TÌM HIỂU về một số yếu tố LIÊN QUAN đến TÌNH TRẠNG TĂNG CLO máu ở TRẺ đẻ NON dưới 32 TUẦN

Sụt cân và giảm thể tích dịch ngoại bào là hiện tượng sinh lý của trẻ đểthích nghi với cuộc sống ngoài tử cung, tương ứng với khối lượng thô của cơthể tăng và cân bằng nitơ dương.. Tăng

LÊ THÙY LINH

T×M HIÓU VÒ MéT Sè YÕU Tè LI£N QUAN §ÕN T×NH TR¹NG T¡NG CLO M¸U

ë TRÎ §Î NON D¦íI 32 TUÇN

Chuyên ngành : Nhi khoa

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

TS Nguyễn Thị Quỳnh Nga

HÀ NỘI - 2018DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

SHH : suy hô hấp

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Định nghĩa 3

1.1.1 Định nghĩa và phân loại đẻ non 3

1.1.2 Định nghĩa tăng clo máu 4

1.2 Sinh lý học 5

1.2.1 Cân bằng nước sau sinh 5

1.2.2 Cân bằng clo sau sinh 6

1.2.3 Sự trưởng thành chức năng thận và tái hấp thu clo ở thận 8

1.3 Một số nguyên nhân gây tăng clo máu 12

1.3.1 Tăng clo máu do mất nước 12

1.3.2 Tăng clo máu với tình trạng toan chuyển hóa 13

1.3.3 Tăng clo máu và toan chuyển hóa do truyền dịch 15

1.4 Hậu quả của toan chuyển hóa tăng clo máu 18

1.4.1 Tăng clo máu và đáp ứng viêm 19

1.4.2 Tăng clo máu và tình trạng huyết động 19

1.4.3 Toan chuyển hóa tăng clo máu và xuất huyết não 19

1.4.4 Tăng clo máu và chức năng thận 20

1.5 Một số nghiên cứu trên thế giới và ở Việt Nam 21

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22

2.1 Đối tượng nghiên cứu 22

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 22

2.3 Phương pháp nghiên cứu 22

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 22

2.3.2 Cỡ mẫu 23

2.3.3 Quy trình thực hiện 23

2.4 Nội dung nghiên cứu 25

2.4.1 Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu 25

2.4.2 Mô tả lượng clo đưa vào 26

2.4.3 Một số yếu tố liên quan đến tăng clo máu 26

2.5 Xử lý số liệu 31

2.6 Đạo đức nghiên cứu 32

CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 33

3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 33

3.1.1 Đặc điểm tuổi thai và cân nặng lúc sinh 33

3.1.2 Đặc điểm giới tính 33

3.1.3 Tỷ lệ bà mẹ được sử dụng corticoid trước sinh 34

3.1.4 Phân loại bệnh lý của đồi tượng nghiên cứu 34

3.2 Mô tả lượng clo đưa vào trong 7 ngày đầu sau sinh 35

3.2.1 Tổng lượng clo và natri đưa vào trong 7 ngày đầu 35

3.2.2 Mối liên giữa lượng clo đưa vào cao hay thấp trong 3 ngày đầu sau sinh với một số đặc điểm chung 36

3.3 Một số yếu tố liên quan đến tăng clo máu 383.3.1 Nồng độ Clo máu hiệu chỉnh trung bình trong 7 ngày đầu sau sinh 383.3.2 Tỷ lệ bệnh nhân tăng clo máu trong 7 ngày đầu sau sinh 383.3.3 Một số yếu tố liên quan đến tăng clo máu 393.3.4 Mối quan hệ giữa tăng clo máu và một số marker của tình trạngtoan chuyển hóa 40

CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 41

4.1 Mô tả lượng clo đưa vào trong 7 ngày đầu sau sinh ở trẻ đẻ non dưới 32tuần 414.2 Tìm hiểu một số yếu tố liên quan đến tình trạng tăng clo máu ở trẻ đẻnon dưới 32 tuần 41

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 41

DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 2.1 Nuôi dưỡng đường tĩnh mạch ở trẻ sơ sinh dưới 32 tuần trong 7

ngày đầu sau sinh 23

Bảng 2.2 Chỉ số Silverman 27

Bảng 2.3 Mức độ xuất huyết não dựa theo phân loại Papile 28

Bảng 2.4 Phân loại mức độ shunt qua ống 29

Bảng 2.5 Triệu chứng lâm sàng, sinh hóa và Xquang của VRHT Phân loại Bell cải tiến 1978 .30

Bảng 3.1 Đặc điểm tuổi thai và cân nặng lúc sinh 33

Bảng 3.2 Mối liên giữa lượng clo đưa vào cao hay thấp trong 3 ngày đầu sau sinh với một số đặc điểm chung 36

Bảng 3.3 Mối liên giữa lượng clo đưa vào cao hay thấp trong 7 ngày đầu sau sinh với một số đặc điểm chung 37

Bảng 3.4 Phân tích hồi quy logistic đơn biến : mối liên quan giữa một số đặc điểm chung và tăng clo máu 39

Bảng 3.5 Phân tích hồi quy đơn biến mỗi liên quan giữa một số bệnh lý và tăng clo máu 40

Biểu đồ 3.1 Dự kiến phân bố bệnh nhân theo giới 33

Biểu đồ 3.2 Tỷ lệ bà mẹ được sử dụng corticoid trước sinh 34

Biểu đồ 3.3 Phân loại bệnh lý của đồi tượng nghiên cứu 34

Biểu đồ 3.4 Tổng lượng clo và natri đưa vào trong 7 ngày đầu 35

Biểu đồ 3.5 Nồng độ clo máu trong 7 ngày đầu sau sinh 38

Biểu đồ 3.6 Tỷ lệ bệnh nhân tăng clo máu trong 7 ngày đầu sau sinh 38

Biểu đồ 3.7 Mối tương quan giữa tổng lượng clo đưa vào và nồng độ clo máu hiệu chỉnh 39

