NGHIÊN cứu mô BỆNH học và hóa mô MIỄN DỊCH u LYMPHO KHÔNG HODGKIN ở TRẺ EM

Đây là u hiếm gặp, xuất hiện chủyếu ở người lớn tuổi, có kiểu hình miễn dịch tâm mầm giống u lymphoBurkitt nhưng đặc điểm tế bào không điển hình cho u lympho Burkitt và ucũng bao gồm cả

NGUYỄN THU THỦY

NGHIÊN CỨU MÔ BỆNH HỌC VÀ HÓA MÔ MIỄN DỊCH

U LYMPHO KHÔNG HODGKIN Ở TRẺ EM

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2017

NGUYỄN THU THỦY

NGHIÊN CỨU MÔ BỆNH HỌC VÀ HÓA MÔ MIỄN DỊCH

U LYMPHO KHÔNG HODGKIN Ở TRẺ EM

Chuyên ngành : Giải phẫu bệnh

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS Tạ Văn Tờ

HÀ NỘI – 2016

BN Patient (Người bệnh)

CLL/SLL Chronic lymphocytic leukemia/ Small lymphocytic lymphoma

(Bệnh bạch cầu lympho mạn tính/U lympho lympho bào nhỏ)

WF 1982 Working Formulation 1982 (Công thức thực hành 1982)

DANH MỤC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ

U lympho là thuật ngữ mô tả một nhóm các bệnh ác tính khác nhaukhởi nguồn từ tế bào lympho ngoài tủy xương chuyển dạng và tăng sinhkhông kiểm soát được, tạo thành u Do hệ bạch huyết có mặt khắp nơi trong

cơ thể nên u lympho có thể xuất hiện ở mọi vị trí và lan tràn tới hầu hết các cơquan [1], [2]

U lympho nói chung gồm bệnh u lympho Hodgkin (ULPH) và u lymphokhông Hodgkin (ULPKH) là bệnh ác tính thường gặp giữ vị trí thứ 3 trongung thư ở trẻ em chỉ sau bệnh bạch cầu cấp (27,5%) và u não (17,4%) Theothống kê 2001-2004, ULPKH chiếm 11,3% ung thư trẻ em trên thế giới và13,9% ung thư trẻ em ở Việt Nam [3], [4], [5]

Ở trẻ em u lympho có đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, hình ảnh mô bệnh học(MBH) và điều trị khác hẳn u cùng loại trên người trưởng thành Đa số bệnhnhi (BN) đến bệnh viện ở giai đoạn muộn Hai yếu tố đánh giá, tiên lượng làgiai đoạn bệnh và độ mô học Dựa vào kết quả thăm khám lâm sàng, các xétnghiệm, bệnh được chia thành 2 giai đoạn chính là khu trú (tương ứng với giaiđoạn I và II) và lan tràn (tương ứng với giai đoạn III và IV) Về MBH, 90%trường hợp ULPKH trẻ em có độ MBH ác tính cao, do đó thường bệnh tiếntriển nhanh, nặng nề hơn ở người lớn [3] Việc chẩn đoán ULPKH trẻ em dựavào đặc điểm u hạch trên lâm sàng và bằng chứng MBH

Từ trước tới nay đã có nhiều phân loại MBH áp dụng chung cho ngườilớn và trẻ em Các phân loại có nhiều thay đổi cập nhật xuất phát từ sự hiểubiết ngày càng sâu sắc hơn về bản chất của bệnh dựa trên các thành tựu vềsinh học phân tử và miễn dịch học, cũng như sự hiểu biết toàn diện về khíacạnh lâm sàng [6] Một trong các bảng phân loại được áp dụng rộng rãi làbảng phân loại thực hành WF (working Formulation) năm 1982 Hiện nay ởViệt Nam và nhiều nước trên thế giới vẫn áp dụng cách phân loại MBH theo

WF do dễ áp dụng, chi phí thấp Tuy nhiên, WF cũng bộc lộ một số bất cậpnhư có sự không tương xứng giữa độ mô học và tiến triển u trên lâm sàng đặcbiệt trên trẻ em Xu hướng một vài năm gần đây, tại nhiều trung tâm ung thưtrên thế giới đã chuyển sang áp dụng phân loại của Tổ chức y tế thế giới 2008

do tính tổng quát bao gồm hình thái học, kiểu hình miễn dịch, những biến đổi

di truyền và đặc điểm lâm sàng Đây là hệ thống phân loại chi tiết, có ý nghĩathực tiễn nhưng chưa áp dụng rộng rãi ở Việt Nam do chi phí tốn kém và chưa

có nghiên cứu nào trên trẻ em Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu:

“Nghiên cứu mô bệnh học và hóa mô miễn dịch u lympho không Hodgkin

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Một số đặc điểm dịch tễ học u lympho không Hodgkin ở trẻ em

1.1.1 Tỷ lệ mắc bệnh

U lympho nói chung gồm bệnh u lympho Hodgkin (ULPH) và ulympho không Hodgkin (ULPKH) là bệnh ác tính thường gặp giữ vị trí thứ 3trong ung thư ở trẻ em chỉ sau bệnh bạch cầu cấp (27,5%) và u não (17,4%).Theo thống kê 2001-2004, ULPKH chiếm 11,3% ung thư trẻ em trên thế giới

và 13,9% ung thư ở trẻ em tại Việt Nam [7], [3], [4], [5] Tại Hoa kỳ 800trường hợp mới được chẩn đoán hàng năm [8] Trong năm 2013, theo Siegel

R và cs, ULPKH chiếm 4% tất cả các ung thư trẻ em ≤ 15 tuổi, số trường hợpđược chẩn đoán ULPKH là 465 ở Mỹ [9] Theo Elizabeth Ward và cs (2014),ước tính trong 2014 ở Mỹ có 620 trẻ em và 420 thanh thiếu niên sẽ được chẩnđoán ULPKH [10]

Tỷ lệ ULPKH típ tế bào B tăng đặc biệt ở trẻ có bệnh suy giảm miễn dịchbẩm sinh hoặc mắc phải như hội chứng Wiskott - Aldrich, suy giảm miễn dịchnặng phối hợp, bệnh tăng sinh lympho liên quan đến tia Roenghen, bệnh mất điềuhòa giãn mạch và nhiều bệnh suy giảm miễn dịch hay gặp khác Ở trẻ dùng cácthuốc ức chế miễn dịch như ghép tạng, ghép tế bào gốc dị gen, mắc AIDS, nhiễmvirus Epstein-Barr cũng làm tăng tỷ lệ mắc ULPKH [11], [12], [13], [14]

1.1.2 Tuổi

Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi thay đổi từ 6,1/1.000.000 trẻ (0 – 15 tuổi) ởAnh và Nhật Bản đến 9,1/1.000.000 trẻ theo báo cáo từ Ibadan, Nigeria Tỷ lệphân bố ULPKH trong tổn số ung thư ở trẻ em tăng lên từ 3% với trẻ < 5 tuổiđến 8% – 9% với trẻ 10 – 14 tuổi Trung bình gặp 9 tuổi, đỉnh cao nhấtkhoảng 7 – 10 tuổi Theo Murphy SB và cs (1989) nghiên cứu 338 trường hợp

ULPKH tuổi nhỏ nhất: 7 tháng, trung bình: 10 tuổi [15] Theo Reiter A(1999) tuổi trung bình: 9 [16] Tuổi mắc bệnh trung bình theo Sun XF (2006):

8 tuổi Theo Salzburg J (2007): 9,37 tuổi [17]

Ở Việt Nam chưa có thống kê đầy đủ tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi củaULPKH trẻ em Theo Hứa Thị Ngọc Hà (1995), lứa tuổi 1 - 5 hay gặp nhất(44,3%), tuổi trung bình: 6,9 [18] Theo Nguyễn Thị Mai Hương và cs (2002),đỉnh cao gặp ở trẻ 5 tuổi (28,95%) [19] Theo Trần Chánh Khương và cs(2003), bệnh thường gặp nhất ở độ tuổi 10 - 15 (43,5%), tuổi trung bình: 6,18[20], [21] Theo Phạm Thị Việt Hương (2008), tuổi trung bình: 9,8, nhóm tuổihay gặp nhất: 9 - 12 ULPKH thứ phát ít gặp ở trẻ em hơn so với ở người lớn[22]

1.1.3 Giới

ULPKH gặp ở trẻ trai nhiều hơn trẻ gái Tỷ lệ nam/nữ khoảng 3/1.Theo Murphy SB và cs (1989) nghiên cứu 338 trường hợp ULPKH 71% lànam [23]

Ở Việt Nam, tỷ lệ nam/nữ theo nghiên cứu của Nguyễn Thị Mai Hương

và cs là 2,2/1 [19] Trần Chánh Khương và cs là 2,3/1 [20], [21] PhạmThịViệt Hương (2008) là 3,5/1 [24]

1.1.4 Vùng địa lý và chủng tộc

Trong 3 thập niên qua, ULPKH dường như có xu hướng tăng ở Canada,

ở Mỹ Nguyên nhân của tình trạng tăng này chưa rõ ràng ULPKH có vẻ rấthiếm gặp ở Nhật Bản trong khi bệnh chiếm tới khoảng một nửa trong tất cảcác bệnh ác tính ở trẻ em vùng Châu Phi xích đạo

