ĐÁNH GIÁ NỒNG độ PEPSINOGEN HUYẾT THANH với VIÊM TEO NIÊM mạc dạ dày THEO PHÂN LOẠI OLGA

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾTRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI TRẦN THỊ HẠNH ĐÁNH GIÁ NỒNG ĐỘ PEPSINOGEN HUYẾT THANH VỚI VIÊM TEO NIÊM MẠC DẠ DÀY THEO PHÂN LOẠI OLGA ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y H

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

TRẦN THỊ HẠNH

ĐÁNH GIÁ NỒNG ĐỘ PEPSINOGEN HUYẾT THANH VỚI VIÊM TEO NIÊM MẠC DẠ DÀY

THEO PHÂN LOẠI OLGA

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2018

TRẦN THỊ HẠNH

ĐÁNH GIÁ NỒNG ĐỘ PEPSINOGEN HUYẾT THANH VỚI VIÊM TEO NIÊM MẠC DẠ DÀY

THEO PHÂN LOẠI OLGA

Chuyên ngành: Nội khoa

Mã số: 60.72.01.40

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

TS Vũ Trường Khanh

HÀ NỘI – 2018

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 NÉT CƠ BẢN VỀ GIẢI PHẪU DẠ DÀY 3

1.1.1 Tâm vị 3

1.1.2 Đáy vị 3

1.1.3 Thân vị 3

1.1.4 Phần môn vị nằm ngang: Gồm:từ trên xuống : 3

1.2 PEPSINOGEN 4

1.2.1 Cấu tạo, cơ chế tổng hợp và bài biết pepsinogen 4

1.2.2 Nguồn gốc và phân bố của pepsinogen 4

1.2.3 Các phương pháp định lượng pepsinogen 5

1.2.4 Nồng độ pepsinogen ở người bình thường 6

1.3 VIÊM TEO NIÊM MẠC DẠ DÀY 7

1.3.1 Dịch tễ học 7

1.3.2 Nguyên nhân 7

1.3.3 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng 8

1.3.4 Cơ chế bệnh sinh 9

1.4 PHÂN LOẠI VDDM 9

1.4.1 Phân loại Sydney 9

1.4.2 Phân loại sydney cải tiến: phần nội soi và phần MBH 9

1.4.3 Phân loại theo OLGA 9

1.4.4 Phân loại KIMURA – TAKEMOTO 10

1.5 MỐI LIÊN QUAN GIỮA PEPSINOGEN VỚI VDDMT VÀ HP 10

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 11

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 11

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 11

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 11

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 11

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 11

2.2.4 Tiêu chí nghiên cứu 12

2.2.5 Tiêu chuẩn xác định trong nghiên cứu 12

2.2.6 Các bước tiến hành 13

2.3 PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU 15

2.4 ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU 15

CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 17

3.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NHÓM NGHIÊN CỨU 17

3.1.1 Đặc điểm về tuổi của nhóm nghiên cứu 17

3.1.2 Đặc điểm về giới của nhóm nghiên cứu 17

3.1.3 Đặc điểm lâm sàng của nhóm nghiên cứu 18

3.2 ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC PHÂN GIAI ĐOẠN THEO OLGA 18

CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 20

4.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NHÓM NGHIÊN CỨU: 20

4.2 ĐẶC ĐIỂM PHÂN LOẠI GIAI ĐOẠN VIÊM TEO NIÊM MẠC DẠ DÀY THEO OLGA 20

4.3 ĐẶC ĐIỂM NỒNG ĐỘ PGI, II, TỶ LỆ PGI/ II HUYẾT THANH THEO GIAI ĐOẠN VIÊM TEO NIÊM MẠC DẠ DÀY OLGA 20

4.4 TƯƠNG QUAN NỒNG ĐỘ PGI, II, TỶ LỆ PG I/II , THEO GIAI ĐOẠN OLGA Ở BỆNH NHÂN CÓ HP (+) VÀ HP (-) 20

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 21

DỰ KIẾN KHUYẾN NGHỊ 21 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Phân loại giai đoạn viêm dạ dày theo hệ thống OLGA 10Bảng 3.1: Đặc điểm tuổi của nhóm nghiên cứu 17Bảng 3.2: Đặc điểm lâm sàng của nhóm nghiên cứu 18Bảng 3.3 Bảng tỷ lệ phân loại giai đoạn viêm teo niêm mạc dạ dày theo

OLGA 18Bảng 3.4 Bảng giá trị trung bình PGI,II, tỷ lệ PG I/II theo giai đoạn OLGA

ở những BN HP (+) 19Bảng 3.5 Bảng giá trị trung bình PGI, II, tỷ lệ PG I/ II theo giai đoạn

OLGA ở bệnh nhân HP (-) 19Bảng 3.6 Bảng tỷ lệ theo vị trí viêm teo niêm mạc theo giai đoạn OLGA19

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Sự sản xuất pepsinogen I và pepsinogen II ở các vùng khác nhau

của dạ dày và hành tá tràng 5

Viêm teo niêm mạc dạ dày là một thuật ngữ mô học đặc trưng bởi viêmmạn tính, tế bào tuyến của niêm mạc dạ dày mất dần đi hoặc bị thay thế bằngcác tế bào biểu mô niêm mạc ruột, tuyến môn vị và mô xơ, có thể dẫn đến dịsản ruột, loạn sản (những tổn thương tiền ung thư) và ung thư Viêm teo niêmmạc dạ dày là bệnh ít triệu chứng nhưng lại phổ biến trên thế giới cũng như ởViệt Nam Tại Châu Âu người trên 60 tuổi bị VDDM là 30-50%, tại Nhật Bản

có 79%, Mỹ 38% người trên 50 tuổi bị VDDM [4] Ở Việt Nam tỷ lệ VDDM

là 89,5% ở tuổi 29 – 59 [5], [6], [7], tuổi dưới 50 có tỷ lệ viêm teo niêm mạc

dạ dày là 66,6% [5]

Teo niêm mạc được định nghĩa là “tình trạng mất tuyến thích hợp” Nguy

cơ UTDD có liên quan với mức độ nặng và mức độ lan rộng của tình trạngniêm mạc dạ dày [9] Hệ thống phân loại giai đoạn viêm teo niêm mạc dạ dàytheo OLGA (The Operative Link on Gastritis Assessment) được hình thànhdựa trên cơ sở tích hợp mức độ teo của niêm mạc dạ dày vùng hang vị và thân

vị [10] Hầu hết những trường hợp UTDD sớm và nghịch sản được phát hiện

ở giai đoạn III và IV theo phân loại OLGA [10], [11] Như vậy hệ thốngOLGA có thể giúp chọn lọc một nhóm nguy cơ cao để theo dõi nhằm phát

hiện UTDD sớm Ngay cả ở cộng đồng có nguy cơ UTDD cao thì tần suấtviêm teo niêm mạc dạ dày giai đoạn III, IV theo OLGA cũng chỉ chiếm một

tỷ lệ rất nhỏ [12] Do đó việc thực hiện sinh thiết đồng loạt rất khó thực hiện

do gánh nặng chi phí cho người bệnh, gánh nặng công việc cho bác sỹ nội soi

và bác sỹ giải phẫu bệnh so với lợi ích thu được

Định lượng pepsinogen (PG) huyết thanh là một phương pháp chẩn đoánkhông xâm lấn, có ý nghĩa phản ánh tình trạng hình thái và chức năng củaniêm mạc dạ dày PG là tiền chất của pepsin, được tồn tại dưới 2 dạng là PGI

và PGII, chủ yếu do tế bào chính của niêm mạc dạ dày bài tiết [13] Sự giảmnồng độ PGI huyết thanh, tỷ lệ PGI/PGII giảm có thể được sử dụng nhưnhững dấu ấn cho chẩn đoán các tổn thương dạ dày tiền ung thư [14], do đó sẽgiúp sàng lọc và chẩn đoán sớm nguy cơ UTDD Một công trình nghiên cứutại Trung Quốc năm 2017 về sự tương quan giữa các giai đoạn viêm teo niêmmạc dạ dày theo OLGA với nồng độ pepsinogen huyết thanh, cho thấy phầnlớn bệnh nhân viêm teo niêm mạc dạ dày phân loại theo OLGA giai đoạn III -

IV có nồng độ PGI giảm hoặc tỷ lệ PGI/PGII giảm chiếm tỷ lệ 73,9%, đặcbiệt là giai đoạn IV [15] Tuy nhiên ở Việt Nam chưa có công trình nghiêncứu nào về mối tương quan này

Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: Đánh giá nồng độ pepsinogen huyết thanh với viêm teo niêm mạc dạ dày theo phân loại OLGA.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 NÉT CƠ BẢN VỀ GIẢI PHẪU DẠ DÀY [16]

Dạ dày là phần giãn to nhất của ống tiêu hóa, ở giữa thực quản và ruộtnon, nó nằm ở các vùng thượng vị, rốn, hạ sườn trái của bụng Dung tích dạdày khoảng 1000ml ở tuổi dậy thì, 1500ml ở người trưởng thành Dạ dày rỗnghình chữ J với 2 thành trước và sau, hai bờ cong bé và lớn, và 2 đầu là tâm vị

