NGHIÊN cứu đặc điểm DỊCH tễ học lâm SÀNG và NHẬN xét kết QUẢ điều TRỊ SARCOM cơ vân TRẺ EM

Yếu tố di truyền Cho đến nay, nguyên nhân sarcom cơ vân ở trẻ em chưa được biết đếnmặc dù nhiều yếu tố di truyền cũng đã được đề cập bởi một số rất ít trườnghợp bệnh xảy ra ở anh chị em

NGHIÊM NGỌC LINH

NGHI£N CøU §ÆC §IÓM DÞCH TÔ HäC L¢M SµNG

Vµ NHËN XÐT KÕT QU¶ §IÒU TRÞ SARCOM C¥ V¢N TRÎ EM

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2018

NGHIÊM NGỌC LINH

NGHI£N CøU §ÆC §IÓM DÞCH TÔ HäC L¢M SµNG

Vµ NHËN XÐT KÕT QU¶ §IÒU TRÞ SARCOM C¥ V¢N TRÎ EM

Chuyên ngành: Nhi Khoa

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám đốc, Bộ môn Nhi trường Đại học

Y Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận văn này

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới TS Bùi Ngọc Lan, là người đãdành nhiều thời gian và công sức quý báu, trực tiếp hướng dẫn tôi trong suốtquá trình học tập tại khoa, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này

Tôi xin chân thành cảm ơn khoa Ung Bướu, phòng hồ sơ lưu trữ và cáckhoa lâm sàng và cận lâm sàng khác - Bệnh viện Nhi Trung ương đã giúp đỡtôi hoàn thành luận văn này

Tôi xin cảm ơn tới tất cả bệnh nhân và gia đình bệnh nhân tham gia vàonghiên cứu này

Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn đến gia đình, các anh chị em bạn bè,đồng nghiệp đã luôn dành cho tôi tình cảm tốt đẹp, chia sẻ kinh nghiệm vàđộng viên tôi trong suốt quá trình học tập

Hà Nội, ngày 11 tháng 09 năm 2018

Người thực hiện

Nghiêm Ngọc Linh

Tôi là Nghiêm Ngọc Linh - học viên lớp Cao học Nhi khóa XXV,trường Đại học Y Hà Nội xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫncủa TS Bùi Ngọc Lan

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đãđược công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sởnơi nghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, ngày 11 tháng 09 năm 2018

Người cam đoan

Nghiêm Ngọc Linh

RMS Rhadomyosarcoma Sarcom cơ vân

EpSSG European Pediatric Soft Tissue

Sarcoma Study Group

Liên nhóm nghiên cứu sarcom

mô mềm trẻ em Châu ÂuIRS Intergroup Rhadomyosarcoma Study Liên nhóm nghiên cứu sarcom cơ

vânCWS Cooperative Weichteilsarkom Studie Nhóm nghiên cứu Đức

MMT Malignant Mesenchymal Tumours U trung mô ác tính

SIOP International Society for Pediatric

Oncology

Hiệp Hội Ung thư trẻ em quốc tế

NCI National Cancer Institute Viện nghiên cứu ung thư quốc giaNOS Not otherwise specified Không đặc trưng khác

CĐHA Chẩn đoán hình ảnh

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.2.1 Yếu tố di truyền 5

1.2.2 Yếu tố môi trường6

1.2.3 Di truyền sinh học phân tử 7

1.3 Triệu chứng lâm sàng 8

1.3.1 Các khối u đầu và cổ 9 1.3.2 Các khối u vùng niệu sinh dục 10 1.3.3 Các khối u ở các chi 11 1.3.4 Các khối u vị trí khác11 1.3.5 Di căn của sarcom cơ vân 12 1.4 Triệu chứng cận lâm sàng 12

1.5 Xét nghiệm mô bệnh học và hóa mô miễn dịch 14

1.6 Xét nghiệm di truyền 15

1.7 Chẩn đoán 15

1.7.1 Chẩn đoán xác định15 1.7.2 Phân loại sarcom cơ vân16 1.8 Điều trị 23

1.8.1 Hóa trị liệu 23 1.8.2 Phẫu thuật 25 1.8.3 Tia xạ26 1.8.4 Điều trị theo từng nhóm nguy cơ theo phác đồ EpSSG RMS 2005 28 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29

2.1 Đối tượng nghiên cứu 29

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 29 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 29 2.2 Phương pháp nghiên cứu 29 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu29

2.2.2 Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu30

2.3 Sơ đồ nghiên cứu 37

2.4 Xử lý số liệu 38

2.5 Đạo đức nghiên cứu 38

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 39

3.1 Yếu tố dịch tễ lâm sàng 39

3.1.1 Tuổi39 3.1.2 Tỷ lệ theo nhóm tuổi 40 3.1.3 Giới 40 3.2 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng 41

3.2.1 Lý do vào viện 41 3.2.2 Triệu chứng lâm sàng 42 3.2.3 Mối liên hệ giữa vị trí u và nhóm tuổi 45 3.2.4 Triệu chứng cận lâm sàng 45 3.2.5 Tỷ lệ sarcom cơ vân theo nhóm tuổi 49 3.2.6 Phân loại mô bệnh học theo vị trí u50 3.2.7 Phân loại giai đoạn theo IRS 50 3.2.8 Phân loại nhóm nguy cơ theo EpSSG 51 3.3 Nhận xét kết quả 52

3.3.1 Nhận xét chung 53 3.3.2 Nhận xét kết quả điều trị theo phác đồ EpSSG 53 3.3.3 Kết quả điều trị theo phác đồ EpSSG – RMS 200556 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 65

4.1 Dịch tễ học 65

4.1.1 Giới 65 4.1.2 Tuổi65 4.2 Đặc điểm lâm sàng 66 4.2.1 Lý do vào viện 66

4.2.4 Phân bố vị trí u nguyên phát theo nhóm tuổi 68

4.3 Đặc điểm Cận lâm sàng 694.3.1 Kích thước u 69

4.3.2 Phân loại kích thước u theo vị trí khối u70

4.3.3 Đặc điểm u di căn 71

4.3.4 Kết quả giải phẫu bệnh71

4.3.5 Phân loại giai đoạn theo IRS 75

4.3.6 Phân loại nhóm nguy cơ theo EpSSG – RMS 2005 76

4.4 Điều trị 764.4.1 Đánh giá đáp ứng điều trị sau 3 đợt hóa chất79

4.4.2 Điều trị phẫu thuật và tia xạ 80

4.4.3 Kết quả điều trị chung 81

KẾT LUẬN 84 KIẾN NGHỊ 85 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1: Sơ đồ so sánh phân loại sarcom cơ vân trẻ em 17