Biểu đồ 3.8 Mối quan hệ tuyến tính giữa tăng clo máu và pH máu 40

Biểu đồ 3.9 Mối quan hệ tuyến tính giữa tăng clo máu và giá trị BE 40

Biểu đồ 3.10 Mối quan hệ tuyến tính giữa tăng clo máu và pCO2 40

Hình 1.1: Các anion và cation chính trong dịch nội bào và ngoại bào của cơ

thể .4

Hình 1.2: Sự thay đổi các thành phần dịch của cơ thể sau sinh .6

Hình 1.3: Cân bằng clo trong tuần đầu sau sinh ở trẻ đẻ non <33 tuần 7

Hình 1.4: Mối tương quan giữa clo niệu và natri niệu trong tuần đầu sau sinh ở trẻ đẻ non < 33 tuần 8

Hình 1.5: Tái hấp thu clo ở ống thận 9

Hình 1.6: Quá trình tái hấp thu Clo ở ống lượn gần 10

Hình 1.7: Quá trình tái hấp thu clo ở nhánh lên quai Henle 11

Hình 1.8: Sự giảm khả năng vận chuyển oxy của Hb với sự giảm pH 18

Hình 2.1: Sơ đồ nghiên cứu 25

ĐẶT VẤN ĐỀ

Clo là anion có nồng độ cao nhất trong dịch ngoại bào, clo đóng vai tròtrong việc duy trì áp suất thẩm thấu, cân bằng nước và trung hòa điện tích cácion trong máu Khi trẻ ra đời,sự chuyển đổi sangcuộc sống ngoài tử cung liênquan đến sự thay đổi lượng nước của cơ thể cũng như thành phần muốikhoáng ở trẻ đẻ non Sự thay đổi nống độ Natri máu và ảnh hưởng của sự biếnđổi ấy đã được nhiều nghiên cứu chỉ rõ Trái ngược lại, sự chuyển hóa Clocũng như lượng Clo tối ưu đưa vào ở trẻ sơ sinh non tháng rất ít được nghiêncứu Theo phần lớn các tác giả, lượng clo đưa vào và đào thải của cơ thểthường đi kèm với lượng đưa vào và thải ra của natri [1] Tuy nhiên lượngClo mất và bài tiết cũng có thể diễn ra độc lập với natri và thường là trongmỗi tương quan với bicarbonat Trong thực hành lâm sàng, lượng clo đưa vào

ở trẻ sơ sinh đẻ non hiếm khi được kiểm soát và các nhà lâm sàng thường chỉtập trung quan tâm tới lượng natri và kali đưa vào cơ thể Tuy nhiên nhữngnguồn cung cấp clo cho trẻ trong giai đoạn chu sinh là rất nhiều: dung dịchmuối (NaCl) thường được sử dụng để duy trì sự hằng định của thể tích tuầnhoàn trong các đơn vị hồi sức sơ sinh; các chất điện giải, amino acid và calcitrong dịch nuôi dưỡng tĩnh mạch thường được cung cấp dưới dạng muối clo

Vì vậy, cân bằng các chất điện giải (kết quả của việc cung cấp natri, kali vàclo) có thể khác nhau ở những trẻ sơ sinh được nuôi dưỡng tĩnh mạch so vớinhững trẻ sơ sinh nuôi dưỡng đường ruột

Lượng clo đưa vào cao và tình trạng tăng clo máu có liên quan đến toanchuyển hóa ở người lớn cũng như trẻ em [2,3] Tình trạng toan lại có liênquan chặt chẽ đến một số biến chứng ở trẻ đẻ non như là biến chứng xuấthuyết nội sọ [4,5].Vì thế lượng clo đưa vào và cân bằng các chất điện giải là

một yếu tố quan trọng trong dinh dưỡng cần phải được đánh giá.

Ở Việt Nam chưa có nghiên cứu nào về lượng clo đưa vào và tăng clomáu trên đối tượng trẻ sơ sinh Trong khi đó việc theo dõi nồng độ clo máu

ở trẻ đẻ non hằng ngày, đặc biệt ở bệnh nhân nuôi dưỡng đường tĩnh mạch

là rất quan trọng Do đó chúng tối tiến hành đề tài: “Tìm hiểu về một số

yếu tố liên quan đến tình trạng tăng clo máu ở trẻ đẻ non dưới 32

tuần” với 2 mục tiêu:

1 Mô tả lượng clo đưa vào trong 7 ngày đầu sau sinh ở trẻ đẻ non dưới 32 tuần.

2 Tìm hiểu một số yếu tố liên quan đến tình trạng tăng clo máu ở trẻ

đẻ non dưới 32 tuần.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Định nghĩa

1.1.1 Định nghĩa và phân loại đẻ non

Trẻ đẻ non là trẻ ra đời trước thời hạn bình thường trong tử cung và cókhả năng sống được Trẻ có khả năng sống được là trẻ được sinh ra sống từ 22tuần tuổi hoặc cân nặng ít nhất 500 gam [6]

Năm 2010 ước tính trên thế giới có khoảng 14,9 triệu trẻ đẻ non , chiếm11,1% tổng số trẻ đẻ sống Tỷ lệ đẻ non thay đổi từ 5% ở các nước Châu Âuđến 18% ở một số nước châu Phi [7] Việt Nam chưa có thống kê cụ thể trêntoàn quốc về tỷ lệ trẻ đẻ non Các biến chứng liên quan đến đẻ non là nguyênnhân hàng đầu gây tử vong ở trẻ dưới 5 tuổi Những vấn đề gặp phải ở trẻ đẻnon bao gồm suy hô hấp, nhiễm trùng, còn ống động mạch, rối loạn toan kiềm

và rối loạn nước điện giải, xuất huyết não, bệnh lý võng mạc … [6]

Phân loại trẻ đẻ non theo Tổ chức y tế thế giới gồm trẻ đẻ cực non (<28

tuần), trẻ đẻ rất non (28 - <32 tuần) và trẻ đẻ non muộn (32 - <37 tuần) Năm2010,theo một nghiên cứu được thực hiện trên 184 quốc gia thế giới ước tính

tỷ lệ trẻ đẻ cực non là 5%, đẻ rất non là 11% và đẻ non muộn là 84% [7].Theo thống kê của Matthews và cộng sự (Mỹ - năm 2013) tỷ lệ tử vong củatrẻ đẻ non dưới 28 tuần là 374,74 trên 1000 ca đẻ sống, từ 28 đến dưới 32tuần là 35,7 trong khi tỷ lệ này của trẻ đẻ non từ 32 đến 37 tuần chỉ có 23,25[8] Trong nghiên cứu khác năm 2011: tổng cộng có 0,7% trẻ sinh ra trướctuổi thai 24 tuần sống sót sau khi xuất viện: 31,2% những trẻ sinh ra lúc 24tuần, 59,1% ở tuần 25 và 75,3% ở tuần 26 Tỷ lệ sống sót là 93,6% ở tuổi 27đến 31 tuần và 98,9% ở tuổi 32 đến 34 tuần So với năm 1997, tỷ lệ trẻ sơ

sinh sống sót không mắc bệnh trầm trọng trong năm 2011 tăng 14,4% ( P  

<0.001) ở tuần lễ 25 đến 29 và 6% ( P  < 0.001) ở 30 đến 31 tuần nhưng

không thay đổi đáng kể đối với những trẻ sinh ra ở dưới 25 tuần [9] Theonghiên cứu gần đây tại bệnh viện phụ sản trung ương của Trần Quang Hiệp,

tỷ lệ ĐN trong 3 năm từ 1998 – 2000 là 10,32% [10, 1998–2000] [10]

1.1.2 Định nghĩa tăng clo máu

Clo là anion chính của dịch ngoại bào Nồng độ clo trong và ngoài tế bàodao động từ 2 đến 5 mmol/l ( ở cơ xương) đến khoảng 90 mmol/L (hồng cầu)

và 97-107 mmol/L (huyết tương) Clo đóng vai trò quan trọng trong sự duy trìtình trạng cân bằng điện tích bằng cách đối trọng với các cation khác như Na+,cân bằng acid-base,tham gia duy trì áp suất thẩm thấu, cân bằng nước trong

cơ thể và hoạt động điện nói chung, ví dụ trong hoạt động cơ bắp [11]

Hình 1.1: Các anion và cation chính trong dịch nội bào và ngoại bào

của cơ thể [12].

Tăng clo máu được định nghĩa là nồng độ clo máu trên 106 – 111 mmol/

L Giá trị này biến đổi tùy vào labo xét nghiệm khác nhau [11-12] Nồng độclo máu có liên quan chặt chẽ đến lượng nước của cơ thể và biến đổi nhiềuphụ thuộc vào tình trạng pha loãng hay cô đặc huyết tương máu

Tăng clo máu chiếm tỷ lệ khá cao ở những bệnh nhân nặng Theo nghiêncứu của tác giả Marttinen và cộng sự (Phần Lan) có tới 78,7% bệnh nhân cótăng clo máu (Clo máu > 106 mmol/L), trong đó có 10,8% bệnh nhân có tăngclo máu nặng (clo máu > 114 mmol/L) trong 24h đầu nhập viện tại khoa ICU [15] Theo nghiên cứu của Silvia Iacobelli thực hiện trên 117 trẻ đẻ non dưới

33 tuần, tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ clo máu ≥ 120 mmol/L chiếm 14% [16]

1.2 Sinh lý học

1.2.1 Cân bằng nước sau sinh

Lượng dịch của cơ thể bên trong tế bào được gọi là dịch nội bào Phần

dịch nằm bên ngoài tế bào được gọi là dịch ngoại bào Hai loại dịch nàyđược ngăn cách với nhau bởi màng tế bào Dịch ngoại bào là chủ yếu vàlưu thông khắp cơ thể; bao gồm: huyết tương, dịch kẽ, và dịch bạch huyết.Huyết tương ngăn cách với dịch kẽ bởi màng mao mạch Dịch kẽ là dịchtrực tiếp bao quanh các tế bào [17].

Sau khi sinh, dịch ngoại bào giảm dần trong khi dịch nội bào tăng dần.Dịch ngoại bào giảm chủ yếu do giảm dịch kẽ, lượng dịch trong huyết tươnggần như không thay đổi [17]

Thể tích và các thành phần dịch cơ thể được kiểm soát chặt chẽ Dịchngoại bào được kiểm soát bởi hệ thống thần kinh nội tiết Sự điều chỉnh cuốicùng được hoàn thiện bởi thận thông qua việc tái hấp thu hoặc thải trừ nước

và các chất hòa tan Ngược lại, thể tích dịch nội bào được điều chỉnh qua sựvận chuyển nước thụ động theo chênh áp lực thẩm thấu qua màng tế bào

Hình 1.2: Sự thay đổi các thành phần dịch của cơ thể sau sinh [18].

Trẻ sơ sinh có sự thay đổi trong các khoang của cơ thể Theo y văn, sụtcân xuất hiện sớm sau sinh do sự giảm thể tích ngoại bào và sự thải trừ quámức natri và nước qua thận Hiện tượng này nhiều hơn và kéo dài hơn ở trẻ đẻnon Sụt cân và giảm thể tích dịch ngoại bào là hiện tượng sinh lý của trẻ đểthích nghi với cuộc sống ngoài tử cung, tương ứng với khối lượng thô của cơthể tăng và cân bằng nitơ dương Ở trẻ đẻ non cân nặng thấp, sụt cân sinh lý

có thể đến 15% hoặc hơn; chủ yếu do sự thay đổi của dịch khoảng kẽ trongkhi thể tích huyết tương không bị ảnh hưởng Do đó, mặc dù trẻ có sụt cânsau sinh nhưng không có biểu hiện lâm sàng cảu mất nước hoặc suy tuần hoàn

do giảm thể tích [19]

1.2.2 Cân bằng clo sau sinh.

Sự chuyển đổi môi trường sống ra ngoài tử cung có liên quan chặt chẽđến sự thay đổi lượng nước của cơ thể cũng như thành phần chất điện giải ởtrẻ sơ sinh non tháng Cân bằng clo trong cơ thể thường tương đồng với cânbằng natri và có mối tương quan chặt chẽ với thể tích dịch ngoại bào

Trẻ đẻ non dưới 35 tuần, cân bằng natri âm là hiện tượng sinh lý để thíchnghi với cuộc sống ngoài tử cung Đây được cho là hậu quả của giảm thể tíchdịch ngoại bào sau sinh và thải trừ natri quá mức qua thận Do nồng độ clomáu có tương quan dương mạnh với nồng độ natri máu nên cân bằng clo cũngmáu có xu hướng âmtrong những ngày đầu sau sinh [16]

Hình 1.3: Cân bằng clo trong tuần đầu sau sinh ở trẻ đẻ non <33 tuần [16]

Thận giữ vai trò quan trọng trong cân bằng nước và toan kiềm, tái hấpthu điện giải Theo nghiên cứu của Silvia Iacobelli và cộng sự [16], sự mất,bài tiết clo qua nước tiểu có thể diễn ra độc lập, không tương quan với natri,chủ yếu là trong sự cân bằng với nồng độ bicarbonat Cũng theo tác giả này,nồng độ clo máu cao hơn ở trẻ có tuổi thai thấp

Hình 1.4:Mối tương quan giữa clo niệu và natri niệu trong tuần đầu sau

sinh ở trẻ đẻ non < 33 tuần.

Theo biểu đồ trên, tỷ lệ Na/Cl trong máu gần như không đổi trong 7 ngàyđầu sau sinh ở trẻ đẻ non dưới 33 tuần, thể hiện mỗi tương quan chặt chẽ giữaNatri máu và Clo máu Cũng ở những trẻ trên, lượng clo bài tiết qua nước tiểubiến đổi không phụ thuộc vào lượng natri niệu, điều này thể hiện qua tỷ lệ Na/

Cl niệu dao động tương tương đối nhiều trong 7 ngày đầu sau sinh

1.2.3 Sự trưởng thành chức năng thận và tái hấp thu clo ở thận

Thận giữ cai trò quan trọng trong cân bằng nước và toan kiếm, tái hấpthu điện giải, chức năng bài tiết và điều hòa huyết áp Thể tích dịch ngoại bào

và áp lực thẩm thấu được điều chỉnh thông qua việc tái hấp thu có chọn lọccác chất điện giải và nước của thận Do chức năng thận của trẻ đẻ non chưatrưởng thành, một lượng lớn natri và bicarbonat bị thải trừ qua đường nướctiểu [19]

Cầu thận được hình thành từ tuần thứ 5 của bảo thai, bắt đầu có chứcnăng vào tuần thứ 8 và hoàn tất sự phát triển lúc 34 – 36 tuần nước tiểu được

tạo thành từ tuần thứ 8 – 9 Mức lọc cầu thận tăng nhanh sau sinh và sựtrưởng thành về mặt chức năng của thận được thúc đẩy khi trẻ đẻ non có bà

mẹ được sử dụng corticoid trước sinh [18]

Hình 1.5: Tái hấp thu clo ở ống thận [20].

Gần hai phần ba lượng clo được lọc qua cầu thận được tái hấp thu ở ốnglượn gần Chỉ một lượng rất nhỏ clo được tái hấp thu ở nhánh xuống của quaiHenle Khoảng 20 – 25%lượng clo đã lọc được tái hấp thu ở nhánh lên quaiHenle qua con đường thụ động Xấp xỉ 5% được tái hấp thu ở ống lượn xa vàống nối và khoảng 3% ở ống góp [20]

Ở ống lượn gần, sự tái hấp thu Clo phần lớn là do cơ chế vận chuyển thụđộng qua kẽ tế bào, tuy nhiên có cả sự vận chuyển clo tích cực xuyên bàothông qua các kênh Cl− và các kênh đồng vận chuyển Cl− Kênh trao đổi đốichiều Cl−/HCO3− góp phần tạo ra gradient điện thế của Cl− hướng ra ngoài tếbào qua màng tế bào Động lực này giúp Clo khuếch tán từ trong tế bào vào

lòng ống và vào khoảng kẽ Ngoài ra, kênh trao đổi ion Na+ - Cl −/HCO3− cũngtham gia vào quá trình tái hấp thu Clo (Hình ) [21].

Hình 1.6: Quá trình tái hấp thu Clo ở ống lượn gần [11].

Khoảng 20-25% lượng NaCl đã lọc được tái hấp thu ở quai Henle,chủ yếu

ở nhánh lên Ở nhánh lên, hoạt động kênh Na+/K+/ATPase góp phần tạo ra nồng

độ Na+ rất cao bên ngoài tế bào,nồng độ cao này là một thế năng có xu hườngkéo ion Na+ vào trong, tạo nênsự vận chuyển tích cực thứ phát của kênh Na+/K+/2Cl− Do đó 2 ion Cl− đi vào trong tế bào cùng chiều với 1 ion K+ và 1 ion Na+

(Hình 1.7)

Hình 1.7: Quá trình tái hấp thu clo ở nhánh lên quai Henle

Ở ống lượn xa, khoảng 5% lượng Clo được tái hấp thu Cơ chế chính ởphân đoạn này là do hoạt động của kênh đồng vận chuyển Na+/Cl− nhạy cảmthiazide

Kênh trao đổi anion Cl−/HCO3− (AE1) thuộc nhóm kênh vận chuyểnbicarbonat SLC4 có tác dụng vận chuyển HCO3− ra ngoài tế bào đổi chỗ choion Cl− AE1 có nhiều ở màng hồng cầu, đóng vai trò quan trọng trong sự vậnchuyển CO2 máu Nó cũng có ở màng tế bào tiết acid của ống góp Vai tròquan trọng của kênh AE1 đã được chứng mình khi đột biến gen mã hóa kênhnày sẽ dẫn đến bệnh toan hóa ống thận tăng clo máu typ 1

Aldosterone hoạt động chủ yếu ở ống lượn xa, làm tăng tái hấp thu Na+

và Cl− và tiết K+ và H+ Thiếu hụt, kháng hoặc ức chế aldosterone có thể dẫnđến toan chuyển hóa tăng kali, tăng clo máu, thường gặp trong bệnh toan hóaống thận typ 4

Giảm tưới máu thận kích thích bài tiết renin; sau đó renin chuyểnangiotensin I thành angiotensin II (AT II) AT II là chất gây co mạch tăng táihấp thu natri và nước ở ống thận và tăng giải phóng aldosteron, một hormontác dụng lên ống lượn xa và ống góp lằm tăng tái hấp thu natri và clo.

