ĐÁNH GIÁ tác DỤNG của THUỐC KHÁNG LEUKOTRIEN TRONG dự PHÒNG HEN PHẾ QUẢN tại TRUNG tâm dị ỨNG – MIỄN DỊCH lâm SÀNG BỆNH VIỆN BẠCH MAI từ THÁNG 52018 đến 82018

1ĐẶT VẤN ĐỀHen phế quản là một bệnh được đặc trưng bởi tình trạng viêm đường hô hấp mạn tính với hai đặc điểm cơ bản: bệnh sử của các triệu chứng hôhấp như ho, khò khè, khó thở, nặng ngự

NGUYỄN THỊ PHƯƠNG NHUNG

§¸NH GI¸ T¸C DôNG CñA THUèC KH¸NG LEUKOTRIEN TRONG Dù PHßNG HEN PHÕ QU¶N T¹I TRUNG T¢M DÞ øNG –

MIÔN DÞCH L¢M SµNG BÖNH VIÖN B¹CH MAI

Tõ TH¸NG 5/2018 §ÕN 8/2018

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

HÀ NỘI - 2018

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

§¸NH GI¸ T¸C DôNG CñA THUèC KH¸NG LEUKOTRIEN TRONG Dù PHßNG HEN PHÕ QU¶N T¹I TRUNG T¢M DÞ øNG –

MIÔN DÞCH L¢M SµNG BÖNH VIÖN B¹CH MAI

Tõ TH¸NG 5/2018 §ÕN 8/2018

Chuyên ngành: Dị Ứng – Miễn dịch lâm sàng

Mã số: 60720140

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

PGS.TS HOÀNG THỊ LÂM

HÀ NỘI - 2018 MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1.2 Định nghĩa 3

1.1.3 Phân loại Hen phế quản 4

1.2 Bệnh nguyên và cơ chế bệnh sinh trong Hen phế quản 6

1.2.1 Các yếu tố nguy cơ 6

1.2.2 Cơ chế bệnh sinh hen phế quản 8

1.2.3 Sinh lý bệnh hen phế quản 17

1.2 Điều trị dự phòng hen phế quản 19

1.2.1 Mục tiêu dự phòng hen phế quản theo GINA 2018 19

1.2.2 Nguyên tắc của dự phòng hen phế quản theo GINA 2018 19

1.2.3 Các thuốc dự phòng hen phế quản 21

1.2.4 Dự phòng hen phế quản bằng Singulair 22

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28

2.1 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 28

2.1.1 Thời gian nghiên cứu 28

2.1.2 Địa điểm nghiên cứu 28

2.2 Đối tượng nghiên cứu 28

2.2.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 28

2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ 28

2.3 Vật liệu nghiên cứu 29

2.4 Phương pháp nghiên cứu 29

2.4.1 Thiết kế nghiên cứu 29

2.4.2 Thu thập số liệu 30

2.4.3 Sơ đồ nghiên cứu 30

2.5 Các biến số nghiên cứu 31

2.6 Khắc phục sai số trong nghiên cứu 31

2.7 Xử lý số liệu 31

2.8 Đạo đức nghiên cứu 31

CHƯƠNG 3: DỰ KIẾNKẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 32

3.1.2 Tiền sử dị ứng 33

3.2 Hệu quả của Singulair trong điều trị dự phòng HPQ 33

3.2.1 Sự thay đổi về tổng điểm ACT trước và sau điều trị 33

3.2.2 Những thay đổi về thông số đo CNHH trước và sau điều trị 34

3.3 Mô tả một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả dự phòng hen của Singulair 35

3.3.1 Phân bố trình độ học vấn của bệnh nhân 35

3.3.2 Sự tuân thủ điều trị theo thời gian 35

3.3.3 Các tác dụng phụ thường gặp khi sử dụng Singulair 36

CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 37

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 38

DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ 38 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1 Phân loại hen theo mức độ nặng của GINA (2008) 5

Bảng 1.2 Phân loại hen theo mức độ kiểm soát của GINA (2008) 6

Bảng 1.3 Liều ICS thấp, trung bình, cao ở người trưởng thành 21

Bảng 3.1 Một số đặc điểm chung nhóm nghiên cứu 32

Bảng 3.2 Những thay đổi về thông số đo CNHH trước và sau điều trị 34

Bảng 3.3 Tỉ lệ bệnh nhân bỏ điều trị theo thời gian nghiên cứu 35

Biểu đồ 3.1 Tỉ lệ giới tính của bệnh nhân HPQ 32 Biểu đồ 3.2 Tỉ lệ các bệnh dị ứng kèm theo của bệnh nhân HPQ 33 Biểu đồ 3.3 Sự thay đổi tổng điểm ACT của 2 nhóm bệnh nhân trước và sau điều

trị các thời điểm 4 tuần, 8 tuần và 12 tuần 33 Biểu đồ 3.4 Mức độ cải thiện các thông số FEV1, PEF, Gansler giữa 2 nhóm bệnh

nhân sau 12 tuần điều trị 34 Biểu đồ 3.5 Phân bố trình độ học vấn của đối tượng nghiên cứu 35 Biểu đồ 3.6 Tỉ lệ phần trăm các tác dụng phụ thường gặp khi sử dụng Singulair 36