Bảng 1.2: Phân loại sarcom cơ vân quốc tế - ICR 18

Bảng 1.3: Định nghĩa giai đoạn T, N, M trước điều trị 20

Bảng 1.4: Điều trị sarcom cơ vân theo từng nhóm nguy cơ 27

Bảng 2.1: Biến số và chỉ số nghiên cứu 31

Bảng 2.2: Bảng phân loại tiên lượng mô bệnh học 33

Bảng 2.3: Bảng phân loại giai đoạn IRS 33

Bảng 2.4: Bảng phân loại nhóm nguy cơ theo EpSSG – RMS 2005 34

Bảng 2.5: Đánh giá đáp ứng điều trị 36

Bảng 3.1: Phân bố bệnh nhân theo tuổi 39

Bảng 3.2 Lý do vào viện 41

Bảng 3.3: Triệu chứng lâm sàng khi vào viện 42

Bảng 3.4: Phân bố bệnh nhân theo vị trí u nguyên phát 42

Bảng 3.5: Vị trí u vùng đầu cổ 43

Bảng 3.6: U vùng bụng 43

Bảng 3.7: U vùng tiết niệu sinh dục 44

Bảng 3.8: U ở chi 44

Bảng 3.9: Phân loại kích thước u theo vị trí u 46

Bảng 3.10: Kết quả tủy đồ và Xquang phổi 47

Bảng 3.11: Xạ hình xương 47

Bảng 3.12: Phân loại mô bệnh học sarcom cơ vân theo WHO 2002 48

Bảng 3.13: Phân loại tiên lượng MBH 48

Bảng 3.14: Tỷ lệ sarcom cơ vân phôi theo nhóm tuổi 49

Bảng 3.15: Tỷ lệ sarcom cơ vân nang theo nhóm tuổi 49

Bảng 3.16: Phân loại nhóm nguy cơ Theo EpSSG 51

Bảng 3.19: Bảng đánh giá sau 3 đợt và 9 đợt điều trị 54

Bảng 3.20: Bảng đánh giá đáp ứng sau 9 đợt điều trị 55

Bảng 3.21: Bảng đánh giá điều trị tại chỗ 55

Bảng 4.1: So sánh kết quả với các nghiên cứu khác 67

Bảng 4.2: So sánh phân loại mô bệnh học với các nghiên cứu khác 72

Bảng 4.3: Phân bố tip mô bệnh học theo một số nghiên cứu 73

Bảng 4.4: Phân loại giai đoạn IRS trong một số nghiên cứu 75

Biểu đồ 3.1: Phân bố theo nhóm tuổi 40

Biều đồ 3.2: Biểu đồ phân bố theo giới 40

Biểu đồ 3.3: Biểu đồ vị trí u và kích thước u 45

Biểu đồ 3.4: Phân loại kích thước u nguyên phát trên CT 46

Biểu đồ 3.5: Phân loại mô bệnh học theo vị trí u 50

Biểu đồ 3.6: Phân loại giai đoạn theo IRS 50

Biểu đồ 3.7: Ước tính tỷ lệ sống toàn bộ 5 năm 57

Biểu đồ 3.8: Uớc tính EFS 5 năm theo Kaplain Meier 57

Biểu đồ 3.9: Ước tính tỷ lệ sống toàn bộ 5 năm theo Kplan – Meier 58

Biểu đồ 3.10: Ước tính tỷ lệ sống không bệnh 5 năm theo các nhóm tuổi .58

Biểu đồ 3.11: Uớc tính tỷ lệ sống toàn bộ theo vị trí u 59

Biểu đồ 3.12: Ước tính tỷ lệ sống không bệnh 5 năm theo vị trí u 60

Biểu đồ 3.13: OS 5 năm theo mô bệnh học 61

Biểu đồ 3.14: EFS theo phân loại giải phẫu bệnh 62

Biểu đồ 3.15: Ước tính tỷ lệ sống toàn bộ 5 năm theo mô bệnh học 63

Biểu đồ 3.16: Ước tính tỷ lệ sống không bệnh 5 năm theo nhóm nguy cơ .64

ĐẶT VẤN ĐỀ

Sarcom cơ vân chiếm khoảng 60-70% các u trung mô ở trẻ em và trẻ vịthành niên Phát triển từ các tế bào trung mô nguyên thủy sau đó biệt hóathành tế bào cơ vân Sarcom cơ vân có thể ở bất kỳ nơi nào trong cơ thể (kể

cả những nơi bình thường không có mô cơ vân) [1] Tuổi hay gặp là lứa tuổinhỏ với tuổi trung bình lúc chẩn đoán là 5,5 tuổi, bệnh cũng có thể gặp ởngười lớn tuy nhiên hiếm Trẻ trai mắc bệnh nhiều hơn gái [2]

Nguyên nhân mắc bệnh chưa rõ, tuy nhiên các kết quả dịch tễ học chothấy các yếu tố di truyền có vai trò quan trọng trong một số trường hợp.Sarcom cơ vân có thể gặp với tỷ lệ tăng trong một số dị tật bẩm sinh chủ yếucủa hệ thận tiết niệu và hệ thần kinh trung ương Bệnh có thể phối hợp vớinhiều hội chứng di truyền như u xơ thần kinh tip I, hội chứng gia đình LiFraumeni [3]

Sarcom cơ vân được phân chia theo mô bệnh học thành hai nhóm chính,sarcom cơ vân phôi (chiếm 80%) và sarcom cơ vân thể nang (15-20%) Một

số bất thường về gen đã được phát hiện như trong sarcom cơ vân thể nang,người ta đã tìm thấy chuyển đoạn t(2;13)(q35;q14), chuyển đoạn này có liênquan đến gen PAX3 trên NST 2 và gen FKHR trên NST 13 Một chuyển đoạnkhác cũng được tìm thấy t(1;13) liên quan đến gen PAX7 trên NST 1 và genFKHR Trong sarcom cơ vân thể phôi người ta tìm thấy mất dị hợp tử ở mức11p15 hoặc thêm đoạn NST trên các NST 2, 8, 12 hay 13 [3]

Có nhiều hệ thống phân loại sarcom cơ vân bao gồm hệ thống phân loạitheo mô bệnh học, phân loại TNM (T=khối u, N=hạch, M=di căn) là hệ thốngphân loại quốc tế dựa trên mô tả khối u trước điều trị (giai đoạn lâm sàng) và

hệ thống phân loại Hoa kỳ IRS (Intergroup Rhadomyosarcoma Study) dựatrên đánh giá khả năng phẫu thuật cắt u [4]

Hiện nay, phân loại mới xác định các nhóm nguy cơ khác với phân loại

cổ điển được áp dụng khá phổ biến trên thế giới Phân loại nhóm nguy cơ

dựa trên các yếu tố nguy cơ như tuổi và kích thước u, mô bệnh học, vị trí u,phân loại IRS [5,6].

Từ năm 2005, các nước Châu Âu đều thồng nhất sử dụng phác đồEpSSG – RMS 2005 để điều trị cho bệnh nhân sarcom cơ vân không di căntại thời điểm chẩn đoán Tại Bệnh Viện Nhi Trung Ương, áp dụng điều trịsarcom cơ vân khu trú theo phác đồ EpSSG – RMS 2005 từ năm 2013 Chotới nay chưa có một nghiên cứu nào đánh giá và nhận xét kết quả điều trịsarcom cơ vân theo phác đồ EpSSG – RMS 2005 Xuất phát từ thực tế đó

chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm dịch tễ học lâm sàng và nhận xét kết quả điều trị sarcom cơ vân ở trẻ em” với 2 mục tiêu:

1.Mô tả một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, phân loại sarcom cơ vân trẻ em theo EpSSG - RMS 2005.

2 Nhận xét kết quả điều trị sarcom cơ vân theo phác đồ EpSSG

-RMS 2005.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Dịch tễ học

Sarcom cơ vân là khối u ác tính có nguồn gốc trung mô nguyên thủy [7].Sarcom cơ vân là loại sarcom mô mềm phổ biến nhất ở trẻ em và chiếm tỷ lệ 3-5% các khối u ác tính [8] Sarcom cơ vân là khối u đặc thường gặp ở trẻ em sau

u nguyên bào thận và u nguyên bào thần kinh [9]

Tỷ lệ mắc bệnh khoảng 4,3/1.000.000 người có độ tuổi dưới 20 Đa số các

ca bệnh đều phát hiện trước 10 tuổi Tại Mỹ, hàng năm có khoảng 350 trẻ dưới

21 tuổi được chẩn đoán sarcom cơ vân [10] Tại Anh, mỗi năm có khoảng 60 cabệnh mới được chẩn đoán [11] Khoảng 65% các trường hợp được chẩn đoánsarcom cơ vân trước 6 tuổi và các trường hợp còn lại chủ yếu ghi nhận trong

độ tuổi từ 10 đến 18 tuổi [1] Tỷ lệ mắc sarcom cơ vân cao nhất trong lứa tuổi

từ 1 đến 4 tuổi, giảm dần và ở mức thấp hơn trong độ tuổi 10-14 tuổi và ổnđịnh trong khoảng 15-19 tuổi [11]

Sarcom cơ vân phổ biến ở trẻ trai hơn trẻ gái, tỷ lệ nam nữ là 1,1/1 đến 1,5/1 [1, 12, 13].

Theo các nghiên cứu quốc tế, có sự khác biệt về tỷ lệ mắc bệnh sarcom

cơ vân giữa các chủng tộc Ở Mỹ, tỷ lệ này ở phụ nữ da đen chỉ bằng 1/2 sovới phụ nữ da trắng Trái lại, tỷ lệ ở đàn ông không có sự khác biệt Tỷ lệ mắcsarcom cơ vân ở Châu Á thấp hơn Châu Âu Tỷ lệ mắc bệnh ở trẻ em da trắng4,3/1.000.000 trong khi ở trẻ em da đen là 1,3/1.000.000 [14]

Sarcom cơ vân có thể xuất hiện ở bất kì vị trí nào của cơ thể Tuy nhiên,các vị trí thường gặp là vùng niệu sinh dục (24%), u cạnh màng não (16%),chi (19%), ổ mắt (9%), đầu và cổ (10%), các vị trí khác chiếm khoảng 22%[15, 16] Khối u vùng đầu cổ thường gặp ở trẻ từ 5 – 9 tuổi, trong khi đó khối

u ở chi và thân mình, u cạnh tinh hoàn thường gặp ở trẻ lớn và tuổi vị thànhniên [13].

