SO SÁNH HIỆU QUẢ dự PHÒNG QUÁ KÍCH BUỒNG TRỨNG BẰNG GNRHa kết hợp CABERGOLINE để gây TRƯỞNG THÀNH NANG NOÃN

GnRH AGONIST GÂY TRƯỞNG THÀNH NANG NOÃN TRÊN BỆNH NHÂN KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG BẰNG PHÁC ĐỒ ANTAGONIST VÀ SỬ DỤNG GnRH KẾT HỢP VỚI CABERGOlINE...21 1.7.1.. Một số nghiên cứu ở Việt Nam và

ĐỖ VĂN TẠO

SO SÁNH HIỆU QUẢ DỰ PHÒNG QUÁ KÍCH BUỒNG TRỨNG BẰNG GNRHa KẾT HỢP CABERGOLINE ĐỂ GÂY TRƯỞNG THÀNH NANG NOÃN

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2018

ĐỖ VĂN TẠO

SO SÁNH HIỆU QUẢ DỰ PHÒNG QUÁ KÍCH BUỒNG TRỨNG BẰNG GNRHa KẾT HỢP CABERGOLINE ĐỂ GÂY TRƯỞNG THÀNH NANG NOÃN

Chuyên ngành: Sản Phụ Khoa

Mã số: 60720131

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS Nguyễn Xuân Hợi

HÀ NỘI - 2018

AFC : Antral Follicle Count

AMH : Anti Mullerian Hormone

BVPSTW : Bệnh viện Phụ sản Trung Ương

COS : Controlled Ovarian Stimulation

FSH : Follicle Stimulating Hormone

GnRH : Gonadotropin Releasing Hormone

GnRHa : Gonadotropin Releasing Hormone agonistGnRHanta : Gonadotropin Releasing Hormone antagonisthCG : human Chorionic Gonadotropin

HCQKBT : Hội Chứng Quá Kích Buồng Trứng

ISCI : IntraCytoplasmic Sperm Injecton

IVF : In- Vitro Fertilization

KTBT : Kích thích buồng trứng

LH : Luteinizing Hormone

NMTC : Nội mạc Tử Cung

PCOS : Polycystic Ovary Syndrom

TTTON : Thụ tinh trong ống nghiệm

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1:TỔNG QUAN 3

1.1 SINH LÝ SINH SẢN VÀ VAI TRÒ CỦA TRỤC DƯỚI ĐỒI - TUYẾN YÊN - BUỒNG TRỨNG 3

1.1.1 Vùng dưới đồi 4

1.1.2 Tuyến yên 4

1.1.3 Buồng trứng 5

1.2 SỰ HÌNH THÀNH VÀ PHÁT TRIỂN CỦA NANG NOÃN 6

1.2.1 Sự hình thành và phát triển của dòng noãn 6

1.2.2 Sinh lý sự phát triển nang noãn 7

1.3 SINH LÝ THỤ TINH 8

1.3.1 Sự di chuyển của tinh trùng 8

1.3.2 Sự di chuyển của noãn 8

1.3.3 Sự thụ tinh 8

1.3.4 Sự làm tổ của phôi 9

1.4 THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM 9

1.4.1 Định nghĩa 9

1.4.2 Chỉ định và chống chỉ định của TTTON 9

1.4.3 Quy trình thụ tinh trong ống nghiệm 10

1.4.4 Các thuốc sử dụng trong TTTON 11

1.5 CÁC PHÁC ĐỒ KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG TRONG TTTON 14 1.5.1 Phác đồ dài 15

1.5.2 Phác đồ ngắn 15

1.5.3 Phác đồ GnRH antagonist 16

1.6 HỘI CHỨNG QUÁ KÍCH BUỒNG TRỨNG 17

1.6.3 Dự phòng hội chứng quá kích buồng trứng 20

1.7 GnRH AGONIST GÂY TRƯỞNG THÀNH NANG NOÃN TRÊN BỆNH NHÂN KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG BẰNG PHÁC ĐỒ ANTAGONIST VÀ SỬ DỤNG GnRH KẾT HỢP VỚI CABERGOlINE 21

1.7.1 Tác dụng gây trưởng thành nang noãn và dự phòng HCQKBTcủa GnRH agonist 21

1.7.2 Tác dụng không mong muốn khi gây trưởng thành nang noãn bằng GnRH agonist 22

1.7.3 Giải pháp khắc phục hạn chế khiếm khuyết giai đoạn hoàng thể của gây trưởng thành noãn bằng GnRH agonist 22

1.7.4 Một số nghiên cứu ở Việt Nam và trên thế giới về hiệu quả dự phòng hội chứng quá kích buồng trứng bằng phương pháp gây trưởng thành nang noãn bằng GnRH agonist,và sử dụng kết hợp GnRH với Cabergoline 22

1.8 ĐÔNG PHÔI TOÀN BỘ VỚI BỆNH NHÂN CÓ NGUY CƠ CAO VỚI HỘI CHỨNG QUÁ KÍCH BUỒNG TRỨNG ĐƯỢC GÂY TRƯỞNG THÀNH NOÃN BẰNG GnRH AGONIST 24

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 27

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 27

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân 27

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 27

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 28

2.2.5 Các phương tiện và vật liệu nghiên cứu 29

2.2.6 Các bước tiến hành nghiên cứu 30

2.3 SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU 33

2.4 CÁC TIÊU CHUẨN SỬ DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU 34

2.5 THU THẬP SỐ LIỆU 36

2.6 XỬ LÝ SỐ LIỆU 36

2.7 ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 37

Chương 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 38

3.1 TÍNH ĐỒNG NHẤT CỦA HAI NHÓM NGHIÊN CỨU 38

3.1.1 Phân loại theo tuổi 38

3.1.2 Phân loại theo BMI 38

3.1.3 Phân loại vô sinh 39

3.1.4 Nguyên nhân vô sinh 39

3.1.5 Thời gian vô sinh 39

3.1.6 Số lần IVF 40

3.1.7 Tinh dịch đồ 40

3.1.8 Các xét nghiệm hormon cơ bản 40

3.1.9 Số nang noãn thứ cấp ngày đầu chu kỳ 41

3.2 ĐÁNH GIÁ CHẤT LƯỢNG NOÃN, CHẤT LƯỢNG PHÔI CỦA HAI NHÓM THUỐC GnRHa VÀ GnRH kết hợp với Cabergoline 41

