Bước đầu đánh giá chức năng thất trái ở bệnh nhân ung thư sau điều trị anthracycline

Những biện pháp điều trị ung thư mới hiện nay đã giúp kéo dài sự sống cho bệnh nhân ung thư nhưng các bệnh lý liên quantới tác dụng phụ của nó là vấn đề vô cùng quan trọng với các bệnh n

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư là bệnh lý có xu hướng ngày một tăng lên không chỉ trên nước

ta mà còn trên toàn thế giới Những biện pháp điều trị ung thư mới hiện nay

đã giúp kéo dài sự sống cho bệnh nhân ung thư nhưng các bệnh lý liên quantới tác dụng phụ của nó là vấn đề vô cùng quan trọng với các bệnh nhân sốngsót qua ung thư [1]

Bệnh tim do hoá chất là một trong những tác dụng phụ đáng ngại nhất

do làm tăng tỷ lệ tử vong sau điều trị ung thư Trong đó hay gặp nhất là suytim, bệnh tim thiếu máu cục bộ, rối loạn nhịp, tăng huyết áp [2] Việc pháthiện các biến chứng này là rất quan trọng để có biện pháp điều trị kịp thời Tỷ

lệ biến chứng trên tim phụ thuộc vào nhiều yếu tố: loại thuốc, liều dùng, liềutích luỹ, đường dùng và thuốc khác đi kèm [3]

Anthracyclin được phát hiện từ năm 1950 khi daunorubicin được tìmthấy ở vi khuẩn streptomyces peucetius Từ 1960 nó được dùng như hoá chấtđiều trị ung thư mang lại hiệu quả cao nhất Tuy nhiên không may là tác dụngcủa anthracycline bị giới hạn bởi các tác dụng phụ lên tim mạch mà tác dụngphụ này phụ thuộc vào sự tích luỹ liều [2]

Trên thế giới đã có những nghiên cứu về tác dụng của Anthacyclin trêntim mạch giúp các bác sĩ ung thư có thể theo dõi, phát hiện và điều trị sớmcho bệnh nhân, kéo dài tuổi thọ cho bệnh nhân ung thư Tại Việt Nam chưa cónghiên cứu nào về vấn đề này Vì vậy chúng tôi đã tiến hành nghiên cứu:

“Bước đầu đánh giá chức năng thất trái ở bệnh nhân ung thư sau điều trị Anthracycline”

Với hai mục tiêu sau:

1 Khảo sát thay đổi chức năng thất trái trên siêu âm Doppler tim ở bệnh nhân ung thư sau điều trị Anthracycline.

2 Tìm hiểu một số yếu tố ảnh hưởng đến sự thay đổi chức năng thất trái

ở các bệnh nhân này.

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Một số bệnh ung thư hay gặp có sử dụng anthracycline

1.1.1 U lympho ác tính không hodgkin

ULAKH là nhóm bệnh ác tính rất phổ biến của ung thư hệ tạo huyết.Theo ghi nhận của tổ chức nghiên cứu ung thư toàn cầu (GLOBACAN 2008,IARC) ULPAKH đứng hang thứ 12 trong các bệnh ung thư ở cả 2 giới với tỷ

lệ mắc chuẩn theo tuổi 6,1/100.000 dân, nữ 4,2/100.000 dân Ở Việt Namcũng theo GLOBACAN 2008 tỷ lệ mắc ULAKH ở cả 2 giới là 1,7/100.000dân Bệnh đứng hang thứ 14 trong các loại ung thư Bệnh có tỷ lệ mắc cao ở

độ tuổi 35-40 và 50-55 [37]) Mọi lứa tuổi đều có thể mắc bệnh này, nhưng nóichung tuổi càng cao thì nguy cơ càng lớn

1.1.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ULAKH

a Đặc điểm lâm sàng ULAKH:

Triệu chứng điển hình: Hạch to, rắn không đau, khởi đầu thường làhạch ngoại biên, phổ biển ở vùng cổ, nách, bẹn, một số có hạch trungthất,hạch ổ bụng, có thể có gan to, lách to Khoảng 20 – 30% các trường hợpULAKH có biểu hiện tổn thương ngoài hạch ngay từ đầu: da, đường tiêu hoá,xương, phổi, …

Triệu chứng toàn thân: 10% trường hợp có hội chứng “B”:

+ Sốt không rõ nguyên nhân

+ Vã mồ hôi về đêm

+ Sút cân > 10% trọng lượng cơ thể trong vòng 6 tháng

+ Đôi khi có sẩn ngứa ở da

Bệnh ở giai đoạn tiến triển lan tràn có thể gây chèn ép tĩnh mạch chủtrên đau xương do xâm lấn, lồi mắt do u ở hốc mắt, tắc ruột do u chèn ép hoặcxấm lấn gây hẹp lòng ruột, v v Nói chung ULAKH biểu hiện lâm sàng rất đadạng và khó đánh giá về tiên lượng

b Đặc điểm cận lâm sàng

- Tế bào học: giúp định hướng chẩn đoán trong nhiều trường hợp, tuynhiên không cho phép chẩn đoán chính xác các thể mô bệnh học củaULAKH [21]