Hình 1.1 Mô bệnh học phế quản ở người bị hen so với bình thường 10 Hình 1.2 Viêm đường dẫn khí gây tăng đáp ứng đường dẫn khí và triệu chứng ở

bệnh nhân hen 11 Hình 1.3 Qúa trình viêm trong hen 12 Hình 1.4 Nhiều tế bào và hóa chất trung gian liên quan trong hen và gây ra các hậu

quả trên đường dẫn khí 15 Hình 1.4 Sinh bệnh học của hen 17 Hình 1.6 Các đích khác nhau của cysteinyl leukotrienes trên các tế bào khư khú và

các tế bào mới được huy động tại đường hô hấp của bệnh nhân hen 24

1ĐẶT VẤN ĐỀ

Hen phế quản là một bệnh được đặc trưng bởi tình trạng viêm đường

hô hấp mạn tính với hai đặc điểm cơ bản: bệnh sử của các triệu chứng hôhấp như ho, khò khè, khó thở, nặng ngực biến đổi theo thời gian và cường độ;giới hạn dòng khí thở ra rất biến đổi [1] Hen phế quản là một trong nhữngbệnh lý hô hấp thường gặp nhất trên thế giới nói chung và ở Việt Nam nóiriêng Tỷ lệ lưu hành hen ngày càng ra tăng trong những năm gần đây

Theo báo cáo của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) năm 2007 trên thế giới

có khoảng 300 triệu người mắc hen, chiếm 6 – 8% dân số người lớn, hơn 10%dân số trẻ em dưới 15 tuổi; cứ 10 năm, độ lưu hành của bệnh lại tăng 20 -50%[10] Năm 2012 theo thống kê của tổ chức Nghiên cứu gánh nặng bệnhtật toàn cầu (GBD) số người mắc hen trên thế giới đã lên tới con số 338 triệungười, tốc độ ngày một nhanh hơn ước tính đến năm 2025 thế giới có 400triệu người mắc hen [2], [3], [4], [5] Ở Việt Nam theo điều tra của Hội Hen,

Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng, trung bình có 5% dân số bị hen, trong đó có11% trẻ dưới 15 tuổi, tương đương với 4 triệu người bị hen và số người tửvong hàng năm không dưới 3000 người Nhiều người còn dấu bệnh, nên dễ bị

bỏ sót trong điều tra dịch tễ học cũng như chẩn đoán bệnh [6]

Ngày nay những tiến bộ không ngừng của nền y học hiện đại đã giúpchsung ta hiểu biết sâu sắc hơn về bệnh nguyên, bệnh sinh, chẩn đoán và điềutrị hen, tuy nhiên tỉ lệ tử vong do HPQ vẫn tăng rất nhanh trong những nămqua, chỉ sau ung thư, vượt trên các bệnh tim mạch, trung bignh 40 -60người/1 triệu dân [7], [8] Chi phí cho điều trị hen trở thành gánh nặng chobản thân người bệnh, gia đình và xã hội Tuy nhiên phần lớn người bệnhhen có thể sinh hoạt và làm việc bình thường hoặc gần như bình thường,chi phí điều trị có thể giảm một nửa và có thể ngăn chặn được 85% trường

hợp tử vong do hen nếu người bệnh được phát hiện, điều trị, quản lý và dựphòng đúng hướng [9]

Dự phòng hen có vai trò rất quan trọng trong mục tiêu làm giảm gánhnặng bệnh tật, giảm tỉ lệ tử vong do hen Chính vì vậy các nhóm thuốc dựphòng hen ngày càng được nghiên cứu chi tiết và có nhiều tiến bộ, trong đóphải kể đến các thuốc kháng leukotrien(LRTA), phổ biến nhất là Montelukast

Ở Việt Nam hiện chưa có nghiên cứu nào được thực hiện nhằm đánh giá tácdụng của Montelukast trong dự phòng HPQ, do đó chúng tôi tiến hành đề tài:

“Đánh giá tác dụng của Singulair trong dự phòng Hen phế quản ở Trung tâm Dị Ứng – Miễn dịch lâm sàng, Bệnh viện Bạch Mai” nhằm 3

mục tiêu sau:

1 Mô tả một số đặc điểm của bệnh nhân hen đến khám tại Trung tâm

Dị Ứng – Miễn dịch lâm sàng, Bệnh viện Bạch Mai.

2 So sánh hiệu quả kiểm soát hen giữa 2 nhóm bệnh nhân dùng Singulair và không dùng Singulair sau 12 tuần thông qua thang điểm ACT và mức độ cải thiện các thông số đo CNHH.