3.2.1 Đánh giá số lượng nang noãn ≥ 11mm của 2 nhóm ngày tiêm GnRHa 41

3.2.2 Đánh giá về sự thay đổi của hormone trong quá trình kích thích buồng trứng của hai nhóm dùng GnRH hoặc GnRHa kết hợp Cabergoline gây trưởng thành noãn 41

3.2.4 Đánh giá về số phôi, chất lượng phôi và số phôi đông lạnh của hai

nhóm GnRHa và GnRHa kết hợp Cabergoline 43

3.3 ĐÁNH GIÁ TỶ LỆ HỘI CHỨNG QUÁ KÍCH BUỒNG TRỨNG GIỮA HAI NHÓM DÙNG GnRHa VÀ GnRHa KẾT HỢP CABERGOLINE 44

3.3.1 Đánh giá mức độ quá kích buồng trứng của hai nhóm 44

Chương 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 45

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 45

DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ 45 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 2.1 Chỉ số về tinh dịch đồ theo WHO 2010 34

Bảng 2.2 Phân loại hội chứng quá kích buồng trứng theo Golan và cộng sự .36 Bảng 3.1 Phân loại theo nhóm tuổi 38

Bảng 3.2 Phân loại theo BMI 38

Bảng 3.3 Phân loại vô sinh 39

Bảng 3.4 Nguyên nhân vô sinh 39

Bảng 3.5 Thời gian vô sinh 39

Bảng 3.6 Số lần IVF 40

Bảng 3.7 Tinh dịch đồ 40

Bảng 3.8 Các xét nghiệm hormon cơ bản 40

Bảng 3.9 Số nang noãn thứ cấp ngày đầu chu kỳ 41

Bảng 3.10 Đánh giá số lượng nang noãn ≥ 11mm của 2 nhóm ngày tiêm GnRHa 41

Bảng 3.11 Đánh giá về sự thay đổi E2 41

Bảng 3.12 Đánh giá về sự thay đổi hàm lượng LH 42

Bảng 3.13 Đánh giá về số noãn thu được của hai nhóm GnRHa và GnRHa kết hợp Cabergoline 42

Bảng 3.14 Đánh giá về số noãn trưởng thành (MII) của 2 nhóm GnRHa và GnRHa kết hợp Cabergoline 42

Bảng 3.15 Đánh giá về số noãn thụ tinh và tỷ lệ thụ tinh của 2 nhóm GnRHa GnRHa kết hợp Cabergoline 43

Bảng 3.16 Đánh sự liên quan giữa hàm lượng E2 ngày tiêm GnRHa của nhóm GnRHa so GnRHa kết hợp Cabergoline 43

Bảng 3.17 Đánh giá về số phôi, chất lượng phôi và số phôi đông lạnh của hai nhóm GnRHa và GnRHa kết hợp Cabergoline 43

Bảng 3.18 Đánh giá mức độ quá kích buồng trứng của hai nhóm 44

Hình 1.1 Vai trò của trục vùng dưới đồi - tuyến yên - buồng trứng 3

Hình 1.2 Sơ đồ quá trình tạo noãn 6

Hình 1.3 Sơ đồ phác đồ dài 15

Hình 1.4 Sơ đồ phác đồ ngắn 15

Hình 1.5 Phác đồ antagonist cố định 16

Hình 1.6 Sơ đồ tóm tắt cơ chế bệnh sinh QKBT 19

ĐẶT VẤN ĐỀ

Thụ tinh ống nghiệm ra đời giúp đem lại hy vọng và niềm vui cho nhiềucặp vợ chồng vô sinh Để đạt được tỷ lệ thành công cao trong thụ tinh ốngnghiệm, khâu kích thích buồng trứng có vai trò quan trọng [1]

Mục đích của kích thích buồng trứng là đạt được số lượng nang noãn và

số noãn tối ưu, có nhiều phôi tốt và làm tăng tỷ lệ có thai Và để đạt được sốnoãn tối ưu thì nguy cơ quá kích buồng trứng là rất gần, đặc biệt trên nhữngbệnh nhân đáp ứng cao với thuốc kích thích buồng trứng

Hội chứng quá kích buồng trứng (HCQKBT) là biến chứng nghiêmtrọng nhất của kích thích buồng trứng trong điều trị vô sinh Hội chứng quákích buồng trứng thường xảy ra vài ngày sau khi tiêm thuốc kích thích rụngtrứng (hCG – human Chorionic Gonadotropin) trong các chu kỳ có kích thíchbuồng trứng bằng clomiphene citrate hay gonadotropin, có hay không kết hợpvới GnRH agonist hay GnRH antagonist Có tới 33% chu kỳ thụ tinh trongống nghiệm (IVF) đã được báo cáo là có liên quan đến hội chứng quá kíchbuồng trứng mức độ nhẹ, trong đó những trường hợp nặng cần nhập việnchiếm 2 -6% chu kỳ IVF và có thể dẫn tới tử vong [2]

Human chorionic gonadotropin (hCG) là thuốc gây trưởng thành nangnoãn kinh điển trong vài thập kỷ gần đây nhờ sự tương tự LH nội sinh về cấutrúc và sinh học tuy nhiên hCG cũng được chứng minh là tác nhân quan trọngtrong hội chứng quá kích buồng trứng, người ta nhận thấy sau khi tiêm hCGnồng độ VEGF (Vascular endothelial growth factor) có nguồn gốc từ tế bàohạt cũng như ở các tế bào nội mô mạch máu tăng lên làm tăng tính thấm thànhmạch và tràn dịch đa màng đây là nguyên nhân chính dẫn đến bệnh cảnh củahội chứng quá kích buồng trứng [3], do đó một trong những giải pháp dựphòng hội chứng quá kích buồng trứng là không sử dụng hCG, hoặc hủy chu

kỳ điều trị, hoặc thay thế hCG [4],[5]