Theo Tổ chức Y tế thế giới (2002), sarcom cơ vân được chia làm 3 nhómlớn là sarcom cơ vân phôi, sarcom cơ vân nang và sarcom cơ vân đa hình vớicác đặc điểm dịch tễ học khác nhau [17]

 Sarcom cơ vân phôi: chiếm khoảng 50-75% các trường hợp sarcom cơvân [11] Sarcom cơ vân phôi thường gặp ở vùng đầu, cổ và vùng sinh dục, usau phúc mạc [2, 18] Sarcom cơ vân phôi có 2 đỉnh mắc bệnh, đỉnh cao hơn

là trong độ tuổi từ 0–5 tuổi và đỉnh thấp hơn nằm trong độ tuổi vị thành niên[2] 1/2 các ca bệnh sarcom cơ vân phôi được chẩn đoán trước 5 tuổi [2]

 Sarcom cơ vân thể nang: sarcom cơ vân nang chiếm tỷ lệ khoảng 20%sarcom cơ vân Vị trí thường gặp ở chi, thân mình, hố chậu và mũi xoang[18] Sarcom cơ vân nang có thể gặp ở mọi lứa tuổi nhưng thường xuất hiệnnhiều hơn ở tuổi thiếu niên và người trẻ tuổi Rất hiếm xảy ra sau sinh [17].Theo hiệp hội ung thư quốc tế (SIOP) và liên nhóm nghiên cứu sarcom cơ vân(IRS), tuổi trung bình là 6,8 đến 9,0 Loại này ít gặp hơn loại phôi (chiếm21% theo IRS, 19% theo SIOP) Tỷ lệ nam nữ là gần như nhau Không có liênquan đến địa lý và chủng tộc

 Sarcom cơ vân đa hình chủ yếu gặp ở người lớn, vị trí thường gặp ởchi [18] Tuổi trung bình hay gặp là 30-50 tuổi và hay gặp ở nam [19]

Hiện nay, tại Việt Nam chưa có một thống kê đầy đủ về tình hình mắcbệnh sarcom cơ vân ở trẻ em Nhiều thống kê mới chỉ dừng lại ở tình hìnhmắc bệnh sarcom phần mềm Chủ yếu các nghiên cứu này tập trung trênnhóm sarcom mô mềm người lớn Nghiên cứu về tình hình bệnh ung thư vàođiều trị tại viện Nhi trong năm 1991–1995, Nguyễn Công Khanh và cộng sựcho thấy sarcom mô mềm gặp 6/1473 bệnh nhân, chiếm tỷ lệ 0,41%

Theo tác giả Nguyễn Đại Bình (2000), tỷ lệ sarcom cơ vân chiếm tỷ lệ19,2% trong tổng số sarcom mô mềm [20].

Theo tác giả Bùi Thị Mỹ Hạnh (2002), tỷ lệ sarcom cơ vân trong tổng số

206 bệnh nhân được chẩn đoán sarcom mô mềm tại bệnh viện K trong 2 năm2000–2002 chiếm tỷ lệ 12,14% [21]

Theo tác giả Bùi Thị Mỹ Hạnh (2010), tỷ lệ sarcom cơ vân gặp ở 37bệnh nhân trong tổng số 246 bệnh nhân điều trị sarcom mô mềm tại BV Ktrong 3 năm 2003-2007, chiếm tỷ lệ 15% Theo ngiên cứu đó, tỷ lệ sarcom cơvân phôi chiếm tỷ lệ 38%, sarcom cơ vân nang chiếm 19%, sarcom cơ vân đahình chiếm tỷ lệ 42% [22]

1.2 Nguyên nhân sarcom cơ vân

1.2.1 Yếu tố di truyền

Cho đến nay, nguyên nhân sarcom cơ vân ở trẻ em chưa được biết đếnmặc dù nhiều yếu tố di truyền cũng đã được đề cập bởi một số rất ít trườnghợp bệnh xảy ra ở anh chị em ruột, hay sự xuất hiện của u sau sinh và sự kếthợp với các loại u trên một cá thể [23]

Các nghiên cứu dịch tễ học đã chỉ ra rằng, một số sarcom cơ vân có liênquan đến yếu tố di truyền Các bất thường về hệ thần kinh và hệ sinh dụccũng làm tăng tỷ lệ mắc bệnh sarcom cơ vân giống như trong u nguyên bàothận [24] Sự phối hợp một số hội chứng khác như: hội chứng Gorlin – Goltz(hội chứng ung thư tế bào sắc tố), hội chứng ngộ độc rượu ở thai nhi, bệnh u

xơ thần kinh [11] Năm 1969, Li và Fraumenni báo cáo sự gia tăng tỷ lệ ungthư vú ở các bà mẹ có con được chẩn đoán sarcom cơ vân Các nghiên cứutiếp sau đó đã xác định được sự tăng tỷ lệ mắc ung thư trong các gia đình cócon bị bệnh sarcom cơ vân với các nhóm bệnh ung thư khác nhau như: ungthư xương, sarcom mô mềm, ung thư biểu mô tuyến vú, u thần kinh đệm,bạch cầu cấp và ung thư biểu mô tuyến thượng thận Hầu hết đều xảy ra trước

45 tuổi [11] Nghiên cứu phả hệ đã chỉ ra rằng đây là hội chứng liên quan đến

di truyền trội và sau này được đặt tên là hội chứng Li- Fraumeni (hội chứngung thư gia đình) [25, 26] Hội chứng Li- Fraumeni liên quan đến đột biếngen ức chế khối u p53 [26] Sarcom cơ vân còn liên quan đến một số hộichứng như u xơ thần kinh typ 1, hội chứng Rubinstein – Taybi, hội chứngBeckwith – Wiedermann (hội chứng phát triển quá mức, lưỡi to, phì đại lợi,khiếm khuyết cơ thành bụng, tăng trưởng quá mức, chứng phì đại các cơquan) Hội chứng Beckwith - Wiedemann được ghi nhận là do sự bất thường

ở 11p5, vị trí gen của yếu tố tăng trưởng insulin 2 Hội chứng Costello (chậmphát triển tinh thần, gặp khó khăn về ăn uống thời kì sơ sinh, mặt thô, cânnặng sơ sinh thấp, rậm lông), hội chứng Noonan…[27, 28]

1.2.2 Yếu tố môi trường

Không giống người lớn, các loại ung thư trẻ em nói chung và sarcom cơvân nói riêng thường ít liên quan đến lối sống của trẻ hay các yếu tố nguy cơ

từ môi trường bên ngoài

Tuy nhiên, một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng sự phơi nhiễm của mẹ trước

và trong quá trình mang thai có thể liên quan đến nguy cơ mắc sarcom cơ vân

ở trẻ nhỏ Theo một nghiên cứu của Mỹ báo cáo năm 1993 và được ghi nhậnbởi nhóm nghiên cứu sarcom cơ vân liên nhóm lần thứ III (IRS III): việc sửdụng cần sa của người mẹ trong thời gian trước khi mang thai làm tăng nguy

cơ mắc bệnh của đứa trẻ lên 3 lần, còn nếu dùng cocain thì nguy cơ này tănggấp 5 lần Người bố sử dụng cần sa hay cocain hay bất kì loại thuốc tiêu khiểnnào thì cũng làm tăng nguy cơ mắc sarcom cơ vân ở con lên gấp đôi Ngoài

ra, tia X cũng là yếu tố nguy cơ của căn bệnh này nếu người mẹ bị phơi nhiễmtrong quá trình mang thai [29]

Trong một nghiên cứu về yếu tố và nguy cơ sớm từ thời kì bào thai đốivới các trẻ em mắc bệnh sarcom cơ vân tại Califonia Mỹ, tác giả nghiên cứu

359 trẻ dưới 6 tuổi được chẩn đoán Sarcom cơ vân, người ta nhận thấy không

có mối liên quan giữa tuổi bố mẹ khi mang thai, cân nặng khi sinh, cân nặng

bào thai trong tử cung, tình trạng mang thai của người mẹ, số lần mang thai,con một hay sinh đôi với tỷ lệ mắc sarcom cơ vân [30].