3 Mô tả một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả dự phòng HPQ của Singulair.

2CHƯƠNG 1 3TỔNG QUAN

1.1 Hen phế quản

1.1.1 Vài nét về lịch sử hen phế quản

Từ "Asthma" bắt nguồn từ tiếng Hy Lạp có nghĩa là hơi thở ngắn Thuật

ngữ này được cải tiến ở nửa sau của thế kỷ 19 và công bố trong luận thuyếtcủa Henry Hyde Salter mang tên "Hen và điều trị hen" Trong công trình

nghiên cứu này, Salter đã xác định bệnh hen là "chứng khó thở kịch phát gây

ra bởi một tác nhân đặc biệt xen giữa những khoảng thời gian hô hấp bình thường” Cha đẻ của y học hiện đại phương tây, William Osler (một trong 3

người sáng lập nên trường đại học y John Hopkins) đã mô tả về bệnh hentrong ấn bản đầu tiên “Nguyên tắc và thực hành y học” với các đặc điểm: cothắt cơ trơn phế quản, phù nề màng nhầy phế quản, có tính di truyền, khởiphát khi còn nhỏ và xuất hiện trong những hoàn cảnh đặc biệt[11]

1.1.2 Định nghĩa

Có rất nhiều định nghiã về Hen phế quản Theo WHO (1974) “Hen phếquản là bệnh có những cơn khó thở do nhiều nguyên nhân và do gắng sứckèm theo dấu hiệu lâm sàng tắc nghẽn phế quản” Hội lồng ngực và trườngđại học y Hoa Kỳ (1975) đinh nghĩa “Hen là một bệnh có tính quá mẫn đườngthở, gây ra bởi nhiều nguyên nhân khác nhau biểu hiện bằng kéo dài thời gianthở ra, có thể khỏi tự nhiên hoặc do điều trị” [12]

Theo Viện Tim phổi – Huyết học Hoa Kỳ và Tổ chức Y tế Thế giới(NHLBI/WHO – GINA 2002): “Hen phế quản là bệnh lý viêm mạn tínhđường hô hấp với sự tham gia của nhiều tế bào và các thành phần trong tếbào Viêm mạn tính gây tăng đáp ứng của đường dẫn khí, dẫn đến những cơnkhò khè, khó thở, nặng ngực và lặp đi lặp lại, xảy ra hoặc nặng hơn vào ban

đêm hoặc sang sớm Tắc nghẽn đường thở lan tỏa, biến đổi theo đợt vàthường hồi phục tự nhiên hoặc sau điều trị” [13]

Theo GINA 2018, hen phế quản là một bệnh được đặc trưng bởi tìnhtrạng viêm đường hô hấp mạn tính với hai đặc điểm cơ bản:

 bệnh sử của các triệu chứng hô hấp như ho, khò khè, khó thở,nặng ngực biến đổi theo thời gian và cường độ

 giới hạn dòng khí thở ra rất biến đổi [1]

1.1.3 Phân loại Hen phế quản

Năm 1986, ADO đưa ra cách phân loại hen theo cơ chế bệnh sinh[14]:

Di truyền

Rối loạn nội tiết

Không dị ứng Rối loạn tâm thần

(Liên cầu, phế cầu, …)

Sơ đồ 1.1 Phân loại HPQ (ADO, 1986)

Năm 1947, Rackemann phân loại HPQ thành 2 nhóm chính là hen nộisinh và hen ngoại sinh[15].

Từ năm 1993, với sự thành lập của GINA – Tổ chức phòng chống hentoàn cầu, phân loại hen dựa trên mức độ kiểm soát được đề cập, thay đổi hằngnăm, ứng dụng hiệu quả trong quản lý và điều trị hen[16]

Bảng 1.1 Phân loại hen theo mức độ nặng của GINA (2008)

đêm

PEF/

FEV1

Dao động PEF

bình thường giữa các cơn

≤ 2 lần/tháng ≥ 80%

giá trị lýthuyết

SABA và corticoid

Thườngxuyên

≤ 60% >30%

Bảng 1.2 Phân loại hen theo mức độ kiểm soát của GINA (2008)

một phần

Chưa được kiểm soát

Triệu chứng ban ngày Không hoặc ít nhất ≥2 lần/tuần ≥3 lần/tuầnTriệu chứng thức giác

PEF hoặc FEV1 Bình thường hoặc

1.2 Bệnh nguyên và cơ chế bệnh sinh trong Hen phế quản

1.2.1 Các yếu tố nguy cơ

 Di truyền

Di truyền đóng vai trò quan trọng trong các bệnh dị ứng nói chung vàhen phế quản nói riêng thông qua một số gen Các nhà khoa học đã xác địnhđược 18 vùng gen và hơn 100 gen liên quan đến các bệnh dị ứng và hen phếquản trên 11 quần thể khác nhau Cụ thể là trên nhánh dài các nhiễn sắc thể 2,

5, 6, 12,13có những vùng đặc biệt được sao chép liên tục Một nghiên cứumới gần đay về liên kết gen gần đây đã xác định được một gen mới ORMDL3biểu hiện mối liên hệ đáng kể với bệnh hen [17]

 Các yếu tố nguy cơ trước sinh

 Mẹ hút thuốc lá trong thời kỳ mang thai: có mối liên quan chặt chẽgiữa số điếu thuốc lá mẹ hút với tỷ lệ hẹp đường thở và tỷ lệ khò khè ở trẻ sơsinh Những tác động của khói thuốc lên đường thở của trẻ bao gồm phản ứngcytokine trong dây rốn, nồng độ nitric oxid trong luồng khí thở ra [18]