ở trên và môn vị ở dưới

Các phần của dạ dày từ trên xuống dưới: tâm vị, đáy vị, thân vị, phầnmôn vị:

1.1.1 Tâm vị

Là vùng dạ dày vây quanh lỗ tâm vị, đoạn bụng của thực quản như mộthình nón cụt, nền của hình nón cụt liên tiếp với lỗ tâm vị Bờ phải của thựcquản liên tiếp với bờ cong nhỏ,bờ trái liên tiếp với bờ cong lớn tại một gócnhọn gọi là khuyết tâm vị

1.1.2 Đáy vị (hay còn gọi là phình vị)

Là phần dạ dày nằm ở trên bên trái lỗ tâm vị và cách thực quản bởikhuyết tâm vị

1.1.3 Thân vị: nằm dưới đáy vị, ngăn cách với đáy vị bởi một mặt phẳng

nằm ngang qua lỗ tâm vị, ở dưới thân vị ngăn cách với môn vị bởi một mặtphẳng nằm ngang đi qua khuyết góc của bờ cong nhỏ và giới hạn trái của chỗphình hang môn vị của bờ cong lớn

1.1.4 Phần môn vị nằm ngang: Gồm:từ trên xuống :

* Hang vị

* Ống môn vị: phần dưới hang vị thu nhỏ lại như cái phễu đổ vào môn vị

* Môn vị: là vùng dạ dày vây quanh lỗ môn vị, một lỗ thông từ dạ dày

sang tá tràng

1.2 PEPSINOGEN

1.2.1 Cấu tạo, cơ chế tổng hợp và bài biết pepsinogen

Pepsinogen là một tiền chất của enzym pepsin Pepsin là một endopeptidase

có tác dụng thủy phân protein thành proteose, pepton, polypeptid, ngoài rapepsin còn có khả năng tiêu hóa collagen thành phần chủ yếu của mô liên kết

gữa các tế bào thịt [17] Cấu tạo của PG là một protein gồm 375 acid amin, có

trọng lượng phân tử khoảng 42000 Da PG tồn tại dưới 2 dạng: PGI, PGII Hailoại PG chủ yếu do tế bào chính của niêm mạc dạ dày tổng hợp và bài tiết

Điều hòa tổng hợp và bài tiết PG theo cơ chế feed- back PG được dự trữtrong các hạt nội bào, khi có kích thích hóa học hoặc vật lý nó sẽ được bài tiếtvào trong lòng dạ dày Trong lòng dạ dày, ngay khi PG tiếp xúc với HCL, đặcbiệt khi chúng tiếp xúc với một ít pepsin được tạo ra trước đó cộng thêm HCLchúng được hoạt hóa thành pepsin, pepsin hoạt động mạnh nhất ở pH từ 2 đến

3 và bị bất hoạt ở pH >5 [17] PG được bài tiết theo 2 cơ chế: một là thông qua

chất truyền tin thứ hai là AMP vòng, hai là thông qua chất truyền tin thứ 2 làion calci – phụ thuộc vào nồng độ calci nội bào Ngoài ra quá trình điều hòa bàitiết PG cũng có liên quan tới sự hoạt hóa PK-C (Protein kinase C)

Một lượng nhỏ PG khoảng 1% được bài tiết vào máu, vì vậy định lượngnồng độ PGI, PGII huyết thanh cho phép đánh giá được tình trạng niêm mạc

dạ dày Xét nghiệm PG huyết thanh được ví như là một chỉ thị của teo niêmmạc dạ dày,phản ánh tình trạng chức năng và hình thái của niêm mạc dạ dày,

nó được đề xuất là một dấu hiệu dự báo hữu ích của UTDD [15]

1.2.2 Nguồn gốc và phân bố của pepsinogen

PGI và PGII có nguồn gốc từ các tế bào chính vùng thân vị và phình vị.PGII còn được bài biết từ các tế bào chính vùng tuyến đáy vị, tế bào nhàyvùng cổ tuyến ở phình vị, tuyến tâm vị, những tê bào tuyến môn vị, hang vị,tuyến Bruney ở tá tràng và tuyến tiền liệt Sự khác nhau này giữa PGI và PGII

rất có ý nghĩa vì sự thay đổi nồng độ của chúng trong huyết thanh sẽ phản ánhnhững bất thường về tình trạng mô học của niêm mạc dạ dày, mà không cầnsinh thiết niêm mạc dạ dày

Hình 1.1 Sự sản xuất pepsinogen I (màu đỏ) và pepsinogen II (màu vàng) ở các vùng khác nhau của dạ dày và hành tá tràng: 1: vùng tâm vị, 2: vùng đáy

vị và thân vị, 3: vùng môn vị, 4: vùng hành tá tràng.

1.2.3 Các phương pháp định lượng pepsinogen

Hiện nay định lượng PG có tương đối nhiều phương pháp, đây cũng lànguyên nhân gây ra kết quả có sự khác biệt gữa các nghiên cứu khác nhau.Dưới đây là một số phương pháp định lượng PG hiện nay [18]:

 ELISA (Enzym-Linked Immunosorbent Assay): XN hấp thụ miễn dịchliên kết enzym

 IRMA (Immunoradimetric assay): XN đo miễn dịch phóng xạ

 CMIA (Chemiluminescent Microparticle Tmmunossay): XN miễndịch vi hạt hóa phát quang

 CLIA (Chemiluminescent Immunoassay): XN miễn dịch hóa phát quang

 CLEIA (Chemiluminescent enzym Immunoassay): XN miễn dịchenzym hóa phát quang

 EIA ( Enzym immunoassay): XN miễn dịch enzym.

 LIA (Latex immunoassay): XN miễn dịch ngưng kết latex

Trong đó CMIA – XN miễn dịch vi hạt hóa phát quang là phương phápthường được sử dụng ở Việt Nam

1.2.4 Nồng độ pepsinogen ở người bình thường

Nồng độ PG huyết thanh ở người bình thường là một hằng số tương đối,

có thể khác nhau giữa những người khác nhau Có nhiều yếu tố có thể ảnhhưởng tới như: tuổi, giới, hút thuốc lá, uống rượu, chủng tộc, Cả PGI, IIđược bài tiết vào lòng lòng dạ dày cũng như trong máu, PGII được hấp thu vàchuyển hóa hoàn toàn bởi thận nhưng chỉ hai phần ba lượng PGI được thậnchuyển hóa Vì vậy có thể định lượng được được cả PGI, PGII trong khi nướctiểu chỉ có PGI Mặt khác PG còn được niêm mạc ruột tái hấp thu

Hiện tại người Việt Nam chưa có một ngưỡng cụ thể nào để áp dụng chongười bình thường và người bệnh Tuy nhiên trên thế giới có nhiều công trìnhnghiên cứu đã đưa ra một số chỉ số cut-off về giá trị của PGI(A), PGII(C), tỷ

lệ PGI/II (A/C) Một trong số các nghiên cứu đó là nghiên cứu của N Broutet

và cộng sự năm 2003 tại châu Âu trên những người có triệu chứng khó tiêu đãđưa ra một số giá trị như sau:

Giá trị trung bình của mỗi dấu ấn sinh học trong mẫu là: PGA: 77,4 μg

l − 1; PGC: 13,2 μg l − 1; PGA / PGC: 6,7 Điểm cắt tốt nhất cho PGA / PGC

là 5,6, với độ nhạy 65% và độ đặc hiệu 77,9% Đối với teo liên quan đến H.pylori hoặc teo đa điểm Điểm cắt tốt nhất cho PGA / PGC là 4,7, với độ nhạy77,1% và độ đặc hiệu 87,4% Kết quả cho thấy chỉ có tỷ lệ PGA / PGC mới cóthể được coi là dấu ấn sinh học đối với tổn thương tiền ung thư dạ dày, và cóthể hữu ích như xét nghiệm sàng lọc [19]

Tỷ lệ mắc VDDMT ở người có nhiễm H.P tại các nước Tây Âu là 60%,Nhật Bản khoảng 80% [21] Cho dù là ở vùng nào thì tỷ lệ mắc viêm dạ dàymạn tính ở người nhiễm H.P cũng cao hơn người không nhiễm H.P

Ở Việt Nam tỷ lệ viêm dạ dày mạn tính khoảng 68,7-88,4% [22]

1.3.2 Nguyên nhân

Khi bấm sinh thiết niêm mạc dạ dày qua nội soi ở những bệnh nhân viêm

dạ dày mạn tính thì thường rất phổ biến phát hiện có nhiễm khuẩn HP, tuynhiên một số trường hợp không nhiễm khuẩn Có 3 nguyên nhân viêm dạ dàymạn tính không nhiễm khuẩn gặp chủ yếu và có ý nghĩa lâm sàng là: viêm teoniêm mạc dạ dày tự miễn dịch, viêm dạ dày lymphocytic, viêm dạ dày có dịsản ruột đặc biệt là bệnh Crohn [24]

HP: Năm 1982 Marshall và Warren tìm ra vi khuẩn HP đã làm sáng tỏvấn đề nguyên nhân của VDDM Một nghiên cứu của Sharma và CS năm