1.2.3 Di truyền sinh học phân tử

Những bất thường về di truyền và sinh học phân tử của sarcom cơ vânphôi và sarcom cơ vân nang đã được nhiều nghiên cứu chứng minh và có sựkhác biệt khá rõ ràng

Sarcom cơ vân thể nang có sự chuyển đoạn đặc trưng giúp phân biệt vớicác loại khác, đó là chuyển đoạn giữa nhánh dài nhiễm sắc thể số 2 và nhánhdài nhiễm sắc thể số 13 t(2,13) (q35, q14) và chuyển đoạn giữa nhánh ngắnNST 1 và nhánh dài nhiễm sắc thể số 13 t(1,13) (p36,q14) Hai chuyển đoạnnày chiếm 2/3 trong tổng số bệnh nhân sarcom cơ vân thể nang, khoảng 1/3không gặp 2 chuyển đoạn này Chuyển đoạn này có chứa gen PAX3 (trênNST 2) và PAX 7 (NST 1), gen PAX 3 và PAX 7 có vai trò quan trọng trongquá trình tạo cơ, khi có sự gián đoạn gen này dẫn đến sự phát triển cơ bấtthường Chuyển đoạn t(2,13) dẫn tới sự kết hợp 2 gen PAX3 trên nhiễm sắcthể số 2 và FKHR (FOXO1) trên nhiễm sắc thể số 13 Chuyển đoạn t(1,13)dẫn tới sự kết hợp giữa 2 gen PAX7 trên NST số 1 và FKHR (FOXO 1) trênnhiễm sắc thể số 13 [31] Sự kết hợp gen PAX 3 – FOXO1 được chứng minh

có tác dụng ức chế sự biệt hóa cơ và ngăn chặn chức năng bình thường củagen PAX3 Một số gen khác liên quan đến sự tạo cơ như các yếu tố phiên mã(MYOD, MYOG, SIX 1) và yếu tố tăng trưởng giống insulin typ II (IGF – II)cũng được điều chỉnh tăng lên bởi gen PAX 3 – FOXO 1 [32] Những lý dotrên giải thích tại sao các sarcom cơ vân thể nang thường phát triển nhanh,mạnh và dễ di căn [11] Chuyển đoạn t(1,13) gây ra những biến đổi tương tự

và tạo ra một yếu tố phiên mã sai PAX 7 không tham gia vào quá trình dichuyển của các tế bào tạo xơ nhưng lại tham gia vào quá trình biệt hóa cơ.Một số nghiên cứu gần đây gợi ý rằng chuyển đoạn t(1,13) có tiên lượng tốt

hơn chuyển đoạn t(2,13), tuy nhiên gợi ý này cần phải nghiên cứu thêm vì sốlượng bệnh nhân có chuyển đoạn trong các nghiên cứu còn ít [33] Theo tácgiả Sorence và CS (2002), tiến hành làm xét nghiệm xác định chuyển đoạngen PAX3/FOXO 1 và PAX 7/FOXO1 bằng xét nghiệm PCR, kết quả chothấy 55% có chuyển đoạn gen PAX 3/FOXO 1,22% bệnh nhân có chuyểnđoạn PAX7/FOXO 1 và 23% bệnh nhân không có 2 chuyển đoạn này [3].Hai chuyển đoạn gen này là 2 dấu ấn khá đặc trưng trong sarcom cơ vânthể nang vì vậy được coi như một xét nghiệm hỗ trợ trong chẩn đoán bệnhcùng với xét nghiệm mô bệnh học đặc biệt trong những trường hợp khó [11].Sarcom cơ vân phôi đặc trưng bởi mất đoạn dị hợp tử cho nhiều vị tríliên kết gần nhau trên nhiễm sắc thể 11p15.5 Mất đoạn dị hợp tử này có thểgây hậu quả trong hoạt động gen ức chế khối u hoặc những gen như gentyrosine hydroxylase ở người, hay GOK Ngoài sarcom cơ vân, một số u khác

ở trẻ em như u nguyên bào thận, u nguyên bào gan cũng biểu hiện mất đoạn

dị hợp tử này Ngoài ra, một số trường hợp trisomy 8 được tìm thấy trongsarcom cơ vân phôi

Không có thông tin cần thiết về bất thường di truyền tế bào ở sarcom cơvân phôi tế bào hình thoi Đối với dạng chùm nho rất ít thông tin mặc dùPlazzo và cộng sự thông báo về sự mất cánh ngắn nhiễm sắc thể 1 và nhiễmsắc thể 13,18

Số lượng nhiễm sắc thể hoặc mức bội thể có liên quan tới tiên lượng, đặcbiệt trong khối u mô học dạng phôi Khối u thể lưỡng bội (u có 46 nhiễm sắcthể) có tiên lượng xấu hơn khối u thể đa bội (u có 51 nhiễm sắc thể)

1.3 Triệu chứng lâm sàng

Sarcom cơ vân có thể xuất hiện ở bất kì vị trí nào của cơ thể kể cả cơbám xương hoặc không bám xương (như bàng quang, túi mật) Các vị trí uthường gặp nhất đó là u vùng đầu cổ, u vùng niệu sinh dục, u chi

Triệu chứng thường gặp nhất là xuất hiện một khối u Các triệu chứngkhác rất đa dạng phụ thuộc vào vị trí khối u tiên phát, thường là triệu chứng

do rối loạn chức năng của cơ thể gây ra bởi sự phát triển khối u hoặc của hạchbạch huyết

Theo số liệu của ba nghiên cứu sarcom cơ vân liên nhóm (IRSI,II,III)xấp xỉ 35–40% các u xuất hiện ở khu vực đầu hoặc cổ, khoảng dưới 25% từđường niệu sinh dục, 20% từ các chi và phần còn lại của khối u xuất phát ởthân người và các vị trí khác (sau phúc mạc, u cạnh tinh hoàn, u hạ vị…)

Đây là vị trí khối u hay gặp nhất, khoảng 25% sarcom ở đầu và cổ xuấtphát từ hốc mắt, 50% ở vị trí cạnh màng não và 25% các vị trí khác khôngphải hốc mắt hoặc cạnh màng não Tỷ lệ mắc phải gần tương đương ở haigiới, tuổi trung bình lúc chẩn đoán là 6 tuổi [34]

Các khối u hốc mắt gây lồi mắt, lác mắt hoặc hạn chế vận động nhãncầu, đôi khi có thể gây liệt mặt Các khối u này thường được chẩn đoán trướckhi di căn xa, ít khi tổn thương hạch bạch huyết tại chỗ, có thể vì hốc mắt có

ít hạch bạch huyết Sarcom cơ vân là u hốc mắt ác tính nguyên phát phổ biếnnhất ở trẻ em [35]

Các sarcom cạnh màng não ngoài hốc mắt phổ biến nhất đó là mũi họng,xoang cạnh mũi, tai giữa, xương chũm và hố chân bướm, hố thái dương Cáckhối u này có thể gây ra các triệu chứng như: nghẹt tắc mũi, khàn tiếng, chảymáu cam, viêm tai giữa [36] Một đặc điểm lâm sàng quan trọng của các khối

u đầu cổ cạnh màng não đó là 35% các trường hợp có tổn thương hệ thần kinhtrung ương lúc chẩn đoán với các triệu chứng như liệt dây thần kinh sọ, nhứcđầu, nôn, tăng huyết áp, khó thở nếu có tổn thương thân não Các khối u vùngnày có thể di căn xa tới xương và phổi, tủy xương [35].

Các sarcom đầu cổ ngoài hốc mắt và cạnh màng não (da đầu, mi mắt,niêm mạc miệng, miệng hầu, thanh quản cổ má tuyến nước bọt mang tai)thường không gây đau, lớn dần và có xu hướng khu trú hóa [18]

1.3.2 Các khối u vùng niệu sinh dục

Thường gặp nhất là vùng bàng quang niệu đạo và tiền liệt tuyến Các ubàng quang có xu hướng phát triển vào trong gian miệng ống hoặc gần vàotam giác bàng quang, có hình dạng polyp trên đại thể hoặc khi nội soi Nhữngtriệu trứng về đường niệu là: đái máu, đái són, đái dắt, đái khó hoặc bí đái,nhiễm trùng đường tiết niệu tái phát, đùn ra mô nhày máu, đặc biệt nếu udạng chùm nho Có thể có biểu hiện dấu hiệu trực tràng: táo bón, mót rặn,hoặc đau bụng vùng hạ vị [6]

U tuyến tiền liệt thường gây ra biểu hiệu của khối u vùng hạ vị lớn, gâytáo bón, đái són, đái máu, hoặc đau bụng Có thể phát hiện u khi thăm trựctràng U có thể gặp ở trẻ nhỏ, trẻ lớn hoặc cả người lớn U bàng quang thường

có xu hướng khu trú, nhưng u tiền liệt tuyến thướng di căn sớm tới phổi, tủyxương hoặc xương