 Chế độ ăn uống, dinh dưỡng của mẹ: một số nghiên cứu đã chỉ ra rằngchế độ ăn của mẹ trong giai đoạn mang thai có khả năng khởi phát hoặc kìmhãm các bệnh dị ứng nói chung và hen nói riêng ở con Các chế phẩm từ cá,dầu cá làm gairm nguy cơ mắc các bệnh dị ứng và hen Ngược lại các chếphẩm giàu kẽm và vitamin E lai làm tăng nguy cơ khởi phát hen ở trẻ cho đến

5 tuổi [19]

 Stress: nghiên cứu trên mô hình động vật chỉ ra mối liên quan giữanồng độ cortisol và IgE trong máu con với mức độ stress mà người mẹ gặpphải trong quá trình mang thai thông qua hệ trục hạ đồi – tuyến yên – tuyếnthượng thận [20]

 Kháng sinh: người mẹ sử dụng bất kỳ loại kháng sinh nào trong quátrình mang thai ít nhiều ảnh hưởng đến triệu chứng thở khò khè tái diễn ở trẻsau sinh [21]

 Hình thức sinh: mổ lấy thai chủ động sẽ làm tăng nguy cơ các bệnh dịứng nói chung ở trẻ lên gấp 2 – 3 lần, nguyên nhân là do sự thay đổi hệ visinh đường ruột của trẻ với mỗi hình thức đẻ và những stress mà mẹ gặp phảitrong quá trình sinh đẻ [22]

 Các yếu tố nguy cơ thời thơ ấu

 Nuôi con bằng sữa mẹ: ảnh hưởng của việc nuôi con bằng sữa mẹ đếnkhả năng mắc hen vẫn còn nhiều tranh cãi, một số nghiên cứu cho thấy trẻđược bú sữa mẹ hoàn toàn ít nhất trong 3 tháng có ít nguy cơ mắc hen trongkhoảng 2 – 5 tuổi, một số lại chứng minh điều ngược lại [23]

 Qui mô gia đình và tình trạng kinh tế xã hội: ở những nơi kinh tếchậm phát triển tỉ lệ hen phế quản tăng lên, nhưng không rõ ràng, điều này cóthể là hậu quả gián tiếp của nhiễm trùng lây lan, khởi phát tình trạng hen dịứng [24]

 Kháng sinh và nhiễm trùng đường hô hấp (đặc biệt là nhiễm trùngđường hô hấp dưới): việc sử dụng kháng sinh bừa bãi làm thay đổi đáp ứngmiễn dịch trong cơ thể những năm đầu đời do đó làm tăng nguy cơ nhiễmtrùng, đặc biệt là virus Những nhiễm trùng nặng ở đường hô hấp dưới gây

ra bởi virus trên nhưng trẻ vốn đã nhạy cảm về mặt di truyền với các dịnguyên hít có thể dẫn đến sai lệch trong đấp ứng của Th2 thúc đẩy bệnhhen khởi phát [25]

 Hít khói thuốc lá thụ động và tiếp xúc với vật nuôi (chó, mèo…): đềulàm tăng nguy cơ khởi phát hen

 Các yếu tố nguy cơ ở người trưởng thành

 Đặc thù nghề nghiệp: hen nghề nghiệp bao gồm các công việc phảitiếp xúc với sơn, hóa chất làm tóc, thuốc tẩy rửa,…

 Ô nhiễm môi trường

 Cơ địa atopy

 Hút thuốc lá hoặc cần sa làm khởi phát những đợt hen cấp với biểuhiện ho và khạc đờm tăng, dù đó chỉ lầ triệu chứng của viêm phế quản mạntính [26]

1.2.2 Cơ chế bệnh sinh hen phế quản

Sinh bệnh học của hen tương đối phức tạp Bất thường sinh lý chínhtrong hen là những đợt tắc nghẽn đường dẫn khí được đặc trưng bởi giới hạnluồng khí thở ra Tổn thương mô bệnh học nổi bật của hen là tình trạng viêmmạn tính đường dẫn khí, đi kèm với tình trạng tái cấu trúc đường dẫn khí.Những biến đổi về sinh lý và mô bệnh học trong hen là do các tế bào viêm, tếbào cấu trúc đường dẫn khí và nhiều hóa chất trung gian tương tác với nhaugây ra

1.2.2.1 Biến đổi mô bệnh học trong đường dẫn khí

Đặc điểm mô bệnh học của hen giống hệt nhau ở các kiểu hình hen

khác nhau: hen dị ứng (ngoại sinh), hen không dị ứng (nội sinh), hen nghềnghiệp, hen do aspirin và hen ở trẻ em Những biến đổi mô bệnh học này thấy

ở toàn bộ đường dẫn khí, nhưng không thấy ở nhu mô phổi; đặc biệt bệnhnhân hen nặng hơn thì có tình trạng viêm ở các phế quản nhỏ hơn Nhữngbiến đổi cấu trúc của phế quản (hay được mô tả là tái cấu trúc phế quản) tronghen bao gồm: tăng sản tế bào đài, xơ hóa và dầy màng nền do lắng đọngcollagen ở lớp dưới niêm, phì đại và tăng sản cơ trơn phế quản, tăng sản mạchmáu và phì đại tuyến nhầy ở lớp dưới niêm

Cấu trúc phế quản kích thước trung bình ở người bình thường (Hình A;giản đồ sơ lược được thể hiện trong Hình C) và người bị hen (Hình B; giản đồ

sơ lược được thể hiện trong Hình D) Có hiện tượng tái cấu trúc phế quảntrong hen: tăng sản tế bào đài, xơ hóa và dầy lớp màng nền, tăng sản mạchmáu, phì đại tuyến dưới niêm, và tăng thể tích cơ trơn

Dưới kính hiển vi, phế quản của bệnh nhân hen bị hẹp lại, sung huyết

và phù nề Niêm mạc phế quản bị bạch cầu ái toan đã hoạt hóa và các tế bàolympho T xâm nhập Các dưỡng bào trong niêm mạc cũng bị hoạt hóa Do lớp

tế bào biểu mô thường bở và dễ bị bong tróc nên sẽ làm tăng số lượng tế bàobiểu mô trong lòng phế quản Sung huyết là do có hiện tượng dãn mạch vàtăng sinh mạch máu ở lớp dưới niêm Thành của phế quản dầy lên và bị phù

nề, đặc biệt trong trường hợp hen ác tính Một biểu hiện khác thường gặptrong hen ác tính là tình trạng bít tắc lòng phế quản do sự hiện diện của nútnhầy Nút nhầy gồm glycoprotein do tế bào đài tiết ra và protein huyết tương

do hiện tượng thoát mạch [27]

Hình 1.1 Mô bệnh học phế quản ở người bị hen so với bình thường[28]

1.2.2.2 Viêm đường dẫn khí trong hen

Ở bệnh nhân hen, có tình trạng viêm niêm mạc từ khí quản đến tiểuphế quản tận, nhưng chủ yếu là ở các phế quản (đường dẫn khí có sụn); tuynhiên, cách các tế bào viêm tương tác với nhau và tình trạng viêm gây ra triệu

chứng hen như thế nào vẫn chưa được rõ (Hình 1.2) Mức độ viêm đường

dẫn khí tương quan kém với độ nặng của bệnh và tình trạng viêm này thậm

chí hiện diện ở bệnh nhân bị dị ứng nhưng không có triệu chứng hen Tìnhtrạng viêm này thường giảm với điều trị bằng corticoid dạng hít (ICS) Cóbằng chứng rõ ràng rằng, tình trạng viêm trong hen liên quan đến tăng đápứng đường dẫn khí và rối loạn chức năng hô hấp từ đó gây ra tắc nghẽnđường dẫn khí không hằng định [27].

Hình 1.2 Viêm đường dẫn khí gây tăng đáp ứng đường dẫn khí và triệu chứng ở

bệnh nhân hen [29]

Khi các kháng nguyên hít vào bị bắt giữ bởi các tế bào trình diệnkháng nguyên (TBTDKN) và được trình diện cho tế bào lympho T, giai đoạnviêm cấp tính xảy ra Các tế bào lympho T giúp đỡ loại 2 (Th2) đã được hoạthóa kích hoạt tế bào (TB) lympho B trở thành tương bào có khả năng sản xuất

kháng thể Tương bào tiết ra kháng thể IgE đặc hiệu kháng nguyên và cáckháng thể này gắn vào thụ thể IgE trên dưỡng bào để hoạt hóa dưỡng bào.Dưỡng bào hoạt hóa tiết ra histamine và histamine lại gắn vào các thụ thể trên

cơ trơn phế quản, từ đó gây co thắt và làm hẹp lòng phế quản Những đợtviêm cấp tính như thế được lặp đi lặp lại nhiều lần gây ra viêm mạn tính ởđường dẫn khí với tình trạng tăng bạch cầu ái toan và/hoặc tăng bạch cầu đanhân trung tính [30]

Hình 1.3 Qúa trình viêm trong hen Các tế bào viêm

 Dưỡng bào (mast cells): đóng vai trò quan trọng trong việc khởi

phát cơn co thắt phế quản khi tiếp xúc dị nguyên và các yếu tố kích thích gián

tiếp khác như gắng sức, tăng thông khí và sương mù Dưỡng bào tiết ra cáchóa chất trung gian gây co thắt phế quản như histamine, cysteinyl-leukotriene

và prostaglandin D2 cũng như các cytokines, chemokines, yếu tố tăng trưởng

và neurotrophins [31] Ở người bị hen, dưỡng bào đã hoạt hóa hiện diện ở lớpniêm mạc và lớp cơ trơn phế quản; tăng số lượng dưỡng bào tại lớp cơ trơn cóthể liên quan đến tình trạng tăng đáp ứng phế quản [32] Các dị nguyên hoạthóa dưỡng bào qua cơ chế phụ thuộc kháng thể IgE Kháng thể IgE đặc hiệugắn kết vào dưỡng bào khiến dưỡng bào nhạy hơn với các yếu tố kích thích.Tầm quan trọng của IgE trong sinh bệnh học của hen được nhấn mạnh bởi cácnghiên cứu cho thấy rằng kháng thể kháng IgE đã làm giảm triệu chứng hen

và giảm số đợt kích phát

 Đại thực bào(macrophages): Đại thực bào bắt nguồn từ đơn bào

máu, có thể di chuyển vào đường dẫn khí và bị dị nguyên hoạt hóa thông quathụ thể IgE ái lực thấp Đại thực bào có khả năng khởi phát kiểu đáp ứng viêmthông qua việc tiết một số cytokines Tuy nhiên, đại thực bào cũng tiết ra cáchóa chất trung gian kháng viêm như interleukine-10 (IL-10) nên vai trò củachúng trong hen vẫn chưa rõ [33]

 Tế bào đuôi gai (dendritic cells): Tế bào đuôi gai là những tế bào

trình diện kháng nguyên chính, chúng giống đại thực bào chuyên biệt trongbiểu mô đường dẫn khí Tế bào đuôi gai bắt giữ dị nguyên trên bề mặt đườngdẫn khí, biến chúng thành các peptides và di chuyển đến hạch lympho tạivùng Ở bệnh nhân hen, cytokine TSLP (thymic stromal lymphopoietin) đượctiết bởi tế bào biểu mô phế quản kích thích tế bào đuôi gai tiết chemokines

để thu hút tế bào Th2 đến đường dẫn khí

 Bạch cầu ái toan (eosinophils): Đường dẫn khí của bệnh nhân hen

được đặc trưng bởi sự xâm nhập bạch cầu ái toan Số lượng bạch cầu ái toan

đã hoạt hóa trong đường dẫn khí tăng lên khi hít phải dị nguyên Bạch cầu ái

toan gây tăng đáp ứng phế quản thông qua việc tiết các proteins cơ bản và cácgốc oxy hóa tự do Bạch cầu ái toan được huy động đến đường dẫn khí bằngcách chúng bám dính vào tế bào nội mô mạch máu trong hệ tuần hoàn củađường dẫn khí do sự tương tác giữa các phân tử bám dính, di chuyển vào lớpdưới niêm do tác động của các chemokines và sau đó chúng được hoạt hóa vàkéo dài thời gian sống còn Việc ức chế kháng thể chống lại IL-5 làm giảm sốlượng bạch cầu ái toan trong máu và trong đàm một cách rõ rệt và kéo dài,nhưng không làm giảm tình trạng tăng đáp ứng phế quản hoặc triệu chứnghen, mặc dù có thể làm giảm số đợt kịch phát ở một số bệnh nhân chọn lọc cótăng bạch cầu ái toan trong đường dẫn khí nhưng kháng corticoid Bạch cầu áitoan có thể quan trọng trong việc tiết yếu tố tăng trưởng gây tái cấu trúc phếquản và trong các đợt kịch phát [34].

 Bạch cầu đa nhân trung tính: Bạch cầu đa nhân trung tính đã hoạt

hóa thường tăng lên trong đường dẫn khí và đàm của vài bệnh nhân bị hennặng, ở bệnh nhân hen hút thuốc lá và trong đợt kịch phát, tuy nhiên bạch cầu

đa nhân trung tính lại kháng với tác dụng kháng viêm của corticoid vẫn chưađược rõ [35]

 Tế bào lympho T: Tế bào lympho T đóng vai trò rất quan trọng trong

việc điều hòa đáp ứng viêm ở bệnh nhân hen thông qua việc tiết các cytokineschuyên biệt, từ đó huy động và kéo dài thời gian sống cho bạch cầu ái toan vàduy trì số lượng dưỡng bào trong đường dẫn khí [36]

Hình 1.4 Nhiều tế bào và hóa chất trung gian liên quan trong hen và gây ra các

hậu quả trên đường dẫn khí

Các tế bào viêm tương tác với nhau, từ đó gây ra viêm cấp và mạn tính

ở đường dẫn khí Trên tế bào biểu mô đường dẫn khí: Quá trình viêm tronghen làm cho tế bào biểu mô đường dẫn khí bở và dễ bị bong tróc Bong tróc tếbào biểu mô có thể góp phần gây tăng đáp ứng đường dẫn khí bằng vài cáchsau: mất chức năng ngăn cản không cho kháng nguyên xuyên qua, mất cácenzymes có khả năng phân hủy một số hóa chất trung gian gây viêm nhấtđịnh, mất yếu tố thư giãn cơ và bộc lộ đầu tận cùng dây thần kinh cảm giác từ

đó gây ra phản xạ thần kinh của đường dẫn khí Việc tiếp xúc với khí ozone,nhiễm virus, hóa chất nhạy cảm và dị nguyên có thể gây tăng đáp ứng đườngdẫn khí vì tất cả các yếu tố kích thích này có thể làm tổn hại tế bào biểu mô

Gây xơ hóa: Ở tất cả bệnh nhân hen, việc lắng đọng collagen loại III

và V ngay dưới màng nền gây xơ hóa lớp dưới niêm và làm dầy màng nền Ởnhững bệnh nhân hen nặng hơn, xơ hóa xảy ra ở cả thành đường dẫn khí và cóthể gây ra hẹp đường dẫn khí không hồi phục

Cơ trơn đường dẫn khí: Ở bệnh nhân hen, thụ thể β có thể bị trơ với

bằng chứng là cơ trơn giảm đáp ứng với thuốc kích thích β dù số lượng thụthể β vẫn không giảm Bất thường này có thể là hậu quả của quá trình viêm

mạn tính Các hóa chất trung gian gây viêm làm biến đổi các kênh ion, đây lànhững kênh có khả năng điều hòa điện thế màng tế bào cơ trơn, do đó làmthay đổi tính hưng phấn của những tế bào này Ở bệnh nhân hen còn có tìnhtrạng phì đại và tăng sản tế bào cơ trơn Đây có thể là hậu quả của việc kíchthích tế bào cơ trơn do các yếu tố tăng trưởng khác nhau như yếu tố tăngtrưởng tiểu cầu hoặc endothelin-1 được tiết ra bởi tế bào viêm hoặc tế bàobiểu mô.

Đáp ứng tuần hoàn: Ở bệnh nhân hen, lưu lượng tuần hoàn niêm mạc

phế quản tăng lên nên có thể góp phần làm hẹp lòng phế quản Số lượng mạchmáu ở đường dẫn khí cũng tăng lên do có hiện tượng tăng sản mạch máu khiđáp ứng với các yếu tố tăng trưởng, đặc biệt yếu tố tăng trưởng nội mô mạchmáu Hiện tượng thoát huyết tương từ các tiểu tĩnh mạch sau mao mạch khiđáp ứng với các hóa chất gây viêm gây ra phù nề đường dẫn khí và thoáthuyết tương vào lòng phế quản

Tăng tiết nhầy: Tăng tiết nhầy góp phần hình thành các nút nhầy dính

gây bít tắc phế quản, đặc biệt trong hen ác tính Có hiện tượng tăng sản tuyếndưới niêm mạc ở đường dẫn khí lớn và tăng số lượng tế bào đài trong niêmmạc của tất cả đường dẫn khí Các hiện tượng này có thể do IL-13 gây ra

Điều hòa thần kinh: Những khiếm khuyết trong cơ chế điều hòa thần

kinh tự chủ có thể góp phần gây tăng đáp ứng đường dẫn khí, nhưng nhữngkhiếm khuyết này có thể là hậu quả của bệnh hen hơn là khiếm khuyếtnguyên phát Phản xạ phó giao cảm, thông qua sự phóng thích acetylcholinetác động lên các thụ thể muscarinic gây co thắt phế quản, có thể bị kích hoạttrong hen Các hóa chất trung gian gây viêm có thể kích hoạt dây thần kinhcảm giác, gây ra phản xạ phó giao cảm với tình trạng co thắt phế quản hoặctiết ra các neuropeptides viêm Các sản phẩm viêm có thể kích thích đầu dâythần kinh cảm giác trong lớp niêm mạc đường dẫn khí và làm dây thần kinh

trở nên tăng nhạy cảm Dây thần kinh của đường dẫn khí cũng có thể tiết racác chất dẫn truyền thần kinh, như chất P, có tác dụng gây viêm [37]

Hình 1.4 Sinh bệnh học của hen

1.2.3 Sinh lý bệnh hen phế quản

Co thắt phế quản là cơ chế chủ yếu gây giới hạn luồng khí thở tronghen, nhưng phù nề và sung huyết đường dẫn khí và bít tắc lòng phế quản dochất xuất tiết cũng có thể góp phần Giới hạn luồng khí thở biểu hiện bởi giảmthể tích thở ra gắng sức trong giây đầu tiên (FEV1 ), giảm tỉ lệ giữa FEV1 và

dung tích sống gắng sức (FVC), giảm lưu lượng thở ra đỉnh (PEF) và tăng sứccản đường thở Sự đóng sớm của các phế quản nhỏ trong thì thở ra gây ứ khíphổi (bẫy khí) và tăng thể tích khí cặn, đặc biệt là trong các đợt kịch phát vàtrong hen nặng Trong hen nặng, hiện tượng giảm thông khí cùng với tăng lưulượng máu gây ra bất tương hợp thông khí tưới máu và sung huyết phế quản.Tuy nhiên, suy hô hấp hiếm khi xảy ra, thậm chí ở bệnh nhân hen nặng, và áplực khí CO2 máu động mạch có khuynh hướng thấp do tình trạng tăng thôngkhí [38].

Tăng đáp ứng đường dẫn khí: là bất thường sinh lý đặc trưng của hen.

Đây là tình trạng đáp ứng co thắt phế quản quá mức với các yếu tố kích thíchđường hít mà các kích thích này là vô hại ở người bình thường Việc tăng tìnhtrạng tăng đáp ứng đường dẫn khí liên quan đến tần suất triệu chứng hen, do

đó, làm giảm tình trạng này là mục tiêu điều trị quan trọng Phế quản co thắtkhi đáp ứng với các chất kích thích trực tiếp, như histamine và methacholine,

và cả các yếu tố kích thích gián tiếp, yếu tố khiến dưỡng bào tiết chất co thắtphế quản hoặc kích hoạt dây thần kinh cảm giác Hầu hết các yếu tố kích pháttriệu chứng hen dường như tác động gián tiếp Các yếu tố này bao gồm dịnguyên, gắng sức, tăng thông khí, sương mù (bằng cách kích hoạt dưỡng bào)

và bụi kích ứng, khí sulfur dioxide (qua phản xạ phó giao cảm) [38]

