NGHIÊN cứu mối LIÊN QUAN GIỮA NỒNG độ VITAMIN d3 (25 OHD) TRONG HUYẾT THANH và các đặc điểm lâm SÀNG ở TRẺ còi XƯƠNG dưới 2 TUỔI tại KHOA NHI, BỆNH VIỆN BẠCH MAI

Ở nhiều nước trên thế giới, xét nghiệm định lượng nồng độ các chấtchuyển hóa của vitamin D đã được áp dụng trong chẩn đoán và theo dõi hiệuquả điều trị còi xương.. Năm 1930, Bourdillon đ

TRẦN THỊ OANH

NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ VITAMIN D3 (25-OHD) TRONG HUYẾT THANH VÀ CÁC ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG Ở TRẺ CÒI XƯƠNG DƯỚI 2 TUỔI

TẠI KHOA NHI, BỆNH VIỆN BẠCH MAI

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

TRẦN THỊ OANH

NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ VITAMIN D3 (25-OHD) TRONG HUYẾT THANH VÀ CÁC ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG Ở TRẺ CÒI XƯƠNG DƯỚI 2 TUỔI

TẠI KHOA NHI, BỆNH VIỆN BẠCH MAI

Chuyên ngành: Nhi khoa

Mã số:

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

HÀ NỘI – 2015 CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN VĂN

DNA : Deoxyribonucleic acid

GH : Growth Hormone (Hormon tăng trưởng)

PTH : Parathyroid Hormone (Hormon cận giáp trạng)

WHO : Tổ chức y tế thế giới

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 4

1.1 Lịch sử nghiên cứu bệnh còi xương và VITAMIN D 4

1.2 Bệnh còi xương 7

1.2.1 Một số thuật ngữ và định nghĩa 7

1.2.2 Phân loại bệnh còi xương 8

1.2.3 Bệnh còi xương thiếu vitamin D 9

1.2.4 Bệnh còi xương kháng vitamin D 16

1.2.5 Các dạng thuốc điều trị hiện nay 18

1.3 Những hiểu biết về vitamin D 19

1.3.1 Nguồn gốc của vitamin D trong cơ thể 19

1.3.2 Chuyển hóa của vitamin D trong cơ thể 20

1.3.3 Vai trò sinh học của vitamin D 25

1.3.4 Ngộ độc vitamin D 29

1.4 Một số nghiên cứu về vitamin D và bệnh còi xương 32

1.4.1 Một số nghiên cứu trên thế giới: 32

1.4.2 Một số nghiên cứu ở Việt Nam 33

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35

2.1 Đối tượng nghiên cứu 35

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 35

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 36

2.2 Phương pháp nghiên cứu 36

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 36

2.2.2 Thời gian 36

2.2.3 Địa điểm 36

2.2.4 Cỡ mẫu 36

2.2.5 Biến số nghiên cứu 37

2.2.6 Quy trình nghiên cứu 38

2.2.9 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu 41

Chương 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 42

3.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 42

3.1.1 Đặc điểm nhân khẩu học và nhân trắc học 42

3.1.2 Tiền sử của mẹ 43

3.1.3 Tiền sử của trẻ 44

3.2 Các đặc điểm lâm sàng của bệnh còi xương ở trẻ tham gia nghiên cứu 45

3.2.1 Các biểu hiện ở hệ thần kinh 45

3.2.2 Đặc điểm phát triển vận động 46

3.2.3 Các biểu hiện ở xương, cơ 47

3.3 Các đặc điểm cận lâm sàng của bệnh còi xương ở trẻ tham gia nghiên cứu.48 3.4 Các yếu tố liên quan tới nồng độ Vitamin D (25-OH) trong huyết thanh của đối tượng nghiên cứu 49

3.5 Mối liên quan giữa nồng độ Vitamin D (25-OH) và các biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh còi xương ở trẻ tham gia nghiên cứu 52

3.5.1 Các biểu hiện ở hệ thần kinh 52

3.5.2 Đặc điểm phát triển vận động 53

3.5.3 Các biểu hiện ở xương, cơ 54

3.5.4 Các đặc điểm cận lâm sàng 55

Chương 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 56

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 57

DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ 57

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Hình 1.1 Cơ chế bệnh sinh của còi xương do nguyên nhân thiếu vitaminD 13Hình 1.2 Cơ chế chuyển hóa vitamin D 24

ĐẶT VẤN ĐỀ

Còi xương là một bệnh loạn dưỡng xương do thiếu hoặc rối loạnchuyển hóa Vitamin D trong cơ thể, do đó bệnh gây biểu hiện toàn thân.Thiếu vitamin D ảnh hưởng không những đến hệ xương, mà còn đến cả hệ cơ,thần kinh, máu Trẻ bị còi xương thường dễ mắc các bệnh nhiễm khuẩn nhưviêm phổi, tiêu chảy, suy dinh dưỡng và thường làm cho các bệnh này nặnghơn Vì vậy, còi xương ảnh hưởng rất lớn đến sự phát triển thể chất và vậnđộng ở trẻ em Nguyên nhân dẫn đến tỷ lệ còi xương cao ở mỗi quốc gia khácnhau Nhưng nhìn chung là do sự phối hợp của nhiều yếu tố như: tình trạngkinh tế xã hội, phong tục tập quán, thói quen ăn uống, chủng tộc, tĩnh trạngdinh dưỡng, tình trạng sức khỏe của người mẹ và trẻ, cũng như việc áp dụngcác biện pháp phòng bệnh ,,

Tỷ lệ mắc bệnh còi xương rất cao ở các nước châu Âu vào thế kỷ XIX

và đầu thế kỷ XX 25% trẻ em ở nước Anh bị ảnh hưởng của thiếu vitamin D

và còi xương Hiện tại số liệu về tỷ lệ hiện mắc và mắc mới không được ướclượng đầy đủ do sự thiếu công cụ sàng lọc tin cậy không có sự thống nhấttoàn cầu về ngưỡng đo lường thiếu vitamin D, hơn nữa có sự nhầm lẫn giữathiếu vitamin D và còi xương Trên thế giới, tỷ lệ mới mắc còi xương đang có

xu hướng gia tăng mặc dù việc cập nhật số liệu không đầy đủ Những công bốtrước đây về tỷ lệ hiện mắc ở Mongolia là 70%, Ethitopia là 42%, 9% ởNigeria, 3.3% ở Gambia và ở châu Á tỷ lệ này chiếm khoảng 1.6%

Từ khi tìm ra vitamin D, việc áp dụng biện pháp phòng bệnh còi xươngbằng cách bổ sung vitamin D đã làm giảm đáng kể tỷ lệ mắc bệnh, nhất là cácthể bệnh nặng Nhưng cho đến nay, tỷ lệ mắc bệnh còi xương vẫn cao ởnhiều quốc gia, đặc biệt là ở các nước đang phát triển Ở Việt Nam, tỷ lệmắc bệnh còi xương ở trẻ em dưới 3 tuổi ở miền Bắc Việt Nam (theo điều tra