Về chủng tộc, tỷ lệ mắc bệnh cao hơn ở người Mỹ da trắng Các số liệuđiều tra về dịch tễ ULPKH thể Burkitt được chẩn đoán ở Mỹ từ 1992 đến

2008 cho biết tỷ lệ 2,5/1.000.000 người/năm ULPKH hiếm gặp nhất ở trẻ em

Mỹ Ấn và trẻ em Alaska bản địa (0,69/100.000) [25], [26], [27]

Ở Việt Nam, theo ghi nhận giai đoạn 2001 – 2004, ULPKH trẻ emđứng thứ hai ở Hà Nội (15%), Hải Phòng (15,4%), Thái Nguyên (14,3%),Thừa Thiên Huế (16,4%), đứng hàng thứ ba ở Cần Thơ (20,9%)

1.3 Đặc điểm lâm sàng

Đặc điểm lâm sàng của ULPKH ở trẻ khác nhiều so với người lớn: ulymho ở người lớn thường biểu hiện chủ yếu ở hạch, còn ở trẻ em có biểuhiện chủ yếu ở ngoài hạch bao gồm: trung thất, bụng, hoặc đầu và cổ Biểuhiện lâm sàng của ULPKH thay đổi khác nhau tùy thuộc vào vị trí tiên phátxuất hiện khối u và sự lan tỏa của bệnh

1.3.1 Triệu chứng toàn thân:

- Các triệu chứng của hội chứng B:

Sốt - nhiệt độ > 38ºC, sụt cân trên 10% trọng lượng cơ thể trong 6tháng, đổ mồ hôi ban đêm, ngứa

Theo Murphy SB (1989), sốt gặp 53,2%, sút cân 28,6% [23] TheoArmitage J.O (1998), sốt gặp 70,2%, sút cân gặp 43,9% [28] Theo TrầnChánh Chương (2003), sốt 50% [24], [29] Theo Phạm Thị Việt Hương(2008), sốt 70,9%, sút cân 48,8% [30]

- Hội chứng phân giải u:

Có thể xuất hiện ngay từ giai đoạn chẩn đoán hoặc trong quá trình điềutrị độc tế bào Lưu ý BN có khối u lớn, thể MBH Burkitt, nguyên bào lympho

có nguy cơ cao bị phân giải u Các triệu chứng chính thường gặp không điểnhình đau bụng, đầy bụng, đau lưng, nôn, ỉa chảy, mất nước, chán ăn, chuộtrút, co thắt, co giật, động kinh và rối loạn ý thức là một gợi ý tình trạng hạcalci, nặng hơn là suy thận do lắng đọng muối urat Các xét nghiệm khác nhưchẩn đoán hình ảnh cho phép xác định các khối choán chỗ trong ổ bụng,tràn dịch màng phổi, màng bụng, hội chứng tĩnh mạch chủ trên, hội chứngtrung thất trước và các triệu chứng phù não

1.3.2 Triệu chứng thực thể

Đặc điểm lâm sàng của ULPKH trẻ em thay đổi tùy thuộc vị trí, giaiđoạn và độ mô học Khác với người lớn, ULPKH trẻ em thường tiến triểnnhanh với nhiều triệu chứng, tổn thương vùng có u như hạch to gây chèn ép,tắc ruột, dãn trung thất [31] Có thể tổn thương vòng Waldeyer (amiđan, đáylưỡi, vòm mũi họng), các xoang, xương hàm trên, ổ mắt, tuyến nước bọt,tuyến giáp và da đầu Các vị trí thường gặp ổ bụng, xương chậu, manh tràng

và ruột thừa lần lượt chiếm tỷ lệ 23% và 36% [11], [13], [17] Theo Magrath

IT, Sandlund JT, Baruchel A và cs (1998), ULPKH ổ bụng chiếm từ 31- 40%[32] Theo Trần Chánh Khương và cs (2004), hạch ổ bụng gặp 22% [33] Các

vị trí nguyên phát ít gặp ống tiêu hoá, buồng trứng, gan và lách ULPKHtrung thất giữ vị trí thứ 2 ở trẻ em từ 15-45% [34], hơn 75% trường hợpULPKH nguyên phát trung thất có thể MBH là nguyên bào lympho có nguồngốc lympho bào T [1], [2], [35], [5], [11] Tổn thương trung thất theo Magrath

IT và cs gặp 26-30% [36] Ob Eden: 25-30% [37], Nguyễn Thị Mai Hương:23,7% [38], theo Cairo và cs: 30% [39] Tràn dịch màng phổi, màng ngoàitim, dịch cổ chướng, hậu quả của sự xâm lấn u hoặc chèn ép lưu thông hệthống mạch bạch huyết Tràn dịch màng phổi nặng, tắc đường hô hấp do u lànguyên nhân gây chế đột ngột Theo Sandlund JT và cs (1996), Magrath IT và

cs (1998), khoảng 75% BN ULPKH nguyên bào lympho trung thất trước biểuhiện dưới dạng một khối u gây gây khó thở, thở rít, tức ngực, hoặc phù kiểu

áo khoác [34], [36] Một đặc điểm cần lưu ý tỷ lệ thâm nhiễm tuỷ xương củaULPKH trung thất cao có 49/68 (70%) tìm thấy tế bào u trong sinh thiết tủyxương (>20%) [17], [34] Các vị trí khác cũng có độ ác tính cao: Tinh hoàn,xương, thận, tuyến tiền liệt, bàng quang, buồng trứng, hốc mắt, tim, vú, tuyếnnước bọt, tuyến giáp, và tuyến thượng thận, da…, u nguyên phát ở đầu cổchiếm 5-10% [23], [37], [34] U nguyên phát ở hệ TKTW hiếm gặp ở trẻ nhỏ(1%), có thể thâm nhiễm u ở vị trí lân cận Thăm khám lâm sàng, chẩn đoán

hình ảnh cho phép xác định u nguyên phát hoặc thứ phát, sinh thiết u hoặc xétnghiệm dịch não tủy là bằng chứng xác thực nhất Trong nghiên cứu củaJanina và cs (2005) có 111/2086 (5,3%) trẻ thâm nhiễm TKTW ngay tại thờiđiểm chẩn đoán bệnh Salzburg J và cs (2007) cho kết quả tương tự 5,9%(141/2381 trẻ) [17] Khi phát hiện có thâm nhiễm TKTW tại thời điểm chẩnđoán thì được xếp vào giai đoạn IV [34]

1.4 Đặc điểm mô bệnh học

1.4.1 Phân loại mô bệnh học

Việc phân loại các ULPKH khá phức tạp Từ trước tới nay đã có nhiềubảng phân loại nhưng chỉ có một vài bảng được sử dụng rộng rãi như:

- Năm 1966 Rappaport đưa ra bảng phân loại dựa trên hình thái học(loại lympho bào, loại mô bào và loại hỗn hợp), trên sự biệt hóa tế bào (loạibiệt hóa rõ, loại biệt hóa kém) và trên sự sắp xếp tế bào (dạng lan tỏa, dạngnốt) Cách phân loại này có ưu điểm là dễ áp dụng, có tương đối ít loại vàcách gọi tên đơn giản Nhưng cũng có nhược điểm là phân loại theo độ biệthóa không hoàn toàn đúng nếu chỉ dựa vào hình dạng và kích thước tế bào

- Năm 1974 Lukes và Collins dựa trên quan sát hình thái tế bào kết hợpvới phân tích các dấu ấn miễn dịch để xác định thứ tự các nhóm dựa trên cơ

sở lập luận u lympho là bệnh của hệ thống miễn dịch Phân loại của Lukes vàCollins sắp xếp các ULPKH theo các dòng tế bào

- Năm 1975 Kiel đã dựa vào tế bào học, không dựa vào đặc điểm cấutrúc lan tỏa hoặc nốt Các loại tế bào khác nhau của mô lympho được xác địnhbằng những kỹ thuật thông thường Về thuật ngữ chỉ chính xác tế bào u thuộcdòng B hoặc T ở các dưới típ

- Năm 1982 Viện ung thư quốc gia Hoa Kỳ đã cho ra đời bảng côngthức thực hành (Working formulation - WF) Phân loại này được chia thành 3nhóm, không đi sâu vào nguồn gốc tế bào, thuật ngữ tương tự như bảng phânloại của Rappaport Theo WF các ULPKH được chia thành 3 nhóm lớn là u

lympho có độ ác tính thấp, u lympho có độ ác tính trung gian, u lympho có độ

ác tính cao để tiên lượng bệnh

- Năm 1994, ra đời phân loại REAL (Revised European-AmericanLymphoma) dựa trên đặc điểm lâm sàng, hình thái học, HMMD và biến đổi ditruyền của khối u, phân loại này đã cho biết nguồn gốc dòng tế bào u

- Năm 2001, TCYTTG đã cho ra đời bảng phân loại bao hàm hình tháihọc, kiểu hình miễn dịch, những biến đổi di truyền và các đặc điểm lâm sàng

- Nếu như phân loại đầu tiên của TTYTTG năm 2001 do bác sĩ 8 bác sĩchủ biên thì phân loại của TCYTTG 2008 có sự đóng góp của 138 tác giả vàhai ủy ban cố vấn lâm sàng gồm 62 chuyên gia lâm sàng có chuyên môn về ulympho và rối loạn tủy Ấn bản này dựa trên sự thành công của ấn bản năm

2001 Trong ấn bản này các nhóm bệnh mới được định nghĩa và có các tiêuchí cụ thể cho chẩn đoán Một số nghiên cứu gần đây đã chú ý đến sự chồngchéo về sinh học giữa ULPH và u lympho tế bào B lớn lan tỏa Tương tự có

sự đánh giá rõ ràng hơn về ranh giới chẩn đoán giữa u lympho Burkitt và ulympho tế bào B lớn lan tỏa Thêm vào đó các đặc trưng về tuổi tác, vị trí tổnthương có vai trò quan trọng trong chẩn đoán một số nhóm bệnh Một vàibiến thể mới của u lympho tế bào T nguyên phát đã được đề xuất Cuối cùngphân loại của các phân típ lympho phổ biến như u lympho nang và u lympho

tế bào B lớn lan tỏa đã được thay đổi để tăng cường độ chính xác cho chẩnđoán và hỗ trợ cho lâm sàng Những thay đổi trong phân loại 2008 là kết quảcủa mối quan hệ hợp tác thành công giữa các nhà lâm sàng, giải phẫu bệnh,sinh học nhưng nó cũng chỉ là bước đi cho tương lai [40]

Bảng phân loại của TCYTTG về u lympho năm 2008 [ 41 ].