Nhiều nghiên cứu gần đây cho thấy vai trò quan trọng của chất vận mạch

ủa VEGF( vascular endothelial growth factor).Dựa trên vai trò của VEGFtrong cơ chế bệnh sinh của OHSS,trong những năm gần đây nhiều tác giả đãbắt đầu nghiên cứu sử dụng Carbegoline (dostinex) để dự phòng OHSS

Người ta thấy rằng Cabergoline có tác dụng làm giảm hiện tượng tăngtính thấm thành mạch ở bệnh nhân OHSS Cơ chế này thông qua sự có mặtcủa thụ thể dopamine type 2, qua đó carbegonine có khả năng ức chế mạchmáu và tăng tính thấm thành mạch [6]

Trong những năm gần đây, xu hướng sử dụng GnRH agonist để thay thếhCG trong phác đồ kích thích buồng trứng bằng GnRH antagonist đã pháttriển mạnh trên thế giới Mặc dù sử dụng GnRHa gây trưởng thành nang noãn

đã làm triệt tiêu hoàn toàn bệnh nhân quá kích buồng trứng nặng ,tuy nhiên tỷ

lệ bệnh nhân bị quá kích buồng trứng vừa và nhẹ vần gặp khoảng 42% nghiêncứu của La Phương Thảo và cộng sự [7] vì vậy các nghiên cứu kết hợp sửdụng Cabergoline với GnRH ngay trong ngày đầu tiên gây trưởng thành noãnbằng GnRH đã giúp hầu như loại bỏ hết các trường hợp gây quá kích buồngtrứng [8, 9]

Hiện nay, ở Việt Nam chưa có nghiên cứu nào về sử dụng GnRH agonistgây trưởng thành noãn trên phác đồ GnRH antagonist và kết hợp với Carbegoline

trên bệnh nhân có nguy cơ quá kích buồng trứng.Do vậy tôi tiến hành đề tài: “So sánh hiệu quả dự phòng quá kích buồng trứng bằng GnRHa kết hợp Cabergoline để gây trưởng thành nang noãn ”với mục tiêu:

1 Xác định tỷ lệ hội chứng quá kích buồng trứng của phác đồ gây trưởng thành nang noãn bằng GnRHa đơn thuần và phác đồ phối hợp GnRHa và Cabergoline trên bệnh nhân đáp ứng cao với phác

đồ GnRH antagonist

2 Đánh giá mức độ quá kích buồng trứng của hai phác đồ trên

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 SINH LÝ SINH SẢN VÀ VAI TRÒ CỦA TRỤC DƯỚI ĐỒI - TUYẾN YÊN - BUỒNG TRỨNG

Chức năng sinh sản của cả nam và nữ giới được điều hòa và kiểm soátbởi hệ thống thần kinh - nội tiết Trung tâm của hệ thống sinh sản nữ giới làhai buồng trứng với hai chức năng sản xuất nội tiết và sản xuất noãn Sự hoạtđộng của các chức năng buồng trứng được gắn với một hệ thống kiểm soátphức tạp, bao gồm hệ thống thần kinh trung ương, vùng dưới đồi, tuyến yên

và bản thân nội tại buồng trứng Tất cả các cơ quan tham gia vào quá trìnhđiều hòa này nằm trong mối tương tác qua lại dưới dạng kích thích hoặc ứcchế thông qua các nội tiết tố hướng sinh dục hoặc nội tiết tố sinh dục [10]

Hình 1.1 Vai trò của trục vùng dưới đồi - tuyến yên - buồng trứng [11]

1.1.1 Vùng dưới đồi

Vùng dưới đồi thuộc trung não, nằm quanh não thất 3 và nằm giữa hệthống viền, tiết ra hormone giải phóng FSH và LH gọi là GonadotropinReleasing Hormone (GnRH) GnRH được phóng thích vào hệ thống mạchmáu tới thùy trước tuyến yên qua sợi trục thần kinh và được bài tiết theo nhịp,

cứ 1 đến 3 giờ GnRH được bài tiết 1 lần, mỗi lần kéo dài trong vài phút

Tác dụng của GnRH là kích thích tế bào thùy trước tuyến yên bài tiếtFSH và LH theo cơ chế gắn vào các thụ thể làm tăng tính thấm calcikhiếncalci nội bào tăng và hoạt hóa các tiểu đơn vị của gonadotropin.Khi sử dụngGnRH liều cao hoặc liên tục sẽ làm nghẽn kênh calci và dẫn tới giảm thụ thể,

do đó làm gián đoạn hoạt động của cả hệ thống.Vì vậy thiếu GnRH hoặc nếuđưa GnRH liên tục vào tuyến máu đến tuyến yên thì cả FSH và LH đều khôngđược bài tiết [12]

1.1.2 Tuyến yên

Tuyến yên gồm 2 phần có nguồn gốc cấu tạo từ thời kỳ bào thai hoàntoàn khác nhau đó là thùy trước và thùy sau Thùy trước tuyến yên được cấutạo bởi những tế bào có khả năng chế tiết nhiều loại hormone khác nhau,trong đó có các tế bào chế tiết hormone hướng sinh dục FSH và LH dưới tácdụng của GnRH [13]

 FSH: Có tác dụng kích thích nang noãn trong buồng trứng phát triển

và trưởng thành, kích thích phát triển lớp tế bào hạt để từ đó tạo thànhlớp vỏ của nang noãn

 LH: Có tác dụng phối hợp với FSH làm phát triển nang noãn tiến tớitrưởng thành, phối hợp FSH gây hiện tượng phóng noãn, kích thích tếbào hạt và vỏ còn lại phát triển thành hoàng thể đồng thời duy trì sựtồn tại của hoàng thể, kích thích lớp tế bào hạt của nang noãn vàhoàng thể bài tiết progesterone và tiếp tục bài tiết estrogen

1.1.3 Buồng trứng

1.1.3.1 Cấu tạo buồng trứng

Có hai buồng trứng hình bầu dục nằm ở 2 bên tử cung với kích thướcmỗi buồng trứng: 4 x 2 x1 cm Ở người trưởng thành, người ta chia buồngtrứng làm hai phần theo cấu trúc và chức năng là vùng vỏ và vùng tủy buồngtrứng.Các nang noãn nguyên thủy tập trung chủ yếu ở phần vỏ buồngtrứngchúng bao gồm các noãn bào được bao quanh bởi các tế bào hạtngoàicùng là các tế bào vỏ.Vùng tủy buồng trứng chủ yếu là các tế bào của tổ chứcliên kết không có chức năng sinh sản

