cứng là màng bao bọc ngoài cùng của tủy sống, dày nhất trong bamàng tủy sống, phía trên dính vào xương ở rìa lỗ chẩm, dưới là túi cùng Do

đó khoang ngoài màng cứng là một khoang kín, áp lực âm Thành phần trongkhoang NMC bao gồm rễ thần kinh, tổ chức mỡ, mạch bạch huyết, độngmạch và đám rối tĩnh mạch Tổ chức mỡ trong khoang NMC ở trẻ sơ sinh vàtrẻ nhỏ tương đối lỏng lẻo hơn so với trẻ lớn và người lớn

Các rễ trước và rễ sau của thần kinh tủy tạo thành dây thần kinh tủy sốngchạy ra ngoài các lỗ gian đốt, sau đó tách thành nhánh trước và nhánh sau,nguyên ủy nhánh sau sẽ chi phối cho vùng da và cơ ở lưng Các nhánh trướcchi phối cho vùng thân và chi tương ứng tạo nên các đốt da - “Dermatom” Mỗikhoanh tủy chi phối vận động, cảm giác và giao cảm cho một vùng nhất địnhcủa cơ thể gây ra tác dụng theo khoanh tủy khi gây tê ngoài màng cứng

Khoảng cách từ da đến khoang ngoài màng cứng thay đổi theo vị trí,tuổi, cân nặng Theo các nhà gây mê, việc xác định khoang ngoài màng cứngngực dễ quan sát thấy trên lâm sàng hơn khoang ngoài màng cứng lưng Mức

độ áp lực âm trong khoang ngoài màng cứng phụ thuộc vào tư thế và hô hấp

Ở trẻ em việc tìm áp lực âm trong khoang ngoài màng cứng khá dễ dàng kể cả

ở tư thế nằm ngửa và thông khí áp lực dương

Hình 1.5 Giải phẫu cấu trúc đốt sống và khoang ngoài màng cứng 1.3.2.2 Cơ chế tác dụng của gây tê NMC

-Thuốc tê tiêm vào khoang ngoài màng cứng lan rộng lên trên và xuốngdưới vị trí chọc kim từ khoang NMC tới khoang cạnh sống qua các lỗ liên đốt,phong bế các dây thần kinh chi phối khu vực tương ứng

Thuốc tê ức chế dẫn truyền xung động thần kinh bằng cách ức chế sự dichuyển qua màng của ion natri qua các kênh natri, do vậy ức chế quá trình tạođiện thế hoạt động Khoảng 30% thuốc tê tiêm vào khoang ngoài màng cứngkhuếch tán vào máu và dịch não tủy, khoảng 70% nằm lại vùng tiêm vàkhuếch tán từ từ vào máu, thời gian bán hủy trong máu từ 4 - 6 giờ

-Thuốc opioid ở khoang NMC tác động lên các receptor của morphin ởvùng Rolando sừng sau tủy sống

Morphin dễ hòa tan trong nước, fentanyl và sulfentanyl tan trong mỡnhiều hơn Sau khi tiêm vào khoang ngoài màng cứng, một phần thuốc sẽ hấpthu vào hệ tuần hoàn qua các tĩnh mạch, đem lại tác dụng giảm đau nhanh,phần lớn được hấp thu nhanh qua màng cứng vào dich não tủy và xâm nhậpvào cùng Rolando ở sừng sau tủy sống Tuy nhiên, thuốc fentanyl bị đào thảinhanh ra khỏi dịch não tủy hơn nhiều so với morphin, do đó nguy cơ thuốc

lan lên cao gây tác dụng phụ (nôn, buồn nôn, đau đầu, ức chế hô hấp) ít hơn

so với morphin Fentanyl có thời gian chờ tác dụng ngắn và gắn nhanh vào tổchức thần kinh nên tác dụng giảm đau theo khoanh tủy Bởi thế so vớimorphin, fentanyl cho tác dụng giảm đau tốt nhất khi tiêm gần vị trí mổ