U lympho được chia thành 2 nhóm: ULPH và ULPKH

 Các u tế bào B tiền thân

Bệnh bạch cầu/u lympho nguyên bào lympho tiền thân

 Các u tế bào B thuần thục

- Bệnh bạch cầu lympho mạn tính/u lympho tế bào lympho nhỏ

- Bệnh bạch cầu tiền lympho bào B

- U lympho vùng rìa lách tế bào B

- Bệnh bạch cầu tế bào tóc

- U lympho lympho tương bào

- Các bệnh chuỗi nặng

- U tủy tương bào

- U tương bào đơn độc của xương

- U tương bào ngoài xương

- U lympho vùng rìa ngoài hạch của mô lympho niêm mạc

- U lympho vùng rìa hạch

- U lympho nang

- U lympho trung tâm nang nguyên phát của da

- U lympho tế bào áo nang

- U lympho tế bào B lớn lan tỏa

- U lympho tế bào B lớn lan tỏa kết hợp với viêm mạn tính

- Bệnh u hạt dạng u lympho

- U lympho tế bào B lớn nguyên phát ở trung thất (tuyến ức)

- U lympho tế bào B lớn trong mạch

- U lympho tế bào B lớn dương tính với ALK

- U lympho nguyên bào tương bào

- U lympho tế bào B lớn xảy ra trên bệnh Castleman nhiều trung tâmkết hợp nhiễm HHV8

- U lympho tràn dịch nguyên phát

- U lympho Burkitt

- U lympho tế bào B lớn, không xếp loại, với đặc điểm trung giangiữa u lympho tế bào B lớn lan tỏa và u lympho Hodgkin kinh điển

 Các u tế bào T tiền thân

- Bệnh bạch cầu/u lympho nguyên bào lympho tiền thân

- U lympho tế bào NK nguyên bào

 Các u tế bào T thuần thục và u tế bào NK

- Bệnh bạch cầu tiền lympho bào T

- Bệnh bạch cầu lympho bào T lớn có hạt

- Bệnh bạch cầu tế bào NK tiến triển

- Bệnh tăng sinh tế bào T hệ thống dương tính với EBV ở trẻ em

- U lympho bọng nước giống dạng đậu mùa

- Bệnh bạch cầu/u lympho ở người lớn

- U lympho tế bào T/NK ngoài hạch, ở mũi

- U lympho tế bào T kết hợp bệnh ruột

- U lympho tế bào T ở gan, lách

- U lympho tế bào T dạng viêm mỡ dưới da

• U lympho tế bào lớn bất thục sản nguyên phát ở da

- U lympho tế bào T gamma-delta nguyên phát ở da

- U lympho tế bào T ngoại vi, không đặc hiệu

- U lympho tế bào T nguyên bào miễn dịch mạch

- U lympho tế bào T lớn bất thục sản, ALK dương tính

- U lympho tế bào T lớn bất thục sản, ALK âm tính

Một số thay đổi chính trong phân loại u lympho của TCYTTG 2008 [ 40 ]

- Trong phân loại của TCYTTG 2008 tuổi là một đặc điểm quan trọngtrong định nghĩa một số nhóm bệnh mới Ví dụ trong u lympho nang và ulympho rìa nang có một số biến thể đặc biệt mà hầu như chỉ có ở nhóm tuổitrẻ Biến thể trẻ em trong u lympho nang luôn có độ mô học cao và tiên lượngtốt Với u lympho rìa nang ở trẻ em, hầu hết bệnh nhân ở giai đoạn I của bệnh

và có nguy cơ tái phát thấp U lympho rìa nang ở trẻ em thường gặp ở namgiới và liên quan tới sự quá sản nang, trong khi đó ở người lớn thường gặp ở

nữ giới

- Trong phân loại của TCYTTG 2008 giới thiệu một loại u lympho tếbào B có đặc điểm trung gian giữa u lypmho tế bào B lớn lan tỏa và ULPH típkinh điển Bệnh này thường xuất hiện ở nam giới trẻ Nhóm mới này thườngđược sử dụng khi gặp khó khăn trong việc chẩn đoán giữa ULPH típ kinhđiển và u lympho tế bào B lớn lan tỏa khi u lympho tế bào B lớn lan tỏa đặcbiệt khi u lympho tế bào B lớn lan tỏa có liên quan tới EBV

- Trong phân loại của TCYTTG 2008 có công nhận một nhóm ulympho tế bào B độ ác tính cao sử dụng trong trường hợp khó khăn chẩn đoán

là u lympho Burkitt hay u lympho tế bào B lớn lan tỏa Tên gọi của nhóm này

là u lympho tế bào B không phân loại với đặc điểm trung gian giữa u lympho

tế bào B lớn lan tỏa và u lympho Burkitt Đây là u hiếm gặp, xuất hiện chủyếu ở người lớn tuổi, có kiểu hình miễn dịch tâm mầm giống u lymphoBurkitt nhưng đặc điểm tế bào không điển hình cho u lympho Burkitt và ucũng bao gồm cả sự chuyển đoạn của gen MYC và BCL2.

- Trong phân loại này cũng đã loại bỏ biến thể không điển hình của ulympho Burkitt Như vậy trường hợp u lympho Burkitt với đặc điểm HMMD:CD20+, Bcl6+, CD10+, Bcl2- và kiểu gen MYC hoặc MYC/IG có thể đượcchẩn đoán là u lympho Burkitt, ngay cả khi có sự thay đổi về hình thái họccủa tế bào u

- U lympho thể nang theo phân loại của TCYTTG 2001 chia thành ba

độ là độ 1, độ 2 và độ 3 Tuy nhiên các nghiên cứu thấy rằng không có sựkhác biệt lớn nào ở độ 1 và 2 về kết quả điều trị và tiên lượng bệnh Do vậyphân loại của TCYTTG 2008 đã gộp các trường hợp có một vài nguyên tâmbào là u lympho thể nang độ 1-2 (độ thấp) và không cần phải tách ra cụ thểhơn nữa U lympho thể nang độ 3 được chia thành 3A và 3B Một số nghiêncứu đã xác định được sự khác biệt sinh học giữa 2 nhóm này và với hầu hếtcác trường hợp của u lympho thể nang độ 3B liên quan chặt chẽ tới u lympho

tế bào B lớn lan tỏa ở mức độ phân tử

1.4.2 Đặc điểm hình thái học một số ULPKH hay gặp ở trẻ em

1.4.2.1 U lympho nguyên bào lympho

U lympho nguyên bào lympho gồm cả hai nhóm là u lympho nguyên bàolympho T và u lympho nguyên bào lympho B

Nguồn gốc tế bào T, hay gặp ở trẻ em và thiếu niên Hầu hết BN có u ởvùng trung thất Nguồn gốc tế bào B ít gặp hơn, thường gặp ở thanh niên và

BN thường có u ở mô mềm và hạch ngoại vi Để chẩn đoán phân biệt giữa ulympho nguyên bào lympho B/T với bệnh bạch cầu lympho cấp tiền B/T cần

dựa vào sinh thiết tủy xương Chẩn đoán là u lympho nguyên bào lympho B/Tnếu có ít hơn 25% tế bào là nguyên bào lympho ở trong tủy xương [42].