Trẻ sơ sinh gái có từ 1,2-1,5 triệu nang noãn nguyên thủy.Nhưng từ tuổidậy thì đến mãn kinh chỉ có khoảng 400-500 nang noãn trưởng thành, số cònlại thoái hóa và teo đi[10]

1.1.3.2 Chức năng của buồng trứng.

Buồng trứng hoạt động chịu sự kiểm soát của tuyến yên qua 2 hormonehướng sinh dục là FSH và LH Buồng trứng có 2 chức năng: chức năng ngoạitiết tạo ra noãn và chức năng nội tiết tạo các hormone sinh dục

a Chức năng ngoại tiết: tạo noãn

Nang noãn nguyên thủy có đường kính 0,05 mm Dưới tác dụng củaFSH nang noãn lớn lên, chín Nang noãn chín có đường kính xấp xỉ 20mm,noãn chứa trong nang này cũng chín và chịu tác dụng phân bào Noãn chín cóđường kính khoảng 100µm Dưới tác dụng của LH nang noãn chín phóng ranoãn chín có thể thụ tinh được vào giữa chu kỳ kinh nguyệt [14]

b Chức năng nội tiết: buồng trứng chế tiết ra 3 hormone chính:

 Estrogen do các tế bào hạt các lớp áo trong nang noãn bài tiết trong nửađầu chu kỳ kinh nguyệt và nửa sau do hoàng thể tiết ra

 Progesterone do các tế bào hạt của hoàng thể tiết ra

 Androgen do các tế bào ở rốn của của buồng trứng chế tiết ra

1.2 SỰ HÌNH THÀNH VÀ PHÁT TRIỂN CỦA NANG NOÃN

1.2.1 Sự hình thành và phát triển của dòng noãn

Sự phát triển của noãn là sự hình thành, lớn lên và trưởng thành củanoãn Quá trình này bắt đầu từ rất sớm trong bào thai và chấm dứt vào tuổimãn kinh của người phụ nữ, gồm có 4 giai đoạn [15]:

- Nguồn gốc ngoài cơ quan sinh dục của tế bào mầm nguyên thủy và sự

di chuyển các tế bào mầm vào cơ quan sinh dục

- Sự gia tăng số lượng các tế bào mầm bằng gián phân

- Sự giảm chất liệu di truyền bằng giảm phân

- Sự trưởng thành về cấu trúc và chức năng của noãn

Hình 1.2 Sơ đồ quá trình tạo noãn [15]

Vào tháng thứ 3 đến tháng thứ 5 của phôi thai, quá trình phân chia giảmphân đã bắt đầu để tạo ra các noãn có n nhiễm sắc thể, để khi kết hợp với tinhtrùng cũng có n nhiễm sắc thể lúc thụ tinh, sẽ hình thành một hợp tử có 2nnhiễm sắc thể Quá trình giảm phân tế bào mầm ở người phụ nữ là một quátrình rất dài, gồm có 2 pha: giảm phân I và giảm phân II

Có 2 block xảy ra trong quá trình giảm phân của tế bào mầm: block thứnhất khi tế bào mầm bước vào giai đoạn tiền kỳ (prophase) của giảm phân I,

tế bào mầm lúc này được gọi là noãn sơ cấp ở giai đoạn germinal vesicle (GV) Cho đến khi sinh ra, buồng trứng của bé gái chỉ chứa các noãn phát

triển đến giai đoạn GV Các noãn chỉ vượt qua được giai đoạn này khi có sựxuất hiện của đỉnh LH, tức là khi đến tuổi dậy thì Tuy nhiên, chỉ vài giờ sauđỉnh LH, noãn lại bước vào block thứ hai khi ở giai đoạn trung kỳ

(metaphase) của giảm phân II, noãn lúc này được gọi là noãn thứ cấp ở giai đoạn metaphase II (MII) Noãn trưởng thành và có phóng noãn là noãn ở

giai đoạn MII Noãn chỉ vượt qua được giai đoạn MII khi có sự thụ tinh củatinh trùng, và sau đó sẽ tiếp tục phát triển thành hợp tử[16]

1.2.2 Sinh lý sự phát triển nang noãn

Sự phát triển của nang noãn gồm một chuỗi các sự kiện xảy ra mộtcách có trật tự dẫn tới sự phóng noãn ở giữa chu kỳ, bao gồm: sự huy độngcác nang noãn (recruitment), sự chọn lọc nang noãn (selection), sự vượt trộicủa một nang noãn (dominance), sự thoái hoá của nang noãn (atresia) và sựphóng noãn (ovulation)

Khi một nang noãn được lựa chọn để phát triển thì kích thước và vị trícủa nó thay đổi Các nang noãn tăng trưởng, phát triển qua các giai đoạn:nang nguyên thủy, nang tiền hang (nang sơ cấp và nang thứ cấp), nang hang(nang cấp 3), nang tiền phóng noãn (nang de Graff) Một chu kỳ phát triểnnang noãn trung bình kéo dài 85 ngày và thông thường chỉ có một nangtrưởng thành và phóng noãn trong một chu kỳ kinh

 Sự liên quan giữa kích thước của nang noãn và sự trưởng thành của noãn:

Các nang noãn ở các giai đoạn phát triển khác nhau đều chứa noãn sơcấp ở giai đoạn GV Đây là noãn ở giai đoạn chưa trưởng thành Bên cạnh sựkiểm soát nội tiết, đặc biệt là đỉnh LH ở giữa chu kỳ, khả năng của một noãn

sơ cấp (noãn GV) có thể tiếp tục phân chia giảm phân để tiến tới giai đoạn

trưởng thành MII và phóng noãn phụ thuộc mật thiết vào kích thước của nangchứa noãn đó Các thí nghiệm in vitro và cả các nghiên cứu in vivo đều chothấy noãn sơ cấp (GV) không thể nào tiếp tục phân chia giảm phân được nếunoãn được chứa trong nang nguyên thủy hay nang sơ cấp Chỉ có những noãn