1966-1986) trung bình là 9-11,73%, trong khi ở các tỉnh miền Nam, tỷ lệ này

thấp hơn Tỷ lệ còi xương của trẻ em dưới 3 tuổi ở Hải Phòng là 9,15 % , ở

Phụng Công, Châu Giang, Hải Hưng là 12,5 - 26,4% Nghiên cứu diễn biếntình hình suy dinh dưỡng và thiếu vi chất ở trẻ em năm 1997, Đào Ngọc Diễn

và cộng sự cho thấy tỷ lệ còi xương vào bệnh viện Nhi Trung ương có xuhướng tăng lên Trong điều trị còi xương, cũng còn nhiều quan điểm chưathống nhất cả về liều lượng và cách dùng vitamin D, có trường phái dùng liềucao , , có trường phái dùng liều thấp , Tuy nhiên, việc sử dụng vitamin D liềucao trong điều trị và phòng bệnh còi xương có thể dẫn đến tình trạng ngộ độcvitamin D với những hậu quả nghiêm trọng Như vậy, còi xương vẫn là mộtvấn đề sức khỏe của trẻ em Việc chẩn đoán bệnh chính xác; điều trị, phòngbệnh phù hợp, hiệu quả, và an toàn là rất cần thiết

Ở nhiều nước trên thế giới, xét nghiệm định lượng nồng độ các chấtchuyển hóa của vitamin D đã được áp dụng trong chẩn đoán và theo dõi hiệuquả điều trị còi xương Trong đó, xét nghiệm định lượng nồng độ D3(25-OH)D trong máu được chỉ định trong các trường hợp nghi ngờ thiếu vitamin

D hoặc nghi ngờ quá liều vitamin D Bởi vì 25(OH)D là một trong nhữngchất chuyển hóa chính của vitamin D lưu hành trong máu và được coi là dạng

dự trữ của vitamin D trong cơ thể Xét nghiệm định lượng nồng độ OH) trong máu được chấp nhận sử dụng để đánh giá nồng độ vitamin D của

D3(25-cơ thể Tuy vậy, vẫn chưa có định nghĩa chuẩn về mức tối ưu của nồng độvitamin D(25-OH)D đối với sức khỏe xương Ở Việt Nam, xét nghiệm địnhlượng nồng độ D3(25-OH) vẫn chưa được áp dụng thường quy trong chẩn đoán,điều trị bệnh còi xương Hiện tại, cũng chưa có những số liệu về nồng độvitamin D3(25-OH) ở trẻ còi xương và các biểu hiện lâm sàng tương ứng nhằm

là cơ sở cho những đề xuất phác đồ điều trị phù hợp, hiệu quả cho trẻ

Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi nghiên cứu đề tài này nhằm mục tiêu:

1 Đánh giá nồng độ vitamin D3 (25-OH)D huyết thanh ở trẻ có biểu

hiện còi xương điều trị tại Khoa Nhi, Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 10/2015 đến tháng 3/2016.

2 Tìm hiểu mối liên quan giữa nồng độ vitamin D3 (25-OH)D với các

triệu chứng lâm sàng và chỉ số cận lâm sàng khác ở trẻ còi xương điều trị tại Khoa Nhi, Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 10/2015 đến tháng 3/2016.

3 Tìm hiểu các yếu tố liên quan đến thiếu Vitamin D ở trẻ còi xương

Chương 1

TỔNG QUAN

1.1 Lịch sử nghiên cứu bệnh còi xương và VITAMIN D

Còi xương là một bệnh thường gặp ở trẻ em và đã được biết đến từ lâu[4] Tuy nhiên, nguồn gốc cùa từ còi xương “Rickets” không được biết chínhxác và có nhiều giả định về nguồn gốc của từ được đặt ra: có thể là biến thểcủa một từ gốc Hy lạp “Rhachis” (cột sống) rồi chuyển thành “Rachitis”(chứng viêm cột sống) và sau đó thành thuật ngữ khoa học “Rickets” chủ yếu

do sự đồng âm “Rickets” cũng có thể là tên gọi của một thầy thuốc đươngthời ở Anh đã điều trị khỏi bệnh này (Ricket, 1620) Ngoài ra,“ Ricket” cũng

có thể là biến thể của từ Anh cổ “Wrikken” (cổ tay), “Wrikken” (trẹo xươnghoặc bong gân) hoặc từ Normand của Pháp “Riquet” (gù, vặn) 500 nămtrước công nguyên, một nhà sử học Hy lạp là Herodotus là người đầu tiên mô

tả những thay đổi chất lượng của xương khi nghiên cứu xương sọ của ngườiIran và người Ai Cập ở chiến trường và nhận thấy xương sọ người Ai cậpcứng, trong khi đó xương sọ của người Iran thì mềm Khoảng 100 năm saucông nguyên, Sormus đã có những mô tả đầu tiên về còi xương và cho đây làbệnh của người sống ở thành phố Claudius Galenus (130 - 210 sau côngnguyên) đã mô tả những biến dạng về xương, đặc biệt là xương lồng ngực vàxương chi ở những đứa trẻ bụ bẫm

Năm 1630, nhà giải phẫu và chỉnh hình người Anh Glisson F( 1597-1677)

đã xuất bản một cuốn sách nhan đề “De Rachitide Sive Morbo Puerili” mô tả vềlâm sàng và giải phẫu bệnh còi xương, được xem là công trình kinh điển về bệnhnày và lần đầu tiên đưa ra thuật ngữ “Rachitis” mà ngày nay gọi là còi xương

Vào giữa thế kỷ XVII, Daniel Whistler đã mô tả các triệu chứng lâmsàng của bệnh còi xương

Năm 1822, Sniadecki cho rằng, tiếp xúc với ánh sáng mặt trời là yếu tốquan trọng để phòng bệnh còi xương

Đầu năm 1884, Kassowitz đã lưu ý tới yếu tố mùa của bệnh.

Năm 1890 Palm đã khám phá ra còi xương là kết quả của thiếu ánhsáng mặt trời và tỷ lệ mắc bệnh ở các vùng khác nhau là do lượng ánh sángmặt trời ở những vĩ độ khác nhau Tác giả còn cho rằng, yếu tố quan trọngtrong ánh sáng mặt trời là hoạt động hóa học của những tia mặt trời và đềnghị sử dụng biện pháp tắm nắng để phòng và điều trị còi xương

Những năm đầu thế kỷ XX, một vài giả thiết đã đề cập đến bệnhnguyên của còi xương Koch, Edlefsen và Paster nhìn nhận còi xương là bệnhnhiễm khuẩn, trong khi đó, Siegert và Sambon cho còi xương là bệnh ditruyền Năm 1914, Funk đã thông báo còi xương có thể do thiếu các chất nào

đó trong chế độ ăn Tuy nhiên, phải đến năm 1918, Mellanby mới gây đượcthực nghiệm còi xương bằng một chế độ ăn thiếu “yếu tố phụ” Tác giả choràng, “yếu tố phụ” này có nhiều trong sữa mẹ, dầu gan cá Tuyết, nhưng có rất