Đặc điểm mô bệnh học: các tế bào lympho kích thước trung bình đơndạng, lan tỏa, sẫm màu với màng nhân mỏng, chất nhiễm sắc mịn, hạt nhânkhông rõ, tỷ lệ nhân chia cao Nhân có thể tròn hoặc gấp khúc, bào tương hẹp,

đa nhân hiếm Cấu trúc hạch có thể bị xóa bỏ hoàn toàn hoặc một phần, sựgiãn của mạng lưới võng và mạch máu tạo cấu trúc giả nang có thể gây nhầmlẫn với u lympho nang [43], [41]

1.4.2.2 U lympho Burkitt

U lympho Burkitt là u lympho tế bào dòng B độ ác tính cao, đặc trưngbởi tế bào u đơn dạng, kích thước trung bình, nhiều hạt nhân ở trung tâm, chấtnhiễm sắc thô, bào tương ưa kiềm và có các hốc chứa mỡ Tế bào u phát triểnlan tỏa và tăng sinh rất mạnh (nhiều hình ảnh nhân chia) Hình ảnh bầu trờisao luôn xuất hiện, đây là đặc điểm gợi ý nhưng không đặc trưng cho bệnh.Một vài trường hợp, tế bào u có đặc điểm bào tương lệch, ưa kiềm và có mộthạt nhân ở trung tâm Những trường hợp như vậy được định nghĩa là ulympho Burkitt với biến thể dạng tương bào, trường hợp này thỉnh thoảng gặp

ở trẻ em và thường phổ biến hơn ở những BN có suy giảm miễn dịch Một vàitrường hợp u lympho Burkitt có thể có tế bào nhân đa hình thái và hạt nhânnổi rõ [41]

1.4.2.3 U lympho tế bào B lớn lan tỏa

Cấu trúc hạch bị xóa, tổn thương thường toàn bộ hạch, hiếm gặp tổnthương một phần hoặc vào vùng gian nang hoặc vào xoang bạch huyết Babiến thể hình thái hay gặp là nguyên tâm bào, nguyên bào miễn dịch và bấtthục sản

- Biến thể nguyên tâm bào: Là biến thể hay gặp nhất Nguyên tâm bào là các tếbào dạng lympho kích thước từ trung bình đến lớn, nhân chứa chất nhiễm sắcđậm màu, dạng lưới, hình oval hoặc tròn, có từ 2-4 hạt nhân Bào tươngthường hẹp, bắt màu từ trung tính đến ưa kiềm Một số trường hợp tế bào uđơn dạng, gồm gần như toàn bộ là các nguyên tâm bào (>90%) Phần lớn cònlại, tế bào u đa hình thái gồm các nguyên tâm bào và nguyên bào miễn dịch(chiếm <90%) Thậm chí, một số ít trường hợp tế bào u có nhân chia múi.

- Biến thể nguyên bào miễn dịch: Được xếp vào nhóm biến thể này khi >90%

tế bào u có hình thái nguyên bào miễn dịch với một hạt nhân ở trung tâm nhân

và bào tương khá rộng ưa kiềm Có thể gặp nguyên bào miễn dịch biệt hóadạng tương bào

- Biến thể bất thục sản: Biến thể này đặc trưng bởi các tế bào kích thước lớnđến rất lớn, hình oval, tròn hay đa diện, nhân đa hình thái, nhân quái, có thểgiống tế bào Hodgkin, tế bào Reed-sterberg và có thể giống tế bào u của môlympho tế bào lớn bất thục sản Tế bào u có thể kết dính tạo hình ảnh giốngung thư biểu mô kém biệt hóa [41]

1.4.2.4 U lympho tế bào lớn bất thục sản

Theo TCYTTG 2008 u lympho tế bào lớn bất thục sản có năm biến thểhình thái học bao gồm: biến thể phổ biến, biến thể giàu tế bào khổng lồ, biếnthể tế bào nhỏ, biến thể lympho-mô bào và biến thể dạng Hodgkin

Biến thể phổ biến chiếm khoảng 60% các trường hợp, đặc trưng bởi các

ổ tế bào lớn với nhân tròn hoặc dạng móng ngựa, có thể đa nhân, vùng Golgi

ưa toan rõ trong bào tương, nhiều hạt nhân nhỏ Tế bào u xen lẫn với nhiều tếbào phản ứng như lympho bào nhỏ, tương bào, mô bào, bạch cầu ưa acid vàbạch cầu đa nhân trung tính

Biến thể tế bào nhỏ chiếm 5-10% các trường hợp, đặc trưng bởi sự phatrộn tế bào kích thước lớn, kích thước trung bình và kích thước nhỏ Tế bào

lớn bất thục sản chiếm số lượng ít, luôn đứng thành đám quanh mạch máunhỏ Tế bào kích thước nhỏ và trung bình chiếm chủ yếu về số lượng với bàotương sáng, không đều Biến thể này có thể chuyển dạng thành biến thể phổbiến [44].

Biến thể lympho-mô bào chiếm khoảng 5-10% trong tổng các trườnghợp của u lympho tế bào lớn bất thục sản Trên nền lympho bào nhỏ và môbào, rải rác các tế bào u lớn với chất nhiễm sắc nhỏ, hạt nhân rõ, bào tương ưabazơ, gợi hình ảnh nguyên bào miễn dịch Mô bào dạng ovan, nhân tròn, bàotương ưa toan.

Biến thể dạng Hodgkin chiếm khoảng 3%, đặc trưng bởi đặc điểm hình thái học giống ULPH dạng xơ nốt

Biến thể giàu tế bào khổng lồ chiếm khoảng 15% Trên nền tế bào u đơn dạng, nhân tròn là sự có mặt của nhiều tế bào đa hình thái, tế bào khổng lồ nhân nhiều múi hoặc mang đặc điểm của dạng sarcom Một vài trường hợp có thể có sự xuất hiện của mô đệm nhầy [41].

1.4.2.5 U lympho thể nang

Cấu trúc hạch bị thay thể bằng các nang u, có thể thâm nhiễm ra môquanh hạch Các nang thường sát nhau với vùng gian nang hẹp, một số trườnghợp các nang rời rạc và cách xa nhau Các nang thường tròn, một số nang cóđường viền bất thường, kích thước đa dạng nhưng thường nhỏ hơn các nangphản ứng, ranh giới các nang thường không rõ, đại thực bào không thấy hoặcrất hiếm

Thành phần tế bào đa dạng Trường hợp bao gồm chủ yếu các tâm bào(tế bào nhỏ có khía) là chẩn đoán dễ nhất vì nang phản ứng không biểu diễnthành phần tế bào đơn dạng Tâm bào điển hình là tế bào nhân dài góc cạnh,gấp khúc, kích thước lớn hơn gấp hai lần lympho nhỏ Một số trường hợp tâm

bào có viền tròn rõ giống lympho bào nhỏ Nguyên tâm bào, tế bào tua nang

có thể thấy U lympho thể nang bao gồm hỗn hợp các thành phần tế bào hoặcchủ yếu tế bào lớn sẽ gây khó khăn cho chẩn đoán, tế bào giống tế bào Reed-Sternberg có thể gặp

Vùng gian nang hẹp hoặc rộng có các tế bào lympho không điển hìnhkích thước nhỏ đến trung bình có thể đơn độc hoặc thành đám, kích thướcnhân lớn hơn lympho bào nhỏ, nhân có nếp gấp, so với tế bào u trong nangthường nhỏ hơn, viền nhân tròn hơn Đây cũng là đặc điểm quan trọng gợi ýphân biệt u lympho nang với nang phản ứng Xơ hóa có thể xảy ra với các dảicollagen chia u thành các nốt batas thường Xâm nhập thành tĩnh mạch cũng

là các cũng là yếu tố có giá trị trong chẩn đoán u lympho thể nang Thànhphần lan tỏa trong u lympho thể nang có thể ít hoặc nhiều, tiên lượng càngxấu nếu thành phần lan tỏa càng nhiều Sự chuyển dạng này được cho là tiếntriển tự nhiên của bệnh hơn là do ảnh hưởng của hóa xạ trị

Phân độ: Phương pháp của Mann và Berard được dùng rộng rãi nhất để

phân độ u lympho nang, dựa vào số lượng nguyên tâm bào trung bình mỗi vitrường (đếm trên 20 vi trường ở vật kính 40, sau đó tính trung bình)

3 3a >15, hỗn hợp tâm bào và nguyên tâm bào

3b >15, toàn bộ là nguyên tâm bào

Biến thể:

 U lympho thể nang trẻ em

Biến thể này thường liên quan tới Cổ tử cung, hạch ngoại vi hoặc vòngWaldeyer Điển hình u lympho thể nang trẻ em thường ở giai đoạn đầu của

bệnh và có tiên lượng tốt Hình ảnh MBH đặc trưng bởi độ mô học cao, tỉ lệnhân chia cao và các nang lớn không đều cùng với sự tăng sinh của tế bàonguyên tâm bào hoặc tế bào dạng nguyên bào kích thước trung bình Tế bàodạng nguyên bào có nhân tròn tới oval, chất nhiễm sắc thô, hạt nhân nhỏ vàbào tương hẹp Nhiều trường hợp có hình ảnh bầu trời sao giống hình ảnh củanang phản ứng

 U lympho thể nang nguyên phát tại ruột

Thường gặp ở ruột non hoặc tá tràng Đặc điểm về hình thái học,HMMD và đặc điểm về gen tương tự như u lympho thể nang ở hạch Hầu hếtcác bệnh nhân ở giai đoạn I hoặc II và tỷ lệ sống thường cao

 U lympho thể nang ngoài hạch khác

U lympho thể nang có thể gặp ở bất cứ vị trí nào ngoài hạch Đặc điểm

về hình thái học, HMMD và đặc điểm gen giống như u lympho ở hạch Ulympho thể nang ở tinh hoàn đã được giới thiệu cùng với sự gia tăng tỷ lệ gặp

ở trẻ em [41], [45]

1.5 Vai trò của hóa mô miễn dịch trong chẩn đoán các u lympho

HMMD là một phương pháp nhuộm đặc biệt sử dụng các kháng thể đặchiệu để xác định kháng nguyên trong tế bào Kỹ thuật HMMD dựa trên phảnứng miễn dịch của sự kết hợp giữa kháng nguyên và kháng thể và các hoáchất hiện màu để làm rõ phức hợp kháng nguyên kháng thể này Các khángnguyên có thể hiện diện trong bào tương, màng tế bào hoặc nhân Vì khôngthể quan sát hình thái của kháng nguyên nên người ta phải xác định vị trí của

nó trên tế bào bằng phản ứng miễn dịch và hóa học

Áp dụng HMMD trong chẩn đoán các tổn thương lympho

Các tế bào lympho T và B không thể dễ dàng phân biệt được trên cáctrường hợp ung thư ở tiêu bản nhuộm HE thường quy, vì thế HMMD giúp cho

các nhà giải phẫu bệnh nhận biết qua đánh giá sự bộc lộ của các dấu ấn miễndịch trên bề mặt các tế bào này