- Sinh thiết hạch chẩn đoán mô bệnh học : Là xét nghiệm có tính quyếtđịnh trong chẩn đoán và phân loại bệnh

- Sinh thiết tủy xương: đánh giá tình trạng xấm lấn tủy xương và có vaitrò quan trọng trong xác định giai đoạn bệnh

- Huyết đồ: đánh giá tình trạng máu ngoại vi

- Tuỷ đồ: đánh giá tình trạng phát triển của tuỷ xương, sự xâm lấn của

tế bào ung thư trong tuỷ

- Chất chỉ điểm u: 2Microglobulin: giá trị bình thường < 2mg/l

- LDH (Lactate dehydrogenase); định lượng LDH có giá trị tiên lượngbệnh, theo dõi phát hiện tái phát sớm (giá trị bình thường 200 – 400U/l)

- Các chỉ số đánh giá chức năng gan, thận: định lượng Ure máu,Creatinine máu, men Transaminase

- Xquang phổi, siêu âm ổ bụng, chụp đường tiêu hoá, xương, chụp bạchmạch khi có chỉ định

- Chụp cắt lớp vi tính lồng ngực, ổ bụng đánh giá giai đoạn bệnh [22]

- Hoá mô miễn dịch, sinh học tế bào, sinh học phân tử: giúp phân loạichính xác nguồn gốc các tế bào B, T và các thể mô bệnh học mới mà trướcđây không phân loại được

- Chụp Pet CT đánh giá giai đoạn rất có giá trị, tuy nhiên đây là xétnghiệm đắt tiền và hiện nay chưa được áp dụng rộng rãi

Chẩn đoán giai đoạn:

Tại hội thảo ở Ann- Arbor (Michigan- Mỹ) tháng 4- 1971, các nhà lâmsàng, huyết học, bệnh học và ung thư đã thống nhất chia u lympho ác tínhthành bốn giai đoạn

Giai đoạn I: Tổn thương một vùng hạch hoặc tổn thương khu trú ở một

vị trí hoặc một cơ quan ngoài hạch

Giai đoạn II: Tổn thương hai vùng hạch trở lên ở cùng phía với cơ hoànhhoặc tổn thương khu trú ở một vị trí hoặc một cơ quan ngoài hạch và hạchlympho vùng của nó, kèm theo hoặc không tổn thương vùng lympho khác ởmột phía của cơ hoành

Giai đoạn III: Tổn thương nhiều vùng hạch lympho ở cả hai phía của cơhoành, có kèm theo tổn thương khu trú ở một vị trí hoặc cơ quan ngoài hạchhoặc kèm theo tổn thương lách

Giai đoạn IV: Tổn thương lan toả nhiều ổ ở một hay nhiều cơ quan ngoàihạch kèm theo hoặc không tổn thương hạch lympho phối hợp, hoặc tổnthương một cơ quan ngoài hạch kèm với tổn thương hạch ở xa

Mỗi giai đoạn lại được chia thành hai mức độ A, B:

A Không có triệu chứng toàn thân

B Có ít nhất một trong các triệu chứng toàn thân kèm theo:

+ Sút > 10% trọng lượng cơ thể trong vòng 6 tháng 23

+ Sốt cao > 380C không rõ nguyên nhân

+ Ra mồ hôi về đêm

Phân độ ác tính

* Độ ác tính thấp:

1 Lympho bào nhỏ “WF1”

2 Dạng nang, ưu thế các tế bào nhỏ nhân khía “WF2”

3 Dạng nang, hỗn hợp tế bào lớn và nhỏ nhân khía “WF3”

* Độ ác tính trung bình:

4 Dạng nang, ưu thế tế bào lớn “WF4”

5 Dạng lan toả, tế bào nhỏ nhân khía “WF5”

6 Dạng lan toả, hỗn hợp tế bào lớn và nhỏ “WF6”

7 Dạng lan toả, tế bào lớn có khía hoặc không có khía “WF7”

* Độ ác tính cao:

8 Tế bào lớn, nguyên bào miễn dịch “WF8”

9 Nguyên bào lympho “WF9”

10 Tế bào nhỏ, nhân không khía “WF10”

Một số trường hợp không điển hình về hình ảnh mô bệnh học có thể xếp vào nhóm “không xếp loại”

- Hoá mô miễn dịch

Đa số tế bào lympho T giúp đỡ đều mang Protein bề mặt là CD4, tếbào lympho T gây độc mang CD8, tế bào lympho B mang CD20

Xạ trị

Trước khi tiến hành xạ trị cần thiết phải đánh giá chính xác giai đoạncủa bệnh Với liều xạ 40 Gy có thể đạt được tỷ lệ kiểm soát tại chỗ 90% Xạtrị được coi là phương pháp hữu hiệu trong điều trị triệt căn u lympho giaiđọan sớm và điều trị phối hợp với hoá trị.Xạ trị đơn thuần được chỉ định trongcác trường hợp chống chỉ định với hoá chất Liều xạ trung bình 35- 40 Gy

Tác dụng phụ của xạ trị:

- Viêm phổi sau xạ trị

- Viêm màng tim

- Rối loạn tuyến giáp: suy giáp trạng sau xạ trị

- Hội chứng viêm tủy Lhernette có thể gây tình trạng sốc điện, cứng gáy

và giảm cảm giác mặt sau chi dưới

- Ung thư thứ phát sau nhiều năm điều trị đặc biệt Leucemie cấp

- Với các tổ chức cơ thể có tế bào phân chia nhanh như niêm mạc ốngtiêu hóa, tóc, da….rất bị ảnh hưởng bởi tia xạ gây các triệu chứng khô họngmiệng, nôn, buồn nôn, ỉa chảy, viêm phúc mạc, tắc ruột, viêm da, suy tủy…[7], [26], [44]

Một số phác đồ hoá chất thường dùng trong điều trị ULAKH

- Phác đồ CVP: chu kỳ 21 ngày

Cyclophosphamide 400mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày thứ nhất

Vincristine 1,4mg/m2 (tối đa 2mg), truyền tĩnh mạch ngày thứ nhấtPrednisone 40mg/m2, uống từ ngày 1- 5, sau khi ăn no

- Phác đồ FC: chu kỳ 28 ngày

Fludarabin 25mg/ m2, truyền tĩnh mạch (15-30 phút) ngày 1-3

Cyclophosphamide 250mg/m2, truyền tĩnh mạch (15-30 phút) ngày 1-3

- Phác đồ CHOP:

Cyclophosphamide 750mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1

Doxorubicine 50mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1

- Phác đồ CHOEP: Chu kỳ 21 ngày

Cyclophosphamide 750mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1

Doxorubicine 50mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1

Vincristine 2mg, truyền tĩnh mạch ngày 1 32

Prednisolon 100mg/m2, uống từ ngày 1- 5, sau khi ăn no

Etoposide 100mg/ m2 (60 phút), truyền tĩnh mạch ngày 1-3

- Phác đồ ESHAP: chu kỳ 21 ngày

Etoposide 60mg/m2 (60 phút), truyền tĩnh mạch ngày 1- 4

Methylpednisolone 500mg/ngày (15 phút), truyền tĩnh mạch ngày 1- 4 Cytarabine 2000mg/m2 (120 phút), truyền tĩnh mạch ngày 5

Cisplatin 25mg/m2/ngày, truyền tĩnh mạch liên tục ngày 1- 4

Tác dụng phụ điều trị:

- Rụng tóc tạm thời

- Đau họng miệng

- Rối loạn tiêu hóa: nôn, buồn nôn, ỉa chảy…

- Suy tủy gây giảm bạch cầu, tiểu cầu, huyết sắc tố

- Hội chứng phân hủy tế bào u đối với một số khối u kích thước lớn: một

số lượng lớn các tế bào bị phân hủy chuyển hóa và giải phóng các ion vào hệ tuần hoàn gây tổn thương gan, thận, tim và thần kinh trung ương [3], [42]

1.1.3 Hóa trị kết hợp kháng thể đơn dòng (Rituximab)

Các công trình nghiên cứu trên thế giới gần đây cho thấy, việc kết hợpgiữa hóa chất phác đồ CHOP với Rituximab cho bệnh ULAKH loại tế bào B

có CD20(+), làm tăng tỉ lệ đáp ứng, kéo dài thời gian sống thêm không bệnhcũng như sống thêm toàn bộ Đây là phác đồ chuẩn đang được áp dụng ở cácnước phát triển [6], [8]

1.2 Anthracycline và ảnh hưởng trên tim mạch

1.2.1 Anthracyclines

Anthracyclin ví dự như doxorubicin, daunorubicin, idarubicin là mộttrong những thuốc quan trọng trong hoá trị liệu nhưng không may hiệu quảđiều trị của chúng bị giới hạn bởi tác dụng phụ thuôc liều trên tim mạch, cóthể dẫn tới suy tim [9]

Anthracyclin được phát hiện từ năm 1950 khi daunorubicin được tìmthấy ở vi khuẩn streptomyces peucetius (Di Marco A, Casinelli G, Arcamone

F The discovery of daunorubicin Cancer Treat Rep 1981, 65 Suppl 4: 3-8).Năm 1960 dauorubicin được phát hiện có hiệu quả tốt trong điều trị bệnhbạch cầu, và u lympho Cũng trong năm 1960, một dẫn xuất của daunorubicin,14-hydroxydaunomycin hoặc adriamycin (sau này là doxorubicin đổi tên), đãđược tìm ra Người ta nhận thấy đó là tác nhân chống ung thư hiệu quả hơn [3, 4]anthracycline đã được sử dụng trong điều trị một loạt các khối u tạng đặc và ungthư máu, bao gồm cả bệnh bạch cầu, ung thư hạch, ung thư vú, ung thư phổi, đa

u tủy và ung thư mô liên kết

Mặc dù doxorubicin đã trở thành một trong những hoá chất hiệu quả nhấtcủa [hương háp hoá trị liệu,tuy nhiên nó đã được ghi nhận từ sớm về tác dụngphụ gây gia tăng tỷ lệ suy tim suy tim [5,6] Trong một phân tích hồi cứu trên