ít trong sữa đã tiệt khuẩn và trong ngũ cốc

Năm 1919, ủy ban nghiên cứu Y học Anh tuyên bố rằng, còi xương làbệnh do thiếu hụt một chất chống còi xương trong chế độ ăn Cũng trong thờigian này, Iversen và Lenstrup đã mô tả những thay đổi nồng độ phospho vàcanxi trong máu bệnh nhân còi xương

Tỷ lệ còi xương vẫn tiếp tục tăng cao ở đầu thế kỷ XX và đặc biệt làtrong và sau chiến tranh thế giới lần thứ nhất

Về điều trị, ngay từ đầu thế kỷ XVIII, Darle - Percival (1872),

Guerin (1838), Lesne và Trousseu đã sử dụng dầu gan cá Mom để điều trịbệnh còi xương

Năm 1919, Huldschinsky là người đầu tiên sử dụng bức xạ cực tím đểđiều trị còi xương Mãi đến năm 1922, Mc Collum và cộng sự mới chứngminh được rằng, tác dụng chống còi xương của dầu gan cá không phải dovitamin A, mà do một loại vitamin khác, tác giả đặt tên cho nó là vitamin D

Do việc phát hiện ra vitamin D, người ta đã có sự thống nhất trong việc điềutrị còi xương bằng chế độ ăn uống và ánh sáng, mà trước đó đã không kết hợp

được Ngoài dầu cá, Hess, Steenbock và Black còn thấy các thức ăn khác cóthể chống được bệnh còi xương khi chúng được chiếu tia cực tím và thậm chínếu chiếu tia cực tím trên da thì chính cơ thể tạo ra được một chất chống bệnhcòi xương

Năm 1927, Windaus đã tách được các chế phẩm Ergosterol tinh khiết

có tác dụng chống còi xương

Năm 1930, Bourdillon đã tách được vitamin D tinh thể nguyên chất.Năm 1936,Windaus đã tìm ra cấu trúc hóa học của vitamin D2 và D3.Năm 1937, Bills và cộng sự khẳng định chỉ có vitamin D2 và vitaminD3 là có giá trị điều trị còi xương trong 11 dạng của vitamin D

Năm 1968, Deluca và cộng sự phát hiện chất hoạt tính lưu hành chủ yếucủa vitamin D khi được hydroxy hóa ở gan là 25 hydroxyvitamin (25-OH-D)

Năm 1968, Blunt đã cô lập được chất chuyển hóa của vitamin D3 ởtrong máu và xác định cấu trúc của nó là 25-hydroxyvitamin D3 (25-OH-D).Đây là sản phẩm chuyển hóa đầu tiên của vitamin D và cũng là tiền thân củacác dạng vitamin D hoạt tính khác

Năm 1969, Blunt, Deluca và cộng sự tổng hợp được 25-OH-D

Năm 1968, Hausler là người đầu tiên phát hiện ra một chất chuyển hóa

đa cực hơn 25-OH-D và coi đây là dạng hoạt tính tổ chức của vitamin D Chấtchuyển hóa đó sau này được tách ra từ ruột gà và được Holick xác định là1,25- dihydroxyvitamin D3 (l,25-(OH)2-D3) vào năm 1971

Năm 1972 Deluca và cộng sự tổng hợp được 1,25-dihydroxyvitaminD3 (l,25-(OH)2-D3) Năm 1973, Holick và cộng sự tổng hợp được 1-alphadihydroxyvitamin D Từ đó cho tới nay, có nhiều công trình nghiên cứu

về cấu trúc hóa học cũng như tác dụng sinh học của các chất chuyển hóa củavitamin D trong bệnh còi xương , Tuy nhiên, vào những năm 30 của thế kỷ

XX, người ta lại nhận thấy ở một số trẻ, mặc dầu được điều trị bằng vitamin

D nhưng bệnh còi xương vẫn tiến triển Những công trình đầu tiên về còixương kháng vitamin D đã được Bomschauer, Stearns, Wilson, Shelling, Mc

Cune và Halberstman công bố, nhưng còn có tính chất lẻ tẻ từng trường hợp Cho đến năm 1937, khi Albright, Butler và Bloomberg công bố về bệnh còixương giảm phosphat có tính chất gia đình, thì thuật ngữ bệnh còi xươngkháng vitamin D mới được dùng rộng rãi Cũng trong thời gian này, một loạtcác nghiên cứu của Van Crefeld, Arons (1957), Salter (1958), Royer (1960)

đã nêu ra một loại còi xương khác với còi xương kháng vitamin D giảmphosphat máu có tính chất gia đình, bởi các triệu chứng lâm sàng, sinh họccũng như đáp ứng điều trị Nhờ nghiên cứu của Prader, Illig và Heierli (1961)

mà còi xương giả thiếu vitamin D có tính chất gia đình được xác định rõ như

là một dạng mới của còi xương kháng vitamin D có tính chất gia đình Rốiloạn chức năng các bộ phận trong bệnh còi xương cũng được Flechter (1910),Apert (1928), Detoni (1933), Debre (1934), Fanconi (1936), Albright (1935),Lowe (1952) nghiên cứu và các tác giả cho rằng, nguyên nhân các bệnh còixương kháng vitamin D là do bộ phận đích không cảm thụ hoặc kháng lạivitamin D, Vì vậy, một số thuật ngữ khác dùng để chỉ các bệnh còi xươngkháng vitamin D như còi xương thận, còi xương ruột, còi xương mật ra đời.Sau này nhờ những thành tựu nghiên cứu về chuyển hóa vitamin D mà nhiều

cơ chế bệnh sinh của các bệnh còi xương, đặc biệt là nhóm còi xương khángvitamin D đã được sáng tỏ , ,

- Bệnh còi xương thiếu vitamin D:

Bệnh còi xương thiếu vitamin D hay còn gọi là còi xương dinh dưỡng

là bệnh còi xương do ăn uống và thiếu ánh sáng, gồm thể còi xương ở trẻ sơsinh (bẩm sinh); thể ở trẻ bú mẹ; thể muộn; thiếu vitamin D do rối loạn hấpthụ, như các bệnh kém hấp thụ (còn gọi là bệnh còi xương đường ruột) hoặc

do tắc mật

- Bệnh còi xương kháng vitamin D:

Bệnh còi xương kháng vitamin D là một nhóm bệnh còi xương donhiều nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh khác nhau mà với liệu pháp vitamin Dliều thông thường không đem lại hiệu quả điều trị

- Còi xương kháng vitamin D hạ phosphat máu có tính chất gia đình:

Là một hội chứng lâm sàng, sinh học của rất nhiều bệnh lý khác nhau

về mặt sinh bệnh học và di truyền học Triệu chứng lâm sàng biểu hiện còixương nặng, hạ phosphat máu nặng, tăng phosphat niệu Nguyên nhân do tổnthương ống thận, gây đái tháo phôtphate( P04) Bệnh thường di truyền trội cóliên quan đến nhiễm sắc thể X, nhưng cũng có thể di truyền lặn, nhiễm sắc thểthường ,

- Bệnh còi xương phụ thuộc vitamin D:

Đây là nhóm bệnh do rối loạn chuyển hóa vitamin D tiên phát Có haitype, type I và II, nguyên nhân đều là di truyền lặn, nhiễm sắc thể thường Sựkháng vitamin D thể hiện ở chỗ có một số bệnh nhân được điều trị khỏi hoàntoàn bằng liều cao vitamin D Tuy nhiên, sau khi ngừng điều trị vitamin Dmột thời gian thì bệnh tái phát trở lại Do vậy một số tác giả gọi bệnh này làbệnh còi xương phụ thuộc vitamin D, còi xương kháng vitamin D của Prader,còi xương di truyền giả thiếu vitaminD ,

1.2.2 Phân loại bệnh còi xương

Bệnh còi xương không chỉ do thiếu vitamin D mà còn do nhiều nguyênnhân khác Có thể phân loại bệnh như sau:

Phân loại theo nguyên nhân

- Do thiếu vitamin D

+ Thiếu vitamin D trong chế độ ăn, thức ăn có nhiều phytat, phosphat.+ Hội chứng kém hấp thu: vận chuyển can xi trong ruột bị khiếm khuyết+ Thiếu ánh sáng mặt trời

- Do sản xuất 25-OH-D thiếu.