Xét nghiệm HMMD có ý nghĩa trong chẩn đoán phân biệt 3 loại tổn thương chủ yếu sau:

1. Tổn thương phản ứng với xâm nhập tế bào lympho u

2. U lympho với các u không lympho

3. Định típ các u lympho, xác định các dòng tế bào B và dòng tế bào T,phân biệt ULPH với các ULPKH

Khi sử dụng kiểu hình miễn dịch để chẩn đoán thì nên dùng một nhómcác kháng thể thay vì chỉ dùng một kháng thể đơn lẻ vì không có một dấu ấnđơn độc nào có giá trị chẩn đoán chính xác tuyệt đối cho một loại u nhất định.Nhóm kháng thể sử dụng sẽ tùy thuộc vào các chẩn đoán phân biệt được xácđịnh dựa trên các tiêu bản nhuộm HE

1.5.1 Các kháng nguyên tế bào T và NK

- CD 1a: Là kháng nguyên bộc lộ ở các tế bào T chưa thuần thục(immature T cell) ở tuyến ức ở giai đoạn phát triển tế bào tuyến ức bìnhthường và tế bào có tua loại Langerhans CD1a không bộc lộ ở các tế bào Tngoại vi thuần thục (mature peripheral T cells) CD1a dương tính trong một sốtrường hợp u lympho nguyên bào lympho và các bệnh mô bào tế bàoLangerhans [46], [47]

- CD3: Là một nhóm gồm năm chuỗi polypeptide, các phân tử CD3không thay đổi và không kết hợp với kháng nguyên nhưng nó tham gia vàoquá trình truyền tín hiệu vào trong tế bào T sau khi các tế bào này đã kết hợpvới kháng nguyên Phức hợp CD3 kiên kết không đồng hóa trị (TCR) CD3bộc lộ trong bào tương các tế bào chưa thuần thục và trên bề mặt tế bào Tthuần thục Các kháng thể đa dòng CD3 có phản ứng với các tế bào T trên cáclát cắt mô vùi nến cũng như trên các tế bào NK [48], [49],

- CD4: Là kháng nguyên tế bào T hỗ trợ (T helper cell antigen), bộc lộ ởcác tế bào T cảm ứng – hỗ trợ (helper – inducer T Ceoolls) CD4 bộc lộ đồngthời với CD8 trên các tế bào T chưa thuần thục ở giai đoạn tế bào tuyến ứcbb́nh thường của quá trình phát triển tế bào T Trong quá trình tế bào T thuầnthục CD3+, CD4 bộc lộ xấp xỉ 60% và CD8 bộc lộ khoảng 30% Do vậy ởngười khỏe mạnh bình thường thì tỷ lệ tế bào TCD4+/TCD8+ xấp xỉ 2/1 CD4bộc lộ trên các bạch cầu đơn nhân lớn và đại thực bào, tế bào Langerhans CD4dương tính trong nhiều u lympho bào T ngoại vi và ở hầu hết các u lympho Tdưới da [48], [50], [51].

- CD5: CD5 bộc lộ trên các tế bào T và một nhóm nhỏ (khoảng 20%) các

tế bào B ngoại vi thuần thục (mature B cells) Phân nhóm tế bào B dương tínhvới CD5 tăng trong các bệnh tự miễn và có thể có liên quan đến sự sản xuất tựkháng thể CD5 đồng bộc lộ với kháng nguyên tế bào B trong một số ulympho tế bào B như bệnh bạch cầu lympho mạn tính (chronic lymphocyticleukemia; CLL), u lympho lympho bào nhỏ (small lymphocytic lymphoma;SLL) và u lympho áo nang (mantle zone lymphoma)) [52], [53], [54]

- CD7: Bộc lộ trên các tế bào T thuần thục và không thuần thục Dấu ấnCD7 thường bị mất trong các u lympho tế bào T ngoại vi và các u lymphodưới da CD7 cũng có thể âm tính trong một số trường hợp xâm nhập lymphodưới da lành tính [54], [55]

- CD8: Là kháng nguyên tế bào T ức chế (T suppress or cell antigen),bộc lộ ở cá tế bào T ức chế gây độc (cytotoxic-suppressor T cells) CD8 đồngbộc lộ với CD4 trên các tế bào T chưa thuần thục giai đoạn tế bào tuyến ứcbình thường của sự phát triển tế bào T (common thymocyte stage of T celldevelopment) CD8 cũng bộc lộ trên một số tế bào NK CD8 dương tính trongmột số u lympho T ngoại vi và trên các tế bào của bệnh bạch cầu lympho bàohạt lớn (large granular lymphocyte leukemia) [47]

- CD16 và CD 56: Là các dấu ấn của tế bào NK và có bộc lộ ở một nhómnhỏ các tế bào T CD16 và CD56 dương tính với các tế bào u NK và các ulympho tế bào T giống tế bào NK và trên các tế bào của bệnh bạch cầulympho bào hạt lớn [54].

- CD57: Là dấu ấn của tế bào NK và có bộc lộ ở một nhóm nhỏ các tếbào T CD57 (leu 7, HNK-1) bộc lộ trên các tế bào của bệnh bạch cầu lymphobào hạt lớn Các tế bào T dương tính với CD57 chiếm ưu thế trong các nốtcủa bệnh Hodgkin trội lympho thể nốt (Nodular lymphocyte predominanceHodgkin’s disease) [47], [54], [55]

- CD45RO: Kháng thể kháng CD45RO (UCHL-1) phát hiện một nhómnhỏ các tế bào T ở các mô vùi nến Dấu ấn này ứng với các tế bào T “nhớ”(memory T cell) CD45RO bộc lộ ở hầu hết các u lympho T ngoại vi và một

số u lympho tế bào B [54], [47], [55]

- CD43: Dấu ấn CD43 (Leu 22, MT-1) phân bố rộng rãi trên các tế bào

T, các bạch cầu hạt (granulocytes), và các tương bào nhưng không bộc lộtrên các tế bào B bình thường Kháng thể CD43 (Leu 22, MT-1) phản ứngvới hầu hết tế bào T trong các mô vùi nến và rất có giá trị trong việc chẩnđoán các u lympho B có độ ác tính thấp trong các mô vùi nến CD43 bộc lộ ởcác u lympho bào B dương tính với CD5 (SLL, mantle zone lymphoma) và ởmột số u lympho ngoài hạch thuộc mô lympho niêm mạc (MALT lymphoma).CD43 không bộc lộ trên các tế bào B bình thường hoặc phản ứng Vì vậy, sựbiểu hiện của các tế bào B dương tính với CD43 trên các mô vùi nến có thểthay thế cho sự biểu hiện đơn dòng bằng sự giới hạn chuỗi nhẹ Kappa hoặcLamda trong chẩn đoán một số u lympho có độ ác tính thấp CD43 khôngbộc lộ ở các tế bào B của u lympho nang (follicular lymphoma), và do đókhông có giá trị trong chẩn đoán phân biệt các tăng sinh lympho nang CD43

cũng dương tính với hầu hết các trường hợp sarcom bạch cầu hạt(granulocytic sarcoma) [54 ], [47 ].

1.5.2 Các kháng nguyên tế bào B

- CD20: Là một kháng thể đặc hiệu của tế bào B, được bộc lộ ở tế bào Btrưởng thành và trong hầu hết các u lympho không Hodgkin tế bào B, nhưngkhông có ở tiền tế bào B về trước và tương bào [56], [57]

- CD21: Bộc lộ trên các tế bào B thuần thục và thụ thể với bổ thể C3d,

và cũng là thụ thể cho virus Epstein- Barr CD21 bộc lộ mạnh ở các tế bào cónhánh (follicular dendritic cells) [54], [47]

- CD23: Là một kháng nguyên hoạt hóa tế bào B (B cell activationantigen) CD23 bộc lộ trên các tế bào của bệnh bạch cầu lympho mạn tế bào

B và u lympho tế bào nhỏ không bộc lộ ở các tế bào u lympho áo nang(mantle zone lymphoma) Vì vậy, kháng nguyên này có giá trị trong chẩnđoán phân biệt các u lympho tế bào nhỏ nhưng không bộc lộ ở các tế bào ulympho áo nang (mantle zone lymphoma) Vì vậy, kháng nguyên này có giátrị trong chẩn đoán phân biệt các u lympho tế bào B dương tính với CD5 [47]

- Các globulin miễn dịch (Ig): Các globulin miễn dịch xuất hiện ở giaiđoạn tiền tế bào B (pre B cell stage) dưới dạng các chuỗi bào tương(cytoplasmic chains) và trên các tế bào B thuần thục dưới dạng các IgMvà/hoặc IgG bề mặt tế bào Globulin miễn dịch bề mặt tế bào bị mất khi có sựbiệt hóa tương bào Globulin bề mặt tế bào xuất hiện trong nhiều u lympho tếbào B và có biểu hiện giới hạn chuỗi nhẹ đơn dòng Tuy nhiên, globulin bềmặt tế bào không phản ứng một cách ổn định trên các mô vùi nến, do đó việcxác định đặc tính dòng bởi sự giới hạn chuỗi nhẹ ở các tương bào, u tươngbào, u lympho dạng tương bào [54], [47], [55]