Đường sinh dục nam hoặc nữ đều có thể bị sarcom U âm đạo thường

có dạng chùm nho và gần như chỉ gặp ở trẻ nhỏ, có thể bài tiết nhày máu.Đôi khi rối loạn đường niệu (đái khó, đái rắt), rối loạn trực tràng (táo bón)hay đau bụng hạ vị là những biểu hiện lâm sàng hay gặp Sarcom cổ tử cung

và tử cung phổ biến ở trẻ lớn, xuất hiện với một khối u có thể tiết dịch âmđạo U cạnh tinh hoàn gặp ở trẻ trai ở quanh tuổi dậy thì, gây sưng bẹn hoặcbìu một bên, có thể đau hoặc không đau [37]

1.3.3 Các khối u ở các chi

Sarcom ở chi có thể gặp là phát hiện khối ở chi, khối thường không gâyđau Trong thực tế, sarcom có thể được chẩn đoán nhầm do chấn thương.Khám lâm sàng có thể thấy một khối u có kích thước khác nhau, từ khối nhỏđến khối lớn có thể gây biến dạng chi, u có thể nhẵn, nhiều thùy di động hoặckhông di động Da che phủ có thể bình thường hoặc mỏng hơn bình thường,

có tăng sinh mạch máu Một số khối u có thể đau [6]

Các khối u sau phúc mạc thường biểu hiện bằng đau bụng, bụng chướng,khối u sau phúc mạc đôi khi có thể biển hiện nôn hay tắc ruột

Các khối u hạ vị: sờ thấy khối vùng hạ vị, táo bón, bí tiểu, đau bụng…

Dạ dày ruột gan mật: hiếm gặp các khối u ở vị trí này nếu gặp có thể gâybiểu hiện vàng da tắc mật, đau bụng, tắc ruột

Người ta thấy có sự liên quan giữa tuổi lúc chẩn đoán, vị trí khối u tiênphát và mô bệnh học của bệnh nhân mắc sarcom cơ vân Các khối u vùng đầu

cổ hay gặp ở trẻ dưới 8 tuổi và hốc mắt thì hầu hết là dạng phôi Các u ở chi,thân mình, cạnh tinh hoàn thường gặp ở vị thành niên và thường là sarcom cơvân dạng nang Dạng sarcom cơ vân dạng chùm nho ở bàng quang hoặc âmđạo chỉ gặp ở trẻ nhỏ

1.3.5 Di căn của sarcom cơ vân [11]

Sarcom cơ vân thường di căn theo đường máu, ít gặp theo đường bạchhuyết Dưới 25% bệnh nhân có bệnh lúc chẩn đoán có các di căn xa Vị trí dicăn xa thường gặp đó là phổi, tủy xương, xương, hạch bạch huyết

Vị trí khối u di căn tùy thuộc vào vị trí u tiên phát Các khối u đầu, cổcạnh màng não thường tổn thương hệ thần kinh trung ương, phổi, xương Utuyến tiền liệt hay di căn tới phổi, tủy xương và xương, u vùng đáy chậu có tỷ

lệ tổn thương hạch vùng cao U di căn nội tạng là hiếm gặp ở những bệnhnhân mới được chẩn đoán mà thường gặp ở những bệnh nhân tái phát sau điềutrị U cạnh tinh hoàn hay di căn hạch sau phúc mạc

1.4 Triệu chứng cận lâm sàng

Siêu âm là xét nghiệm đầu tay được chỉ định để đánh giá khối cơ mômềm ở trẻ nhỏ vì sẵn có giá thành thấp và dễ áp dụng [38] Trên hình ảnh siêu

âm thường chỉ ra rằng sarcom cơ vân là khối u có ranh giới rõ, giảm âm nhẹ,

có thể tăng sinh mạch máu Siêu âm đánh giá sơ bộ được kích thước khối u.Trong từng trường hợp cụ thể, việc chỉ định thêm chụp cắt lớp (CT) hay chụpcộng hưởng từ phụ thuộc vào vị trí khối u Siêu âm cũng được sử dụng trongsinh thiết u dưới hướng dẫn siêu âm [39] Theo một nghiên cứu của Sebire vàRobebuck (2006) [40], đã cho thấy rằng chẩn đoán mô bệnh học trên nhữngmẫu bệnh phẩm sinh thiết kim có giá trị lên tới 94%, biến chứng cần điều trịhay gặp nhất đó là chảy máu cần truyền máu chỉ chiếm 1% bệnh nhân

Chụp cắt lớp (CT scan): CT được chỉ định trong các khối u sau phúc mạc,

hạ vị để đánh giá kích thước, tính chất, sự xâm lấn các tổ chức xung quanh, liênquan đến mạch máu và đặc biệt đánh giá hạch vùng Hiện nay, một thế hệ máychụp CT mới đã được sử dụng đó là máy chụp đa dãy đầu dò (multidetector CT– MD CT) cải thiện đáng kể hình ảnh chụp và hạn chế liều xạ cho bệnh nhân

CT ngực trong những trường hợp nghi ngờ có di căn phổi, tiêu chuẩn di căn phổitheo phác đồ của EpSSG là có một tổn thương ở phổi, màng phổi, cơ hoành kích

thước trên 10mm, có 2 hoặc trên 2 nốt tổn thương ranh giới rõ kích thước từ 5đến 10mm, hoặc có 5 hoặc trên 5 tổn thương có kích thước nhỏ hơn 5mm.

Chụp cộng hưởng từ (MRI): thường được chỉ định cho các khối u ở chi,thân mình, vùng đầu cổ, u ở âm đạo âm hộ Đặc trưng hình ảnh của sarcom cơvân tương đối không đặc hiệu Giống như khối u mô mềm khác, các khối utăng tín hiệu mức độ trung bình trên T1W Trên T2W tăng tín hiệu từ mức độtrung bình đến cao Khối tăng mạnh tín hiệu sau tiêm thuốc Chụp cộnghưởng từ động học rất có giá trị trong đánh giá mạch của khối u, giúp chẩnđoán phân biệt u tồn dư sau phẫu thuật hay xơ sẹo [39] Đối với phẫu thuậtviên, việc xác định vị trí tính chất khối u có ý nghĩa quan trọng để lập kếhoạch phẫu thuật, sự liên quan với mạch máu (có hay có liên quan, bao mạchmáu không)

Xạ hình xương: nhằm đánh giá di căn xương Theo phác đồ EpSSG, xạhình xương là một xét nghiệm bắt buộc và thường quy để đánh giá di cănxương Cogswell và cộng sự đã ghi nhận một nhóm 40 bệnh nhân người lớn

bị sarcom cơ vân và có 18/40 bệnh nhân có di căn xương tại thời điểm chẩnđoán Xạ hình xương trong nghiên cứu đó có độ nhạy 70% và độ đặc hiệu95% khi phát hiện di căn xương [41]

Tủy đồ: xét nghiệm tủy đồ nhằm đánh giá di căn, tủy đồ một bên đượcchỉ định trong hầu hết các trường hợp Những trường hợp di căn hạch, di căn

xa hoặc sarcom cơ vân thể nang thì phải làm tủy đồ 2 bên

Tế bào dịch não tủy: được chỉ định trong những trường hợp thâm nhiễm

hệ thần kinh trung ương

Việc chỉ định các xét nghiệm tìm di căn phụ thuộc vào xu hướng di căncủa các khối u nguyên phát như u cạnh màng não thì chỉ định chọc dịch nãotủy tìm tế bào di căn, u cạnh tinh hoàn được chỉ định làm thêm CT ổ bụng đểđánh giá di căn hạch sau phúc mạc [1]

Các xét nghiệm thường quy được chỉ định:

Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi: đánh giá tình trạng thiếu máu doviêm hay do sự di căn của tế bào u vào tủy xương gây ức chế tủy

Chức năng gan: bao gồm LDH, GPT, GOT, bilirubin Trong một sốtrường hợp, biểu hiện di căn gan thì các chỉ số này có thể thay đổi

Chức năng thận: ure, creatin máu

Xét nghiệm nước tiểu: hồng cầu niệu có thể gặp trong trường hợp tiểumáu do u vùng niệu sinh dục

Xét nghiệm điện giải đồ máu: Natri, Kali, Canxi, phospho

1.5 Xét nghiệm mô bệnh học và hóa mô miễn dịch

Nhuộm hóa mô miễn dịch là phương pháp hiệu quả trong chẩn đoán xácđịnh và phân loại sarcom cơ vân Nhiều dấu ấn hoa mô miễn dịch đã từng đượcdùng cho chẩn đoán sarcom cơ vân nhưng giá trị độ nhạy và độ đặc hiệu cókhác nhau