1.3.3 Tác dụng của gây tê ngoài màng cứng

1.3.3.1 Tác dụng của gây tê NMC lên huyết động

Gây tê NMC bằng thuốc tê gây ức chế giao cảm cạnh cột sống và đây chính

là ảnh hưởng lớn nhất Khi gây tê NMC bằng thuốc tê ở vùng giữa ngực gây ứcchế hoạt tính giao cảm, dẫn tới giãn mạch toàn bộ nửa dưới cơ thể, làm giảmlượng máu về tim gây giảm cung lượng tim, tụt huyết áp Tuy nhiên gây tê NMClại có một ưu điểm là khi ức chế giao cảm dẫn đến giãn động mạch vành, giảmnguy cơ nhồi máu cơ tim cấp sau mổ, giảm tỉ lệ tử vong có nguồn gốc từ tim

1.3.3.2 Tác dụng của gây tê NMC lên hô hấp

Gây tê NMC bằng thuốc tê hiếm khi gây ức chế hô hấp ngay cả ở bệnhnhân có bệnh phổi nặng, gây tê ở mức ngực không hạn chế vận động của các

cơ liên sườn Gây tê NMC bằng morphin khi dùng liều cao có thể gây ức chế

hô hấp, ức chế hô hấp thường xảy ra muộn sau 6 - 18 giờ

1.3.3.3 Tác động của gây tê NMC lên chức năng nội tiết

Gây tê NMC ức chế đáp ứng stress với phẫu thuật Khi so sánh với gây mêtoàn thân thì gây tê NMC ức chế sự tăng cortison, cathecholamin và đường máu

do phẫu thuật Đó là kết quả của sự ức chế các xung động hướng tâm từ vùng mổ

1.3.3.4 Tác dụng của gây tê NMC lên tiêu hóa

Gây tê NMC bằng thuốc tê làm giảm hoạt tính giao cảm ở ruột, tăng nhuđộng và lưu thông của ruột Ngược lại gây tê NMC bằng thuốc họ Morphinlàm giảm nhu động ruột, gây táo bón và buồn nôn

1.3.3.5 Tác dụng của gây tê NMC lên cơ quan khác

Gây tê NMC có thể giảm các biến chứng sau mổ như viêm tắc tĩnhmạch, nhồi máu phổi do ức chế các đáp ứng về nội tiết, giảm hoạt hóa các yếu

tố viêm, tăng đong và bệnh nhân có thể vận động sớm sau mổ Gây tê NMCgiúp giảm các biến chứng về phổi sau phẫu thuật lồng ngực như xẹp phổi,viêm phổi do giảm đau tốt, tăng thông khí chủ động, bệnh nhân ho và đi lạisớm Gây tê NMC có liên quan tới miễn dịch, người ta nhận thấy tỷ lệ nhiễmkhuẩn sau mổ rất hiếm gặp.

1.3.4 Mức chi phối thần kinh theo khoanh tủy

Thần kinh chi phối vận động, cảm giác và thần kinh thực vật tới các tạng

và da của cơ thể theo phân đoạn, điều này rất có ý nghĩa trong gây tê tủy sống

và gây tê ngoài màng cứng vì điểm chọc kim gây tê thường khác với khoanhtủy cần vô cảm Dựa vào sơ đồ này người gây mê có thể đánh giá được mức

độ tê, dự đoán các biến chứng có thể xảy ra

Hình 1.6 Liên quan của các rễ thần kinh gai sống với đốt sống

Ranh giới giữa các đốt da như những đoạn riêng biệt nhưng thực ra có sựchồng lấn giữa hai đoạn lân cận Một số mốc cơ bản (Hình 3):

+ Vùng vai do các nhánh đám rối cổ và đám rối cánh tay chi phối

+ Cơ hoành do các nhánh từ C4 chi phối

+ Vùng hõm ức bụng do các nhánh từ T8 chi phối

+ Vùng rốn do các nhánh từ T10 chi phối

+ Vùng nếp bẹn do các nhánh từ T12 chi phối

+ Vùng mổ thận do các nhánh từ T7 chi phối

Một số dấu hiệu khác cần biết: nếu bệnh nhân có nhịp chậm tức là mức

ức chế đã tới T4 - T5, nếu bệnh nhân thấy tê và không đếm bằng ngón tay cáiđược là mức ức chế đã tới C8- T1

Hình 1.7 Chi phối cảm giác da theo khoanh tủy.