- CD79a: Xuất hiện ở màng tế bào B từ giai đoạn biệt hóa tiền tế bào Bđến tận khi đã biệt hóa trưởng thành tương bào [58]

1.5.3 Các kháng nguyên tủy (myeloid antigens)

- CD15: Là một kháng nguyên bạch cầu hạt bộc lộ trên các bạch cầu hạtthuần thục CD15 cũng bộc lộ trên các tế bào Reed – Sternberg của bệnhHodgkin kinh điển và một số u lympho tế bào T ngoại vi [47], [55]

- CD68: Kháng thể KP1 phản ứng với CD68, đây là một kháng nguyênkết hợp hạt (granule – associated antigen) và được bảo tồn trong các mô vùinến CD68 bộc lộ trên các bạch cầu hạt, đại thực bào –bạch cầu đơn nhân lớn

và các dưỡng bào (mast cell) KP1 dương tính với các tế bào của một số bệnhbạch cầu hạt, sacom bạch cầu hạt, và bệnh mô bào Langerhans, u lympho môbào thực sự, bệnh dưỡng bào (mastocytosis) [47], [55]

1.5.4 Các kháng nguyên không đặc hiệu dòng

- TdT (terminal deoxynucleotidyl transferase) là 1 enzyme tổng hợp

chuỗi DNA độc lập khuôn (template- independent DNA polymerase), bộc lộtrên các tiền tế bào T và B (precursor B and T lymphoid cells) và các u tiền tếbào T và B (precursor B and T cell neoplasms) như bệnh bạch cầu lymphocấp, u lympho nguyên bào lympho TdT là một kháng nguyên nhân và khôngbộc lộ trong bất kỳ một u lympho không Hodgkin nào khác trừ u lymphonguyên bào lympho [54], [47]

- CD10: Là kháng nguyên được phát hiện trên bề mặt tiền tế bào lymphobình thường, tế bào B trưởng thành trong tủy xương và tế bào B tâm mầm của

mô lympho Nó cũng xuất hiện ở các tế bào khác không phải lympho như tế bào

cơ biểu mô của tuyến vú, tiểu quản mật, nguyên bào xơ, tế bào diềm bàn chảicủa thận và niêm mạc ruột [59]

- CD30: Là kháng nguyên hoạt hóa lympho bào Ki-1 (lymphocyteactivation antigen Ki-1) bộc lộ trên các tế bào T bị hoạt hóa, tế bào B và đạithực bào CD30 dương tính mạnh với các tế bào Reed – Sternberg trong bệnhHodgkin kinh điển và một số u lympho ác tính không Hodgkin như anaplastic

large cell lymphoma CD30 là một protein của nhóm các thụ thể yếu tố hoại

tử u (TNF), một epitope của CD30 là BerH2 phát hiện được trong các mô vùinến [47], [55]

- CD38: Là một kháng nguyên bộc lộ trên các tiền lymphom bào B và T

và các lympho bào B và T bị hoạt hóa cũng như ở các tương bào CD38 làmột dấu ấn cho các tương bào và kiểu hình miễn dịch điển hình là CD38(+),CD45(-) [47], [55]

- BCL-2: Là một protein chống lại sự chết theo chương trình, bộc lộ ởbào tương của các tế bào lympho nhỏ bình thường và rất nhiều loại tế bào ulympho [54]

- Bcl6: Là yếu tố sao chép cần thiết cho sự phát triển của tế bào B tâmmầm và tế bào T hỗ trợ của nang lympho

- Ki67: Là một kháng nguyên nhân được bộc lộ trong tất cả các pha củachu kỳ tế bào (trừ pha G0) Phần trăm ki67 phản ánh tỉ lệ tế bào u có hoạtđộng phân bào

1.6 Điều trị ULKH ở trẻ em

1.6.1 Nguyên tắc điều trị chung

- Điều trị càng sớm càng tốt vì ULKH trẻ em tiến triển nhanh, lan tràn rộng

- Điều trị kết hợp đa mô thức: Phẫu thuật, tia xạ, hoá chất, miễn dịch,điều trị dự phòng hệ TKTW, phòng trị hội chứng tan hủy u và các rối loạnchuyển hoá trong điều trị, hóa chất liều cao kết hợp ghép tế bào gốc

- Đa hóa trị liệu tốt hơn đơn hóa trị liệu Xu hướng ngày càng lựa chọnphác đồ nhiều thuốc, liều cao, kết hợp ghép tế bào gốc

1.6.2 Vai trò của các phương pháp điều trị

1.6.2.1 Vai trò của phẫu thuật

Phẫu thuật chẩn đoán

Hạch bạch huyết to lên rõ rệt, kéo dài 4 – 6 tuần, tiếp tục tăng lên vềkích thước thì nên cân nhắc sinh thiết Vị trí hạch chọn sinh thiết ảnh hưởngđến kết quả chẩn đoán Khả năng dương tính như sau [60], [61].

mở lồng ngực lấy bệnh phẩm, sinh thiết xương, tủy xương…

Phẫu thuật điều trị triệt căn - Do ULPKH là bệnh toàn thân nên phẫu thuật

không được áp dụng điều trị triệt căn đơn thuần nữa LaQuanglian MP và cs(1992) phân tích 68 trẻ thì có 67 trẻ (99%) được phẫu thuật mở ổ bụng, 28 trẻ(42%) được cắt bỏ hoàn toàn khối u Tuy nhiên 8/10 biến chứng phẫu thuậtđược ghi nhận, nhất là ở những BN có tổn thương lan rộng Chống chỉ địnhcan thiệp công phá u lympho lớn sau phúc mạc hoặc u lympho dính vào nhu

mô [62]

Phẫu thuật điều trị phối hợp

Phẫu thuật cấp cứu:

Cấp cứu lồng ruột, tắc ruột do khối u trong ống tiêu hóa, u hạch ổ bụng

to chèn ép, thủng ruột do khối u thành ruột trước và trong điều trị, mở khíquản cấp cứu trong tắc nghẽn đường thở do khối u vùng mũi hầu họng Phẫuthuật hẹp môn vị, thủng ruột, bí đái Cắt lách trong những trường hợp lách to

có nguy cơ vỡ lách….Theo Idigoras G và cs (1988), từ 1972 đến 1986 trong

số 46 trẻ em được chẩn đoán ULPKH điều trị tại bệnh viện Infantil de Crucesthì có 12 trường hợp phẫu thuật cấp cứu 9/12 trường hợp đó biểu hiện bằng

tình trạng bụng ngoại khoa cấp, 3/12 bị thủng đại tràng trong điều trị Tỷ lệsống thêm 5 năm là 58% [63].

Phẫu thuật kết hợp xạ trị - Hầu hết ULPKH trẻ em là ở giai đoạn lan tràn,

có MBH ác tính cao nên ít áp dụng phương pháp điều trị tại vùng đơn thuần

Phẫu thuật kết hợp hóa trị - ULPKH là bệnh toàn thân, cần điều trị hóa chất,

ngay cả trong trường hợp đã cắt bỏ được toàn bộ khối u Trong những trườnghợp u khu trú, có thể cố gắng cắt bỏ toàn bộ u nhằm giảm mức độ mạnh củahóa trị sau đó Tuy nhiên việc chỉ phẫu thuật một phần khối u dường như khảthi hơn, phẫu thuật chỉ nên áp dụng trong những tình huống cần thiết, nhất làkhi u đe dọa tính mạng và để thiết lập chẩn đoán xác định [64]

1.6.2.2 Vai trò của xạ trị

Xạ trị triệt căn

- Áp dụng cho ULPKH giai đoạn khu trú, độ ác tính thấp, ULPKH tái

phát một ổ đơn độc, một số trường hợp chống chỉ định hóa chất Tuy nhiên,

do ULPKH là bệnh hệ thống, đa số trẻ có thể MBH ác tính cao, bệnh lan trànnhiều vị trí nên không áp dụng tia xạ đơn thuần với mục đích triệt căn

Xạ trị phối hợp

- Xạ trị ULPKH ở trẻ em chủ yếu phối hợp với hóa trị

- Xạ trị nguyên phát ≥ 5cm sau khi đáp ứng với hóa trị nhằm giảm nguy cơtái phát tại chỗ

- U lympho xâm lấn xương hoặc phát triển ở xương hoặc chèn ép tủy sống.Tuy nhiên nhờ có sự phát triển mạnh mẽ của hóa trị và các thuốc giảm đaunên xạ trị không còn chỉ định rộng rãi trong ULKH ở trẻ em nữa.