GV chứa trong nang trước phóng noãn có kích thước bình thường mới có khảnăng tiếp tục phân chia giảm phân để trưởng thành Những noãn GV chứatrong nang thứ cấp chỉ có thể tiếp tục phân chia giảm phân đến giai đoạnmetaphase I, sau đó dừng lại luôn ở giai đoạn này[16]

1.3 SINH LÝ THỤ TINH

1.3.1 Sự di chuyển của tinh trùng

Tinh trùng sinh ra từ các tinh nguyên bào trong ống sinh tinh nằm trongtinh hoàn Sau khi hình thành, tinh trùng di chuyển từ các ống sinh tinh đếnmào tinh, ống dẫn tinh Sau khi phóng thích vào âm đạo, tinh trùng qua kênh

cổ tử cung, qua tử cung đến vòi tử cung và tiếp cận noãn [17] Tinh trùng cókhả năng di động trong tinh dịch với tốc độ 2-4mm/phút Trong quá trình dichuyển tinh trùng trưởng thành về mặt chức năng và đạt được khả năng thụtinh Người ta giả thuyết rằng sau khi giao hợp, sự có mặt của chấtprostaglandin trong tinh dịch kích thích sự co bóp tầng cơ của vòi trứng và tửcung góp phần tăng cường sự vận chuyển của tinh trùng

1.3.2 Sự di chuyển của noãn

Sau khi phóng noãn, noãn và đám tế bào hạt xung quanh được các tualoa vòi dẫn vào vòi tử cung Sự di chuyển của noãn phụ thuộc vào sự hấp thụnước màng rụng bởi vòi trứng, sự chuyển động của các lông trên mặt tự docác tế bào biểu mô phủ niêm mạc vòi trứng và sự co bóp của tầng cơ trơn ởvòi trứng [17, 18]

1.3.3 Sự thụ tinh

Tiền nhân đực được hình thành từ bộ nhiễm sắc thể đơn bội của noãn

và tinh trùng Hai tiền nhân từ từ tiến lại gần nhau và hợp nhất thành nhâncủa hợp tử có bộ nhiễm sắc thể 2n Quá trình phân chia của hợp tử bắt đầu

để hình thành phôi [18]

1.3.4 Sự làm tổ của phôi

Vào ngày thứ 4 sau thụ tinh, khi đã có 12-16 phôi bào, phôi dâu bắt đầuđược tạo thành, phôi dâu được bọc ngoài bởi màng trong suốt và trải qua giaiđoạn trong vòi trứng Phôi dâu đi vào buồng tử cung sau 1-3 ngày trở thànhphôi nang khi có 30-200 tế bào Phôi nang cấy vào lớp đệm của niêm mạc tửcung Như vậy, sự làm tổ trong niêm mạc tử cung xảy ra khoảng ngày thứ 5-7sau khi phóng noãn và đó cũng là lúc niêm mạc tử cung đã được chuẩn bị sẵnsàng đón phôi làm tổ, đây là một quá trình từ lúc phôi gắn vào thành tử cung,xâm nhập lớp niêm mạc tử cung và sau đó xâm lấn tuần hoàn người mẹ hìnhthành rau thai

1.4 THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM

1.4.1 Định nghĩa

Thụ tinh trong ống nghiệm (IVF - In vitro fertilization): là chọc hút một

hay nhiều noãn đã trưởng thành từ buồng trứng cho thụ tinh với tinh trùng (đãlọc rửa) trong ống nghiệm Sau khi noãn thụ tinh phát triển thành phôi, chuyểnphôi tốt vào buồng tử cung để phôi làm tổ và phát triển thành thai nhi[19]

1.4.2 Chỉ định và chống chỉ định của TTTON

1.4.2.1 Chỉ định TTTON

- Các trường hợp vô sinh do tắc vòi tử cung

- Vô sinh do lạc nội mạc tử cung

- Vô sinh do bất thường về phóng noãn (không phóng noãn, kém phóngnoãn, buồng trứng đa nang, người bệnh lớn tuổi)

- Vô sinh do tinh dịch đồ bất thường

- Vô sinh không rõ nguyên nhân

- Đã áp dụng bơm tinh trùng vào buồng tử cung nhưng không có kết quả

1.4.2.2 Chống chỉ định TTTON

Các trường hợp vô sinh do nguyên nhân buồng tử cung chưa được xử lý

1.4.3 Quy trình thụ tinh trong ống nghiệm [20]

- Thăm khám cặp vợ chồng

- Làm các xét nghiệm cơ bản cần thiết

- Đánh giá dự trữ buồng trứng (xét nghiệm nội tiết, siêu âm đếm nangthứ cấp đầu chu kỳ kinh)

- KTBT (phác đồ dài, phác đồ ngắn, phác đồ antagonist)

- Theo dõi sự phát triển nang noãn bằng siêu âm và định lượng hormoneestradiol, progesterone, LH

- Tiêm hCG giúp trưởng thành nang noãn khi đủ điều kiện

- Lấy noãn qua đường âm đạo dưới hướng dẫn của siêu âm sau mũi tiêmhCG từ 34 đến 36 giờ

- Sử dụng progesterone hỗ trợ pha hoàng thể ngay sau lấy noãn

- Đồng thời lấy mẫu tinh trùng, chuẩn bị mẫu tinh trùng bằng phươngpháp lọc rửa

- Cho tinh trùng thụ tinh với noãn theo phương pháp TTTON cổ điểnhoặc bằng phương pháp tiêm tinh trùng vào bào tương noãn (ICSI)

- Nuôi cấy trong tủ cấy 37oC và 5% CO2 hoặc 6%CO2 tùy loại môitrường yêu cầu

- Kiểm tra sự thụ tinh sau16 đến 18 giờ

- Tiếp tục nuôi phôi trong tủ cấy đến ngày 2, ngày 3 hoặc ngày 5

- Chuyển phôi ngày 2, ngày 3 hoặc chuyển phôi ngày 5 (phôi nang)

- Tiếp tục sử dụng progesterone hỗ trợ pha hoàng thể

- Xét nghiệm βhCG 14 ngày sau chuyển phôi hoặc 12 ngày sau chuyểnphôi blastocyte, có thai sinh hóa khi β hCG ≥ 25 IU/L