Desmin là một dấu ấn có lẽ khá nhạy với những mô đông lạnh củasarcom cơ vân nhưng lại kém nhạy hơn khi mẫu cố định formalin Mặc dù, độnhạy của Desmin có thể tăng lên khi sử dụng kỹ thuật bộc lộ kháng nguyênnhưng Desmin cũng không phải dấu ấn đặc hiệu hoàn toàn Nó có thể dươngtính với một số u không phải nguồn gốc cơ như u ngoại bì thần kinh nguyênthủy (primitive neuroectodermal tumors - PNET), u nguyên bào thần kinh(neuroblastoma), và u trung mô ác tính (malignant mesotheliomas) [56]

Tương tự với Desmin, muscle-specific actin cũng là dấu ấn nhạy vớisarcom cơ vân nhưng không dùng để phân biệt được với sarcom cơ trơn.Kháng nguyên này mặc dù kháng nhiều hơn với cố định formalin nhưng cóthể cũng âm tính ở sarcom cơ vân kém biệt hóa Smooth muscle actin (SMA)

là một dấu ấn rất tốt với những u có biệt hóa cơ trơn nhưng vẫn có thể thấy ởhơn 13% các trường hợp sarcom cơ vân [57] Myoglobin đặc hiệu cho các u

cơ vân nhưng độ nhạy thấp Kahn và cộng sự thấy myoglobin chỉ xuất hiện ở30% các sarcom cơ vân phôi và 70% với sarcom cơ vân nang [46],[56]

Được phát hiện đầu tiên năm 1987 và 1989, MyoDl và myogenin (MyO

và myf4 - myogenic factor) là hai dấu ấn rất có giá trị với độ nhạy và độ đặchiệu cao trong chẩn đoán sarcom cơ vân [58],[59],[60] Chúng thường dươngtính cho nhân của tế bào u ở giai đoạn sớm của sự biệt hóa cơ vân

Myogenin là một dấu ấn khá đặc hiệu cho sarcom cơ vân Nhiều nghiêncứu đã chứng minh nhuộm myogenin cho các khối u khác đều có kết quả âmtính như sarcom Ewing, u nguyên bào thận, u nguyên bào thần kinh, u dạng

cơ vân, u mô bào xơ ác tính, u vỏ thần kinh ngoại vi ác tính, u nguyên bào xơ

cơ viêm, sarcom xơ cơ leiomyoma, sarcom cơ trơn và sarcom phần mềm dạngnang [61],[62]

Đặc biệt dấu ấn myogenin rất có giá trị khi cần phân biệt sarcom cơ vânnang và sarcom cơ vân phôi Đối với loại nang, myogenin thường dương tínhlan tỏa cho các tế bào (75-100%) trong khi loại phôi, mức độ dương tính chỉdưới 25% u [42]

Như vậy, xét nghiệm mô bệnh học có vai trò vô cùng quan trọng đểchẩn đoán xác định và phân loại mô bệnh học Cần tiến hành sinh thiết khối

u để làm mô bệnh học

Hóa mô miễn dịch giúp chẩn đoán xác định sarcom cơ vân và phân loạicác loại sarcom cơ vân

1.6 Xét nghiệm di truyền

Để xác định chuyển đoạn gen PAX và FOXO

Xét nghiệm FISH (kĩ thuật lai tại chỗ phát huỳnh quang)

Xét nghiệm PCR (phản ứng khuếch đại chuỗi)

1.7 Chẩn đoán

1.7.1 Chẩn đoán xác định

Dựa vào lâm sàng và bằng chứng mô bệnh học qua sinh thiết

Chẩn đoán đầy đủ bao gồm: chẩn đoán bệnh, thể mô bệnh học, giaiđoạn, và chẩn đoán nhóm nguy cơ

1.7.2 Phân loại sarcom cơ vân

1.7.2.1 Phân loại mô bệnh học

Năm 1956, Riopelle và Theriault đã mô tả sarcom cơ vân thể nang

Năm 1958, Horn và Enterline đã đưa ra hệ thống phân loại đầu tiên trên

cơ sở những đặc trưng về mô bệnh học và lâm sàng các loại u này [44] Theophân loại này, họ chia sarcom cơ vân làm 4 nhóm: sarcom cơ vân phôi(embryonal RMS), sarcom cơ vân chùm nho (botryoid RMS), sarcom cơ vânnang (aveolar RMS), và sarcom cơ vân đa hình (pleomorphic RMS) Phânloại này đã được tổ chức y tế thế giới (WHO) công nhận vào năm 1969

Tiếp theo, hiệp hội Ung thư trẻ em quốc tế (SIOP: InternationalSociety for Pediatric Oncology), Viện nghiên cứu ung thư quốc gia Mỹ(National cancer Institute - NCI), phân loại quốc tế (Internationalclassification of Rhadomyosarcoma - ICR) đã có những phân loại với sựkhác nhau (bảng dưới)

Bảng 1.1: Sơ đồ so sánh phân loại sarcom cơ vân trẻ em

 Thể chùm nho

 Thể phôi đa hình

Sarcom không biệthóa

Thể đa hình

Trong phân loại sarcom cơ vân quốc tế (ICR) không nhắc tới sarcom

cơ vân đa hình vì hình thái này rất hiếm ở trẻ em và thường có tiên lượngrất xấu

Năm 1995, phân loại sarcom cơ vân quốc tế (ICR) đã phân loại nhómtiên lượng sarcom cơ vân dựa vào mô bệnh học:

Bảng 1.2: Phân loại sarcom cơ vân quốc tế - ICR (1995)

Tiên lượng tốt Sarcom cơ vân dạng chùm nho (Botryoid RMS)

Sarcom cơ vân tế bào hình thoi (embryonal RMS)Tiên lượng trung bình Sarcom cơ vân phôi, NOS (embryonal RMS, NOS)Tiên lượng xấu Sarom cơ vân nang (Aveolar RMS)Sarcom không biệt hóa (Undifferentiated sarcoma)Năm 2002, tổ chức Y tế thế giới phân loại sarcom cơ vân thành 3 nhóm:Sarcom cơ vân thể phôi, thể nang và thể đa hình

Năm 2013, tổ chức y tế thế giới (WHO) đã sửa đổi phân loại mô bệnh họcsarcom cơ vân Theo phân loại này sarcom cơ vân được chia làm 4 nhóm môbệnh học [45]:

 Sarcom cơ vân thể phôi:

 Biến thể hình chùm nho (botryoides variant)

 Biến thể bất thục sản (anaplastic variant)

 Sarcom cơ vân thể nang:

 Biến thể bất thục sản (anaplastic variant)

 Biến thể đặc (solid variant)

 Sarcom cơ vân thể đa hình (pleomorphic variant)

 Sarcom cơ vân thể hình thoi/sarcom cơ vân xơ (spindle cell/Sclerosingrhadomyosarcoma)

Sarcom cơ vân phôi và 2 dưới nhóm của chúng là sarcom cơ vân chùmnho và sarcom cơ vân tế bào hình thoi thường hay gặp trong khối u vùng đầu

và cổ, hệ niệu sinh dục và khoang cơ thể Đó là một yếu tố tiên lượng bệnhthuận lợi ở mức độ trung bình tới cao Sarcom cơ vân nang bao gồm cảsarcom cơ vân nang biến thể đặc thường hay gặp ở chi có tiên lượng xấu hơn.Tiên lượng bệnh phụ thuộc vào phân loại mô bệnh học, giai đoạn, nhóm nguy

cơ, tuổi, vị trí ban đầu khối u

Sarcom cơ vân tế bào hình thoi: là loại sarcom cơ vân hiếm gặp chiếm tỷ

lệ 4,4% của sarcom cơ vân nói chung Loại này thường hay gặp ở những khối

u cạnh tinh hoàn, khối u đầu cổ hoặc có thể gặp ở bất kì vị trí nào của cơ thể

1.7.2.2 Phân loại giai đoạn bệnh

Phân loại giai đoạn là yếu tố quan trọng nhất đối với bệnh nhân ung thư

để lựa chọn và lập kế hoạch điều trị cho bệnh nhân cũng như tiên lượng bệnh,phân loại sarcom cơ bao gồm:

Phân loại lâm sàng trước điều trị: Liên nhóm nghiên cứu sarcom cơ vân

(IRS) chia sarcom cơ vân thành 4 nhóm dựa vào khả năng phẫu thuật cắt bỏkhối u nguyên phát và mức độ di căn của khối u nguyên phát:

- Nhóm I: khối u khu trú cắt bỏ được hoàn toàn, không có hạch vùng

- Nhóm II: khối u được cắt bỏ hoàn toàn trên đại thể nhưng vẫn còn trên

vi thể, chia ra 3 nhóm nhỏ:

+ II A: khối u cắt bỏ được hoàn toàn về mặt đại thể nhưng vẫn còn trên

vi thể (diện phẫu thuật còn u) nhưng không có tế bào ung thư ở hạch vùng

+ II B: khối u cắt bỏ toàn bộ đại thể và vi thể, có tổn thương hạch vùng.+ II C: khối u cắt bỏ toàn bộ về mặt đại thể, còn trên vi thể và có tổnthương hạch vùng

- Nhóm III: khối u không cắt bỏ hết và còn sót lại về mặt đại thể Khối u

có thể chỉ được sinh thiết hoặc cắt bỏ phần lớn khối u

- Nhóm IV: khối u di căn xa tại thời điểm chẩn đoán (di căn phổi, gan,xương, tủy xương, não, hạch và cơ), cần phân biệt với hạch vùng, khối u thâmnhiễm vào cơ quan lân cận Các trường hợp có tế bào ác tính trong dịch nãotủy, màng bụng, màng phổi đều được xếp vào giai đoạn IV

Phân loại TNM

Dựa theo phân loại TNM của liên minh quốc tế chống ung thư (Internationalunion against center – UICC), liên nhóm nghiên cứu sarcom cơ vân IRS – 2

đã phát triển và xây dựng hệ thống phân loại TNM trước điều trị dành cho cácbệnh nhân sarcom cơ vân Theo nghiên cứu IRS-2, họ nhận thấy yếu tố tiênlượng quan trọng liên quan đến sự xâm lấn của khối u nguyên phát hoặc kíchthước của khối u nguyên phát (<5cm hoặc ≥5cm) Liên nhóm nghiên cứusarcom cơ vân đã đưa ra phân loại TNM của sarcom cơ vân trước điều trịnhư sau [46].

Bảng 1.3: Định nghĩa giai đoạn T, N, M trước điều trị

N1 Xâm lấn hạch vùng trên lâm sàng

Nx Không có thông tin về xâm lấn hạch vùng (đặc biệt với

và các vị trí khác Kết quả tỷ lệ sống 3 năm nhóm vị trí này ước tính khoảng

60-70% [46] Báo cáo này có ý nghĩa rất lớn trong việc dự đoán kết quả điềutrị sarcom cơ vân trong các nghiên cứu tiếp theo.

Phân loại theo nhóm nguy cơ (theo phác đồ EpSSG – RMS 2005) [5]

Phác đồ RMS 2005 là một nghiên cứu quốc tế của nhóm EpSSG(European peadiatric Soft tisue sarcoma study group), trong đó có sự tham dựcủa 3 nhóm nghiên cứu châu Âu nhằm xây dựng một phác đồ chung cho mộtbệnh lý sarcom mô mềm

Nhóm nghiên cứu của Đức CWS (Cooperative Weichteilsarkom studie)bao gồm các trung tâm của Đức, Áo, một số trung tâm của Thụy Điển, HàLan, Ba Lan

Nhóm AIEOP STSC bao gồm các trung tâm của Ý

Nhóm SIOP bao gồm các trung tâm của Pháp, Anh, Ailen, Tây Ban Nha,Đan Mạch, Na Uy, Bỉ cũng như một số trung tâm của Hà Lan, Thụy Sỹ,Arhentina, Úc, Ba Lan, Tiệp Khắc

Các nhóm này hợp lại thành nhóm nghiên cứu quốc tế EpSSG, xây dựngphác đồ điều trị sarcom cơ vân khu trú, thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫunhiên cho nhóm sarcom cơ vân khu trú nguy cơ cao và phác đồ điều trị cácsarcom phần mềm khác

Liên nhóm nghiên cứu quốc tế này đề xuất phân loại mới đó là phân loạitheo nhóm nguy cơ dựa trên các yếu tô tiên lượng sau:

a.Tuổi và kích thước u

u tiền liệt tuyến (ví dụ như u cạnh tinh hoàn, u

âm đạo, u tử cung)

 U đầu và cổ nhưng không xâm lấn màng não

Không thuận lợi

 U đầu cổ có xâm lấn màng não

biến thể đặc của sarcom cơ vân)

e Giai đoạn sau phẫu thuật (theo phân loại giai đoạn IRS)

 Nhóm I: cắt hết u nguyên phát về mặt đại thể và vi thể (R0)

 Nhóm II: u còn lại về mặt vi thể (R1) hoặc u cắt hết đại thể và vi thểnhưng N1

 Nhóm III: u còn lại về mặt đại thể (R2)

Dựa theo các yếu tố tiên lượng trên, phác đồ EpSSG – RMS 2005 đãchia bệnh nhân sarcom cơ vân thành 4 nhóm nguy cơ: nhóm nguy cơ thấp,

nhóm nguy cơ chuẩn, nhóm nguy cơ cao và nhóm nguy cơ rất cao (bảng 2.4)

Mục đích của việc chia thành các nhóm nguy cơ trên là để giảm thiểu đượcđiều trị cho những bệnh nhân nguy cơ thấp mà vẫn đạt được hiệu quả điều trị,

trong khi đó việc lựa chọn hóa trị liệu liều cao, phẫu thuật, tia xạ được ápdụng với những nhóm bệnh nhân nguy cơ cao và rất cao nhằm nâng cao tỷ lệsống của nhóm bệnh nhân này Với mục đích như trên hiện nay phác đồEpSSG RMS 2005 đang được áp dụng tại bệnh viện Nhi trung Ương.

1.8 Điều trị

Điều trị sarcom cơ vân là điều trị đa mô thức bao gồm hóa trị liệu kếthợp với phẫu thuật, tia xạ Điều trị tại chỗ là chìa khóa để điều trị khỏi chobệnh nhân bị sarcom cơ vân cư trú Điều trị tại chỗ bao gồm phẫu thuật và tia

xạ, sự phối hợp tối ưu các phương pháp điều trị được thảo luận dựa trên nhómnguy cơ và biến chứng lâu dài do điều trị

Tùy theo từng nhóm nghiên cứu, hóa trị liệu và chỉ định điều trị tại chỗ

có những điểm khác biệt với mục đích nâng cao tỷ lệ sống cũng như giảm bớtcác biến chứng muộn do điều trị

1.8.1 Hóa trị liệu

Sarcom cơ vân là một trong những loại ung thư đáp ứng tốt với hóa trịliệu Trước khi có sự phối hợp với hóa trị liệu, phẫu thuật đơn thuần mang lạikết quả thấp với tỷ lệ sống toàn bộ <20% Sự phát triển của điều trị hóa chấttrước phẫu thuật và sau phẫu thuật đã làm tăng tỉ lệ sống của các bệnh nhânsarcom cơ vân khu trú lên tới 60% [7] Các hóa chất được sử dụng trongsarcom cơ vân là vincristine (V), Actinomycin D (D), Doxorubicine (Dox),Cyclophosphamide (C), Ifosfamide (I) và Etoposide (E) [47] Các đơn hóa trịliệu mang lại hiệu quả đáp ứng kém hơn khi phối hợp đa hóa trị liệu [48] [7].Nhiều hóa trị liệu phối hợp đã được sử dụng điều trị bệnh nhân sarcom

cơ vân phổ biến là: VAC (vincristine, actinomycin D, cyclophosphamide),VACA (VAC xen kẽ với đợt điều trị có Vincristine, Cyclophosphamide vàAdriamycin), IVA (Ifosfamide, vincristine, Actinomycin D) [49], VAIA (IVAxen kẽ với đợt điều trị có Ifosfamide, vincristine, Adriamycin) [50]

Melphalan và cisplatin được đánh giá là có vai trò trong điều trị cáckhối u xâm lấn tại chỗ hay di căn xa Tuy nhiên, kết quả điều trị không có sựkhác biệt với nghiên cứu ngẫu nhiên liên quan đến bệnh nhân thuộc nhómIRS III và IRS IV [51].