4000 bệnh nhân nhận doxorubicin thực hiện bởi Von Hoff và các đồng nghiệp,2,2% các bệnh nhân phát triển các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng của suy tim[6] Bởi vì nghiên cứu này dựa trên các dấu hiệu và triệu chứng của tim sunghuyết nên tỷ lệ suy tim thực sự trên cận lâm sàng còn cao hơn nhiều Nghiên cứungày đã chỉ ra rằng một trong những yếu tố quyết định lớn nhất của sự phát triểnsuy tim là sự tích luỹ liều của doxorubicin, với một sự gia tăng mạnh về tỷ lệ suytim ở liều tích lũy là 550 mg/m2 Sự tích luỹ của anthracycline là một yếu tố lâmsàng để dự đoán sự phát triển của suy tim

Sau đó thay đổi các nghiên cứu bằng đo phân suất tống máu thất trái(LVEF) với hóa trị anthracycline và khẳng định giảm LVEF phụ thuộc sự tíchluỹ liều và đặc biệt là ở liều tích lũy của doxorubicin> 350mg / m2[7, 8] Đối vớihầu hết các trường hợp, sự suy giảm chức năng thất trái không có triệu chứng,

và LVEF thường ổn định khi ngưng điều trị anthracycline

1.2.2 Doxorubicin

Là một kháng sinh chống u thuộc nhóm anthracyclin gây độc cho tếbào được phân lập từ môi trường nuôi cấy Streptomyces peucetius var.Ceacius Thuốc gián tiếp phá vỡ chuỗi DNA bởi tác dụng của anthracyclintrên topoisomerase II, xen vào giữa DNA, ức chế men trùng hợp DNA do đó

ức chế sự nhân lên, phát triển của tế bào ung thư 39 Sau khi tiêmtruyền,thuốc phân bố chủ yếu ở các mô của cơ thể Thể tích phân bố khoảng

25 lít/kg Thời gian bán hủy khoảng 30 giờ Trong huyết tương, khoảng 70%doxorubicin liên kết với các protein Chuyển hóa chậm ở người suy gan.Trong vòng 5 ngày sau khi dùng thuốc, khoảng 5% liều đào thải qua thận,trong vòng 7 ngày khoảng 40-50% thải trừ qua mật Doxorubicin được chỉđịnh dùng trong điều trị u lympho ác tính, u xương ác tính, carcinom tuyến

giáp, ung thư vú…Liều dùng đơn hóa chất dao động trong khoảng 76mg/m2 da, khi dùng phối hợp với các hóa chất khác liều giảm xuống cònkhoảng 25- 50mg/ m2 da

60-Chống chỉ định: Quá mẫn cảm với thuốc, người có biểu hiện suy giảmtuỷ xương rõ, suy tim Thuốc có nhiều tác dụng không mong muốn như: ứcchế tủy, buồn nôn, nôn, độc tính trên tim…[1]

Trong một phân tích hồi cứu của ba nghiên cứu của doxorubicin điều trịung thư vú hay ung thư phổi tế bào nhỏ (Multi-thử nghiệm trung tâm 088.001,088.006 và 088.002) trong đó LVEF được đo bằng chụp đồng vị phóng xạ(Erna),

Swain et al Chứng minh rằng 5,1% bệnh nhân có bằng chứng của suy tim sung

huyết hoặc suy giảm đáng kể trong chức năng thất trái và khẳng định sự tích lũyliều phụ thuộc của doxorubicin với tim [9]

Bảng mối liên quan giữa sự tích luỹ liều của doxorubicin và tỷ lệ suy tim

hóa trị có bao gồm anthracyclines, Abu-Khalaf et al chứng minh rằng sự giảm

LVEF so với nhóm chứng 5,5% sau bảy năm được điều trị bằng anthracyclines[15] Hơn thế nữa 12% số người trong nhóm của họ có LVEF dưới giới hạn bìnhthường sau hóa trị liệu sau

1.2.3 Daunorubicin

Daunorubicin được phân loại như là một kháng sinh kháng ung thư đượclàm sản xuất bởi loài nấm Streptomyces Daunorrubicin là tác nhân mạnh chốngbệnh bạch cầu Cơ chế tác dụng được coi là liên quan với khả năng gắn DNA và

ức chế tổng hợp acid nucleic Thuốc được dung nạp rất tốt theo đường truyềntĩnh mạch, Daunorrubicin nhanh chóng gắn vào các mô, đặc biệt là các mô giàuacid nucleic ( lách, hạch lympho, tuỷ xương) và được phóng thích từ những nơinày vào máu Chất này được chuyển hoá qua gan dạng hoạt động làdaunorubicinol có hoạt tính chống ung thư Khoảng 15% bài tiết trong nước tiểusau 7 ngày, chủ yếu thuốc đào thải qua đường mật

Cơ chế tác dụng của thuốc là gắn với DNA xen vào giwuax các cặp base

và ức chế tổng hợp DNA và RNA, làm rối loạn quá trình sao mã và ngăn cảnphiên mã

Chỉ định: bệnh bạch cầu dòng tuỷ, bệnh bạch cầu cáp dòng nguyên bàolympho cấp các ung thư khác như cơ, thần kinh

Liều dùng:

- liều duy nhất 0,1- 3mg/kg

- liều 0,5-1mg/kg có thể được lặp lại sau hơn 1 ngày điều trị

- liều 2mg/kg nên dùng 4 ngày hoặc hơn

- Tổng liều tối đa không quá 20mg/kg cho cả trẻ em và người lớn

Tác dụng phụ: chèn ép tuỷ, độc tính trên tim, viêm dạ dày, viêm tĩnh mạch,rụng tóc, rối loạn tiêu hoá, tiểu đỏ