- Hạch lớn trong ổ bụng chèn ép nội tạng

1.6.2.3 Vai trò của hóa trị

Năm 1947, Tiến sỹ y học Sidney Farber thành lập Quỹ nghiên cứu ungthư trẻ em, nay là viện ung thư Dana-Farber, giới thiệu chương trình nghiêncứu đầu tiên về hóa trị cho trẻ em ung thư [65]

Nguyên tắc chung của điều trị hóa chất ung thư trẻ em:

Đa hóa chất tốt hơn đơn hóa chất

Theo Fousseyni Traore và cs (2011) nghiên cứu tiến cứu đa trung tâm

so sánh đơn hóa chất Cyclophosphamide với đa hóa chất bước 2 trên 178 trẻchẩn đoán là u lympho Burkitt điều trị từ 4/2005 đến 3/2008 LiềuCyclophosphamide đơn điều trị là 1200mg/m2 da, truyền tĩnh mạch Nếu đápứng hoàn toàn, tiếp tục theo dõi Nếu đáp ứng một phần, tái phát thì chuyểnphác đồ 4 thuốc COMP x 2 đợt, CYM x 2 đợt Kết quả: đáp ứng hoàn toànvới Cyclphosphamide đơn thuần là 47%, sống thêm không bệnh chung là33,3% Có 108 BN (60,7%) thất bại với đơn trị liệu Cyclophosphamide (bệnhdai dẳng hoặc tái phát) Trong đó 32 BN (29,6%) tử vong 76 BN được điềutrị bước 2 với đa hóa trị Kết quả 35,7% đáp ưng hoàn toàn, 23% sống thêmtoàn bộ Sau bước 1, bước 2, sống thêm toàn bộ 2 năm đạt 50,5% [66]

Điều trị càng sớm càng tốt: ULPKH ở trẻ em tiến triển nhanh và lan tràn

rộng nên điều trị càng sớm càng tốt ULPKH trẻ em giai đoạn I/II điều trị nhưnhau, giai đoạn III/IV điều trị như nhau Giai đoạn III/IV cần phác đồ nhiềuthuốc hơn, liều cao hơn so với giai đoạn I/II

Điều trị theo MBH: Độ MBH ác tính cao cần phác đồ nhiều thuốc, liều cao

hơn và nhiều pha điều trị hơn so với MBH ác tính thấp Theo Atra A (2000)

nghiên cứu 112 trẻ em chẩn đoán ULPKH tế bào B giai đoạn III/IV đượcđiều trị phác đồ 9002 Nhóm nghiên cứu ung thư trẻ em Vương quốc Anh.Theo dõi trung bình 48 tháng, sống thêm toàn bộ 87% và sống thêm khôngbiến cố: 83,7% Chỉ có 6 BN (5,4%) không đạt đáp ứng hoàn toàn, sau đó tửvong 5/6, còn lại 1/6 BN tiếp tục được điều trị hóa chất liều cao kết hợp ghéptủy tự thân và sống thêm 2 năm kể từ lúc chẩn đoán [67].

Phác đồ thường trải qua nhiều pha điều trị:

Phác đồ Non-Hodgkin’s lymphoma – Berkin-Frankfurt-Munster 90(NHL – BFM 90): Đây là phác đồ được xây dựng từ đầu những năm 1990, dohợp tác nghiên cứu nhiều trung tâm, viện, bệnh viện của Đức, Pháp, Mỹ,Thụy Điển…qua nhiều thử nghiệm cho thấy là phác đồ hiệu quả điều trịULPKH giai đoạn lan tràn, MBH ác tính cao Hiện nay, phác đồ này cho tỷ lệsống thêm không bệnh 5 năm khoảng 80% - 98% tùy theo báo cáo Ở ViệtNam, chưa có nghiên cứu nào về kết quả và độc tính điều trị của phác đồNHL-BFM 90 Từ năm 2005, được sự cho phép của Hội đồng khoa học bệnhviện K đã triển khai áp dụng phác đồ này cho ULKPH ở trẻ em Tuy nhiêncho đến nay vẫn còn nhiều tranh cãi trong điều trị ULPKH ở trẻ em Trẻ đượckhuyến khích tham gia vào thử nghiệm lâm sàng với nhiều phác đồ Xuhướng điều trị ULPKH giai đoạn III, IV ở trẻ em là hóa chất liều cao, mạnh,kéo dài kết hợp truyền tế bào gốc hoặc ghép tủy Điều trị đích cũng đangđược nghiên cứu ứng dụng trên trẻ em Ngoài ra, nghiên cứu đặc điểm sinhhọc, biến đổi gen, nhiễm sắc thể đang là xu hướng tất yếu để tìm hiểu khảnăng đáp ứng điều trị, nguyên nhân bệnh tiến triển nhanh, tái phát sớm,kháng điều trị ở một số thể đặc biệt [68]

1.6.4 Điều trị đích trong ULPKH trẻ em

Rituximab đang được nghiên cứu ở trẻ em với bệnh có bộc lộ CD20,bao gồm u lympho Burkitt, u lympho tế bào B lớn lan toả Rituximab đơnthuần hay kết hợp với hóa chất chuẩn cho kết quả khích lệ Theo Kumar R và

cs (2011), 6 trẻ em được chẩn đoán ULKH thể nang được điều trị bằngRituximab kết hợp với phác đồ CHOP thì có 5 trẻ duy trì được thoái lui vớithời gian theo dõi trung bình là 31 tháng [69]

Epratuzumab, kháng thể đơn dòng kháng CD22, có thời gian bán hủytrong huyết thanh khá dài (23 ngày) nên duy trì được tác dụng chống u Cómột tỷ lệ lớn u lympho ác tính tế bào B bộc lộ CD22

Alemtuzumab, một kháng thể đơn dòng chống CD52 rất có hoạt tính với

u lympho tế bào B và bệnh bạch cầu lympho mạn tế bào B CD52 bộc lộ ởkhá nhiều trẻ em bị bệnh bạch cầu lympho cấp

Interferon-α và -β có thể hoạt hoá chức năng của tế bào diệt tự nhiên(NK) tế bào đơn nhân và có hoạt tính trên lâm sàng chống một số ung thư ởngười lớn trong đó có ULKH Tuy nhiên, các thử nghiệm interferon ở trẻ

em còn hạn chế Interferon-α kết hợp acid cis-retinoic có thể cho thoái lui lâudài ở trẻ bị u lympho tế bào lớn bất thục sản tái phát Trẻ em với bệnh bạchcầu lympho cấp tế bào T và ULKH loại tế bào T kháng với điều trị cũng cómột tỷ lệ nhỏ đáp ứng với interferon-α 2B

1.7 Tình hình nghiên cứu trên thế giới và tại Việt Nam

1.7.1 Tình hình nghiên cứu trên thế giới

Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về triệu chứng lâm sàng, chẩnđoán, điều trị cũng như đặc điểm MBH, HMMD của ULPKH ở trẻ em

Nghiên cứu của Babatunde TO, Akang EE, Ogun GO, Brown BJ ở nhómtrẻ <15 tuổi ở Bệnh viện trường đại học Ibadan từ năm 1991-2010 cho thấy u

ác tính phổ biến nhất là u lympho (22,4%) trong đó 90% là ULPKH, cùng với

u lympho Burkitt chiếm số lượng chủ yếu (73%) [70]

Kết quả nghiên cứu của Chung EM và Pavio M công bố năm 2016 chothấy u lympho đứng thứ 3 trong tổng số các khối u ác tính ở trẻ em Có 4 típthường gặp là u lympho Burkitt, u nguyên bào lympho, u lympho lan tế bào Blớn lan tỏa, u lympho tế bào lớn bất thục sản [8]

Nghiên cứu của Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi công bố năm

2016 trên 43 bệnh nhân chẩn đoán mới là u lympho tế bào B trưởng thành từtháng 6 năm 2005 tới tháng 12 năm 2013 tại bệnh viện trường Sichuan chothấy độ tuổi trung bình mắc bệnh là 7,58 tuổi Tỉ lệ nam/nữ là 2.9:1 Ulympho Burkitt phổ biến nhất chiếm 79,07% (34/43), tiếp theo là u lympho tếbào B lớn lan tỏa chiếm 9,3% (4/43), u lympho bất thục sản chiếm 6.98%(3/43), típ khác chiếm 4.65% (2/43) Theo phân loại giai đoạn của St Jude có

4 BN (9.30%) thuộc giai đoạn I, có 9 BN (20,93%) thuộc giai đoạn II, có 23

BN (53.49%) thuộc giai đoạn III và 7 BN (16.28%) thuộc giai đoạn IV [71]

1.7.2 Tình hình nghiên cứu tại Việt Nam

Theo Nguyễn Thị Mai Hương (2002), phân loại theo WF 1982, thể lantoả tế bào lớn chiếm 15,79%; thể nguyên bào miễn dịch 5,26%; thể nguyênbào lympho 10,53% và thể tế bào nhỏ nhân không khía 15,79% [19]

Theo Trần Chánh Khương (2003), phân loại theo WF 1982 trên 62 BNcho thấy độ ác tính cao chiếm 83,9% trong đó thể nguyên bào lympho chiếm cao nhất 54,9%; thể nguyên bào miễn dịch tế bào lớn 19,4%; thể tế bào nhỏ nhân không khía 9,6% [20]

Theo Phạm Thị Việt Hương (2016), phân loại MBH theo WF 1982 tỷ lệthể MBH hay gặp nhất là WF9 chiếm 23 BN (31,5%), thể hay gặp thứ hai làWF7 chiếm 21 BN (28,8%) Đa số là trẻ có MBH ác tính trung bình 50,7% và

ác tính cao 39,7% Theo TCYTTG 2001, thể MBH hay gặp nhất là thể nguyên

bào lympho 39 BN (53,4%), tiếp theo là thể tế bào lớn lan tỏa 15 BN (20,5%)

và thể Burkitt 14 BN (19,2%) Ít gặp thể tế bào nhỏ và thể tế bào lớn bất thụcsản [72]