1.4 Thuốc Bupivacain ,

Bupivacain là một thuốc tê tại chỗ nhóm amino-amid là dẫn chất của

mepivacain bằng cách thay nhánh butyl vào nhóm methyl trên nhân piperidin pKa là 8,1, hệ số phân bố giữa n-heptan và nước là 3 và tỷ lệ gắn vàoprotein là 95%

- Hoạt tính trong ống nghiệm (in vitro)

Bupivacain là một thuốc tê tại chỗ mạnh gấp 4 lần so với lidocain Mặc

dù thông thường với các thuốc tê độ mạnh và thời gian tác dụng không đicùng nhau, nhưng bupivacaine lại có tác dụng dài gấp 5 lần so với lidocain.pKa của bupivacaine cao hơn nhiều so với lidocain điều đó giải thích thờigian chờ tác dụng của nó dài là do ở pH thuốc bị chuyển sang dạng bị ion hóa

ít phân bố hơn

Bupivacain tạo ra một ức chế thần kinh không đồng đều đặc trưng bằng

ức chế cảm giác có thể phối hợp hoặc không phối hợp với ức chế vận động.Bởi vì càng ở pH sinh lý càng nhiều thuốc ở dạng ion hóa là dạng ít phân bốnên ngấm vào các sợi vận động Aα có bọc myelin ít hơn Còn các sợi nhỏ Aδ

và C lại dễ bị ngấm thuốc hơn và ức chế mạnh hơn

- Hoạt tính trong cơ thể sống (invivo)

Vì bupivacaine mạnh gấp 4 lần lidocain nên liều lượng thuốc có thểgiảm đi cùng tỷ lệ dù là loại kỹ thuật tê nào Theo đường gây tê ngoài màngcứng với liều lượng tương đương, bupivacaine có tác dụng ức chế cảm giác ởmức độ giống với lidocain Nhưng thời gian chờ (20 phút) dài hơn và thờigian tác dụng (2 đến 3 giờ) cũng gấp 2-3 lần so với lidocain, ức chế vận độngrất ít ở đậm độ thuốc 0,25% trung bình ở đậm độ 0,5% và ức chế vận độngnhiều hơn ở đậm độ 0,75%

Khi cho trộn thêm adrenalin vào làm tang mức độ ức chế vận động vàthời gian tác dụng với mức độ ít theo đường ngoài màng cứng nhưng rất rõkhi gây tê các dây thần kinh ngoại vi

Bupivacain cũng được dùng để gây tê tủy sống ở đậm độ 0,5% ở trongdung dịch đẳng trương hoặc ưu trương Thời gian ức chế cảm giác đau dài (2đến 3 giờ) nhưng ức chế vận động vẫn hạn chế.

- Dược động học

Các chỉ số dược động học là do Tucker đo được sau khi tiêmbupivacaine vào tĩnh mạch Sự phân bố bupivacaine xảy ra nhanh và tuântheo mô hình 3 khoang: nửa thời gian phân bố (T 1/2α) là 0,045 giờ, nửa thờigian vận chuyển (T 1/2β) là 3,5 giờ Hệ số đào thải huyết tương của nó phụthuộc chủ yếu vào chức năng gan là 0,47 lít/phút, mức này tương đương với

hệ số phân tách của gan là 0,38 Hệ số này giảm đi ở tuổi trên 50 Thể tíchphân bố ở tình trạng ổn định là chỉ số động học tính được là 72 ± 31 lít Tỉ lệgắn vào protein của bupivacaine là rất cao 95%, và chủ yếu gắn vào acid α1-glycoprotein bằng các lien kết có ái tính cao và có thể bão hòa Tỷ lệ gắn vàoalbumin ít hơn với ái tính kém hơn

Truyền lien tục bupivacaine vào theo đường ngoài màng cứng ít gây tíchtrữ trong huyết tương hơn so với các thuốc tê có thời gian tác dụng gắn nhưlidocain

- Chuyển hóa: Chuyển hóa của bupivacaine xảy ra ở gan trong cáccytochrome P450 Tùy theo từng cá thể có các chất chuyển hóa khác nhauđược tạo ra, gần như toàn bộ số bupivacaine được chuyển hóa trước khi đượcđào thải theo nước tiểu, chuyển hóa thuốc xảy ra phức tạp và có xảy ra mộtquá trình khử butyl để tạo ra các dẫn chất xylidid

- Độc tính:

Độc tính toàn thân của bupivacaine không chỉ phụ thuộc vào đậm độthuốc trong huyết tương mà còn vào thời gian để đạt tới đậm độ đó

Cũng giống như các thuốc tê khác, ngưỡng độc của bupivacaine cũng bị

hạ thấp đi khi có toan hô hấp và chuyển hóa Điều đó làm giảm tỷ lệ gắn với

protein của thuốc, làm tang tỷ lệ các phân tử thuốc tự do là dạng thuốc duynhất có thể ngấm được vào các nhu mô của hệ thần kinh trung ương.

+ Độc tính trên hệ thần kinh trung ương:

Ngưỡng độc trên hệ thần kinh trung ương của bupivacaine rất thấp Cácbiểu hiện đầu tiên như chóng mặt, choáng váng xuất hiện ở đậm độ thuốc tronghuyết tương là 1,6 µg/ml còn co giật xảy ra ở đậm độ này cao hơn 4µg/ml.+ Độc tính trên tim:

Bupivacain có độc tính trên tim mạnh hơn lidocain 15 đến 20 lần ở các thựcnghiệm trên súc vật sống và trên quả tim đã tách rời Trong năm 1979, tác giảAlbright đã mô tả có 6 bệnh nhân bị tử vong sau khi tiêm nhầm bupivacaine vàomạnh máu Albright cũng đã chỉ ra các sai lầm trong hồi sức các bệnh nhân này.Bupivacain được xếp vào loại 1A của Vaughan- William Tác dụng chủyếu của nó trên điện thế hoạt động là ức chế sự chạy vào nhanh của ion natri

Mà chính sự di chuyển của natri là yếu tố cơ bản tạo ra sự khử cực của tổ chứcdẫn truyền và các tế bào của thất Bupivacain gắn rất nhanh vào các kênh natrilúc mà các kênh này chưa hoạt động Thời gian gắn vào kênh sẽ rất lâu do áitính cao của thuốc tê, thuốc này gây ức chế kênh natri tang lên khi nhịp timtang lên Sự ức chế kênh natri làm giảm tốc độ xuất hiện giai đoạn O của điệnthế hoạt động và làm rối loạn dẫn truyền thần kinh và sự khử cực của các tếbào của thất Các rối loạn này dễ dàng dẫn tới rối loạn dẫn truyền và loạn nhịpthất như nhịp nhanh thất và rung thất Tuy đa gây ảnh hưởng tới dòng ion natri,bupivacaine còn làm rối loạn các dòng trao đổi khác như calci và kali

Tác giả Lynch còn chứng minh rằng bupivacaine còn làm giảm tính cobóp của cơ tim Song song với việc ức chế dòng ion calci qua màng tế bào, nócòn ức chế sự giả phóng calci từ hệ thống lưới nguyên sinh chất cũng như sựchuyển hóa của tế bào cơ tim

Một số yếu tố khác cũng làm nặng thêm độc tính trên tim củabupivacaine Khi tiêm thuốc này vào vùng nhân đơn độc của não gây nhjp

chậm tim, tụt huyết áp và loạn nhịp thất Các tác giả Bernards và Artru đãchứng mình rằng, tiêm bupivacaine vào não thất bên của thỏ gây tang huyết

áp và loạn nhịp thất Các tác giả này kết luận rằng hoạt hóa hệ thần kinh thựcvật cũng làm tang độc tính trên tim do ức chế các tế bào thần kinh hệ GABA Một số yếu tố về chuyển hóa cũng tham gia gây rối loạn hoạt động timmạch: Ở các nghiên cức trong ống nghiệm và cơ thể sống đã chứng minh rằngthiếu oxy và toan làm tăng độc tính của bupivacaine Ngoài ra tình trạng toancòn làm giảm tỷ lệ thuốc gắn vào protein và làm tăng đậm độ thuốcbupivacaine tự do ở trong máu Tăng kali, hạ natri và tụt nhiệt độ cũng làmtăng tác dụng độc với tim của bupivacaine Đại đa số các trường hợp có taibiến về tim đều xảy ra trong sản khoa Trong nhiều nghiên cứu trên động vật

có thai cho thấy tai biến tim mạch xảy ra ở đậm độ bupivacaine thấp hơnnhiều so với các động vật không có thai Tính tăng nhạy cảm của tim vớithuốc tê có thể là do progesterone gây ra

1.5.3 Dược động học

1.5.3.1 Dược động học trong huyết tương

Sau khi được tiêm vào tĩnh mạch sự phân bố của fentanyl trong huyết

tương dưới dạng 3 thì Hai thì đầu là rất ngắn, và tương ứng với giai đoạn

phân tán của thuốc trong máu và các tạng rất giàu mạch máu Thì thứ 3 tươngứng với giai đoạn thải trừ, nó kéo dài hơn vào khoảng 3,7 giờ Do vậy có sựđối nghịch giữa thời gian tác dụng ngắn và thời gian thải trừ chậm củafentanyl Điều đó được giải thích là do fentanyl có độ hòa tan trong mỡ cao,

và nó vượt được qua hàng rào máu não theo cả hai hướng vào và ra Bởi vậykhi dùng liều nhỏ fentanyl thời gian tác dụng của thuốc rất ngắn nhưng dothuốc bị giữ lại ở các tổ chức khác đặc biệt là ở cơ và ở phổi nên sự đào thảithuốc rất kéo dài dù rằng hệ số đào thải ở huyết tương của thuốc cao Khidùng liều lượng cao hoặc tiêm nhắc lại do có hiện tượng tích lũy thuốc màkéo dài thời gian tác dụng, nhưng việc kéo dài thời gian tác dụng này củathuốc là phụ thuộc vào sự thải trừ thuốc chứ không phụ thuộc vào sự phân bốthuốc Do có đậm độ thuốc tăng cao thứ phát trong huyết tương do tái phân bố

có thể gây ức chế hô hấp thứ phát và xảy ra với bất kỳ liều lượng thuốc nào.Đậm độ thuốc tăng thứ phát này có thể là do sự gắn lưu cữu của fentanyl ởống tiêu hóa Ở dạ dày fentanyl (có pKa = 7,7) chủ yếu ở dưới dạng ion hóa,sau đó là dưới dajngkhoong ion hóa ở môi trường kiềm của ruột non và có thểđược hấp thụ vào hệ tuần hoàn cửa Nhưng đậm độ thuốc tăng thứ phát còn cóthể được giải thích do sự tái phân bố từ một số các tổ chức, đặc biệt là từ cơ

1.5.3.2 Dược động học trong hệ thần kinh trung ương

Trái ngược so với morphin, đậm độ thuốc fentanyl ở trong hệ thầnkinhtrung ương là giống như ở trong huyết tương Điều đó được giải thích bởitính hòa tan nhanh của fentanyl và nhanh chóng làm cân bằng đậm độ thuốcgiữa hai phía của hàng rào máu não Ngoài ra các nghiên cứu trên súc vậtcũng như ở người đều cho thấy rằng có một mối tương quan chặt chẽ giữađậm độ thuốc trong huyết tương và tác dụng dược học (kể cả ức chế hô hấp).Điều đó cho phép xác định ngưỡng tối thiểu của đậm độ thuốc trong huyếttương là 1ng/ml để thuốc có tác dụng giảm đau theo đường toàn thân Tuynhiên cũng giống như với mọi loại thuốc thuộc họ morphin khác luôn có sự