+ Bệnh gan (bệnh nhu mô gan và ứ mật)

+ Cảm ứng enzym do dùng thuốc chống co giật

- Do sản xuất l,25-(OH)2-D3 khiếm khuyết.

+ Còi xương phụ thuộc vitamin D có tính chất di truyền

+ Còi xương giảm phosphat máu có tính chất gia đình (còi xươngkháng vitamin D)

+ Suy thận mãn (loạn dưỡng xương do thận)

+ Hội chứng Fanconi (mất phosphat qua thận)

+ Nhiễm toan ống thận

+ Giả thiểu năng cận giáp

1.2.3 Bệnh còi xương thiếu vitamin D

Bệnh còi xương thiếu vitamin D (còn gọi là còi xương dinh dưỡng) làmột bệnh phổ biến của trẻ dưới 3 tuổi, nhất là dưới 1 tuổi, độ tuổi hệ xươngphát triển mạnh Trong thời gian gần đây, nhờ những hiểu biết mới về chuyểnhóa vitamin D trong cơ thể, bệnh còi xương lại được y học chú ý nhiều hơn

1.2.3.1 Các yếu tố nguy cơ của bệnh còi xương thiếu vitamin D:

Có 3 nguồn vitamin D sinh lý cho trẻ em, đó là:

-Dự trữ thu được từ người mẹ trong thời gian còn là bào thai

-Sữa mẹ

-Tổng hợp nội sinh ở da nhờ ánh sáng mặt trời

Các yếu tố nguy cơ của bệnh còi xương thiếu vitamin D bao gồm:

* Thiếu ánh sáng mặt trời: - yếu tố địa dư:

Yếu tố địa lý và khí hậu ảnh hưởng đến tỷ lệ mắc bệnh còi xương.Bệnh thường xảy ra và có tỷ lệ mắc cao vào những tháng mùa đông , Sự thayđổi nồng độ 25-OH-D trong huyết thanh theo mùa và địa dư đã được chứngminh

Bảng 1.1: Sự thay đổi theo mùa và địa dư của nồng độ 25-OH-D

huyết thanh (ng/ml)

Achentina: Người lớn Buenos Aires 18,7 ± 1,7 23,5 ± 1,9

dù được thiên nhiên ưu đãi như vậy, nhưng do sự thiếu hiểu biết, kết hợp vớiđiều kiện sống thấp kém và phong tục tập quán lạc hậu đã làm hạn chế sử dụngánh sáng mặt trời để phòng và điều trị bệnh còi xương Phong tục kiêng cữ củaphụ nữ Việt Nam sau đẻ cũng làm hạn chế tiếp xúc của da với ánh sáng mặttrời và tạo điều kiện cho còi xương phát triển

- Môi trường sống:

Còi xương xẩy ra chủ yếu ở những nơi mà điều kiện kinh tế xã hội thấpkém, tình trạng đông đúc, chật chội trong các khu nhà ổ chuột ở thành phốcũng đã được Bhattacharyya và Lawson ghi nhận Trái lại ở Trung Quốc, tỷ

lệ còi xương ở nông thôn cao hơn so với thành thị, mặc dù ở thành thị nhà caotầng và ô nhiễm không khí nhiều hơn đã được Zhou giải thích là do ngườidân thành thị được học hành nhiều hơn, nên biết cách sử dụng ánh sáng mặttrời tốt hơn và họ cũng có điều kiện hơn trong việc sử dụng các chế phẩmgiầu vitamin D.

- Chế độ ăn uống của trẻ:

Chế độ ăn uống gây nên còi xương là chế độ ăn thiếu vitamin D, ít canxi

và tỷ lệ canxi/phospho thấp, nhiều phytat, oxalat và chất xơ Hoặc không bổxung vitamin D vào chế độ ăn cho trẻ, đặc biệt là khi trẻ còn bú Gần đây,Clements và cộng sự nghiên cứu trên động vật cho thấy, cung cấp canxi thiếulàm tăng tốc độ tiêu thụ vitamin D Cho nên nếu cung cấp vitamin D không thỏađáng, sẽ xẩy ra tình trạng thiếu vitamin D Một số thức ăn có nguồn vitamin Dcao: cá trích thô, cá hồi đóng hộp có xương ở trong dầu, cá ngừ, dầu gan cá, nấmkhô, sữa công thức cho trẻ sơ sinh, nước cam, sữa đậu nành, sữa gạo…

- Sữa mẹ:

Tuy lượng vitamin D trong sữa mẹ thấp, nhưng chủ yếu là ở dạng sulfattan trong nước Sữa mẹ có đủ lượng canxi và phospho cho khoáng hóa vàphát triển xương, cho nên những trẻ bú sữa mẹ ít có nguy cơ bị còi xương , Tuy nhiên, nếu trẻ chỉ dựa vào nguồn vitamin D duy nhất từ sữa mẹ thì chưa

đủ để phòng chống còi xương Bởi vì lượng vitamin D trong sữa mẹ rất thấp(30 - 60IU/L) Như vậy, tác dụng chống còi xương của sữa mẹ chỉ có tínhchất tương đối Cho nên, mặc dù trẻ được bú sữa mẹ nhưng nếu không tiếpxúc đủ với ánh sáng mặt trời hoặc không được bổ sung thêm vitamin D, thìvẫn có thể bị còi xương

+ Tình trạng vitamin D của người mẹ: Có bằng chứng cho rằng, nguyên

nhân còi xương dinh dưỡng ở trẻ em là do tình trạng thiếu vitamin D củangười mẹ trong thời gian mang thai 25-OH-D là dạng chủ yếu của vitamin Dtrong máu qua rau thai và nồng độ vitamin D trong dây rốn bằng khoảng 75-80% nồng độ trong máu người mẹ Nồng độ 25-OH-D trong dây rốn có mối

liên quan tuyến tính với nồng độ25-OH-D trong máu người mẹ Beltonnghiên cứu ở Anh và Ghai nghiên cứu ở Ẩn độ cũng đều cho rằng, thiếuvitamin D ở người mẹ là nguyên nhân gây còi xương ở trẻ em Tác giả chorằng, thiếu vitamin D ở người mẹ trong thòi kỳ mang thai dẫn đến dự trữvitamin D của trẻ kém Sau đẻ, trẻ không có khả năng duy trì nồng độ canximáu bình thường và hậu quả là giảm canxi máu ở trẻ sơ sinh, hoặc biểu hiệnmuộn hơn tùy thuộc vào nồng độ vitamin D trong sữa mẹ và sự tiếp xúc vớiánh sáng mặt trời.

- Tình trạng dinh dưỡng của trẻ:

Mối liên quan giữa tinh trạng dinh dưỡng của trẻ và còi xương cũngđược các tác giả trong và ngoài nước nhận xét Tuy nhiên, các tác giả cònchưa thống nhất với nhau về mối liên hệ này Waterlow cho rằng, còi xươngchỉ xẩy ra ở cơ thể đang phát triển, cho nên còi xương và Kwashiorkor rấthiếm khi cùng tồn tại với nhau Walter và Bhattacharyya cho rằng, sự pháttriển vẫn xẩy ra ở trẻ suy dinh dưỡng thậm chí ở cả trẻ suy dinh dưỡng nặng

Ở Việt Nam, Lê Nam Trà, Đào Ngọc Diễn, Lê Thị Hải đã nêu mối liên quangiữa còi xương và suy dinh dưỡng

- Nhiễm sắc tố da:

Nhiễm sắc tố da là sự thích nghi của con người để phòng chống bỏngnắng mặt trời ở vùng nhiệt đới Khả năng tổng hợp vitamin D giảm ở nhữngtrẻ nhiễm sắc tố da đã được Clements nghiên cứu Beadle cho thấy, khả năngtổng hợp vitamin D ở da của trẻ da đen chỉ bằng 40% ở trẻ da trắng

- Bệnh nhiễm khuẩn:

Còi xương và nhiễm khuẩn đặc biệt là nhiễm khuẩn đường hô hấp và tiêuhóa thường phối hợp với nhau Nguyễn Văn Sơn, Đào Ngọc Diễn, Lê Nam Tràcũng nhận thấy viêm phổi và còi xương có mối liên quan rất chặt chẽ và viêmphổi thường là lý do để trẻ đến viện chứ không phải còi xương

- Yếu tố chủng tộc:

Yếu tố chủng tộc cũng được đề cập tới trong bệnh sinh của bệnh còixương dinh dưỡng Tuy nhiên, Specker khi nghiên cửu ảnh hưởng của chủng

tộc và chế độ ăn đến nồng độ vitamin D và 25-OH-D trong sữa người thì choràng, yếu tố môi trường và chế độ ăn ảnh hưởng đến tình trạng vitamin D chứkhông phải yếu tố gen.

- Một số yếu tố khác:

Tình trạng kém hấp thu do bệnh tiêu chảy, nhiễm ký sinh trùng đườngruột, thiếu acid mật cũng đóng góp vào yếu tố bệnh nguyên của còi xương Fonseca còn nêu lên vấn đề thiếu vitamin D sau phẫu thuật cắt dây thần kinhphế vị Tác giả cho rằng, tình trạng thiểu vitamin D ở đây là do giảm cungcấp vitamin D bởi chế độ ăn và tình trạng kém hấp thu vitamin D do thay đổichức năng của tụy ngoại tiết và mật sau cắt dây thần kinh phế vị

1.2.3.2 Cơ chế bệnh sinh của còi xưong thiếu vitamin D.

Bệnh sinh của còi xương thiếu vitamin D khá phức tạp và có sự phốihợp của nhiều yếu tố, có thể tóm tắt băng sơ đồ 1.3 như sau:

Hình 1.1 Cơ chế bệnh sinh của còi xương do nguyên nhân thiếu vitaminD

Còi xương do thiếu VitD Hypophosphataemia

Giảm hấp thu canxi đường tiêu hóa

Hấp thu canxi không đủ cho nhu cầu

của trẻ đang lớn

Giảm canxitrong huyết tương

Tăng tiết hormone parathyroid (PTH)

Tăng bài tiết phospho

1.2.3.3 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của còi xương thiếu vitamin D

Còi xương là một bệnh toàn thân Bệnh thiếu vitamin D ảnh hưởngkhông những đến hệ xương mà còn đến các hệ cơ, thần kinh, máu v.v… Cáctriệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng thay đổi tùy theo từng thời kỳ tiến triểncủa bệnh

- Triệu chứng lâm sàng:

+ Các biểu hiện ở hệ thần kinh: Thường xuất hiện sớm và nhất là ở cácthể cấp tính:

Trẻ quấy khóc, ngủ không yên giấc, hay giật mình

Rối loạn thần kinh thực vật: Trẻ ra mồ hôi nhiều, ngay cả khi trời mát,buổi đêm (mồ hôi trộm)

Do hai hiện tượng trên trẻ bị rụng tóc gáy (hói gáy)

Đổi với còi xương cấp có thể gặp các biểu hiện của hạ canxi máu:Tiếng thở rít thanh quản, cơn khóc lặng, hay nôn, nấc khi ăn Có thể co giật

do hạ canxi máu

+ Trẻ chậm phát triển vận động: Chậm biết lẫy, chậm biết bò,đi

+ Các biểu hiện ở xương (xuất hiện muộn):

Xương sọ: mềm xương sọ, thóp trước rộng, bờ thóp mềm, chậm liền;

Có các bướu trán, đỉnh làm đầu to ra

Xương hàm: biến dạng, hẹp, chậm mọc răng, răng mọc lộn xộn

Răng mọc chậm, men răng xấu và sâu

Lồng ngực: Chuỗi hạt sườn: Do những chỗ nối giữa sụn và xương phì đại tạo nên biến dạng lồng ngực: Lồng ngực gà, lồng ngực hình chuông RãnhFilatop - Harrison: là kết quả của bụng trướng và các xương sườn bị mềm

Các xương dài: thường biểu hiện muộn hơn

Đầu xương to bè tạo thành vòng cổ tay, vòng cổ chân

Xương chi dưới bị cong tạo thành hình chữ X, O

Cột sống: Có thể gù hoặc vẹo

Xương chậu: Có thể biến dạng hẹp

+ Các biểu hiện ở cơ, dây chằng: Giảm trương lực cơ, dây chàng lỏng lẻo+ Thiếu máu: Khi còi xương nặng, trẻ có thể có thiếu máu thiếu sắt, ganlách to.