Gần đây, các thử nghiệm lâm sàng đã chỉ ra vai trò hứa hẹn củairinotecan trong điều trị sarcom cơ vân có di căn tại thời điểm chẩn đoán hoặcbệnh nhân tái phát, bệnh tiến triển hoặc có các yếu tố tiên lượng xấu Sự phốihợp topotecan, topotecan–cyclophosphamide, Irinotecan, Irrinotecan vàvincristine Tuy nhiên, tỷ lệ sống xót của các nhóm này còn thấp Trongnghiên cứu thử nghiệm Irrinotecan liều 20mg/m2/ngày tiêm tĩnh mạch trong 5ngày vào các tuần 1,2,4,5 phối hợp với vincristine 1,5mg/m2 vào ngày đầutiên của các tuần 1,2,4,5 Đánh giá đáp ứng điều trị sau 6 tuần, kết quả đánhgiá tỷ lệ đáp ứng sau 6 tuần không có sự khác biệt [52, 53] Hiện nay, cácnhóm nghiên cứu đang đánh giá hiệu quả của Irrinotecan khi tăng liều lên50mg/m2 trong phác đồ điều trị trên

Các nghiên cứu của châu Âu về sarcom cơ vân di căn đã đánh giá hiệuquả của Melphalan liều cao kèm ghép tế bào gốc tự thân cho các bệnh nhânđạt lui bệnh toàn bộ sau hóa trị liệu thông thường [54] Tuy nhiên, kết quảsống 3 năm ở nhóm bệnh nhân điều trị theo phương pháp tăng cường không

có sự khác biệt so với nhóm bệnh nhân điều trị bằng hóa trị liệu thôngthường [55]

Vì vậy, đối với những nhóm bệnh nhân nguy cơ cao, bệnh nhân di căntại thời điểm chẩn đoán cần phải có chiến lược điều trị mới Điều trị đíchthông qua những biểu hiện gen như gen P53 và Met đem lại hứa hẹn lớn trongđiều trị sarcom cơ vân [56] [57]

1.8.2 Phẫu thuật

Trong rất nhiều năm, phẫu thuật cắt bỏ toàn bộ khối u là hi vọng duynhất để cứu sống bệnh nhân Tỷ lệ sống lâu dài rất khác nhau từ 40% đối vớikhối u âm đạo đến 70% những khối u bàng quang Các phẫu thuật thường tànphá mạnh mẽ bao gồm cắt bỏ khung chậu Điều trị phẫu thuật dù thành côngcũng đem lại thương tật rất lớn cho bệnh nhân Sự phối hợp với hóa chất vàtia xạ đã đem lại kết quả điều trị tốt hơn mà không gây ra sự tàn phá đối vớicác cơ quan và tổ chức xung quanh khối u [58].

Ngày nay, mục đích của phẫu thuật là sinh thiết để chẩn đoán xác định

và đánh giá sau điều trị hóa chất tấn công Trường hợp khối u đáp ứng toàn bộsau hóa chất dựa trên chẩn đoán hình ảnh thì không có chỉ định sinh thiết hayphẫu thuật để xác định sự tồn tại của khối u [14] Trường hợp khối u đáp ứngmột phần, phẫu thuật cắt bỏ khối u nên được tiến hành sau điều trị hóa chấtgiai đoạn tấn công Tuy nhiên, phẫu thuật phải đảm bảo không gây thương tổnđến chức năng của các cơ quan tại chỗ và lân cận

Ngày nay, phẫu thuật cắt bỏ khối u được khuyến cáo nếu không gây tổnthương các cơ quan lân cận và di chứng nặng nề Trong những trường hợpkhông thể cắt bỏ toàn bộ thì tiến hành sinh thiết khối u để xác định chẩn đoán,sau đó là điều trị hóa chất và điều trị tại chỗ (phẫu thuật và/hoặc tia xạ)

Phẫu thuật “second look” được chỉ định nhằm mục đích [59]:

 Kiểm tra trên phương diện mô bệnh học đối với một khối u đã đượcloại bỏ hoàn toàn trên lâm sàng để đánh giá điều trị tiếp

 Lấy bỏ những tổn thương còn lại sau tia xạ và hóa trị liệu

1.8.3 Tia xạ

Năm 1950, Stobble và Daregeon đã cho thấy sự cải thiện kết quả điều trịsarcom cơ vân khi phối hợp thêm tia xạ [60] Năm 1960, khi Dritschilo vàcộng sự tiến hành điều trị tia xạ cho 27 trẻ em sarcom cơ vân và không biệt

hóa, đạt tỷ lệ kiểm soát tại vùng lên đến 96% Cho tới nay xạ trị là một trong

3 phương pháp điều trị chính của sarcom cơ vân

Chỉ định và liều tia xạ phụ thuộc vào mô bệnh học, giai đoạn IRS vàphân loại nhóm nguy cơ

Mục đích của tia xạ: là loại bỏ và tiêu diệt các tế bào u còn lại sau phẫuthuật và hóa chất Tùy từng mức độ, khối u còn lại về mặt đại thể và vi thể màtổng liều tia xạ có thể thay đổi từ 40 đến 60 Gy [14],[60] Liều tia xạ đượcchia nhỏ thành 1,5 Gy đến 1,8 Gy một ngày Liều tia xạ cũng thay đổi theolứa tuổi

Các tác dụng phụ của tia xạ bao gồm những phản ứng cấp tính như đỏ

da, sưng nề, tróc vảy vùng tia chiếu Biến chứng muộn thường gặp là giảmchức năng cơ quan, tổ chức, hoặc bất thường trong phát triển Để giảm bớt tácdụng phụ của tia xạ một số nghiên cứu gần đây gợi ý giảm liều điều trị trongmột số trường hợp đặc biệt như tổn thương ổ mắt có thể giảm liều Hiện nay,với sự phát triển của chụp cắt lớp và chụp cộng hưởng từ, đã giúp ích nhiềucho việc lập kế hoạch điều trị tia xạ, góp phần giảm chiếu tia xạ vào tổ chứclành Bên cạnh phương pháp chiếu xạ cổ điển từ ngoài vào, xạ trị áp sát cũngđược cân nhắc cho một số u nhỏ ở vùng đầu mặt cổ, bàng quang tiền liệttuyến và âm đạo

Bảng 1.4: Điều trị sarcom cơ vân theo từng nhóm nguy cơ

4IVA + 5 VA Không

lợi II,III

Thuậnlợi N0 Bất kì

CR và tuổi,kích thước uthuận lợi

9 IVA

Không

CR và tuổi /kích thước ukhông thuậnlợiHoặc PR>1/3

N0

Khôngthuậnlợi

N0

Khôngthuậnlợi

lợi I, II,III Bất kì N1 Bất kìG

KhôngThuậnlợi

I, II,III Bất kì N1 Bất kỳ

4 IVADo + 5IVA + điều trịduy trì

Có

Tùy theo từng nhóm nghiên cứu, hóa trị liệu và chỉ định điều trị tại chỗ

có những điểm khác biệt với mục đích nâng cao tỷ lệ sống cũng như giảm cácbiến chứng muộn do điều trị Sự so sánh đối chiếu kết quả thường xuyên giữacác nhóm nghiên cứu cũng như các hội nghị từ những năm 90, cho phép xâydựng một phác đồ chung và thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên giữa các nhómnghiên cứu

Các chiến lược điều trị khác nhau đều nhằm mục đích tối ưu hóa kết quảđiều trị đặc biệt là sử dụng các yếu tố tiên lượng bệnh như giai đoạn bệnh, vịtrí u, tuổi kích thước u và mô bệnh học

Hiện nay, tại khoa ung bướu bệnh viện Nhi trung ương đang sử dụngphác đồ EpSSG RMS 2005 đề điều trị các bệnh nhân sarcom cơ vân khu trútại thời điểm chẩn đoán Bệnh nhân giai đoạn IV, di căn xa tại thời điểm chẩnđoán sẽ được lựa chọn phác đồ khác

1.8.4 Điều trị theo từng nhóm nguy cơ theo phác đồ EpSSG RMS 2005 (phụ lục 1)

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Bệnh nhân được chẩn đoán sarcom cơ vân tại khoa ung bướu Bệnh việnNhi Trung Ương trong khoảng thời gian từ 01/2013 đến 31/05/2018 (từ khi ápdụng phác đồ RMS 2005)

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

Các bệnh nhân có đặc điểm như sau:

Đối với mục tiêu 1:

 Gia đình bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu

Đối với mục tiêu 2:

 Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn như mục tiêu 1 và điều trị theo phác đồ EpSSG – RMS 2005

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

Bệnh nhân nghi ngờ chưa khẳng định rõ ràng mặc dù đã gửi mẫu bệnhphẩm hội chẩn với các trung tâm ung thư lớn khác

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu