NGHIÊN cứu TÌNH TRẠNG rối LOẠN THÔNG KHÍ SAU GHÉP tế bào gốc ở BỆNH NHÂN BỆNH máu điều TRỊ tại VIỆN HUYẾT học TRUYỀN máu TRUNG ƯƠNG

Tỷ lệ các bệnh nhân có rối loạn chức năng hôhấp trên các bệnh nhân nhi được ghép tủy có tỷ lệ đáng kể khoảng 73% trong đó các rối loạn thông khí tắc nghẽn, hạn chế và hỗ hợp lần lượt là

NGUYỄN TRỌNG HƯNG

NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG RỐI LOẠN

THÔNG KHÍ SAU GHÉP TẾ BÀO GỐC Ở

BỆNH NHÂN BỆNH MÁU ĐIỀU TRỊ TẠI

VIỆN HUYẾT HỌC TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2018

NGUYỄN TRỌNG HƯNG

NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG RỐI LOẠN

THÔNG KHÍ SAU GHÉP TẾ BÀO GỐC Ở

BỆNH NHÂN BỆNH MÁU ĐIỀU TRỊ TẠI

VIỆN HUYẾT HỌC TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG

Chuyên ngành : Nội khoa

Mã số : 60720140

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học

1 TS Đoàn Thị Phương Lan

2 BSCKII Võ Thị Thanh Bình

HÀ NỘI - 2018

BOS : Bronchiolitis obliterans syndrome

BOS 0p : Bronchiolitis obliterans syndrome stage 0pCNHH : Chức năng hô hấp

GVHD : Graft versus host disease

RLTKHC : Rối loạn thông khí hạn chế

RLTKTN : Rối loạn thông khí tắc nghẽn

PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

ĐẶT VẤN ĐỀ

Tế bào gốc tạo máu (HSC: Hematopoietic Stem Cell) là các tế bào màchúng ta có thể tìm thấy ở tủy xương cũng như ở ngoại vi Chúng có vai trò vôcùng quan trọng trong việc tạo ra các tế bào máu, hàng rào miễn dịch cho cơthể và giúp thay mới các tế bào máu hằng định Ghép tế bào gốc tạo máu hayghép tủy là một tiến bộ vượt bậc trong việc điều trị các bệnh lý huyết học cũngnhư các bệnh lý ngoài huyết học Phương pháp này đã mang lại cơ hội sống tốthơn cho các bệnh nhân nhưng bện cạnh đó thì các biến chứng của phươngpháp này cũng ảnh hưởng lớn đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân

Tỉ lệ biến chứng phổi khoảng 40-60% bệnh nhân sau khi cấy ghép tếbào gốc tạo máu, bao gồm các biến chứng nhiễm trùng và các không nhiễmtrùng như xuyết huyết phế nang lan tỏa, phù phổi cấp, viêm phổi vô căn hoặcviêm tiểu phế quản tắc nghẽn [1] Trong đó có các biến chứng liên quan đếnsuy giảm chức năng hô hâp bao gồm giảm FEV1, FVC, TLC hoặc giảm khảnăng khuếch tán DLCO [2], [3] Tỷ lệ các bệnh nhân có rối loạn chức năng hôhấp trên các bệnh nhân nhi được ghép tủy có tỷ lệ đáng kể khoảng 73% trong

đó các rối loạn thông khí tắc nghẽn, hạn chế và hỗ hợp lần lượt là 43%, 25%,5% trong khoang từ 6 tháng đến 11,9 năm sau ghép tủy với trung bìnhkhoảng 5 năm sau ghép [4]

Để đánh giá mức độ các tổn thương phổi sau ghép tế bào gốc có nhiềuphương pháp khác nhau như: Xquang phổi, chụp cắt lớp vi tính phổi độ phângiải cao (HRCT), đo chức năng hô hấp Trong đó đánh giá chức năng hô hấp cóvai trò quan trọng để đánh giá bệnh phổi không do nhiễm trùng, cũng như khibệnh nhân có các tiền sử hoặc nguy cơ của phơi nhiễm nghề nghiệp hoặc yếu

tố độc hại như thuốc lá, khói bụi, điều trị hóa chất Các yếu tố ảnh hưởng đếnchức năng phổi sau ghép tế bào gốc bao gồm: tiền sử tiếp xúc với chất độc hại,

hóa chất trước và sau điều trị, nhiễm trùng và viêm tiểu phế quản tắc nghẽn, sựxuất hiện của bệnh ghép chống chủ (Graft versus host disease- GVHD) cấphoặc mạn [5], [6], [7].

Viêm tiểu phế quản tắc nghẽn (Bronchiolitis obliterans syndrome –BOS) là một bệnh phổi tắc nghẽn đường thở nhỏ sau ghép tế bào gốc tạo máuhoặc ghép phổi Đặc trưng bởi sự xơ hóa của đường dẫn khí gây tắc nghẽnluồng khí thở ra Gây nên suy giảm chức năng phổi Việc đánh giá sớm bệnhnhân mắc viêm tiểu phế quản tắc nghẽn giai đoạn sớm (Bronchiolitisobliterans syndrome stage 0p- BOS 0p) vô cùng quan trọng trong việc dựđoán tiến triển thành viêm tiểm phế quản tắc nghẽn giai đoạn không còn cóthể phục hồi và ngày càng tiến triển nặng thêm thành rối loạn thông khí tắcnghẽn không phục hồi Và khi được chẩn đoán BOS 0p bệnh có thể hồi phụcvới điều trị với Fluticasone - Azithromycine – Montelukast

Đánh giá đúng rối loạn chức năng hô hấp ở bệnh nhân sau ghép tủy cóvai trò quan trọng trong việc điều trị và cải thiện chất lượng cuộc sống củabệnh nhân Và hiện nay chưa có nhiều nghiên cứu về rối loạn chức năng hôhấp ở bệnh nhân sau ghép tủy, đặc biệt ở Việt Nam Vì vậy tôi tiến hành

nghiên cứu về: “Tình trạng rối loạn thông khí sau ghép tế bào gốc ở bệnh nhân bệnh máu tại bệnh viện Huyết học và truyền máu trung ương” với

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Tổng quan về ghép tế bào gốc

1.1.1 Định nghĩa

Ghép tế bào gốc tạo máu (ghép tủy) là quá trình truyền các tế bào gốctạo máu tự thân hoặc đồng loại theo đường tĩnh mạch để tái tạo chức năngtạo máu ở bệnh nhân có rối loạn về máu, hệ miễn dịch và một số bệnh khác.Tủy xương là những mô mềm, xốp nằm trong các xương lớn (như xương ức,xương chậu, xương sườn và cột sống), từ đây các tế bào máu được sản sinh.Các tế bào gốc tạo máu là các tế bào non (hay còn gọi là tế bào chưa trưởngthành) ở trong tủy xương sản xuất ra 3 loại tế bào máu quan trọng là:

- Các tế bào hồng cầu: Vận chuyển ôxy đi khắp cơ thể

- Các tế bào bạch cầu: Chống nhiễm trùng

- Các tiểu cầu: Giúp ngăn sự chảy máu

Các loại ghép tủy:

i. Ghép tủy tự thân: tế bào gốc được sàng lọc từ chính bệnh nhân rồi ghép trở lại

cho bệnh nhân Các tế bào này có thể lấy từ cuống rốn, máu ngoại vi, hoăc từtủy xương của chính người ghép

- Các bệnh lý ác tính:

• Đa u tủy xương

• U lympho non-Hodgkin

• U đặc khác: u nguyên bào thần kình, ung thư xương

- Các bệnh lý lành tính

ii. Ghép tủy đồng loài: tế bào gốc là tế bào được thu thập từ người hiến tặng có

HLA phù hợp, phổ biến nhất là được hiến tặng từ người cùng huyết thống (bố,

• Suy tủy xương

• Đái huyết sắc tố kịch phát về đêm

• Beta-Thalassemia

1.1.2 Quy trình ghép tế bào gốc

- Với ghép tế bào gốc tự thân:

+ Dùng hóa chất tiêu diệt các tế bào ung thư.

+ Truyền tế bào gốc theo đường tĩnh mạch, tế bào này sẽ đến tận tủyxương và sinh ra các tế bào máu bình thường cho cơ thể

- Với ghép tế bào gốc đồng loại:

+ Tìm nguồn tế bào gốc

+ Lên kế hoạch ghép tế bào gốc

+ Điều trị điều kiện bằng hóa chất: có 2 mục đích

• Tiêu diệt tế bào ung thư

• Ức chế hệ miễn dịch để chống thải ghép

+ Truyền tế bào gốc như truyền máu và các tế bào này sẽ đến tủy xương

và sinh ra các tế bào máu mới và xây dựng lại hệ miễn dịch

1.1.3 Theo dõi sau ghép tủy

Cách bệnh nhân sau ghép tủy được theo dõi liên tục trong vòng 3 thángsau ghép Sau tháng thứ 3 trở đi bệnh nhân được theo dõi 2-4 tuần 1 lần Và

sử dụng thuốc ức chế miễn dịch từ 6-12 tháng sau đó để phòng các biếnchứng ghép chống chủ hoặc dài hơn tùy thuộc vào bệnh nhân có biến chứngcủa GVHD hay không

1.1.4 Các biến chứng của quá trình ghép tế bào gốc tạo máu.

- Ghép tủy tự thân: do sự ghép tế bào gốc của chính cơ thể nên biến chứng thảighép là không có nhưng vẫn còn các biến chứng khác của việc dùng hóa chất

1.1.5 Các phác đồ hóa điều kiện hóa trong một số bệnh lý huyết học

Bảng 1.1 Các phác đồ sử dụng với bệnh nhân có chỉ định ghép tế bào gốc.

Bệnh lý huyết học Phác đồ hóa chất

Đa u tủy xương Mephalan liều cao

U lympho ác tính Busulfan + etoposid

Suy tủy xương Fludarabine + cyclophosphamid + ATG

Beta- thalassemia Busulfan + cyclophosphamid + ATG

1.1.6 Các thuốc có ảnh hưởng đến phổi

- Bleomycin: được thu thập từ hỗn hợp kháng sinh phân lập từ Steptomycesverticillus Bleomycin dẫn đến hình thành các gốc tự do dẫn đến phá vỡ cấutrúc của DNA, thoái hóa RNA, tác động đến pha G2, M của quá trình phânchia tế bào

oSử dụng trong U tế bào mầm, U lympho Hodgkin

oADR trên phổi: Viêm phổi kẽ, xơ phổi

- Busulfan: Cơ chế ngăn cản sự sao chép của DNA và phiên mã của RNA, gâynên rối loạn chức năng của Nucleic acid và tác động không đặc hiệu đến cácpha của chu kỳ phân chia tế bào

o Sử dụng trong: Bạch cầu cấp dòng tủy mạn (CML) và điều trị điềukiến trước ghép tế bào gốc

o ADR trên phổi: xơ phổi

- Cyratabine: Cơ chế ức chế men DNA polymerase

o Sử dụng trong: bạch cầu cấp dòng nguyên bào lympho, u lympho Hodgkin

o ADR trên phổi: Xơ phổi

- Melphalan: là chất alkyl hóa dẫn xuất của mechlorethamine ức chế sựtổng hợp DNA và RNA thông qua sự hình thành các ion cacbonic; liênkết với các nucletotid của DNA qua đó ức chế tổng hợp DNA và RNAcủa cả khối u phân chia và không phân chia

o Sử dụng trong: Đa u tủy xương,…

o ADR trên phổi: Viêm phổi kẽ

- Cyclophosphamid: là chất alkyl hóa, liên kết đông hóa trị với guanintrên DNA qua đó ngăn chặn sự sao chép và phiên mã DNA Tác độngmạnh nhất tren pha G2 và S của quá trình phân bào

o Sử dụng trong: Suy tủy xương, thalassemia…

o ADR trên phổi: viêm phổi kẽ, xơ phổi

- Fludarabine: Ức chế enzyme DNA Polymerase và DNA ligase I, DNA primase, reductase ribonucleotid qua đó ức chế tổng hợp DNA.

o Sử dụng trong: Suy tủy xương, thalassemia…

o ADR trên phổi: Viêm phổi, khó thở, ho, nhiễm trùng hô hấp trên

1.2 Biến chứng tại phổi của bệnh nhân sau ghép tế bào gốc

1.2.1 Biến chứng nhiễm khuẩn.

Biến chứng gây tỉ lệ tử vong cao nhất ở bệnh nhân sau ghép tế bào gốc.Biến chứng này xảy ra nặng nhất trong 6 tháng đầu sau ghép nhưng có thểgặp trong suốt nhiều năm sau ghép Nguy cơ của nhiễm trùng tùy thuộc vàotừng giai đoạn của ghép tế bào gốc:

- Giai đoạn 1 (Gia đoạn suy tủy): Do dùng các thuốc điều kiện hóa trước ghépgây suy giảm bạch cầu trung tính và tổn thương hàng rào bảo vệ như da, niêmmạc Thường kéo dài khoảng 2 tuần

- Giai đoạn 2: do ức chế chức năng của tế bào lympho T gây nên, suy giảm cảmiễn dịch tế bào và cả miễn dịch dịch thể Thời gian từ 14-100 ngày sau ghép

- Giai đoạn 3: sự phục hồi chức năng cũng như số lượng của TCD4 cũng như tếbào lympho B chậm Các biến chứng này coi như nhiễm trùng muộn sau ghépNhiễm trùng tại phổi: thường do vi khuẩn cả gram dương lẫn gram âm,

do nâm cũng như do 1 số loạn virus nhất định xảy ra ở 10% số bệnh nhânđược ghép tế bào gốc trong giai đoạn 1 của điều trị ghép tế bào gốc [8], [9].Một nghiên cứu của Aguilar-Guisado M và cộng sự năm 2011 trên 427 bệnhnhân được ghép tủy đồng loại thì trong tháng đầu tiên sau cấy ghép có 4%viêm phổi do vi khuẩn, 9% do nâm, 2% do virus và 4% viêm phổi không xácđịnh Các đợt tổn thương phổi do nhiễm khuẩn có thể lại làm nặng thêm cáctổn thương phổi trước đấy do các biến chứng không nhiễm khuẩn Do đóviệc dự phòng các biến chứng nhiễm khuẩn đóng vai trò quan trọng để cảithiện chất lượng cuộc sống cũng như dự phòng các biến chứng phổi khôngnhiễm khuẩn

1.2.2 Biến chứng không nhiễm khuẩn

Hội chứng viêm phổi tự phát: xảy ra ở khoảng 10% bệnh nhân ghép tếbào gốc và thường xảy ra trong khoảng 4 tháng sau ghép với thời gian trungbình khoảng 19 ngày [10], [11], [12] Đây là nguyên nhân dẫn đến các tổnthương phổi kẽ cũng như các tổn thương phế nang khuếch tán

Phù phổi: có thể là phù phổi huyết động hoặc tổn thương thường xảy ravào tháng đầu tiên sau ghép tế bào gốc Nguyên nhân của phù phổi có thể làrối loạn chức năng cơ tim do các điều trị điều kiện trước đó đặc biệt với cácbệnh nhân sự dụng phác đồ cyclophosphamide, anthracycline hoặc có xạ trịvùng ngực Với các bệnh nhân này trên siêu âm tim thường thấy chức năngthất trái suy giảm Bên cạch đó các nguyên nhân không phải từ tim mạch như:viêm phổi hít, nhiễm khuẩn huyết, nhiễm virus, cũng có thể là do điều trị điềukiện hoặc GVHD cấp

Hội chứng mọc mảnh ghép: xảy ra ở 7-10% bệnh nhân ghép tủy tự thân

và hiếm khi xảy ra với sau ghép tủy đồng loại [10] Hiện tượng này xảy ra saukhoảng từ 7 đến 11 ngày sau ghép tế bào gốc, giai đoạn mà bạch cầu trungtính đang phục hồi [13] Thường bệnh nhân chỉ có các triệu chứng nhẹ, nhưng

có thể gây khó thở

Bệnh ghép chống chủ (Graft versus host disease- GVHD): có thể là cấptính hoặc mạn tính, đã ghi nhận các trường hợp GVHD tối cấp nhưng hiếm làhậu quả của sự không phù hợp HLA giữa người cho và người nhận, xảy dotăng sinh tế bào T của người cho, nhận diện kháng nguyên của người nhận làvật lạ Tác dụng trực tiếp của lympho T và các cytokine gây ra các dấu hiệu

và triệu chứng của GVHD GVHD tối cấp xảy ra trong khoảng 14 ngày saucấy ghép với các biểu hiện ở da và phù phổi không liên quan đến các vấn đềtim mạch Các biểu hiện cảu GVHD cấp thường xảy ra trong khoảng 100ngày sau cấy ghép và hiếm khi biểu hiện trên phổi nhưng có thể đây là

nguyên nhân của phù phổi, xuất huyết phế nang làn tỏa hay tắc nghẽn luồngkhí thở ra GVHD mạn được xác định là GVHD kéo dài trên 100 ngày saughép tế bào gốc Và một trong những biến chức GVHD ở phổi là Viêm phổi

kẽ, xuất huyết phế nang, viêm tiểu phế quản tắc nghẽn (Bronchiolitisobliterans syndrome- BOS)

Rối loạn chức năng thông khí: Có thể là hậu quả của các tổn thương phổi

kẽ, các tổn thương do bệnh ghép chống chủ Các tổn thương thường ở cácđường dẫn khí nhỏ và tổn thương lâu gây nên xơ, chít hẹp các đường dẫn khí.Các triệu chứng của bệnh phổi mạn tính do suy giảm chức năng thông khí ởmức độ nhẹ thường ít khi có biểu hiên trên lâm sàng cũng như X- quang [14],[15] Nghiên cứu của Clark JG và cộng sự năm 1989, trên 52 bệnh nhân nhighép tế bào gốc đồng loại cho thấy các thể tích TLC và độ khuếch tán DLCOtrong giới hạn bình thường chỉ khoảng 62% Các yếu tố nguy cơ của rối loạnchức năng hô hấp bao gồm: tuổi, tiền sử hút thuốc, các bệnh lý cấp- man tínhđường hô hấp dưới và nhiễm virus đường hô hấp trong giai đoạn đầu saughép Nhưng thực chất sinh lý bệnh gây nên hậu quả trên thì chưa được biết

rõ [16], [17]

Hội chứng xuất huyết phế nang lan tỏa: xảy ra ở khoảng 1% bệnhnhân ghép tủy đồng loại và hiếm khi xảy ra với các bệnh nhân được ghéptủy tự thân

Bệnh mô liên kết: xảy ra ở một số ít bệnh nhân, thường xảy ra muộn và

đã ghi nhận bị GVHD trước đó

Bệnh phổi khu trú: được thấy trên các bệnh nhân ghép tủy đồng loại và

có thể liên quan đến điều trị hóa chất điều kiện trước ghép, GVHD, Xạ trị haysau nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới

Tổn thương phổi kẽ: có thể do ảnh hưởng của điều trị hóa chất, các tổnthương của bệnh ghép chống chủ hoặc do viêm phổi đặc biệt do CMV

Ung thư thứ phát: do hóa chất, do xạ trị cũng như suy giảm tế bàoLympho T trong việc hỗ trợ tiêu diệt EBV.

cơ quan bị ảnh hưởng trong suốt quá trình ghép tế bào gốc và trong số cácbiến chứng không nhiễm khuẩn tại phổi hội chứng viêm tiểu phế quản tắcnghẽn là phổ biến và quan trọng nhất tại phổi của GVHD sau ghép tế bào gốc.BOS là một bệnh phổi tắc nghẽn không thể đảo ngược ảnh hưởng đến mọi vịtrí của đường dẫn khí và nó liên quan trực tiếp đến chất lượng cuộc sống cũngnhư tỉ lệ tử vong cao sau ghép tế bào gốc Về mặt mô bệnh học, BOS đượcđặc trưng bởi xơ hóa đường dẫn khí từ lớn tới nhỏ, dẫn đến hủy hoại lòng phếquản, trên lâm sàng biểu hiện như tắc nghẽn luồng khí thở ra với thời điểmphát hiện thì thường ở mức độ trung bình đến nặng [19], [20] BOS trước đâyđược cho là hiếm gặp nhưng những số liệu gần đây cho thấy tỉ lệ BOS là5,5% ở bệnh nhân ghép tế bào gốc đồng loại và 14% ở bệnh nhân có biếnchứng bệnh ghép chống chủ mạn tính [19] Và sau khi được chẩn đoán BOSthì các tổn thương này thường ở giai đoạn trung bình hoặc nặng và không cókhả năng phục hồi mặc dù được điều trị và tỉ lệ sống sau 2 năm là 44% và sau

5 năm là 13% [21]

Đặc điểm lâm sàng của BOS thường là bệnh cảnh của rối loạn thông khítắc nghẽn không hồi phục, tuy nhiên việc chẩn đoán BOS ở giai đoạn sớm gặp

nhiều khó khăn do các triệu chứng lâm sàng không điển hình và có thể chialàm 2 giai đoạn:

Bảng 1.2 Triệu chứng của BOS giai đoạn sớm và muộn

Triệu chứng cơ

năng

Ho khan, khó thở khi gắngsức

Do đó trong chẩn đoán BOS cần thận trọng để tránh chẩn đoán nhấmvới viêm phổi tổ chức hóa không rõ nguyên nhân (cryptogenic organizingpneumonia – COP) và viêm phổi tiểu phế quản tận tắc nghẽn tổ chức hóa(Bronchiolitis Obliterans-Organizing Pneumonia - BOOP) Và để chẩn đoán

và phân loại giai đoạn của BOS, chúng ta dựa vào kết quả đo chức năng hôhấp Ngoài ra việc chẩn đoán BOS có thể dựa vào sinh thiết phổi, kết quả môbệnh học của BOS là sự xuất hiện của các tế bào lympho ở dưới niêm mạc, sựgián đoán của biểu mô đường dẫn khí nhỏ, sau đó là sự xuất hiện của mô hạtfibromyxiod khiến tắc nghẽn 1 phần hoặc toàn bộ đường dẫn khí, dần dẫn đến

xơ hóa và chít hẹp toàn bộ đường thở ( Hình 1.1 – 1.3)

Hình 1.1 Tổn thương mô bệnh học của viêm tiểu phế quản tắc nghẽn giai

đoạn sớm (Courtesy of L Kobzik, MD.)

Hình 1.2 Tổn thương mô bệnh học của viêm tiểu phế quản tắc nghẽn giai

đoạn muộn (Courtesy of L Kobzik, MD).

Hình 1.3 Tổn thương xơ hóa của đường dẫn khí trong viêm tiểu phế quản tắc

nghẽn (Courtesy of L Kobzik, MD).

Bảng 1.3 Phân loại giai đoạn của BOS.

viện y tế quốc gia Hoa Kỳ (NIH) năm 2014 để chẩn đoán BOS sau ghép tếbào gốc gồm các tiêu chí sau:

Bảng 1.4 Tiêu chuẩn chẩn đoán BOS theo NIH 2014

Nếu bệnh nhân đã được chẩn đoán GVHD mạn ở một cơ quan bằng lâm sànghoặc sinh thiết ở một cơ quan khác thì BOS tại phổi sẽ được chẩn đoán nếu đápứng 1 trong các tiêu chí sau:

A. FEV1/FVC < 0.7 dự đoán

B. FEV1< 75% dự đoán và giảm 10% trong 2 năm

• FEV1 không phục hồi 75% sau sử dụng salbutamol

• Mức tuyệt đối FEV1 duy trì sau 2 năm

C. Hiện tại không có bằng chứng của nhiễm khuẩn hô hấp trên các xétnghiệm vi sinh và chẩn đoán hình ảnh

D. Có bằng chứng trên mô bệnh học của BOS hoặc ít nhất một biểu hiện kháccủa GVHD mạn và một trong 2 tiêu chuẩn sau:

• Dẫu hiệu của bẫy khí trên chức năng hô hấp (RV> 120%)

• Dấu hiệu của bẫy khí, giãn phế quản trên phim HRCT

Có rất nhiều nghiên cứu đánh giá yếu tố nguy cơ tiến triển thành BOS,trong số đó trước đó được chuẩn đoán GVHD mạn, hay GVHD cấp, sự dụng

tế bào gốc từ máu ngoại vi, tuổi hiến tặng cao, nam giới, tiền sử hút thuốc,không hòa hợp HLA, hạ đường huyết, điều trị ức chế miễn dịch vớimethotrexat [23], [24], [25]

Do vậy việc chẩn đoán giai đoạn sớm của BOS (Bronchiolitis obliteranssyndrome stage 0p –BOS 0p) là vô cùng quan trọng Vì trong giai đoạn nàyviệc điều trị sớm có thể đảo ngược được các tổn thương phổi Do đó việc tiếntriển thành BOS có thể không xảy ra Và để chẩn đoán BOS 0P ta cũng dựavào việc theo dõi CNHH [26], [27]

- FEV1 giảm 10-19%

- Hoặc/và FEF25-75giảm > 25%

- Và không có bằng chứng của nhiễm khuẩn hô hấp cấp, không đủ tiêu chuẩnchuẩn đoán BOS (Bronchiolitis obliterans syndrome- BOS)

Thời gian trung bình xuất hiện BOS là 401 ngày (từ 178 đến 1218

ngày) Và khi được chẩn đoán BOS, FEV1 trung bình khoảng 52% (từ 25%đến 75%), có thể thấy sự rối loạn thông khí tắc nghẽn từ mức trung bình đếnnặng, và FEF 25-75 trung bình là 21% (từ 8% đến 42%) BOS 0p được chẩnđoán trung bình sau 222 ngày (từ 21 đến 1039 ngày) trước khi xuất hiến BOS.

Sự tiến triển từ BOS 0p thành BOS thường xuất hiện sau từ 3 đến 9 tháng[28] Việc theo dõi chức năng hô hấp 3-6 tháng một lần là vô cùng quan trọngđối với bệnh nhân sau ghép tế bào gốc để đảm bảo việc suy giảm chức năng

hô hấp này không phải là thoáng qua Và việc đo chức năng ít nhất 2 lần đểchứng to việc này là giảm liên tục

Và khi chẩn đoán BOS 0p ta có thể điều trị dự phòng được bằng:Fluticasone- Azithromycin- Monteleukast (FAM) Do đó chuẩn đoán giai đoạnsớm khi các triệu chứng lâm sàng chưa biểu hiện là rất quan trọng, vì khi có biểuhiện lâm sàng thì các triệu chứng này không thể đảo ngược và chỉ có thể tiếntriển nặng thêm, dẫn đến tỉ lệ tử vong rất cao ở nhóm bệnh nhân này

1.4 Tổng quan về đánh giá chức năng hô hấp.

1.4.1 Đại cương về chức năng hô hấp

Đo chức năng thông khí là phương pháp đánh giá chức năng thông khícủa phổi thông qua các thể tích, lưu lượng khí trong chu trình hô hấp( hít vào,thở ra)

Để đánh giá chức năng hô hấp cơ bản chúng ta dùng 4 chỉ số:

• Đo chức năng thông khí (hô hấp ký)

• Đo khí cặn, đo tổng dung lượng phổi TLC

• Đo khả năng khuếch tán khí DLCO

• Khí máu động mạch

1.4.2 Phế thân ký

Phế thân ký (plethysmography) là phương pháp thăm dò chức năng hôhấp cổ điển, ra đời từ thế kỷ 19 bởi các tác giả Bert (1878), Gad (1881) và

được các tác giả Dubois, Matthys đưa vào sử dụng trên lâm sàng từ thập niên

1950 Và kỹ thuật này ngày càng được cải tiến hiện đại và quy trình ngàycàng hoàn thiện Và đây được coi là tiêu chuẩn vàng trong thăm dò chức năng

hô hấp Khác với hô hấp ký là chỉ đánh giá được các chỉ số về hạn chế luôngkhí thở ra, trong khi đó phế thân ký có thể giúp ta đánh giá thêm các chỉ số vềkháng lực ở đường thở cũng như ứ khí phế nang, cũng như thể tích TLC [29]

Vì vậy không chỉ đánh giá được rối loạn thông khí tắc nghẽn mà phế thân kếgiúp ta có thể đánh giá được cả rối loạn thông khí hạn chế

Để đo phế thân ký ta có một hệ thống được gọi là phế thân kế bao gồmbuồng đo và các cảm biến Nguyên tắc đo phế thân ký dựa trên nguyên lýđịnh luật Boyle: Trong điều kiện đẳng nhiệt sự thay đổi về áp suất sẽ tỉ lệnghịch với thể tích Hay có thể biểu diễn dưới dạng công thức: P1V1= P2V2.Trong thực tế: Các máy đo thường sự dung trên lâm sàng hiện nay phát hiện

sự thay đổi áp xuất của hộp kết với sự thay đổi của tốc độ dòng chảy hoặc áplực tại miệng trong điều kiện thở xác định qua đó phát hiện các thể tích phổi

và kháng lực đường thở [29]

Hiện nay chúng ta có 4 loại phế thân kế là:

• Phế thân kế áp xuất

• Phế thân kế thể tích

• Phế thân kế lưu lượng

• Phế thân kế áp xuất và lưu lượng

Và trong đó thì phế thân kế áp suất là được sử dụng nhiều nhất

Hình 1.4: Phế thân kế áp suất [32]

Cấu tạo của phế thân kế áp suất:

Buồng đo kín để người đo có thể ngồi trong đó

(A) Hô hấp kế phát hiện lưu lượng khí ra – vào phổi giúp đo hô hấp ký (B) Cảm biến áp suất tại miệng phát hiện thay đổi áp suất (P) của

khối không khí trong lồng ngực

(C) Cảm biến áp suất tại thành buồng đo phát hiện thay đổi áp suất (P) khối không khí trong buồng đo.

Giữa hai bộ phận (A) và (B) có van, tùy vào nghiệm pháp đo là gì màvan có thể đống mở theo ý muốn Khi van mở thì ta có thể đo được sự hạn chếcủa luồng khí cũng như 1 phần của kháng lực đường thở: lưu lượng – thể tích,thể tích – thời gian, lưu lượng qua miệng – áp suất buồng đo Khi van đóngcho phép ta đánh giá thể tích phổi và 1 phần kháng lực của đường thở, chophép đo biểu đồ áp suất tại miệng –áp suất buồng đo [30]

1.4.3 Đo lường các chỉ số phế thân ký ở bệnh nhân sau ghép tế bào gốc.

C

BA