Ngoài biến chứng muộn trên, một dạng biến chứng cấp trên tim củaanthracycline đã được mô tả trong trường hợp hàng loạt bệnh nhân nhỏ [16-18] Các biểu hiện trên tim gây tử vong này có thể bao gồm viêm màng ngoàitim và loạn nhịp tim ngoài trái rối loạn chức năng tâm thất [16, 19] Các cơ chếchịu trách nhiệm về độc tính cấp tính có thể liên quan đến một phản ứng viêm[11] Nguyên nhân được chấp nhận của anthracycline trên tim mạn tính thảo luận

dưới đây Một báo cáo trường hợp gần đây cho thấy điều với anthracyclines cũng

có thể tạo ra một sự căng thẳng gây ra (takotsubo) bệnh cơ tim [20]

1.3 Cơ chế gây ngộ độc cơ tim của anthracycline

Ngộ độc cơ tim do hoá trị đặc trưng bởi một trong hai loại typ 1 hay typ 2trên tim dựa tác dụng các loại thuốc trên tế bào cơ tim [21] Type I gây ra chết tếbào cơ tim hoặc là thông qua hoại tử hoặc chết theo chương trình, và kết quả làkhông thể hồi phục được typ 2 ngộ độc cơ tim là do rối loạn chức năng cơ timchứ không phải là chết tế bào và do đó có thể khôi phục đươc Các ngộ độc cơtim do anthracycline là do chết tế bào cơ tim do vậy đây là typ1 Việc hiểu biết

về nguyên nhân cơ chế gây độc cho tim này đã cho phép phát triển các chiếnlược phòng ngừa để chống lại tổn thương cơ tim

Sự nhiễm độc gây chết tế bào cơ tim là kết quả của sự mất cân bằnggiữa yếu tố gây độc tế bào và gây chết tế bào Sự hiểu biết về con đường bảo

vệ tế bào giúp làm giảm nhiễm độc cơ tim Điều trị bằng các chất chống oxyhoá có thể gây ra sự kích hoạt Akt( 49,51), điều này làm ức chế quá trình chết

tế bào theo chương trình, gia tăng protein chống lại sự chết tế bào theochương trình Bcl-2

1.3.1 Một số yếu tố ảnh hưởng tới tác động độc với cơ tim của anthracycline

Yếu tố nguy cơ lớn nhất đối của anthracycline gây trên tim là liều tíchlũy Ngoài liều tích lũy, các yếu tố nguy cơ khác đã được xác định làm tăng nguy cơđộc của anthracycline gây ra với tim, bao gồm cả tuổi tác, giới tính nữ, xạ trị trungthất trước, tăng huyết áp [6], điều trị đồng thời với một số thuốc kháccyclophosphamide, trastuzumab hoặc paclitaxel, và các bệnh tim mạch khác đi kèm

Các yếu tố liên quan với tăng nguy cơ Anthracycline gây độc cơ tim

- Tuổi> 65 tuổi <4 năm

- Nữ giới

- Tăng huyết áp

- Bệnh tim từ trước

- Bức xạ trung thất

- Điều trị với cyclophosphamide, paclitaxel, hoặc trastuzumab

- Liều anthracycline tích lũy

- Liều anthracycline cá nhân cao hơn

Gần đây đã có nghiên cứu chứng minh một tỷ lệ suy tim sung huyết 0,45%cho hóa trị một mình so với 2.0% cho hoá trị APY cộng với tá dược trastuzumab[58] Trong khi bệnh nhân có tiền sử rối loạn chức năng thất trái hiện có tăngnguy cơ của phát triển anthracycline gây ra với tim, ít nhất một Nghiên cứu chothấy rằng giảm đáng kể trong LVEF từ giá trị cơ bản không xảy ra đối với liềutích lũy lên đến 350mg / m2

1.3.2 Cơ chế bệnh sinh gây ngộ độc cơ tim

Doxorubicin được biết đến là gây rối loạn chức năng tim phụ thuộcvào liều qua một loạt các phản ứng oxy hoá Gần đây, các nhà khoa học đã sửdụng thí nghiệm trên động vật và đề xuất rằng CTRCD gây ra bởidoxorubicin qua trung gian topoisomerase-IIbin của tế bào cơ tim thông qua

sự hình thành phức hợp (topoisomerase-IIb-anthracycline-deoxyribonucleicacid) Những phức hợp này gây ra sự đứt gãy 2 chuỗi của phân tử axitdeoxyribonucleic, thay đổi quá trình phiên mã dẫn tới các sai lệch trong phảnứng sinh học của ty lạp thể, và phản ứng oxy hoá [24]

Tác dụng gây độc của anthracyclines phụ thuộc vào liều tích lũy Sựbiểu hiện của mức độ độc với tim liên quan đến bệnh đi kèm, chức năng timhiện tại, các tác dụng phụ khác, và biến đổi (kể cả biến đổi di truyền) trênkính hiển vi điện tử, tiêu bản cơ tim sinh thiết cho thấy mức độ khác nhau củatổn thương cơ tim: sưng phồng tế bào, tiến triển đến tình trạng xáo trộn củasợi cơ tim và cuối cùng là chết tế bào [25]