- Triệu chứng cận lâm sàng:

+ Biến đổi sinh học máu:

Phosphatase kiềm : Bình thường hoặc tăng

Canxi máu: Bình thường hoặc giảm

Phospho máu bình thường hoặc giảm

Vitamin D3(25-OH)D máu giảm

Khí máu có tình trạng nhiễm toan nhẹ

Công thức máu có thiếu máu nhược sắc

+ Biến đổi trong nước tiểu:

Canxi niệu giảm

Phospho niệu tăng

Acid amin niệu tăng

+ Dấu hiệu Xquang:

Xương chi: Có sự bất thường ở các đầu xương

Đầu xương to bè

Đường cốt hóa nham nhở, lõm

Thân xương: mất chất vôi, có thể thấy gãy xương

Điểm cốt hóa xuất hiện muộn

Xương lồng ngực: thấy hình “nút chai”

1.2.3.4 Chẩn đoán xác định:

- Giai đoạn sớm: Dựa vào dấu hiệu thần kinh thực vật và phosphatase kiềm

- Giai đoạn toàn phát: Dựa triệu chứng lâm sàng, phosphatase kiềm, Xquang

1.2.3.5 Chẩn đoán phân biệt:

- Còi xương kháng vitamin D: Bệnh thường xuất hiện muộn, điều trịbằng vitamin D không có hiệu quả, biến dạng xương thường nặng Một sốtrường hợp có tính chất gia đình

- Còi xương thứ phát sau một số bệnh:

+ Bệnh ống thận mãn tính

+ Bệnh hệ tiêu hóa: Tắc mật, kém hấp thu

Một số bệnh xương: mềm xương bẩm sinh,loạn sản sụn, bệnh Porak-durant

1.2.3.6 Các thể lâm sàng: Trên lâm sàng có thể chia còi xương thành các thể:

* Chia theo thòi kỳ: Bệnh còi xương có thể tiến triển cấp tính, bán cấp tính.

Bệnh diễn biến qua 4 thời kỳ

- Thời kỳ khởi phát: nổi bật là dấu hiệu thần kinh thực vật, có thể có dấuhiệu mềm xương, phosphatase kiềm tăng

- Thời kỳ toàn phát: có đủ các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng

- Thời kỳ hồi phục: hết triệu chứng thần kinh thực vật, Xquang xươngđọng chất vôi, đường cốt hóa rõ, phosphatase kiềm giảm

- Thời kỳ di chứng: không có triệu chứng thần kinh thực vật, các xétnghiệm bình thường, chỉ còn di chứng ở hệ xương

1.2.3.7 Điều trị

-Điều chỉnh chế độ dinh dưỡng hợp lý,

-Tắm nắng hoặc tia cực tím nhân tạo,

-Bổ sung thêm muối khoáng, các vitamin B, C và các thiếu hụt khác

-Bổ sung vitamin D là quan trọng nhất trong điều trị còi xương dinh dưỡng

1.2.4 Bệnh còi xương kháng vitamin D

1.2.4.1 Lâm sàng ,, ,

- Biểu hiện ở chi: Biến dạng chi dưới, đa số thấy rõ trong thời gian trẻtập đứng và đi Biến dạng cong xương đùi và xương chày ở chỗ nối 2/3 trên

và 1/3 dưới làm cho chân cong hình chữ o hoặc chữ X số ít gặp biến dạng chidưới trước giai đoạn biết đi ở vị trí 1/3 dưới xương chày do tác dụng của sự

co cơ, nhưng biến dạng này nhẹ hơn Phình to đầu xương tương ứng với phìđại vùng trưởng thành và sự tích tụ tổ chức dạng xương tại các sụn tiếp hợp.Trên lâm sàng thấy rõ nhất ở cuối các xương dài như cổ tay (vòng cổ tay) cổchân (vòng cổ chân), khớp gối

- Biểu hiện ở xương sọ: Dấu hiệu mềm sọ, các đường khớp và thópchậm liền hầu như không gặp Bướu trán, đỉnh, chẩm là những dấu hiệu rất haygặp thể hiện còi xương đã tiến triển lâu Bướu này liên quan đến độ dày củaxương sọ do tích tụ các tổ chức dạng xương không được khoáng hóa đầy đủ

- Biểu hiện ở xương lồng ngực: Lồng ngực bị biến dạng do sự co cơ.Xương ức nhô lên hoặc lõm xuống làm thành ngực gà hoặc ngực lõm lòngthuyền Các xương sườn cũng bị kéo lõm xuống tạo thành rãnh Harison.Chuỗi hạt sườn do sự phì đại tồ chức sụn và xương ở chỗ tiếp nối sụn sườnphía trước

- Cột sống cong, gù, vẹo có thể thấy ở thể nặng, không được điều trị

- Biểu hiện ở răng: Chậm mọc răng, men răng xấu, mọc lộn xộn, súnrăng, sâu răng rất hay gặp ở cả răng sữa và răng vĩnh viễn

- Biểu hiện ở cơ và dây chằng: Cơ teo nhẽo, trương lực cơ giảm , yếu

cơ, không đi lại được hoặc đi chóng mỏi, đi tập tễnh hoặc hoàn toàn khôngđứng được

1.2.4.2 Cận lâm sàng ,

- Xét nghiệm hóa sinh: Canxi máu bình thường hoặc giảm, phosphomáu giảm, phosphatase kiềm tăng rất cao, vitamin D(25-OH)D huyết thanh cóthể bình thường, tăng hoặc giảm, canxi niệu/24h bình thường hoặc tăng,phospho niệu/24h tăng cao, protein niệu/24h,

- Các biến đổi của hệ xương trên xquang:

+ Tuổi xương: Chậm hơn tuổi thực, các điểm cốt hóa mờ không đều,xuất hiện muộn 3- 4 tuổi so với bình thường

+ Xương dài: Xương mất chất vôi ở hầu hết các xương nên có thể nhìn

rõ lưới xương nhất là ở xương chậu và đầu trên xương đùi Có tổn thươnghành xương

+ Tim phổi: Lồng ngực, xương sườn biến dạng, loãng xương Ở đầucác xương sườn rộng ra và dẹt làm thành dạng “ nút chai rượu sâm banh”

1.2.4.3 Chẩn đoán , , :

Tiêu chuẩn chẩn đoán:

- Có dấu hiệu lâm sàng của bệnh còi xương,

+ Biến dạng xương: Xương sọ, xương lồng ngực, xương chi, xương cộtsống, xương chậu

+ Tổn thương men răng

+ Thấp lùn, cơ teo nhẽo

- Cận lâm sàng:

+ Canxi, phospho huyết thanh giảm, phosphatase kiềm huyết thanh tăng,canxi niệu, phosphate niệu tăng Xquang: Có hình ảnh còi xương điển hìnhnhư tuổi xương chậm hơn tuổi thực, các điểm cốt hóa xuất hiện muộn, xươngmất chất vôi, biến dạng thân xương, tổn thương hành xương Có thể có gãyxương cũ Xquang tim phổi, lồng ngực dô, xương sườn biến dạng, loãngxương, có thể có hình “nút chai” ở đầu xương sườn

1.2.5 Các dạng thuốc điều trị hiện nay: , ,

+ Các dạng vitamin D: Thường dùng vitamin D2 trên lâm sàng, cácthuốc này có dạng bột, viên nén hoặc dạng dầu (tiêm)

+ Các chất chuyển hóa của vitamin D:

25-OH-D biệt dược là calcifediol, Dedrogyl ,Aquadetrim, Sterogyl…

l, -(OH)-D biệt dược là Un-Alfa

l,25(OH)2D3 (calcitriol): là dạng viên nén biệt dược là Rocaltrol

(Pháp) hoặc Calio (Hàn Quốc) hàm lượng 0,25 mcg gồm calcitriol 0,25mcg

và tá dược

+ Các muối phosphate vô cơ: hiện nay đang dùng là Ostram 0,6g trong

đó có phosphate canxi trung tính l,65g, calci 0,6g

+ Các thuốc đang nghiên cứu: Hormon tăng trưởng (GH)

1.3 Những hiểu biết về vitamin D

1.3.1 Nguồn gốc của vitamin D trong cơ thể , ,

Vitamin D là một nhóm của các tiền hormon tan trong dầu Một sốdạng của vitamin D đã được phát hiện

Vitamin D1: Phức hợp phân tử của ergocalciferol với lumisterol, 1:1Vitamin D2: Ergocalciferol (sản xuất từ ergosterol)

Vitamin D3: Cholecalciferol (sản xuất từ 7-dehydrocholesterol trong da).Vitamin D4: 22-dihydroergocalciferol

Vitamin D5: Sitocalciferol (sản xuất từ 7-dehydrositosterol)

Hai dạng chính là vitamin D2 (ergocalciferol) và vitamin D3 (hoặccholecalciferol) được gọi chung là calciferol

Vitamin D thu được từ những nguồn sau:

- Cơ thể tổng hợp vitamin D3 từ chất 7 dehydrocholesterol ở dưới dadưới tác dụng quang hóa của tia cực tím trong ánh sáng mặt ười

- Trong thức ăn và các chất bổ sung dưới dạng vitamin D hoặc tiềnvitamin D

- Ngoài ra, ở trẻ nhũ nhi còn có lượng vitamin D dự trữ trong thời kỳbào thai

Cả hai dạng vitamin D2 và D3 được sử dụng trong các chất bổ sung dinhdưỡng cho người Ở người, họat tính hormon vitamin D trong tuần hoàn của D3cũng hiệu quả như của D2 Mặc dù trong một số tình trạng khác thì D3 hiệu quảhơn D2 Tuy nhiên ở một số loài như chuột vitamin D2 lại hiệu quả hơn D3

* Nhu cầu hàng ngày của vitamin D

Nhu cầu vitamin D cho trẻ đẻ non và đủ tháng vào khoảng 100-400 IU/ngày Tuổi càng tăng thì nhu cầu vitamin D càng thấp nhưng phụ nữ khi mangthai và cho con bú có thể tăng lên 200 IU/ngày

1.3.2 Chuyển hóa của vitamin D trong cơ thể

Vitamin D là một tiền hormon, có nghĩa là tự nó không có hoạt tínhhormon Nhưng sau hai phản ứng hydroxy hóa vitamin D được chuyển thành1,25- dihydroxycholecalciferol là dạng có hoạt tính hormon của vitamin D tìmthấy trong cơ thể thông qua một cơ chế tổng hợp được điều hòa chặt chẽ Sựtạo thành các sản phẩm của vitamin D trong tự nhiên luôn luôn cần đến ánhsáng cực tím Thậm chí vitamin D trong thức ăn có nguồn gốc sinh vật, từ nấmcho tới động vật, cũng không thể tổng hợp được nếu thiếu tác động của ánhsáng mặt trời Ví dụ cá chứa vitamin D bởi vì chúng ăn tảo biển mà tảo biểntổng hợp vitamin D ở vùng nước nông nhờ tác động của ánh sáng mặt trời

* Sự sản xuất ở trong da:

Vitamin D3 được sản xuất bằng cách quang hóa trong da từ dehydrocholesterol, một dẫn xuất của cholesterol 7-dehydrocholesterol đượcsản xuất với số lượng khá lớn trong da của phần lớn động vật có xương sống,bao gồm con người, số lượng lớn nhất trong lớp biểu bì Trong khi 7-dehydrocholesterol hấp thụ ánh sáng tử ngoại ở bước sóng từ 270-300nm Sựtổng hợp vitamin D tối ưu xẩy ra trong dải hẹp của quang phổ UVB từ 295 -300nm Hai yếu tố quan trọng nhất là số lượng và chất lượng của bức xạ UVBtới 7-dehydrocholesterol sâu trong lớp biểu bì da Do vậy sự có mặt và nồng

7-độ của melanin trong da ảnh hưởng tới sự tổng hợp vitamin D, do liên quantới khả năng xuyên qua lớp biểu bì và tới 7-dehydrocholesterol của UVB Ởđiều kiện bình thường, số lượng phong phú của 7-dehydrocholesterol tronglớp biểu bì của da đáp ứng đủ nhu cầu vitamin D của cơ thể và melanin chứatrong da không làm thay đổi lượng vitamin D được tổng hợp

*Cơ chế tổng hợp:

*Vitamin D3 được tổng hợp từ 7- dehydrocholesterol, một dẫn xuất của cholesterol, mà sau đó được

quang phân bằng ánh sáng cực tím trong phản ứng 6-electron

conrotatory electrocyclic reaction

Sản phẩm là tiền -vitamin D3.

Tiền-vitamin D3 sau đó đồng phân

tự phát thành Vitamin D3 trong mộtantarafacial hydride , Sigmatropicshift Ở nhiệt độ phòng

sự chuyển từ tiền vitamin D thànhvitamin D mất khoảng 12 ngày

Dù được sản xuất trong da hay hấpthụ qua thức ăn, vitamin D3(cholecalciferol) sau đó đượchydroxyl hóa tại vị trí C25 trong ganthành 2 5 -hy droxy cholecalciferol I(25(OH)D3 hoặc calcidiol) bởienzyme 25-hydroxylase sản xuất bởicác tế bào gan, và được lưu giữ chotới khi nó được cần tới 25-hyđroxycholecalciferol lại đượchydroxyl hóa trong thận bởi enzyme|la-hydroxylase, chuyển thành chất Ichuyển hóa hai dihydroxyl hóa,hormon hoạt động sinh học chính1,25-dihydroxycholecalciferol

(l,25(OH)2D3 hoặc calcitriol) và; |

24R,25(OH)2D3 Quá trình này xẩy

ra trong sự điều hòa chặt chẽ, với

lla-hydroxylase thận được tổng hợp Ị

bởi hoặc parathyroid hormone hoặc

do phosphate trong máu thấp

Calcitriol được miêu tả dưới phải

hydroxyl hóa carbon 1 ở vòng thấp!

bên phải, hydroxyl hỏa carbon 25 ở

vòng trên cuối cùng bên phải)

Vitamin D được hydroxyl hóa ở vị trí C25 xảy ra chủ yếu ở microsomegan để tạo thành 25-OH-D Khi cắt bỏ gan gây giảm nhưng không mất hẳn sựchuyển vitamin D thành 25-OH-D, điều này chứng tỏ sự hydroxyl hóa vị tríC25 cũng xẩy ra ở các mô khác trong cơ thể như ruột, thận 25-OH-D là mộttrong những chất chuyển hóa lưu hành chính của vitamin D Tốc độ hydroxylhóa ở vị trí C25 được điều hòa theo cơ chế điều hòa ngược, nghĩa là quá trìnhhydroxy hóa giảm nếu cho quá nhiều vitamin D Tuy nhiên sự điều hòa nàykhông chặt chẽ bởi khi tăng vitamin D trong chế độ ăn hoặc tăng sản xuấtvitamin D nội sinh sẽ làm tăng nồng độ 25-OH-D Sau khi được tạo thành ởgan, 25-OH-D gắn với protein vận chuyển tới thận để hydroxyl hóa thêm hoặc

ở vị trí C1 hoặc C24 để tạo thành l,25-(OH)2-D (calcitriol) hoặc (OH)2-D Sự tổng hợp l,25-(OH)2-D cũng được điều hòa theo cơ chế điềuhòa ngược Yếu tố điều hòa sinh tổng hợp l,25-(OH)2-D chính là nồng độ của

24,25-nó, nồng độ canxi, phospho và hormon cận giáp trạng trong huyết thanh Khicanxi máu giảm, tuyến cận giáp bị kích thích tiết ra nhiều PTH, PTH kíchthích hoạt tính enzym 1, alpha-hydroxylase ở thận làm tăng tổng hợp l,25-(OH)2-D do đó làm tăng hấp thu canxi ở ruột và huy động canxi ở xương vào

máu Khi canxi máu tăng, lại ức chế bài tiết PTH, do đó làm giảm tổng hợpl,25-(OH)2-D Enzym 1, a- hydroxylase cũng được điều hòa chặt chẽ bởinồng độ phospho trong huyết tương.

Giảm phospho máu sẽ kích thích enzym alpha-hydroxylase Một số chấtnhư prolactin, hormon tăng trưởng (GH), oestrogen, glucocorticoid, insulin vàcalcitonin cũng kích thích tổng hợp l,25-(OH)2-D Sau khi được tổng họp,calcitriol [1,25- (OH)2-D] được giải phóng vào hệ tuần hoàn, và bằng cáchgấn với một protein mang trong huyết thương, protein gắn vitamin D(VDBP), nó được chuyển tới các cơ quan đích l,25-(OH)2-D thể hiện tácdụng sinh học của nó bằng các gắn với receptor của vitamin D (VDR), thường

ở trong nhân của tế bào đích Sự kết họp của calcitriol với VDR cho phépVDR hoạt động như một yếu tố phiên mã điều hòa gen tổng hợp các proteinvận chuyển (như là TRPV6 và calbindin) liên quan đến quá trình hấp thụvitamin D ở ruột Vitamin D receptor (VDR) thuộc liên họ các receptor nhâncủa các receptor hormon thyroid/steroid Các VDR được tồng hợp bởi các tếbào trong hầu hết các tổ chức, bao gồm não, da, tuyến sinh dục, tuyến tiền liệt

và tuyến vú VDR hoạt động ở tế bào ruột, xương, thận, và tuyến cận giáp đểduy trì nồng độ canxi và phospho trong máu (với sự hỗ trợ của PTH vàcalcitonin) và duy trì các thành phần cấu trúc xương Gen mã hóa cho VDRhiện nay đã tổng hợp được Các khiếm khuyết trong cấu trúc của DNA vàphần gắn hormon là nguyên nhân của sự kháng của tế bào đích với l,25-(OH)2-D

Hình 1.2 Cơ chế chuyển hóa vitamin D:

Ở người lớn binh thường, sự điều hòa tồng hợp l,25-(OH)2-D rất chặtchẽ Nhưng ở trẻ em, sự điều hòa này có phần ít chặt chẽ hơn Điều đó chophép giải thích khả năng dễ bị ngộ độc vitamin D ở trẻ em khi uống liều cao.l,25-(OH)2-D cũng tham gia điều hòa l,a-hydroxylase Khi l,a-hydroxylase bị

ức chế thì 24R-hydroxylase và có thể cả 23R-hydroxylase được kích thích.Tuy nhiên cơ chế phân tò của sự kích thích và điều hòa quá trình hydroxylhóa này vẫn còn chưa rõ l,25(OH)2D cũng ảnh hưởng đến chuyển hóa 25-OH-D ở thận bằng giảm hoạt động l,a-hydroxylase và tăng chuyển hóa24R,25-dihydroxy vitamin D [24,25(OH)2D] 24,25(OH)2D là chất chuyển

Cholecalciferol (Vitamin D3) Ergocalciferol(Vitamin D2)

Gan

Calcidiol (25-hydroxy Vitamin

D) Thận

Calcitriol (1,25-dihydroxy Vitamin

D)

24,25-dihydroxy Vitamin D

Tăng hấp thu canxi qua đường ruột

Tái hấp thu vào xương

Giảm bài tiết canxi và phospho qua thận

Tia UV chiếu vào da

hóa lưu hành của 250HD và cũng là chất nền cho l,a-hydroxylase ở thận đểchuyển thành la,24,25-trihydroxyvitamin D [l,24,25(OH)3D] Chất chuyểnhóa có 3 nhóm hydroxyl này ít hiệu lực hơn so với (OH)2-D trong việc kíchthích vận chuyển canxi ở ruột non Chất chuyển hóa này có vai trò gì trongviệc duy trì canxi nội môi thì vẫn còn chưa rõ Thận cũng chuyển hóa 25-OH-

D thành 25,26 dihydroxyvitamin D [25,26(OH)2D], rồi 25,26(OH)2D cũngđược chuyển hóa ở thận thành la,25,26-trihydroxyvitamin D[l,25,26(OH)3D] Chất này có hoạt tính kém hơn l,25-(OH)2-D trong vậnchuyển canxi ở ruột và chức năng sinh lý của nó vẫn còn phải xác định tiếp.(OH)2-D cũng là cơ chất cho enzym 24R-hydroxylase để chuyển thànhl,24,25(OH)3D Theo De Luca, có khoảng 35 chất chuyển hóa của vitamin D

đã được xác định Tất cả các chất chuyển hóa đều có nguồn gốc từ 25-OH-Dhoặc (OH)2-D Tất cả các chất chuyển hóa có thể là sản phẩm thoái hóa củavitamin D Hầu hết quá trình hydroxy hóa vitamin D xẩy ra ở chuỗi phụ và ở

vị trí C23, C24, và C26 Sự nối tiếp chuyển hóa này gây nên sự khử hoạt tínhcủa l,25-(OH)2- D để sinh ra một chất trơ về sinh học, tan trong nước là 1 ahydroxyvitamin D-23 carboxylic axit

* Bài tiết vitamin D

Vitamin D và các chất chuyển hóa của nó được bài tiết chủ yếu qua đường mật vào ruột và được tái hấp thu tại ruột

1.3.3 Vai trò sinh học của vitamin D

* Vai trò sinh học của vitamin D đối vói chuyển hóa canxi, phospho trong cơ thể , , , ,

Calcitriol đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì hoạt động của một

số cơ quan Tuy nhiên vai trò chính của nó là tăng dòng canxi vào dòng máubằng cách tăng hấp thụ canxi tại ruột, tăng tái hấp thụ canxi tại thận, cho phép

sự khoáng hóa bình thường của xương và ngăn chặn các cơn tetany hạ canxi

Nó cũng cần thiết đối với sự phát triển xương và tái tạo (remodeling) xươngbởi các tạo cốt bào và hủy cốt bào