Hiện nay tại Việt Nam các nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng, mô bệnhhọc và hóa mô miễn dịch ULPKH ở trẻ em theo phân loại của TCYTTG năm

2008 vẫn còn rất hạn chế

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Bao gồm 61 trường hợp u lympho ở trẻ em (tuổi <16 theo quy định về độtuổi trẻ em Điều 1 Luật Bảo vệ, chăm sóc và giáo dục trẻ em năm 2004 của ViệtNam) được chẩn đoán xác định bằng mô bệnh học là u lympho không Hodgkintại Bệnh viện Nhi Trung ương và Bệnh viện K trong thời gian từ 1/7/2015 đến30/6/2017

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Các BN được chẩn đoán xác định bằng MBH là ULPKH

- Có tiêu bản nhuộm H&E, có bệnh phẩm đủ để cắt lại H&E và nhuộmHMMD

- Chẩn đoán ULPKH lần đầu tiên trước điều trị

- Còn hồ sơ bệnh án với đầy đủ các thông tin về tuổi, giới, vị trí tổnthương

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bất kỳ BN nào thiếu 1 trong các tiêu chuẩn chọn BN nghiên cứu ở trên

- BN có hai ung thư

- BN tái khám hoặc bị tái phát sau điều trị tới nhập viện điều trị tiếp

- Các típ u lympho hiếm gặp

2.1.3 Cỡ mẫu

- Cỡ mẫu nghiên cứu được chọn theo phương pháp lấy mẫu toàn bộ, chọn mẫu

có chủ đích

- Cỡ mẫu nghiên cứu: 61

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

- Tại khoa Giải phẫu bệnh Bệnh viện K và bệnh viện Nhi Trung ương

- Từ 1/7/2015 đến 30/6/2017.

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

- Mô tả cắt ngang (tiến cứu kết hợp hồi cứu)

2.3.2 Các biến số nghiên cứu

 Đặc điểm MBH

Tiêu chuẩn phân loại u lympho theo hình thái

+ Lympho bào có khía và không khía: tâm mầm của các nang lymphogồm chủ yếu là các lympho bào, ngoài ra có rất ít các mô bào và tế bào lớn.Các lympho bào tâm nang được chia thành hai nhóm nhỏ là lympho bào cókhía và lympho bào không khía dựa vào kích thước tế bào, sự phân bố của cácchất nhiễm sắc trong nhân và sự xuất hiện hoặc biến mất của các hạt nhân(bao gồm cả vị trí và kích thước của hạt nhân) Hiện nay, việc phân biệt cáclympho bào thành hai nhóm có khía và không khía không dựa vào sự xuấthiện có hay không của các khía trong nhân mà dựa vào sự xuất hiện có haykhông của các hạt nhân (nucleoli) Các tế bào không khía thường không có

hạt nhân và nếu có thì các hạt nhân thường nhỏ và không rõ, trong khi đó các

tế bào không khía có hạt nhân to rõ và dễ dàng nhận ra

+ Thuật ngữ “nhỏ có khía” (small cleaved) hay còn gọi là tế bào tâmbào, ám chỉ các lympho bào có nguồn gốc tâm nang và có hình thái mô họcđặc trưng là các tế bào có kích thước nhỏ (6-12µ), chất nhiễm sắc vón cục,không có hạt nhân, hình dạng nhân rất thay đổi Sự đa dạng hình dạng nhân

có thể từ ít đến rất rõ (vặn, xoắn, góc cạnh, co rúm với một hoặc nhiều khía)

+ Các tế bào lớn có khía (large cleaved cells) là các tế bào chuyển dạng(transformed cells) có kích thước từ 13-20µ Hình ảnh đặc trưng của các tếbào này là có nhân tròn với nhiều hạt nhân nổi rõ Bào tương tế bào tương đốirộng và có thể nhuộm màu đậm

+ Các tế bào lớn không khía (large noncleaved cells) hay còn gọi lànguyên tâm bào, là các tế bào có kích thước lớn hơn 20µ, nhân chứa một hoặcnhiều hạt nhân Các hạt nhân thường nằm ở màng nhân, bào tương tế bào ít

+ Nguyên bào miễn dịch (immunoblast): là các tế bào lớn, nhân lớnhình tròn hoặc bầu dục, sáng màu và chứa một hạt nhân rất lớn ở giữa nhân.Bào tương rộng và kiềm tính

+ Nguyên bào lympho (lymphoblastic): là thuật ngữ được sử dụng đểgọi các u lympho lan tỏa với các tế bào lympho không thuần thục (immaturelymphoid cells) Các tế bào này rất giống và không thể phân biệt được với cácnguyên bào lympho (lymphoblast) và tiền lympho bào (prolymphocyte) trongbệnh bạch cầu cấp nguyên bào lympho

Tiêu chuẩn so sánh kích thước lympho bào kinh điển dựa vào kíchthước nhân của các đại thực bào (phagocytic histiocyte), nhân của các tế bàonội mô cũng có kích thước tương tự (và dễ tìm thấy hơn) Theo đó, cáclympho có kích thước bằng kích thước nhân của đại thực bào được coi là cókích thước trung bình Các lympho bào có kích thước nhỏ hơn nhân của đạithực bào là các lympho bào nhỏ Các lympho bào có kích thước lớn hơn làcác lympho bào lớn Thuật ngữ tế bào nhỏ không khía thực ra là một thuật

ngữ sai lầm do Lukes và Collinss không phát hiện ra nhóm lympho bào cókích thước trung bình và các ông đã gộp các u lympho bào có kích thướctrung bình vào nhóm các tế bào nhỏ.

Đặc điểm tế bào của các lympho bào trong u lympho cũng là tiêu chuẩnhữu ích để xác định kích thước tế bào u Các lympho bào nhỏ và trung bình cóbào tương tương đối hẹp, bào tương rộng là dấu hiệu của các lympho bào lớn.Các lympho bào lớn có chất nhiễm vón, thô tạo thành các hốc trong nhân.Lympho bào nhỏ cso chất nhiễm sắc điển hình của các lympho bào thuầnthục Chất nhiễm sắc của nguyên bào lympho có dạng hạt mịn Các đặc điểmnày thậm chí còn dễ sử dụng và chính xác hơn so với phương pháp so sánhvới kích thước nhân của đại thực bào

 Đặc điểm HMMD

Cách đánh giá kết quả nhuộm HMMD

• Âm tính: chỉ có màu xanh của nhân

• Dương tính: màu vàng nâu

- Bắt màu dưới 10% tế bào u được coi là âm tính

- Bắt màu trên 10% tế bào u được coi là dương tính

• Cách đánh giá kết quả nhuộm HMMD của Ki67

Mức độ cao: bắt màu trên 75% tế bào u

Mức độ vừa: bắt màu từ 25% - 75% tế bào u

Mức độ thấp: bắt màu dưới 25% tế bào u

2.3.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán một số u lympho thường gặp ở trẻ em theo phân loại của WF 1982 và TCYTTG 2008

2.3.3.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán u lypmho phân loại của WF 1982

* U lympho, tế bào lympho nhỏ (WF1):

Chia thành 3 typ nhỏ dựa vào đặc tính có hoặc không có xâm nhập tếbào u vào máu, và có hay không biệt hóa thành các tế bào dạng lymphotương bào

a) Bệnh bạch cầu mạn tính tế bào lympho

b) U lympho tế bào lympho nhỏc) U lympho tế bào dạng lympho tương bào

Hình thái: Cấu trúc hạch bị phá huỷ hoàn toàn, không còn thấy nang

lympho Hình ảnh mô học (a và b) được đặc trưng bởi sự thấm nhập lan toảcủa các tế bào lympho nhỏ, đồng dạng, bào tương ít, nhân tròn, không cókhía, chất nhiễm sắc nhiều Hoạt động phân bào ít Những trung tâm quá sảnhoặc những trung tâm giả nang gặp trong hầu hết các trường hợp Nhữngtrung tâm này chứa các lympho bào nhỏ và các tế bào lớn hơn có nhân lớn,sáng màu

Loại (c) gồm các tế bào dạng lympho tương bào có kích thước lớn hơnlympho bào nhỏ, và những tương bào điển hình

*U Lympho không Hodgkin dạng nang (WF2,3,4) còn gọi là dạng

nốt, cục

U phát sinh từ những tế bào tâm mầm thuộc dòng lympho bào B.Thường gặp ở tuổi trung niên và người già U Lympho dạng nang chiếmkhoảng 10 - 50% các u lympho không Hodgkin (tuỳ địa phương),

Cấu trúc hạch bị xoá, không còn các nang lympho và xoang lympho.Thay vào đó là sự tăng sản các tế bào u dạng lympho và sắp xếp thành nhữngnốt tròn, đồng nhất về hình dạng và kích thước, phân bố trong toàn bộ hạchlympho Mật độ các “nang” dày đặc, rất ít khoảng liên nang Vỏ hạch bị xâmlấn bởi tế bào u, đôi khi tạo thành các nốt

Tuỳ theo sự hiện diện của các tế bào, người ta chia loại này thành các loạinhỏ khác:

+ Loại tế bào nhỏ nhân khía (WF2): các tế bào nhỏ nhân có khía

giống tâm bào nhỏ, có kích thước trung bình, to hơn lympho bào và nhỏ hơn

tế bào lớn ác tính, những tế bào này nhân hơi dài, có rãnh và bào tương ít,