- Siêu âm đường âm đạo sau 28 ngày chuyển phôi nếu có thai sinh hóa

1.4.4 Các thuốc sử dụng trong TTTON[21]

1.4.4.1 GnRH đồng vận (GnRH agonist)

a Cấu tạo

GnRHa là những chất tổng hợp có cấu trúc gồm một chuỗi polypeptidgồm 10 acid amin, tương tự như GnRH trong cơ thể người chỉ khác ở 2 acidamin số 2 và số 6

b Biệt dược

GnRHa thường được đóng dưới dạng: dạng tiêm mỗi ngày và dạngphóng thích chậm, liên tục trong 1 tháng Liều lượng sử dụng tùy thuộc vàohoạt tính sinh học của từng loại Các chế phẩm GnRHa hiện có: Decapeptyl0,1 mg, Decapeptyl Depot 3 mg, Suprefact 6 ml, Diphereline 0,1 mg

c Tác dụng không mong muốn

Nóng bừng, suy nhược, khô âm đạo, nguy cơ loãng xương khi dùng kéo dài

1.4.4.2 GnRH đối vận (GnRH antagonist)

a Cấu tạo

GnRH đối vận được cấu tạo bằng cách thay đổi phần lớn các acid amin trong

số 10 acid amin của GnRH.Hiện tại GnRH đối vận thế hệ thứ 3 được dùng phổbiến hơn do tính an toàn hơn so với các chế phẩm ở thế hệ thứ nhất và thứ hai

1.4.4.3 Follicle Stimulating Hormone tái tổ hợp (FSHr)

Nước tiểu người thường chứa nhiều các tạp chất, không thể loại đượchoàn toàn trong quá trình chiết xuất Người ta cũng lo ngại sự tạp nhiễm trongnước tiểu người trong quá trình thu thập, quản lý và chiết xuất gonadotropins.Đồng thời để đảm bảo nguồn cung cấp FSH ổn định phục vụ nhu cầu sử dụngngày càng tăng, vào đầu những năm 90, FSH tinh khiết được tổng hợp bằngcông nghệ tái tổ hợp đã được giới thiệu và đưa vào sử dụng KTBT

FSHr được sản xuất dưới dạng ống, dùng tiêm dưới da, với liều lượng rất

đa dạng từ 50 IU (đơn vị quốc tế) đến 600 IU dưới các tên biệt dược: Puregon(của Organon), Gonal - F (của Serono)

Sử dụng FSH tái tổ hợp có tác dụng: kích thích phát triển các nang noãn,tránh được LH ngoại sinh, giảm sự xuất hiện đỉnh LH, tránh được hiện tượnghoàng thể hóa sớm, cải thiện được chất lượng noãn

Liều thuốc sử dụng phụ thuộc yếu tố tiền sử, tuổi, chức năng của buồngtrứng và cân nặng của bệnh nhân

 Chống chỉ định:

- U buồng trứng, u vú, u tử cung, u tuyến yên, u vùng dưới đồi

- Phụ nữ có thai, cho con bú

- Xuất huyết âm đạo không rõ nguyên nhân

- Dị ứng thành phần của thuốc

- Suy buồng trứng nguyên phát

- Nang buồng trứng hoặc buồng trứng to bất thường không phải dobuồng trứng đa nang

- Dị dạng cơ quan sinh dục không thích hợp cho việc có thai

* Tác dụng không mong muốn

- Hội chứng quá kích buồng trứng

- Phản ứng tại chỗ tiêm: thâm tím, đau, đỏ, sưng, ngứa

1.4.4.4 Human Chorionic Gonadotropin (hCG)

hCG là một gonadotropin do rau thai tiết ra, do cấu trúc hoá học có chứachuỗi  hoàn toàn tương tự như LH, nên có thể gây đáp ứng tương tự LH lênnang noãn và noãn Mặt khác, hCG dễ chiết xuất, tác dụng sinh học mạnh hơn

và thời gian tác dụng kéo dài hơn, nên thường được sử dụng thay thế LH đểkích thích sự phát triển của noãn và gây phóng noãn

HCG thường được cho vào thời điểm nang noãn đã phát triển tốt và chuẩn

bị phóng noãn Liều sử dụng thường 5.000 hoặc 10.000 IU

Các chế phẩm hCG hiện có: Pregnyl (của Organon), Profasi (của Serono),hCG tái tổ hợp (Ovitrell hãng Serono 250µg)

 Chống chỉ định: Nghi ngờ khối u phụ thuộc androgen.

 Thận trọng: Suy tim, suy thận, cao huyết áp, động kinh, đau nửa đầu.

Đa phóng noãn Hội chứng quá kích buồng trứng

 Tác dụng không mong muốn: Giữ nước và muối.Nổi sẩn ngoài da.

 Dược động học của hCG

Sau khi tiêm bắp hCG nước tiểu hàm lượng trong huyết thanh tăng trong

2 giờ hàm lượng đỉnh đạt được trong vòng 6 giờ và kéo dài khoảng 36giờ.Hàm lượng của hCG giảm lúc 48 giờ và tiếp cận mức cơ sở sau khoảng

72 giờ Sau khi tiêm bắp hCGkhoảng 10-12% liều bài tiết vào nước tiểu trong

24 giờ thuốc có thể tiếp tục phát hiện trong nước tiểu từ 3- 4 ngày

1.4.4.5 Cabergoline

Cabergoline là một dẫn xuất từ nấm cựa gà (ergot de seigle) và là chấtđồng vận (agonist) khá chọn lọc thụ thể dopamine D2, chất ức chế mạnh tiếtprolactin từ tuyến dưới đồi (hypophyse), nhờ cơ chế thông qua sự có mặt củathụ thể dopamine type 2, qua đó Cabergoline có khả năng ức chế mạch máu

và tăng tính thấm thành mạch [6], từ đó giúp dự phòng quá kích buồng trứngThường Cabergoline dùng 8 ngày kể từ ngày tiêm gây trưởng thành noãn

bằng GnRHagonist với liều 0,5 mg đường uống.