Nồng độ renin máu ở trẻ đẻ non tăng cao hơn trẻ đủ tháng Hoạt độngcủa renin trong máu tương ứng với sự thải trừ dương natri và clo quađường tiểu và cân bằng âm của natri và clo Nồng độ aldosteron máukhông thay đổi nhiều so với tuổi thai nhưng sự thải trừ aldosteron qua nướctiểu tăng đều khi tuổi thai tăng

1.3 Một số nguyên nhân gây tăng clo máu

1.3.1 Tăng clo máu do mất nước

Mất nước nhiều hơn nhiều hơn mất clo có thể làm tăng nồng độ clo máu.Khi cơ thể mất nước, thận sẽ đáp ứng lại bằng cách tái hấp thu nước và làmgiảm thể tích nước tiểu Khi mức độ mất nước trầm trọng hơn có thể kèm theo

sự giảm một số thành phần trong dịch, do đó sự bảo tồn clo cũng như natriđược diễn ra thông qua tăng cường quá trình tái hấp thu clo ở ống lượn gần,giảm vận chuyển clo và natri tới những đoạn xa hơn của ống thận Trongtrường hợp này, cách điều trị tốt nhất là truyền dịch không có chất điện giải từ

đó làm giảm nống độ natri và clo máu

- Mất qua da: Sự bay hơi của nước qua da có thể dẫn đến mất nước vôhình ở trẻ sơ sinh Ở trẻ sơ sinh cực kì nhẹ cân ( cân nặng lúc sinh < 1000gr)với làn da rất mỏng, tính thấm của nước qua da tăng lên Do đó mất nước qua

da ở đối tượng trẻ đẻ non có thể là rất lớn Ngoài ra, tỷ lệ diện tích bề mặt/khối lượng ( liên quan đến trọng lượng cơ thể) tăng lên khi tuổi thai giảm, làmnặng hơn tình trạng mất nước Một số yếu tố có thể làm tăng mất nước qua dabao gồm:

o Nằm giường sưởi bức xạ nhiệt làm tăng mất nước do bay hơi qua da lênkhoảng 50% [22] Các lồng ấp mới được phát triển có khả năng cungcấp độ ẩm đã khắc phục được nhược điểm trên.

o Các thiết bị trị liệu bằng ánh sáng phát ra nhiệt trong điều trị vàng dalàm tăng sự mất nước qua da [23] Tuy nhiên các thiết bị này nhanhchóng được thay thế bằng những thiết bị mới sử dụng đền LED khôngảnh hưởng đến mất nước qua da

- Mất qua đường hô hấp: Với độ ẩm môi trường xung quang điểnhình trong phòng bệnh, khoảng một nửa lượng nước mất vô hình ở trẻ đủtháng là mất do hệ hô hấp Mất qua đường hô hấp tăng lên khi tần số thởtăng và khi tuổi thai giảm [24]

- Mất nước qua thận: Khả năng cô đặc nước tiểu ở trẻ sơ sinh là thấp hơn

so với trẻ lớn Áp suất thẩm thấu niệu tăng từ 400 mosmol/kg trong vài ngàyđầu sau sinh lên 1200 mosmol/kg ở 1 tuổi Ở ngày đầu sau sinh, hầu hết trể sơsinh có lượng nước tiểu thấp <1 ml/kg/h Sau 24h, lượng nước tiểu (mất nướchữu hình) tăng lên và xấp xỉ 2 ml/kg/h [25] Kết quả là nguy cơ mất nước, suygiảm thể tích tuần hoàn ở trẻ sơ sinh tăng lên

- Việc sử trụng corticoid trước sinh để kích thích trưởng thành phổi đồngthời cũng kích thích trưởng thành của da và thận Trong một nghiên cứu sosánh cân bằng nước trong tuần đầu sau sinh của 2 nhóm trẻ có và không được

sử dụng corticoid trước sinh cho thấy: ở trẻ được sử dụng corticoid trước sinh,lượng mất nước vô hình là thấp hơn [26]

- Mất qua đường tiêu hóa: ở trẻ đẻ non hay gặp nhất là viêm ruột hoại tử,

có rò đường tiêu hóa và hậu môn nhân tạo

1.3.2 Tăng clo máu với tình trạng toan chuyển hóa

- Tăng clo máu cũng có thể xảy ra khi acid clohydric (HCl) được thêm

vào máu HCl hiếm khi được đưa trực tiếp vào máu như một tác nhân acidhóa trực tiếp nhưng có thể tạo ra từ quá trình chuyển hóa của amoni clorua(NH4Cl) hoặc acid amin cation như lysin và arginine Sự thêm vào của HCldẫn đến phản ứng của H+ và HCO3− từ đó gây tăng sản xuất CO2, giảmHCO3− và tăng nồng độ clo

H+ + Cl− + Na+ + HCO3− => Na+ + Cl− + H2CO3 ( CO2 + H2O)

Với hoạt động của hệ hô hấp, bicarbonat mất khỏi cơ thể dưới dạng CO2.