Khi tế bào chết, các tế bào có có khả năng tái sinh.Tuy nhiên tổnthương tim ở cấp độ tế bào là không thể hồi phục, mặc dù chức năng tim có

thể bảo tồn và bù trừ tối ưu hóa bằng việc dùng thuốc chống tái cấu trúc, và /hoặc ít sử dụng hơn là việc can thiệp cơ học tác nhân được cho là liên quanđến loại I CTRCD bao gồm tất cả các anthracyclines(doxorubicin, epirubicin,

và idarubicin) cũng như mitoxantrone Những tác nhân này được xem là yếu

tố tiềm tang có thể gây rối loạn chức năng tim lâu dài dài, tăng tỷ lệ mắcbệnh và tử vong

Loại II CTRCD Một số chất không gây tổn thương trực tiếp tế bàothông qua kiểu phụ thuộc liều tích luý Có bằng chứng khá quan trọng về vấn

đề này: đầu tiên, tổn thương các anthracycline điển hình g bằng kính hiển viđiện tử không được nhìn thấy bởi các tác nhân này, và thứ hai, trong nhiềutrường hợp, các tác nhân này tiếp tục gây hại trong nhiều thập kỷ, mà không

có sự rối loạn chức năng tim mà đã được bộc lộ ở tác nhân loại 1 Cuối cùng,phục hồi chức năng của cơ tim là thường xuyên (mặc dù không phải lúc nào)nhìn thấy sau khi bị ngừng của chúng, giả sử tác nhân type 1 đã không đưa ratrước hoặc tại thời điểm điều trị

1.4 Suy tim

1.4.1 Khái niệm chung về suy tim

- Định nghĩa: suy tim là tình trạng cung lượng tim không đáp ứng nhucầu oxy của cơ thể

- Các nguyên nhân gây suy tim bao gồm:

+ Quá tải về thể tích, quá tải áp lực

+ Quá tải chức năng tim là một trong số các nguyên nhân gây suy tim.Quá tải thể tích: Khi tim (bên trái hay bên phải) nhận về và phải bơm ramột lượng máu vượt quá khả năng thích nghi của nó Tuy nhiên, quá trình suytim do quá tải thể tích sẽ diễn ra tương đối chậm, vì khi thể tích bơm ra tănggấp hai lần bình thường thì năng lượng mà cơ tim đòi hỏi chỉ tăng thêm 25 -30% Tim thích nghi chủ yếu bằng cách tăng độ giãn các sợi cơ tim nhờ vậy

thể tích tâm trương tăng lên, làm tăng lực co bóp tống máu (định luật Frank Starling) Quá trình phì đại tim cũng diễn ra muộn và chậm [8],[1].

-Quá tải áp lực: khi cơ tim phải thắng một sức cản (hậu tải, hay hậugánh) để bơm máu vào động mạch trường hợp này suy tim sẽ xuất hiện sớmhơn, vì nếu sức cản tăng gấp hai lần thì năng lượng mà tim đòi hỏi phải là300% mức bình thường, cơ tim sẽ sớm thích nghi bằng cách phì đại cho tớikhi hệ mao mạch trong tim không chịu nổi khối cơ tim thì quá trình xơ hóa sẽdiển ra với tốc độ nhanh, bắt đầu từ nội tâm mạc trở ra [8],[1]

Trước đây khi bàn về suy chức năng tim, người ta thường nghĩ tới giảmkhả năng co bóp (tống máu) của cơ tim - ở thời kỳ tâm thu Điều đó hoàn toànđúng nhưng chưa thực sự đầy đủ Gần đây các quan sát lâm sàng và nhữngnghiên cứu về sinh lý bệnh học của thời kỳ tâm trương đã cho ta thấy thì tâmtrương không phải chỉ là nghỉ ngơi của cơ tim

1.4.2 Chẩn đoán suy chức năng tâm trương thất trái

1.4.2.1 Triệu chứng lâm sàng

Suy chức năng tâm thu và suy chức năng tâm trương có thể có cùngbiểu hiện lâm sàng nhưng việc xác định suy chức năng tâm thu hay tâmtrương có vai trò quan trọng để đạt được thành công trong điều trị

Ở bệnh nhân suy chức năng tâm trương thường gặp hội chứng gắngsức: mệt mỏi, khó thở do hạn chế cung lượng tim và tăng áp lực mao mạchphổi Khi nghe tim nếu xuất hiện tiếng ngựa phi ở người trẻ và tiếng thứ 4 ( >

50 tuổi) thì được coi là dấu hiện gợi ý suy chức năng tâm trương đôi khi kèmvới cả suy chức năng tâm thu

Khi thực hiện các thăm dò không chảy máu, chức năng tâm thu nằmtrong giới hạn bình thường