Các chế phẩm hiện nay của Cabergoline e là: Dostinex 0,5mg

* Chống chỉ định:Trẻ em dưới 16 tuổi, cũng như trong các trường hợpquá mẫn cảm với các thành phần hoạt tính và phụ trợ tạo thành thuốc

* Thận trọng: Thuốc được quy định đối với tăng huyết áp động mạch đã

phát triển so với một nền tảng của thai kỳ, hội chứng Raynaud, bệnh tim mạchnghiêm trọng, và trong các trường hợp sau đây:

 Loét dạ dày tá tràng;

 Bất thường nhận thức hoặc tâm thần bất thường;

 Xuất huyết tiêu hóa;

 Ứng dụng đồng thời với các loại thuốc có tác dụng hạ huyết áp;

1.5 CÁC PHÁC ĐỒ KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG TRONG TTTON

Mục đích sử dụng thuốc để kích thích buồng trứng là nhằm đạt số lượngnang noãn trưởng thành tối đa.Sau đó sử dụng hCG để kích thích giai đoạnphát triển cuối cùng của các nang noãnđồng thời dự tính được thời điểm hútnoãn Một vấn đề lớn trong kích thích buồng trứng là sự xuất hiện của đỉnhhoàng thể hóa sớm và làm giảm chất lượng noãn.Do vậy việc ức chế đỉnh LHtrong kích thích buồng trứng để làm IVF là một trong những bước tiến lớntrong phác đồ kích thích buồng trứng [19]

1.5.1 Phác đồ dài (long protocol down-regulation protocol)

Diphereline 0,1mg tiêm dưới da trong 14 ngày liên tục bắt đầu từ ngày

21 hoặc từ ngày đầu của chu kỳ kinh, định lượng nội tiết nếu E2< 50pg/ml và

LH < 5 IU/l thì dùng với FSH đồng thời giảm liều Diphereline còn một nửa(0,05 mg).Thời gian phối hợp thường kéo dài 10 đến 12 ngày cho đến khi có

ít nhất 1 nang noãn có đường kính ≥18 mm trên siêu âm thì sử dụng hCG đểkích thích sự trưởng thành của noãn Thực hiện hút noãn 36 giờ và chuyểnphôi vào ngày 2 hoặc 3.Phác đồ này là phác đồ chuẩn áp dụng cho các bệnhnhân tiên lượng đáp ứng bình thường đối với kích thích buồng trứng Đây làphác đồ sử dụng nhiều nhất tại các trung tâm hỗ trợ sinh sản

Kinh nguyệt E2 <50 pg/ml hCG

1 tháng

Hình 1.3 Sơ đồ phác đồ dài

1.5.2 Phác đồ ngắn (short protocolflare-up protocol)

Diphereline được dùng đồng thời với FSH từ ngày 2 của chu kỳ kinh.Theo dõi sự phát triển của nang noãnhút noãn và chuyển phôi giống như phác

đồ dài.Phác đồ này áp dụng cho bệnh nhân có nguy cơ đáp ứng kém với kíchthích buồng trứng

Hình 1.4 Sơ đồ phác đồ ngắn

GnRHFSH

1.5.3 Phác đồ GnRH antagonist

Phác đồ cố định: Hay còn gọi là phác đồ theo chương trình, trong đó

gonadotropin được sử dụng vào ngày 2 hoặc 3 của vòng kinh Liều GnRHantagonist đầu tiên được cho vào ngày 5 hoặc 6 của FSH cho những bệnh nhân

có đáp ứng bình thường với liều 0,25mg/ngày Liều FSH có thể thay đổi tùythuộc vào kết quả siêu âm và nội tiết Theo dõi đáp ứng của bệnh nhân trên siêu

âm và xét nghiệm nội tiết, khi đủ điều kiện cho hCG kích thích rụng trứng

Phác đồ linh hoạt: Trong phác đồ cố định, đáp ứng buồng trứng có thể

không đạt tối ưu Do đó, thời điểm bắt đầu sử dụng GnRH đối vận đượcđiều chỉnh theo sự đáp ứng của từng bệnh nhân Bệnh nhân cũng được sửdụng FSH vào ngày 2 hoặc 3 của vòng kinh, vào ngày 6 của vòng kinh BNbắt đầu được theo dõi kích thước nang noãn bằng siêu âm Liều GnRHantagonist đầu tiên được cho khi có nang lớn nhất 12-14mm và/hoặc nồng

độ estradiol > 400ng/dL Tuy nhiên không bắt đầu sử dụng thuốc trễ hơnngày thứ 7 của KTBT hoặc không trễ hơn thời điểm có nang 14mm (khi đó

LH bắt đầu tăng, sự chọn lọc nang trội xảy ra, FSH giảm và androgen tănglàm các nang khác đáp ứng kém với KTBT, từ đó thu được ít trứng và chấtlượng trứng kém hơn)

Chọc hút noãn Chuyển phôi

Hội chứng quá kích buồng trứng là biến chứng nghiêm trọng nhất của kíchthích buồng trứng trong điều trị vô sinh Hội chứng quá kích buồng trứng thườngxảy ra vài ngày sau khi tiêm thuốc kích thích rụng trứng (hCG) trong các chu kỳ

có kích thích buồng trứng bằng clomiphene citrate hay gonadotropin, có haykhông có phối hợp với GnRH đồng vận hay đối vận

Hội chứng quá kích buồng trứng là tình trạng hai buồng trứng bị kíchthích quá mức khi dùng các thuốc kích thích buồng trứng làm cho 2 buồngtrứng căng to, các noan noãn phát triển nhiều, nồng độ E2 tăng cao, và bệnhcảnh của tràn dịch đa màng[16]

1.6.1 Cơ chế bệnh sinh

Sự hiện diện của buồng trứng và hCG là 2 yếu tố bắt buộc vì sẽ không cóhội chứng quá kích buồng trứng khi cắt bỏ 2 buồng trứng hay khi không có sựhiện diện của hCG Human chorionic gonadotropin thường được sử dụng đểkích thích rụng trứng thay cho LH trong điều trị vô sinh So với LH nội sinh,hCG có thời gian bán hủy dài hơn (>24 giờ so với 60 phút của LH) Thời gian

có tác dụng của hCG có thể kéo dài đến 6 ngày Liều hCG sử dụng cho kíchthích rụng trứng có thể gây ra hội chứng quá kích buồng trứng sớm và hCG từmột thai kỳ tiến triển có thể gây ra hội chứng quá kích buồng trứng muộn haylàm kéo dài và nặng hơn ở những bệnh nhân đa thai so với đơn thai