Vì vậy, mỗi mEq của HCl thêm vào, một mEq của bicarbonat lại đượctiêu thụ và chuyển đổi thành CO2 để nồng độ clo tăng lên cùng mức với mức

độ giảm của bicarbonat

- Toan hóa ống thận dẫn đến toan chuyển hóa tăng clo máu Trong toanhóa ống thận ống lượn xa (typ 1), HCO3− được trao đổi với Cl− qua hệ trao đổianion (AE1) tại màng đáy bên tế bào Đột biến trội của gen SLC4A1 dẫn đếnrồi loạn chức năng AE1 Trong toan hóa ống thận typ 4 (tăng kali máu), giảmsản xuất aldosteron hoặc giảm đáp ứng của ống lượn xa với aldosteron gâytoan máu do giảm tác dụng trực tiếp của aldosteron trên kênh H+/ATPase (vaitrò bài tiết H+) Một số đột biến gen gây giảm aldosteron máu đã được xácđịnh là WNK1 và WNK4 là các kinase giữ vai trò quan trọng trong cân bằngđiện giải, nội mô do làm tăng vận chuyển Clo liên bào WKN4 có tác dụng ứcchế cơ chế động vận chuyển nhạy cảm với thiazid tại ống lượn xa và ức chếkênh K+ ở ống góp nhưng lại tăng vận chuyển Cl− giữa các tế bào ở cả ốnglượn xa và ống góp

Các biểu hiện lâm sàng của toan hóa ống thận thay đổi tùy vào cănnguyên Các dạng di truyền lặn thường biểu hiện trong giai đoạn sơ sinh trongkhi các dạng đột biến trội thường biểu hiện muộn hơn

Dạng đột biến gen lặn thường biểu hiện trong giai đoạn sơ sinh vàthường có các biểu hiện lâm sàng nặng gồm:

o Toan chuyển hóa tăng clo máu nặng ( nồng độ bicarbonat máu có thểgiảm dưới 10 mEq/L)

o Hạ kali máu từ trung bình tới nặng ( kali máu ≤ 3,0 mEq/L)

o Nôn

o Mất nước

o Chậm tăng cân

o Tăng calci niệu, vôi hóa thận, suy thận

- Một nguyên nhân khác gây tăng clo máu toan chuyển hóa là tiêu chảy.Trong nhiều phân đoạn của đường tiêu hóa và các cơ quan ngoại tiết nhưtuyến tụy, bicarbonat được tiết vào ruột thông qua trao đổi với clo Vì vậyviệc mất bicarbonat, đặc biệt trong tiêu chảy xuất tiết, có thể dẫn đến đến tănggiữ clo làm tăng clo máu

1.3.3 Tăng clo máu và toan chuyển hóa do truyền dịch

Đã có nhiều nghiên cứu chứng minh rằng lượng clo đưa vào cao có liênquan đến tình trạng tăng clo máu và toan chuyển hóa ở cả trẻ em và người lớn[2-3] Vấn đề này cần đặc biệt quan tâm không chỉ bới nó là một yếu tố nguy

cơ cao làm nặng tình trạng bệnh mà còn bởi nó thường ít được để ý tới vàkhông được kiểm soát chặt chẽ Dung dịch giàu clo, ví dụ dung dịch NaCl9‰ sử dụng với thể tích lớn có thể làm tăng tình trang toan chuyển hóa Nồng

độ clo trong máu thường dưới 110 mmol/L trong khi nồng độ clo trong dungdịch NaCl 9‰ là 154 mmol/L.Cơ chế của tình trạng toan chuyển hóa gây rabởi lượng clo đưa vào cao có thể được giải thích thông qua 2 cơ chế:

Cách giải thích đầu tiên, theo định nghĩa acid, base của Bronsted – Lowry,acid là các chất cho proton và vì thế clo được định nghĩa là 1 chất base, ví dụnhư trong liên kết với H+ tạo thành acid clohydric HCl Tương tự như vậy, tăngclo máu gây sẽ gây giảm bicarbonat (HCO3−) để duy trì cân bằng điện tích, dẫnđến toan chuyển hóa Bên cạnh sự hòa loãng của bicarbonat máu sau truyền dungdịch chứa nồng độ clo cao và không chứa bicarbonat, sự mất bicarbonat qua nướctiểu cũng góp phân làm giảm nồng độ của nó trong máu Thể tích dịch ngoại bàotăng có thế làm giảm ngưỡng tái hấp thu của bicarbonat ở ống thận [27]

Cách giải thích thứ hai dựa trên mô hình sinh lý acid-base của Stewart[19-20] Phân tích của Stewart dựa vào nguyên tắc về sự cân bằng điện tíchtrong dung dịch điện ly TheoStewart, nồng độ bicarbonat máu và pH máuđược quyết định bởi 4 hệ thồng: áp lực CO2 riêng phần (pCO2), tổng nồng độcác acid yếu (protein trong đó chủ yếu là albumin), sự có mặt của các acidkhác như acid lactic, ketoacid và sự chênh lệch ion mạnh (strong ion diffirent– SID).Chênh lệch ion mạnh được định nghĩa là sự chênh lệch giữa nồng độcác anion mạnh đo được và cation mạnh đo được, mà chủ yếu trong máu là

Na, K và Cl

SID = [ Na+ + K+ + Ca2+ + Mg2+] – [ Cl− + lactate]

Giá trị SID chủ yếu bằng với tổng nồng độ HCO3− và albumin

Trong dung dịch chứa CO2, acid yếu và ion mạnh trong nước, công thứctính nồng độ H+ phải thỏa mãn các phương trình cân bằng hóa học sau:

(1) Sự cân bằng phân ly của nước [H+] [OH−] = K’

W

(2) Sự cân bằng phân ly của acid yếu [H+] [A−] = KA [HA]

(3) Định luật bảo toàn nguyên tố cho acid yếu A: [HA] + [A−] = [ATOT] (4) Cân bằng bicarbonat/carbon dioxid: [H+] [HCO3−] = M x pCO2

(5) Cân bằng bicarbonat/ carbonat [H+] [CO32−] = N x pCO2

(6) Trung hòa điện tích: SID + [H+] – [HCO3−] – [A−] – [CO32−] – [OH−] = 0

Biểu thức thỏa mãn đồng thời các cân bằng trên là một đa thức bậc 4a[H+]4 + b[H+]3 + c[H+]2 + d[H+] + e = 0