2014 cũng cho kết quả H pylori được ghi nhận ở 93% ở bệnh nhân viêm teo

niêm mạc dạ dày mạn tính [25] Khi điều trị diệt khuẩn H.P trên những bệnh

nhân này thì lâm sàng và MBH đều được cải thiện tốt tương ứng Do vậy cóthể kết luận H.P là nguyên nhân chủ yếu của VDDMT

 Tự miễn: chiếm tỷ lệ nhỏ

 Viêm dạ dày mạn tính lymphocytic

 Các yếu tố nguy cơ khác:

o Rượu, thuốc lá, một số loại thuốc (aspirin, corticoid, NSAID,

o Bệnh hệ thống: Hay gặp trong một số bệnh hệ thống: Viêm khớpdạng thấp, xơ cứng bì,

o Chế độ ăn thiếu đạm, hoặc thiếu mỡ và các vitamin, thói quen ănuống không đúng giờ

1.3.3 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng

XN huyết thanh: Định lượng PG, Gastrin huyết thanh Các xét nghiệmnày có giá trị trong chẩn đoán VDDM, đánh giá được tình trạng viêm teo

niêm mạc hang vị và thân vị, đánh giá nguy cơ ung thư dạ dày Kể từ những

năm 1990, xét nghiệm pepsinogen huyết thanh được coi như một dấu hiệu choviêm dạ dày teo mãn tính đã được kết hợp vào các chương trình sàng lọc ungthư dạ dày, trên cơ sở thử nghiệm, để xác định những người có nguy cơ ungthư dạ dày cao [29] Với viêm teo niêm mạc dạ dày nặng ở thân vị nồng độPGI <30 ng / ml có độ nhạy 89,5%, nồng độ của Gastrin > 100 pmol / ml có

độ đặc hiệu là 90,2% Theo đó, mẫu sinh thiết với những thay đổi teo nghiêm

trọng chỉ ra mức độ teo, liên quan chặt chẽ với những thay đổi trong nồng độPGI huyết thanh và nồng độ gastrin huyết thanh [30]

- Dòng máu tưới cho lớp niêm mạc dạ dày

Khi các yếu tố tấn công tăng lên, hoặc các yếu tố bảo vệ giảm đi sẽ hìnhthành tổn thương cấp tính, sau đó nếu kéo dài sẽ dẫn tới VDDMT

1.4 PHÂN LOẠI VDDM

Hiện tại có nhiều phân loại VDDM trên cơ sở nội soi và MBH

Một số phân loại phổ biến:

1.4.1 Phân loại Sydney (1990)

1.4.2 Phân loại sydney cải tiến: phần nội soi và phần MBH

1.4.3 Phân loại theo OLGA

Phân loại dựa trên cơ sở tích hợp chỉ số teo niêm mạc vùng hang vị vàthân vị [27, 28]

Bệnh nhân được sinh thiết 5 mẫu ở các vị trí theo khuyến cáo của hệthống Sydney cải tiến để đánh giá mô bệnh học [13] Teo niêm mạc được địnhnghĩa là “tình trạng mất tuyến thích hợp” Ở mỗi vị trí sinh thiết, mức độ teođược tính theo tỉ lệ % các tuyến thích hợp bị mất và được tính điểm như sau:Không teo (0%): 0 điểm Teo nhẹ (1-30%): 1 điểm Teo vừa (31 – 60%): 2điểm Teo nặng (> 60%): 3 điểm

Tính điểm teo trung bình của vùng hang vị và điểm teo của vùng thân vị

để xác định giai đoạn của viêm dạ dày theo hệ thống OLGA

Bảng 1.1 Phân loại giai đoạn viêm dạ dày theo hệ thống OLGA (27,28)

Điểm teo

Thân vị Không teo

(0)

Teo nhẹ (1)

Teo vừa (2)

Teo nặng (3)

Han

g vị

Không teo (0) Giai đoạn 0 Giai đoạnI Giai đoạn II Giai đoạn II

Teo nhẹ (1) Giai đoạn I Giai đoạn I Giai đoạn II Giai đoạn III

Teo vừa (2) Giai đoạn II Giai đoạn II Giai đoạn III Giai đoạn IV

Teo nặng (3) Giai đoạn III Giai đoạn III Giai đoạn IV Giai đoạn IV

1.4.4 Phân loại KIMURA – TAKEMOTO

1.5 MỐI LIÊN QUAN GIỮA PEPSINOGEN VỚI VDDMT VÀ HP

 VDDMT có liên quan chặt chẽ với HP, HP có thể coi là nguyên nhâncủa hơn 90 % VDDMT