1.4.2.2 Một số phương pháp đánh giá chức năng tâm trương thất trái

a Thăm dò huyết động

Phương pháp thăm dò huyết động cho phép xác định vận tốc tối đa của

sự giảm áp lực thất trái được ký hiệu là Dp/Dt và hằng số thời gian giãn gọi

là tau

Thông số Dp/Dt không những bị ảnh hưởng bởi tốc độ giãn tâm trương

mà còn chịu ảnh hưởng áp lực tâm thu tối đa của thất trái

Thông số tau tính được từ phép tích phân lũy thừa bậc nhất phần đẳngtích của đường cong áp lực thất trái:

P(t)=p.e-t/tau

Thông số này ít chịu ảnh hưởng của áp lực tâm thu tối đa và áp lực nhĩtrái hơn so với các thông số khác của phép đo giai đoạn giãn đồng thểtích.Tuy nhiên tau không phải phụ thuộc vào tần số tim, tình trạng tiền gánh,hậu gánh cũng như tuổi [14],[5],[10]

Phương pháp chụp buồng tim bằng chất đồng vị phóng xạ với tiaGamma

Phương pháp chụp mạch bằng đồng vị phóng xạ với technitium 99mcho ta một đường cong hoạt tính theo thời gian, giống như đường cong biếnđổi của thể tích thất trái trong một chu chuyển tim Theo các nghiên cứu, kỹthuật này có độ chính xác khá cao ở cả người bình thường và bệnh lý Tuyvậy, hiện nay với sự an toàn, thuận tiện và chính xác của siêu âm tim, kỹ thuậtnày ít được ứng dụng để đánh giá chức năng tim trong thực hành lâm sànghàng ngày [10],[9]

b Siêu âm tim

* Đánh giá chức năng tâm thu thất trái bằng siêu âm TM và 2D

CNTT thất trái là chức năng làm rỗng (empty) thất trái Đó là khả năng

co bóp của cơ tim sau khi đã đổ đầy thất để tống đi một lượng máu hữu hiệu,đảm bảo một cung lượng tim phù hợp với yêu cầu của cơ thể Chẩn đoán suychức năng tâm trương thất trái có thể dựa vào lâm sàng, và cận lâm sàng Tuy

nhiên triệu chứng lâm sàng hết sức nghèo nên chỉ mang tính chất gợi ý chocác kỹ thuật thăm dò hiện đại bao gồm: Siêu âm Doppler tim, đồng vị phóng

xạ, MRI tim và thông tim

Ưu điểm: cho thấy độ phân giải thành thất theo thời gian Siêu âm TMdùng để đo đạc các kích thước và độ dày của thành thất Tuy nhiên hạn chếcủa siêu âm TM là không đo được chính xác đường kính ngoài ra trongtrường hợp có rối loạn vận động của vùng thất trái thì việc đánh giá bằng siêu

âm TM không chính xác Tuy nhiên ưu thế nhanh, đơn giản dễ thực hiện siêu

âm TM và 2D vẫn được áp dụng rộng rãi:[2],[4],[11]

- Độ dầy thành thất: độ dày vách liên thất thì tâm thu (IVSs), thì tâmtrương (IVSd), độ dầy thành sau thất trái thì tâm thu (LPWs), thì tâm trương(LPWd)

- Thể tích thất trái Vd

- Khối lượng cơ thất trái (LVM), chỉ số khối lượng cơ thất trái (LVMI)

- Các thông số đánh giá CNTTh thất trái:

Phân số tống máu EF% (Ejection Fraction)

Tỷ lệ co ngắn cơ thất trái FS% (Fraction Shortening)

Tốc độ rút ngắn chu vi sợi cơ trung bình Mean VCF (Mean rate ofcircumferential Fiber shortening)

* Siêu âm Doppler

Chẩn đoán suy tim tâm trương trên siêu âm tim chủ yếu dựa vào dòngchảy qua van 2 lá và dòng tĩnh mạch phổi như siêu âm Doppler màu TM vàDoppler mô cơ tim Gần đây có các tác giả dùng chỉ số Tei để đánh giá cảtoàn thể chức năng tâm thu và chức năng tâm trương khá chính xác Trongphạm vi nghiên cứu này, chúng tôi xin sử dụng phương pháp siêu âm Dopplertim có sử dụng chỉ số Tei

Siêu âm Doppler thăm dò dòng chảy qua van 2 lá:

Thông thường phổ Doppler dòng chảy qua van 2 lá thu được bằngDoppler xung với cửa sổ Doppler được đặt tại đầu mút của bờ tự do của van 2

lá trên mặt cắt 4 buồng tim nhìn từ mỏm tim Các thông số đánh giá phổDoppler của van hai lá bao gồm [5],[11]:

- Vận tốc tối đa của sóng đổ đầy đầu tâm trương (VE)

- Thời gian tăng tốc độ của sóng đổ đầy đầu tâm trương (ET)

- Thời gian giảm tốc độ của sóng đổ đầy đầu tâm trương (DT)

- Thời gian của sóng E (DE)

- Tích phân vận tốc – thời gian của sóng đổ đầy đầu tâm trương (VTIE):phản ánh thể tích dòng đổ đầy đầu tâm trương của thất trái

- Vận tốc tối đa của sóng đổ đầy cuối tâm trương (VA)

- Tích phân vận tốc – thời gian của sóng đổ đầy cuối tâm trương (VTIA):phản ánh thể tích dòng đổ đầy cuối tâm trương của thất trái

- Thời gian sóng A (DA)