Cách tiếp cận của Stewart đã đưa đến một cách nhìn mới về cơ sở sinh lýcân bằng acid base Có ba điểm chính khác biệt trong cách tiếp cận củaStewart và phương trình Henderson – Hasselbalch Đầu tiên, bicarbonatkhông còn được coi là biến độc lập có ảnh hưởng trực tiếp đến nồng độ H+

trong huyết tương Nói đúng hơn, cả hydro và bicarbonat đều bị ảnh hưởngbởi các biến độc lập giống nhau Như vậy mối quan hệ giữa bicarbonat vàhydrogen là mối quan hệ tương quan hơn là mối quan hệ nguyên nhân – kếtquả Thứ hai, sự phân ly bắt buộc của nước (H2O thành H+ và OH− ) đã đượcthừa nhận Thứ ba, phương pháp này giúp định tính và định lượng mức độảnh hưởng của các biến độc lập khác trong huyết tương ảnh hưởng đến nồng

độ ion H+, đó là pCO2, các ion mạnh, và các acid yếu.

Phương pháp của Stewart đã cung cấp nhiều thông tin mới về rồi loạnacid – base ở bệnh nhân nặng, bao gồm nhiều bệnh lý đa dạng khác nhau nhưliệu pháp thay thế thận [30], đái tháo đường nhiễm toan keton [31] và tronghồi sức bằng truyền dịch [32]

Bằng cách định lượng ảnh hưởng của các ion mạnh trong qua giá trịchênh lệch ion mạnh (SID), Stewart đã nhấn mạnh tầm quan trọng của clotrong sinh lý cơ sở của cân bằng acid – base.Theo nghiên cứu của SilviaIacobelli thực hiện trên 107 trẻ đẻ non dưới 33 tuần, lượng clo đưa vào là yếu

tố chính liên quan đến giá trị SID thấp và giá trị SID huyết tương có tươngquan dương rõ rệt đến tCO2 máu (r 2 = 0.28; P < 0.001) [16]

Phương trình toán học đầy đủvề nồng độ H+ máu của Stewart đã đượcrút gọn và áp dụng thành công như một yếu tố bổ sung cho giá trị BE Phươngtrình của Stewart được phân chia hiệu quả thành 3 thành phần – clo, albumin,

và các anion không đo được – với mỗi thành phần có khả năng ảnh hưởng đến

sự toan hóa hay kiềm hóa của máu [33]

Sự giảm SID sẽ gây ra giảm pH Vì thế sự tăng nồng độ Clo máu khôngliên quan đến Na sẽ giảm SID máu và giảm pH Lý thuyết của Stewart về sinh

lý cân bằng acid-base được sử dụng trong rất nhiều nghiên cứu khác nhau[21-23] Theo một nghiên cứu của Ellen O’Dell và cộng sự thực hiện trên 81trẻ có sốc nhiễm khuẩn sau Viêm màng não do cầu khuẩn, toan chuyển hóatăng clo máu là một tình trạng phổ biến sau khi truyền dịch hồi sức [32]

1.4 Hậu quả của toan chuyển hóa tăng clo máu

Toan chuyển hóa làm biến đổi rất nhiều quá trình sinh lý của tế bào và

do đó ảnh hưởng xấu tới chức năng nhiều cơ quan, một trong số đó là:

- Dịch chuyển đường cong phân ly Oxy sang phải, làm giảm ái lực củaHemoglobin với oxy

Hình 1.8: Sự giảm khả năng vận chuyển oxy của Hb với sự giảm pH [37]

- Làm giảm co bóp cơ tim và giảm cung lượng tim

- Làm kali di chuyển ra ngoài dich ngoại bào dẫn đến tăng kali máu

- Làm giảm đáp ứng với catecholamine

- Thay đổi trạng thái ý thức

- Làm giảm đáp ứng với insulin

1.4.1 Tăng clo máu và đáp ứng viêm.

Ảnh hưởng của tình trạng toan chuyển hóa tăng clo máu lên trạng tháimiễn dịch của cơ thể đã được nghiên cứu trong thực nghiệm Một số nghiêncứu đã chỉ ra rằng toan chuyển hóa tăng clo máu ảnh hưởng đến nồng độTNF-α do ức chế sự phiên mã gen tổng hợp TNF-α Tuy nhiên sự giảm tiếtTNF-α được ghi nhận khi pH là 7.0 hoặc thấp hơn Yếu tố trung gian tiềnviêm (TNF, IL-6) và chất trung gian chống viêm IL-10 đều giảm sau truyền

HCl [38].

1.4.2 Tăng clo máu và tình trạng huyết động

Toan chuyển hóa nặng trong nhiễm khuẩn huyết gây nên tình trạng huyếtđộng không ổn định qua rất nhiều cơ chế sinh lý (giảm chức năng thất trái,giảm chức năng tâm thu và suy thất phải, giãn động mạch, giảm đáp ứng vớicatecholamin, giảm dòng máu tới gan, giảm khả năng vận chuyển oxy tới mô)[39] Kellum đã chỉ ra rằng toan chuyển hóa tăng clo máu gây giảm huyết áptrung bình động mạch trên chuột và sự giảm này liên quan nhiều hơn đến sựtăng clo máu hơn là tình trạng giảm pH Theo nghiên cúu Pedoto và cộng sự,toan chuyển hóa mức độ trung bình sẽ làm tăng nồng độ nitrite trong máu và

do đó gây giãn mạch, hạ huyết áp ở chuột khỏe mạnh sau nhiễm toan chuyểnhóa tăng clo máu [40]

1.4.3 Toan chuyển hóa tăng clo máu và xuất huyết não.

Hệ thần kinh của trẻ đẻ non đặc biệt dễ bị tổn thương với những thay đổitrong lưu lượng tưới máu não bởi khả năng tự điều hòa lưu lượng máu nãosuy giảm so với trẻ đủ tháng Sự suy giảm này sẽ dẫn đến trẻ không thể duytrì lưu lượng tưới máu não ổn định khi huyết áp hệ thống thay đổi Do đó, sựtăng hay giảm huyết áp hệ thống sẽ phản ánh tình trạng thay đổi tương tự củalưu lượng máu não, từ đó dẫn đến tổn thương những mạch máu dễ vỡ của não[41] Như đã phân tích ở trên tình trạng toan chuyển hóa tăng clo máu có thểdẫn đến rối loạn huyết động và qua đó làm tăng nguy cơ xuất huyết não Theocác tác giả Levene MI [4], Cooke RW [5] xuất huyết não ở trẻ đẻ non có liênquan chặt chẽ tới tình trạng toan chuyển hóa

1.4.4 Tăng clo máu và chức năng thận

Việc truyền dung dịch giàu clo và những tác dụng phụ lên chức năngthận đã được nghiên cứu thử nghiệm trên động vật và trên người Một nghiên

cứu trên động vật của Wilcox chỉ ra rằng việc truyền dung dịch chứa nhiềuclo dẫn đến co mạch thận và giảm mức lọc cầu thận (GFR) Sự co mạch gây

ra bởi clo, đặc biệt ở các mạch thận, có khả năng là do sự giảm nồng độ muổi

và liên quan đến sự tái hấp thu clo ở ống thận Về mặt sinh lý, hiện tượng nàyđược cho là do clo máu cao làm tăng tính nhạy cảm với K+, dẫn đến đáp ứngkhử cực, co thắt của các cơ trơn của các tiểu đông mạch đến cầu thận [42].Clo tăng còn dẫn đến tăng giải phóng thromboxane và tác động của nó lêntiểu động mạch đến và tiểu động mạch đi sẽ dẫn đến tăng trở kháng mạchthận, giảm tưới máu thận từ đó giảm mức lọc cầu thận [43]

William và cộng sự đã tiến hành một thử nghiệm trên các tình nguyệnviên khỏe mạnh và báo cáo rằng truyền khối lượng lớn NaCl 0,9% (50 ml/kg)trong vòng 1 giờ dẫn đến giảm pH máu và kéo dài thời gian bắt đầu đi tiểusau khi truyền dịch so với khi truyền dung dịch Ringer lactat.Ảnh hưởng củatình trạng toan hóa kéo dài đến 1 giờ sau khi dừng truyền [44].Dữ liệu từ mộtnghiên cứu hồi cứu thuần tập trên 240 bệnh nhân cho thấy,biến chứng tổnthương thận cấp (acute kidney injury – AKI) tăng rõ rệt ở nhóm bệnh nhân cóclo máu cao ( 85,7% so với 47,9%; p <0.001) Mức độ tăng của nồng độ clomáu (∆Cl) được chứng minh là có mối quan hệ phụ thuộc liều với mức độnghiêm trọng của AKI Trung bình ∆Cl ở bệnh nhân không có AKI là 2,1mmol/L trong khi ở những bệnh nhân có AKI giai đoạn 1,2 và 3 trung bình

∆Cl lần lượt là 5,1 5,9 và 6,7 mmol/L [45] Chưa có nghiên cứu nào về mốiliên quan giữa tăng clo máu và tổn thương thận cấp trên đối tượng trẻ emcũng như trẻ sơ sinh

1.5 Một số nghiên cứu trên thế giới và ở Việt Nam

Có rất ít nghiên cứu về tăng clo máu trong tuần đầu sau sinh ở trẻ đẻ nontrên thế giới Năm 2011, nghiên cứu của Silvia Iacobelli và cộng sự [16] cho

thấy có khoảng 14% trẻ đẻ non dưới 33 tuần có nồng độ clo máu lớn hơn hoặcbằng 120 mmol/L trong tuần đầu sau sinh; nồng độ clo máu cao có liên quan

rõ rệt đến tCO2 thấp

Theo một nghiên cứu khác của Kermorvant-Duchemin và cộng sự [46],

có khoảng 41.1% trẻ đẻ non dưới 28 tuần có nồng độ clo máu hiệu chỉnh

≥115 mmol/L và 32.1% trẻ có nồng độ clo máu hiệu chỉnh ≥115 mmol/Ltrong ≥2 ngày Cũng theo nghiên cứu này, lượng clo tích lũy đưa vào> 10mmol/kg trong 3 ngày đầu ( trung bình 3.3 mmol/kg/ngày) và >45 mmol/kgtrong 10 ngày đầu (trung bình 4.5 mmol/kg/ngày) có thể gây ra tình trạng toanchuyển hóa

Ở Việt Nam theo chũng tôi tìm hiểu, hiện chưa có nghiên cứu nào vềtăng clo máu ở trẻ sơ sinh

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu

Bao gồm tất cả trẻ đẻ non <32 tuần điều trị tại khoa Hồi sức sơ sinhBệnh viện Nhi Trung ương nhập viện trong vòng 24 giờ tuổi, được nuôidưỡng hoàn toàn bằng đường tĩnh mạch trong 7 ngày đầu sau sinh

Bệnh nhân sẽ được chia làm 2 nhóm: tăng clo máu và không tăng

- Nồng độ clo máu được tính theo công thức hiệu chỉnh để loại trừtrường hợp tăng clo máu giả do mất nước trong 10 ngày ngày đầu:

Cl hiệu chỉnh= [Cl đo được] / [Na đo được] x 140

trong đó 140 là nồng độ Natri bình thường

- Tăng clo máu được định nghĩa khi nồng độ clo máu hiệu chỉnh ≥115mmol/L, clo máu hiệu chỉnh bình thường (<115 mmol/L)

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Trẻ có bất thường NST (trisomy 13, 18, 21) hoặc các dị tật như thoát vịhoành, dị tật bẩm sinh đường tiêu hóa, não úng thủy bẩm sinh, thoát vị não,màng não, tim bẩm sinh nặng

- Những bệnh nhân tử vong trong 7 ngày đầu sau sinh

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

- Địa điểm: khoa sơ sinh Bệnh viện Nhi Trung ương