Tái cấu trúc đường dẫn khí: Những biến đổi cấu trúc của đường dẫn

khí có thể dẫn đến hẹp đường dẫn khí không hồi phục Các nghiên cứutrong cộng đồng cho thấy, bệnh nhân hen có tình trạng sụt giảm chức năng

hô hấp nhanh hơn người khỏe mạnh; tuy nhiên, hầu hết bệnh nhân hen cóchức năng hô hấp bình thường hoặc gần bình thường suốt đời nếu họ đượcđiều trị hen hợp lý [39]

1.2 Điều trị dự phòng hen phế quản

1.2.1 Mục tiêu dự phòng hen phế quản theo GINA 2018

 Giảm tối thiểu các triệu chứng mạn tính, bao gồm các triệu chứng về đêm

 Giảm tối thiểu số cơn hen

 Không (hoặc hiếm khi) phải đi cấp cứu

 Giảm tối thiểu nhu cầu dùng thuốc cắt cơn cường beta 2

 Không bị giới hạn hoạt động thể lực kể cả khi gắng sức

 Thay đổi PEF < 20%, hoặc chức năng thông khí gần như bình thường

 Rất ít hoặc không có tác dụng phụ của thuốc

 Thiết lập kiểm soát hen càng sớm càng tốt

1.2.2 Nguyên tắc của dự phòng hen phế quản theo GINA 2018

Bốn thành phần chính của điều trị dự phòng hen phế quản là:

 Phát triển mối quan hệ bác sĩ – người bệnh hen

 Kiểm soát các yếu tố nguy cơ từ môi trường

 Theo dõi chức năng phổi bằng phương pháp đo cung lượng đỉnh

 Dùng thuốc điều trị dự phòng và thuốc giãn phế quản

 Phát triển mối quan hệ bác sĩ – người bệnh hen

Bác sĩ chăm sóc người bệnh hen có trách nhiệm giáo dục kiến thứccho bệnh nhân thông qua nhiều hình thức phong phú: thảo luận nhóm, tưvấn tập trung, câu lộc bộ hen, bằng tranh ảnh, video, bộ câu hỏi nhằmgiúp bệnh nhân:

 Tránh xa các yếu tố khởi phát hen

 Dùng thuốc đúng cách

 Hiểu rõ sự khác biệt giữa kiểm soát và giảm thiểu triệu chứng

 Nhận biết được những dấu hiệu cảnh báo bệnh hen đang trầmtrọng hơn

 Đánh giá được mức độ kiểm soát hen dựa vào triệu chứng vàthậm chí là qua chỉ số PEF

 Kiểm soát các yếu tố nguy cơ từ môi trường

Để nâng cao hiệu quả kiểm soát hen, bệnh nhân hen cần từng bướctránh xa các yếu tố nguy cơ khơi phát cơn hen

 Hoạt động thể chất nặng thường gây khởi phát cơn hen, bệnhnhân hen nên được dùng 1 liều SABA đường hít trước khi thựchiện những bài tập thể lực gắng sức

 Bệnh nhân hen mức độ trung bình đến nặng được khuyên tiêmphòng vắc xin cúm mỗi năm một lần

 Tránh xa các dị nguyên khởi phát cơn hen, bao gồm: khói thuốc

lá, thuốc uống, thức ăn, bọ nhà, lông súc vật, phấn hoa

 Theo dõi chức năng phổi bằng phương pháp đo cung lượng đỉnh vàcác chỉ số khác (FEV1, FEV1/FVC, )

Thăm dò chức năng hô hấp cho phép định lượng mức đọ tổn thương vàkhả năng phục hồi của quá trình thông khí ở phổi, do vậy thăm dò CNHHgiúp theo dõi hiệu quả điều trị hen trong thời gian dài Thăm dò CNHH cầnđược làm nhắc đi nhắc lại vì sự tắc nghẽn phế quản trong bệnh hen tiến triển

và thay đổi theo thời gian [40]

 Dùng thuốc điều trị dự phòng và thuốc giãn phế quản

 Dùng thuốc điều trị dự phòng và thuốc giãn phế quản theo bậc

 Dùng thuốc giảm viêm, giãn cơ trơn đường thở để cải thiện triệuchứng, tăng cường chức năng hô hấp

 Thuốc được dùng hàng ngày trong một thời gian dài

1.2.3 Các thuốc dự phòng hen phế quản

1.2.3.1 Corticoid đường hít, xịt hoặc khí dung (ICS)

Bảng 1.3 Liều ICS thấp, trung bình, cao ở người trưởng thành [41]

Fluticasone furoate (HFA) 100 – 250 >250 - 500 >500

1.2.3.3 Thuốc kháng Leukotrien

Trong những năm gần đây, nhiều điểm mới trong cơ chế bệnh sinhcủa hen phế quản đã được làm sáng tỏ, trong đó, vai trò của yếu tố viêm mạntính niêm mạc đường hô hấp với sự tham gia của nhiều loại tế bào và các hoạtchất trung gian được đặc biệt nhấn mạnh.Leukotriene (trước đây thường đượcbiết với tên gọi SRS-A) là một nhóm các hoạt chất trung gian hoá học có bảnchất là các axit béo, được Samuelsson và cộng sự phát hiện vào năm 1979[42] Đây là sản phẩm của quá trình chuyển hoá axit arachidonic theo conđường 5-Lipoxygenase trên màng của các bạch cầu ái toan, tế bào mast và