Cơ chế sinh lý bệnh của hội chứng này là sự chế tiết quá mức của cácchất trung gian gây viêm, làm tăng tính thấm thành mạch Tràn dịch vào cáckhoang cơ thể, nếu không được điều trị kịp thời dẫn đến giảm tưới máu thận,làm thiểu niệu, mất cân bằng điện giải, toan máu, nặng hơn là tình trạng côđặc máu Mặt khác giảm thể tích lòng mạch làm tụt huyết áp, giảm áp lực tĩnhmạch trung tâm dẫn đến tắc mạch

Bảng một số nguyên nhân dẫn đến hội chứng quá kích buồng trứng

Estrogen Sự gia tăng nồng độ estradiol kết hợp với hội chứng QKBT cho

thấy tăng hoạt động của các tế bào hạt Nồng độ estrogen có giá trị dự báo tin cậy nguy cơ QKBT Hội chứng QKBT vẫn xảy ra mặc dù nồng độ estrogen thấp, nồng

độ estrogen cao không đủ gây ra hội chứng QKBT

hCG Kích hoạt hội chứng QKBT, hCG một mình không đủ gây lên bộ

mặt lâm sàng của hội chứng QKBT

Interleukin Một số interleukin có liên quan với hội chứng QKBT, nồng độ cao

của chúng liên quan với tăng tính thấm thành mạch, cô đặc máu, tăng nồng độ estrogen và ức chế sản xuất albumin tại gan

VEGF Sự biểu hiện VEGF liên quan với tăng tính thấm thành mạch trong

hội chứng QKBT VEGF gia tăng trong kích thích buồng trứng với FSH ngoại sinh

và được tăng lên sau khi tiêm hCG

* Vai trò của yếu tố phát triển nội mạch (VEGF – Vascular endothelial growth

– factor):

Yếu tố nội mạch có tác dụng kích thích sự phát triển của mạch máu mới

là yếu tố quyết định trong tăng tính thấm thành mạch khi tương tác với thụthể VEGF – 2 Yếu tố phát triển nội mạch là chất trung gian tạo mạch phụthuộc hCG Người ta nhận thấy, khi tiêm hCG tế bào hạt đã được hoàng thểhóa chế tiết nhiều VEGF hơn, và tăng tiết VEGF ở các tế bào nội mô mạch tăng lên làm tăng tính thấm thành mạch, gây nên bệnh cảnh của tràndịch đa màng

Dấu hiệu lâm sàng của QKBT: gồm các triệu chứng của tình trạng

thoát dịch ra khoang thứ ba và giảm thể tích lòng mạch: tụt huyết áp, giảm áplực tĩnh mạch trung tâm, nhịp tim nhanh Bụng căng đau do dịch báng và

buồng trứng lớn Có thể có biểu hiện suy hô hấp, rối loạn đông máu, rối loạnchức năng gan thận và dẫn đến tử vong nếu không điều trị hiệu quả.

* Hội chứng quá kích buồng trứng theo thời gian xuất hiện phân thành 2 loại [22]

- Hội chứng quá kích buồng trứng sớm xảy ra trong vòng 9 ngày sau

tiêm hCG

- Hội chứng quá kích buồng trứng muộn xảy ra từ ngày 10 sau tiêm hCG

do hCG nội sinh sản xuất từ nhau thai

Nếu bệnh nhân có thai trong chu kỳ điều trị, các triệu chứng của QKBT

sẽ nặng nề hơn

Hình 1.6 Sơ đồ tóm tắt cơ chế bệnh sinh QKBT[11]

1.6.2 Các yếu tố nguy cơ

- Bệnh nhân trẻ < 35 tuổi

- Bệnh nhân có buồng trứng đa nang

- Thể trạng gầy

- Tiền sử quá kích buồng trứng

- Số lượng nang noãn nhiều > 20 nang

- Hàm lượng estradiol >3000 pg/ml [19]

- Nồng độ estradiol tăng nhanh trong quá trình kích buồng trứng

- Thụ thai trong chu kỳ điều trị

- Hỗ trợ pha hoàng thể bằng hCG

1.6.3 Dự phòng hội chứng quá kích buồng trứng

1.6.3.1 Dự phòng hội chứng quá kích buồng trứng tiên phát:

- Xác định các yếu tố nguy cơ của hội chứng quá kích buồng trứng

- Lựa chọn phác đồ kích thích buồng trứng phù hợp cho từng bệnh nhân

Các biện pháp dự phòng hội chứng QKBT trước khi kích thích buồng trứng

Metformin:

Metformin được sử dụng với mục đích phục hồi phóng noãn tự nhiên,thường sử dụng trên những bệnh nhân có hội chứng BTĐN béo phì và có testdung nạp đường huyết bất thường Metformin có tác dụng hỗ trợ giảm cânthông qua cơ chế tăng nhạy cảm Insuline và giảm cường androgen

Có thể khẳng định Metformin sử dụng trước khi kích thích buồng trứnglàm thụ tinh ống nghiệm trên bệnh nhân buồng trứng đa nang cho thấy giúp dựphòng hiệu quả nguy cơ QKBT [23, 24], đây là một loại thuốc rẻ tiền và sử dụng

an toàn và phổ biến, có khả năng áp dụng rộng rãi trong điều kiện hiện nay

Trưởng thành trứng trong ống nghiệm

Trưởng thành trứng trong ống nghiệm (IVM) là kỹ thuật chọc hút lấytrứng non từ buồng trứng không kích thích buồng trứng Nuôi cấy bên ngoài

cơ thể tạo trứng trưởng thành, sau đó cho thụ tinh với tinh trùng, tạo phôi vàchuyển phôi vào buồng tử cung

Là một phương pháp hiệu quả, an toàn để loại trừ hoàn toàn hội chứngQKBT trên đối tượng nguy cơ cao và giúp giảm chi phí điều trị, là hướng đimới đầy tiềm năng trên bệnh nhân thụ tinh ống nghiệm có hội chứng BTĐN