- Tích phân vận tốc – thời gian toàn thì tâm trương (VTIM): phản ánhthể tích dòng đổ đầy của toàn bộ thời kỳ tâm trương thất trái

- Thời gian thì giãn đồng thể tích (IVRT) và thời gian co cơ đồng thể tích(IVCT)

Doppler thăm dò tĩnh mạch phổi

Phổ Doppler dòng tĩnh mạch phổi thu được ở mặt cắt bốn buồng tim,phổ Doppler dòng tĩnh mạch phổi trên siêu âm qua thành ngực gồm 3 thànhphần [10]

- Một sóng dương trong thì tâm thu (Sóng S), sóng S có thể có 2 đỉnh khi nhĩ trái giãn không đồng bộ với hiện tượng không dịch chuyển của vòngvan hai lá

- Một sóng dương trong thì tâm trương gọi là song tâm trương (sóngD) Phổ Doppler của sóng D phản ánh đặc tính chun giãn của một phần giãncủa thất trái Ngoài ra sóng D còn chịu ảnh hưởng của áp lực nhĩ trái

- Một sóng ngược chiều với sóng tâm thu và sóng tâm trương, gọi làsóng a đảo ngược của tĩnh mạch phổi Sóng a phụ thuộc vào áp lực thất trái,đặc tính chun giãn của thất trái khi nhĩ trái co bóp và chức năng co bóp củanhĩ trái

Các thông số đánh giá phổ Doppler của dòng tĩnh mạch phổi gồm:

- Vận tốc tối đa của sóng tâm thu (VS)

- Vận tốc tối đa của súng tõm trương (VD)

- Vận tốc tối đa của sóng a (Va)

- Tích phân vận tốc theo thời gian của sóng tâm thu (VTIS)

- Tích phân vận tốc theo thời gian của súng tõm trương (VTID)

- Thời gian của sóng a (Da)

- Tỷ lệ giữa vận tốc tối đa sóng tâm thu và súng tõm trương (S/D)

Phương pháp Siêu âm – Doppler màu TM

Siêu âm – Doppler màu TM để đánh giá chức năng tâm trương được đềcập từ giữa những năm 90 Nguyên lý của phương pháp là đánh giá tốc độ lantruyền của dòng đổ đầy tâm trương thất trái thông qua phổ siêu âm màu TMthực hiện đồng thời siêu âm màu kiểu TM cắt qua trung tâm của dòng chảy,qua van hai lá trên mặt cắt 4 buồng tim Hình ảnh siêu âm thu được gồm haikhối màu, khối màu thứ nhất tương ứng với dòng đổ đầy đầu tâm trương, khốimàu thứ hai tương ứng với dòng đổ đầy cuối tâm trương khi nhĩ thu Người tathường phân tích phổ siêu âm màu của dòng đổ đầy đầu tâm trương từ lá van

hai lá cho đến vị trí cách van hai lá 4 cm về phía mỏm tim Tốc độ lan truyềncủa dòng đổ đầy tâm trương (Vp) thu được khi ta kẻ một đường tiếp tuyếnvới bờ ngoài của khối màu đầu tâm trương Đồng thời người ta cũng tính thờigian lan truyền của dòng màu từ vị trí van hai lá cho đến vị trí cách van hai lá

4 cm về phía mỏm tim (TD)

Các thông số chính của siêu âm – Doppler TM:

- Tốc độ lan truyền của sóng đổ đầy đầu tâm trương (Vp) được tínhtheo cm/s

- Thời gian lan truyền của dòng màu đổ đầy đầu tâm trương (TD) tínhtheo ms

Nguyên lý của Doppler thông thường là đo vận tốc dòng màu chảytrong các cấu trúc tim mạch Các tế bào hồng cầu trong máu thường phản xạlại các tín hiệu Doppler có cường độ thấp nhưng có vận tốc cao Một hệ thốngsiêu âm – Doppler thông thường được sử dụng thiết bị lọc tín hiệu có vận tốcthấp và khuếch đại tín hiệu phản xạ của các tế bào hồng cầu Ngược lại, các tổchức cơ tim vận động với vận tốc rất thấp nên không thu được phổ Dopplertrên siêu âm – Doppler thông thường Tổ chức mô cơ tim khi vận động sẽphản xạ tín hiệu Doppler với vận tốc nhỏ nhưng cường độ rất cao Để thuđược hình ảnh Doppler của mô cơ tim người ta sử dụng phương pháp lọc đểloại trừ các tín hiệu Doppler có vận tốc cao và phóng đại tín hiệu Doppler cóvận tốc thấp Doppler mô cơ tim có thể được biểu diễn dưới dạng Dopplerxung hoặc Doppler TM màu hay siêu âm – Doppler 2D màu Doppler mô cơtim không những cho phép đánh giá chức năng tâm trương đồng bộ mà cònđánh giá được chức năng tâm trương từng vùng của thất trái Để đánh giáchức năng tâm trương từng vùng, người ta hay sử dụng Doppler xung, vị trícửa sổ Doppler có thể đặt tại bất cứ vị trí nào của thất trái và chức năng tâmtrương toàn bộ thất trái sẽ là trung bình cộng của các chức năng tâm trươngtừng vùng đã đánh giá [8],[10]