KHẢO sát đặc điểm DỊCH tế, lâm SÀNG và cận lâm SÀNG BỆNH NHÂN LUPUS BAN đỏ đến KHÁM và điều TRỊ tại PHÒNG KHÁM dị ỨNG MIỄN DỊCH lâm SÀNG, BỆNH VIỆN đại học y dược TP HCMTỪ 0172018 đến 0172019

LBĐHT đặc trưng bởi sự xuất hiện của các tếbào lympho B và T tự phản ứng, chịu trách nhiệm sản xuất ra hàng loạt tựkháng thể bệnh lý nhằm vào các kháng nguyên đích ở trong nhân, bào tươn

TRẦN THIÊN TÀI

KH¶O S¸T §ÆC §IÓM DÞCH TÕ, L¢M SµNG Vµ CËN L¢M SµNG BÖNH NH¢N LUPUS BAN §á §ÕN KH¸M Vµ §IÒU TRÞ

T¹I PHßNG KH¸M DÞ øNG MIÔN DÞCH L¢M SµNG,

BÖnh ViÖn §¹I HäC Y D¦îC TP.HCM Tõ 01/7/2018 §ÕN 01/7/2019

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

HÀ NỘI - 2018

TRẦN THIÊN TÀI

KH¶O S¸T §ÆC §IÓM DÞCH TÕ, L¢M SµNG Vµ CËN L¢M SµNG BÖNH NH¢N LUPUS BAN §á §ÕN KH¸M Vµ §IÒU TRÞ

T¹I PHßNG KH¸M DÞ øNG MIÔN DÞCH L¢M SµNG,

BÖnh ViÖn §¹I HäC Y D¦îC TP.HCM Tõ 01/7/2018 §ÕN 01/7/2019

Chuyên ngành : Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng

Mã số : 60720140

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS Hoàng Thị Lâm

HÀ NỘI - 2018MỤC LỤC

1.1 ĐẠI CƯƠNG 3

1.2 SINH BỆNH HỌC CỦA SLE 4

1.2.1 Vai trò yếu tố gen 4

1.2.2 Vai trò của yếu tố môi trường 5

1.2.3 Yếu tố hoóc môn 7

1.3 CÁC BIỂU HIỆN LÂM SÀNG TRONG SLE 7

1.3.1 Các biểu hiện ở cơ xương khớp 7

1.3.2 Các biểu hiện tại thận – tổn thương thận lupus 8

1.3.3 Biểu hiện tim mạch 13

1.3.4 Biểu hiện ở hệ hô hấp 13

1.3.5 Biểu hiện ở hệ thần kinh – tâm thần 14

1.3.6 Biểu hiện ở máu và tổ chức tạo máu 14

1.3.7 Biểu hiện ở hệ tiêu hoá 14

1.3.8 Biểu hiện ở mắt 15

1.4 ĐIỀU TRỊ LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG 15

1.4.1 Các thuốc chống viêm không phải steroid 15

1.4.2 Thuốc chống sốt rét 15

1.4.3 Corticoid 15

1.4.4 Thuốc ức chế miễn dịch 17

1.5 RỐI LOẠN MIỄN DỊCH DỊCH THỂ TRONG LUPUS THẬN 18

1.5.1 Các tự kháng thể 18

1.5.2 Các bất thường miễn dịch khác 19

1.6 RỐI LOẠN MIỄN DỊCH TẾ BÀO 21

1.7 TỔNG QUAN VỀ TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN SLE 22

2.2 THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU 28

2.3 ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU 28

2.4 CỠ MẪU 28

2.5 PHƯƠNG PHÁP CHỌN MẪU 29

2.6 QUY TRÌNH THỰC HIỆN NGHIÊN CỨU 29

2.7 CÁC CHỈ SỐ NGHIÊN CỨU 29

2.8 THU THẬP VÀ PHÂN TÍCH SỐ LIỆU 33

2.9 SAI SỐ VÀ KHỐNG CHẾ SAI SỐ 33

2.10 ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU 33

CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 35

3.1 ĐẶC ĐIỂM ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 35

3.1.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi 35

3.1.2 Phân bố bệnh nhân theo giới tính 35

3.1.3 Phân bố bệnh nhân theo nơi cư trú 36

3.1.4 Đặc điểm các tiêu chuẩn chẩn đoán theo ACR 1997, SLEDAI-2K ở lần khám đầu tiên 36

3.2 ĐÁNH GIÁ SỰ THAY ĐỔI CÁC BIỂU HIỆN LÂM SÀNG, SINH HỌC VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ DỰA VÀO SỰ THAY ĐỔI CHỈ SỐ HOẠT ĐỘNG BỆNH SLEDAI-2K TRƯỚC VÀ SAU 3 THÁNG ĐIỀU TRỊ 39

3.2.1 Đánh giá sự thay đổi các biểu hiện lâm sàng 39

3.2.2 Đánh giá thay đổi các biểu hiện sinh học 39

3.2.3 Thay đổi SLEDAI-2K trước và sau điều trị 3 tháng 42

3.3 TỈ LỆ BỆNH NHÂN CÓ CHỈ ĐỊNH NHẬP VIỆN Ở LẦN KHÁM ĐẦU TIÊN VÀ LẦN TÁI KHÁM SAU 3 THÁNG 43

TÀI LIỆU THAM KHẢO

ACR : American college of rheumatology

(Hội Thấp khớp học Hoa Kỳ)ANA : Antinuclear antibody (Kháng thể kháng nhân)

Anti-Sm : Anti smith (Kháng thể kháng Smithe)

Ig : Immuno globulin (Globulin miễn dịch)

ISN : Internal Society Nephropogy (Hội quốc tế thận học)

KT : Kháng thể

LBĐHT : Lupus ban đỏ hệ thống

RPS : Renal Pathology Society (Hội bệnh học thận)

SLE : Systemic Lupus Erythematosus (Lupus ban đỏ hệ thống)SLEDAI : Systemic lupus erythrmatosus disese action index

(Chỉ số hoạt động bệnh lupus ban đỏ hệ thống)

Bảng 1.1: Các yếu tố môi trường có liên quan đến bệnh sinh của SLE 6

Bảng 1.2: Tiêu chuẩn chẩn đoán SLE theo ACR 1997 23

Bảng 1.3: Tiêu chuẩn chẩn đoán SLE theo SLICC 2012 25

Bảng 2.1: Thang điểm SLEDAI-2K 30

Bảng 2.2: Ý nghĩa thay đổi điểm SLEDAI trước sau điều trị 32

Bảng 3.1: Đặc điểm tiêu chuẩn chẩn đoán theo ACR 1997 36

Bảng 3.2: Các biểu hiện sinh học của bệnh nhân 37

Bảng 3.3: Chỉ số hoạt động bệnh SLEDAI-2K 38

Bảng 3.4: Thay đổi các biểu hiện lâm sàng 39

Bảng 3.5: Thay đổi kháng thể kháng nhân 39

Bảng 3.6: Thay đổi kháng thể kháng ds-DNA 40

Bảng 3.7: Thay đổi kháng thể kháng Sm 40

Bảng 3.8: Thay đổi nồng độ bổ thể C3 trong huyết thanh 40

Bảng 3.9: Thay đổi nồng độ bổ thể C4 trong huyết thanh 40

Bảng 3.10: Cải thiện các giá trị huyết học trước và sau điều trị 41

Bảng 3.11: Thay đổi hồng cầu niệu, bạch cầu niệu 41

Bảng 3.12: Thay đổi ure máu 41

Bảng 3.13: Thay đổi creatinin máu 42

Bảng 3.14: Thay đổi SLEDAI-2K trước và sau điều trị 3 tháng 42

Bảng 3.1.5: Tỉ lệ bệnh nhân có chỉ định nhập viện ở lần khám đầu tiên và lần tái khám sau 3 tháng 43

Biểu đồ 3.1 Tỉ lệ nhóm tuổi của đối tượng tham gia nghiên cứu 35

Biểu đồ 3.2 Tỉ lệ giới tính của đối tượng tham gia nghiên cứu 35

Biểu đồ 3.3 Tỉ lệ nơi cư trú của đối tượng tham gia nghiên cứu 36

Biểu đồ 3.4 Đặc điểm tiêu chuẩn chẩn đoán theo ACR 1997 37

Biểu đồ 3.5 Chỉ số mức độ hoạt động của bệnh 38

Biểu đồ 3.6 Tỉ lệ bệnh nhân có chỉ định nhập viện ở lần khám đầu tiên và lần tái khám sau 3 tháng 43

Hình 1.1 Viêm cầu thận lupus tăng sinh gian mạch 12Hình 1.2 Viêm cầu thận lupus tăng sinh 12Hình 1.3 Viêm cầu thận lupus màng 12

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 1.1 Các con đường hoạt hóa bổ thể 20

Sơ đồ 2.2 Tóm tắt các bước tiến hành nghiên cứu 29

ĐẶT VẤN ĐỀ

Lupus ban đỏ hệ thống (LBĐHT) là một trong những bệnh tự miễndịch hệ thống thường gặp nhất LBĐHT đặc trưng bởi sự xuất hiện của các tếbào lympho B và T tự phản ứng, chịu trách nhiệm sản xuất ra hàng loạt tựkháng thể bệnh lý nhằm vào các kháng nguyên đích ở trong nhân, bào tương,màng tế bào, các protein nền hoặc trong huyết tương Các cơ quan thường bịtổn thương bao gồm khớp, da, thận, tế bào máu, tim, phổi, thần kinh…Bệnhthường gặp ở nữ giới, nhiều nhất ở độ tuổi cho con bú Cho đến nay cănnguyên bệnh SLE vẫn còn nhiều vấn đề chưa được biết rõ, nhưng nhiềunghiên cứu khác nhau đã gợi ý rằng các yếu tố di truyền, miễn dịch, hoócmôn giới tính và môi trường là những yếu tố quan trọng trong cơ chế bệnhsinh SLE [1] [12]

Tỷ lệ mắc bệnh SLE rất khác nhau tùy theo từng nước, từng chủng tộc

và thời điểm nghiên cứu Theo những nghiên cứu gần đây, bệnh có độ lưuhành ƣớc tính trong khoảng 20 - 150 ca/ 100.000 dân, riêng ở phụ nữ làkhoảng 164 - 406 ca/ 100.000 dân, tức là đã tăng xấp xỉ 3 lần so với 4 thập kỷtrước Ở nước Mỹ tỷ lệ mắc bệnh thay đổi từ 15-50/100000 dân Tỷ lệ mắccao nhất ở nhóm người Mỹ gốc Phi [1] [13]

Rối loạn về miễn dịch dịch thể đã được chứng minh là một trong nhữngrối loạn bệnh học đặc trưng của bệnh SLE Một trong những rối loạn miễndịch quan trọng này là sự xuất hiện các tự kháng thể kháng lại các thành phầnkháng nguyên nhân của cơ thể trong đó có hai tự kháng thể quan trọng nhất làkháng thể kháng chuỗi kép DNA (ds-DNA) và kháng thể kháng nhân (ANA)

Do vậy các tự kháng thể này đã được các nhà khoa học đưa vào tiêu chuẩnchẩn đoán SLE Giảm bổ thể C3, C4 cũng là biểu hiện rối loạn miễn dịchquan trọng có độ nhạy và độ đặc hiệu cao trong chẩn đoán và tiên lượng bệnhSLE Nồng độ C3, C4 có thể giảm trước khi xuất hiện các đợt cấp và thườngtrở về bình thường trong giai đoạn bệnh ổn định do đó cùng với sự thay đổihiệu giá kháng thể kháng ds-DNA, sự thay đổi nồng độ các thành phần bổ thể

C3, C4 đã được nhiều tác giả sử dụng không chỉ trong chẩn đoán và tiênlượng bệnh mà còn cả trong việc đánh giá hiệu quả điều trị bệnh SLE [9] [17].

Về điều trị trong những năm gần đây đã có nhiều nghiên cứu chứngminh vai trò của việc sử dụng các thuốc corticoide, thuốc gây độc tế bào đểđiều trị lupus nhằm các mục đích hạn chế tử vong, duy trì chất lượng cuộcsống cho người bệnh [2]

Hiện nay, bệnh viện Đại học Y Dược TP.HCM là bệnh viện tuyến cuối

và là một trong những bệnh viện hàng đầu của cả nước Bệnh viện cũng là nơiđầu tiên tại miền Nam triển khai chuyên ngành Dị ứng miễn dịch lâm sàng.Phòng khám Dị ứng miễn dịch lâm sàng của bệnh viện đã đi vào hoạt động từtháng 6 năm 2013, tiếp nhận khám và điều trị các bệnh nhân bệnh dị ứng và

tự miễn Trong nhóm bệnh nhân bệnh tự miễn đến khám, các bệnh lý thườnggặp nhất là lupus ban đỏ, xơ cứng bì, viêm bì cơ, viêm mạch v.v…Trong đó

tỷ lệ bệnh lupus ban đỏ chiếm đa số Và từ trước đến nay chưa có một nghiêncứu nào được thực hiện tại đây để đánh giá về đặc điểm bệnh nhân bệnh lupusđến điều trị tại phòng khám Từ thực tiễn trên, chúng tôi quyết định thực hiện

đề tài “Khảo sát đặc điểm dịch tễ, cận lâm sàng và lâm sàng bệnh nhân

bệnh lupus ban đỏ đến khám và điều trị tại phòng khám Dị ứng miễn dịch lâm sàng, bệnh viện Đại học Y Dược TP.HCM từ 01/7/2018 đến 01/7/2019” Với đề tài này, nhằm mục đích đưa ra cái nhìn cụ thể về các bệnh

nhân đến khám vì bệnh lupus ban đỏ, những vấn đề thực tế còn tồn đọngtrong việc đánh giá và điều trị cho người bệnh Đề tài gồm các mục tiêu sau:

1 Mô tả đặc điểm đối tượng nghiên cứu: dịch tể, lâm sàng, cận lâm sàng

và chỉ số hoạt động bệnh SLEDAI-2K tại lần khám đầu tiên theo các triệu chứng trong tiêu chuẩn chẩn đoán SLE của Hội Thấp khớp học Hoa Kỳ (ACR) chỉnh sửa năm 1997.

2 Đánh giá sự thay đổi các biểu hiện lâm sàng, sinh học và hiệu quả điều trị dựa vào sự thay đổi chỉ số hoạt động bệnh SLEDAI-2K trước và sau

3 tháng điều trị.

3 Xác định tỷ lệ bệnh nhân có chỉ định nhập viện điều trị ở lần khám đầu tiên và sau điều trị 3 tháng.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN1.1 ĐẠI CƯƠNG

Lupus đã được y học biết đến từ đầu thế kỷ XIX, nhưng mới chỉ đượccoi là bệnh ngoài da không nguy hiểm Năm 1828, BieHe miêu tả “ban đỏ rảirác” đối xứng và phân biệt lupus “tổn thương sâu” với “tổn thương bề mặt”.Năm 1845, Hebra mô tả tổn thương ngoài da như hình cánh bướm ở mặt

Danh từ “Lupus ban đỏ” được Cazenave đưa ra năm 1851 với hai thể: thể nhẹ

tổn thương ngoài da và thể nặng kèm theo các tổn thương nội tạng Đến năm 1872, Kaposi chia lupus ban đỏ hệ thống (SLE) thành hai thể lâmsàng: Lupus dạng đĩa và Lupus dạng lan toả ở dạng lan toả mà Kaposi miêu

tả ngoài những biểu hiện ngoài da còn có các tổn thương khác như máu, thần

kinh, nội tạng… kèm theo sốt mà ông gọi là sốc nhiễm độc

Năm 1895 - 1904, Osler là người đầu tiên mô tả những biểu hiện toànthân của bệnh lupus ban đỏ: viêm khớp, viêm phổi và các biểu hiện ở thận, ở

hệ thần kinh… đồng thời ông cũng thông báo những tổn thương nội tâm mạc

và ngoại tâm mạc trong nhóm bệnh đặc biệt có ban đỏ xuất hiện Nửa đầu thế kỷ XX ghi nhận những biểu hiện mô học của bệnh: các tổnthương cầu thận được thấy trên 23 ca bệnh và tới năm 1942 Klemperer vàBachs đã đưa hướng nghiên cứu theo bệnh tạo keo

Năm 1948, Hargraves và cộng sự đã phát hiện ra tế bào LE Năm 1950,Hassik tìm ra yếu tố miễn dịch có vai trò quan trọng trong sự hình thành tếbào LE, quan điểm về một bệnh tự miễn được hình thành

Cuối cùng sự phát hiện kháng thể kháng nhân do Coons và Frion năm

1957 đã dẫn đến sự tìm ra một loạt các tự kháng thể khác, đánh dấu một mốcquan trọng khẳng định lupus ban đỏ là một bệnh tự miễn [5] [6]

1.2 SINH BỆNH HỌC CỦA SLE

Cho đến nay nguyên nhân gây bệnh SLE vẫn còn chưa được biết rõ Tuyvậy phần lớn các nghiên cứu gợi ý rằng các yếu tố như: di truyền, hoóc môngiới tính, môi trường đóng vai trò quan trọng trong bệnh nguyên SLE [5]

1.2.1 Vai trò yếu tố gen [9] [24]

Có nhiều bằng chứng về mặt dịch tễ chứng minh yếu tố gen có vai tròquan trọng trong cơ chế bệnh sinh của lupus Tỉ lệ mắc bệnh lupus khác nhau

có ý nghĩa giữa các chủng tộc do tính nhạy cảm của các bệnh nhân khác nhau.Người vùng Địa trung hải có nguy cơ mắc bệnh lupus cao gấp 3-6 lần so vớingười da trắng (Reveille và cộng sự 1998) [26] Hơn nữa, nghiên cứu trẻ sinhđôi cho thấy tỉ lệ trẻ cùng mắc bệnh lupus ở những đứa trẻ sinh đôi cùngtrứng là 34% trong khi đó ở trẻ sinh đôi khác trứng chỉ là 3% và tỉ lệ đồngdương tính kháng thể kháng nhân ở trẻ sinh đôi cùng trứng cũng rất cao,khoảng 90% (Wakeland và cộng sự 2001) [24] Ở những người có chị hoặc

em ruột bị mắc bệnh lupus thì nguy cơ mắc bệnh cao gấp 15-20 lần so vớingười bình thường trong cộng đồng Người ta đã xác định được những vị trítrên nhiễm sắc thể có liên quan đến bệnh sinh lupus ban đỏ hệ thống như:1q23-24, 1q41-42, 2q37, 4p15-16, 6p11-22, 16q12-13 và 17p13;

Vai trò của HLA (human leukocytes antigen) trong cơ chế bệnh sinh củalupus đã được nghiên cứu và chứng minh hơn 30 năm trước Nhóm gen DR2

và DR3 có mối liên quan chặt chẽ với bệnh lupus ở chủng tộc người da trắng

và những người mang 2 nhóm gen trên có nguy cơ mắc bệnh lupus cao gấp 3lần so với nhóm chứng (Graham và cộng sự) [24] Các nhóm gen DR2 vàDR3 cũng liên quan đến sự hiện diện của một số tự kháng thể như: kháng thểkháng Smith (anti-Sm), anti-Ro, anti-La và kháng thể kháng chuỗi kép (ds-DNA) (Schur 1996) [22] Tuy nhiên, các gen này lại không có mối liên quanbệnh sinh và mang tính hệ quả thật sự thuyết phục ở bệnh nhân thuộc chủng

tộc khác không phải người da trắng (Wakeland và cộng sự 2001) [24] Giảithích cho hậu quả này là do sự mất cân bằng trong quá trình gắn kết giữa cácvùng của nhiễm sắc thể Ngoài ra, một số giả thuyết đề cập mối liên quan củamột vài gen MHC III như TNFα (tumor necrosis factor alpha), gen TAP(transporters with antigen processing) và HSP70 (heat shock protein) có thểgây ra tình trạng rối loạn gắn kết với các gen khác của HLA hoặc có thể lấn átmột vài gen.

Hệ thống bổ thể có vai trò quan trọng trong sự lắng đọng các phức hợpmiễn dịch và các tế bào chết theo chương trình Sự thiếu hụt mang tính ditruyền của các thành phần bổ thể trong con đường cổ điển (C1q, C2, C4) cóthể gây ra SLE Các kháng thể tự miễn lưu hành trong bệnh SLE đã được xácđịnh bao gồm ANA, kháng thể kháng ds-DNA, kháng thể kháng RNP, khángthể kháng phospholipid, kháng thể kháng Clq… FcγR (Fc gamma receptor)gắn với mảnh Fc của IgG có thể hoạt hóa (FcgRI, IIa, IIIa, IIIb, và IV) hoặc

ức chế (FcgRIIb) cũng liên quan đến yếu tố di truyền

1.2.2 Vai trò của yếu tố môi trường [9] [18][24]

Mặc dù yếu tố gen và hoóc môn là những yếu tố cơ địa làm tăng nhạycảm và gia tăng nguy cơ gây ra SLE, nhưng những biểu hiện ban đầu củabệnh có lẽ là hậu quả kích thích của các yếu tố môi trường và các yếu tốngoại sinh

Bảng 1.1: Các yếu tố môi trường có liên quan đến bệnh sinh của SLE

Một số thuốc như: hydralazin, procainamid có thể gây ra bệnh lupus dothuốc Hút thuốc lá thành phần có chứa procainamid, một số loại thức ăn cómầm chứa L-cavananin có thể gây ra bệnh cảnh gống lupus (Lupus-like) Một

số nghiên cứu tìm các yếu tố nguy cơ gây bệnh SLE cho thấy tỷ lệ bệnh nhânSLE có nhuộm tóc trước khi chẩn đoán bệnh khá cao.

Vai trò gây bệnh của virus vẫn còn chưa rõ ràng nhưng những đợt cấpcủa bệnh thường có liên quan với tình trạng nhiễm virus trước đó và ở nhữngbệnh nhân SLE có tỉ lệ mắc Epstein- Barr virus cao hơn hẳn nhóm chứngkhông phải lupus

1.2.3 Yếu tố hoóc môn [24]

SLE xuất hiện chủ yếu ở nữ với tỷlệ nữ:nam = 9:1 và tình trạng này liênquan đến sự khác biệt về hoóc môn giữa nam và nữ Hơn nữa tỷ lệ mắc bệnhthường gặp cao nhất ở độ tuổi cho con bú, bệnh hiếm khi khởi phát trước tuổidậy thì và sau tuổi mãn kinh Những bệnh nhân có hội chứng Klinefelter’s,đặc trưng bởi tình trạng cường nội tiết tố nữ và giảm nội tiết tố nam có nguy

cơ cao mắc SLE Các nghiên cứu dịch tễ học cũng cho thấy mối liên quangiữa việc sử dụng thuốc tránh thai và liệu pháp hoóc môn thay thế với việcgia tăng bệnh lupus Theo Kanda và Tamaki (1999) estrogen làm sinh tế bào

B, tăng sản xuất kháng thể trên invitro và ở bệnh nhân lupus, tăng sản xuấtcác tự kháng thể

Tăng prolactin máu cũng được phát hiện khá phổ biến ở các bệnh nhânSLE Nồng độ prolactin cao liên tục trong máu liên quan đến hoạt động bệnh

ở bệnh nhân SLE (Jara và cộng sự 1992)

1.3 CÁC BIỂU HIỆN LÂM SÀNG TRONG SLE [2] [6] [4] [15] [27] [28] 1.3.1 Các biểu hiện ở cơ xương khớp

- Đau cơ, đau khớp là dấu hiệu hay gặp và thường là dấu hiệu khởi

hình ảnh mòn xương, gai xương hoặc hẹp dính khe khớp Có thể gặp biếndạng ngón tay hình thoi, hoặc biến dạng cả trục khớp hình thành một bệnhthấp kiểu Jaccoud, nhưng rất ít gặp

- Hoại tử xương vô khuẩn: Thường gặp ở cực trên xương đùi, lồi cầuxương đùi, thân xương chày hoặc đầu xương cánh tay mà không phải docorticoid

- Viêm cơ, loạn dưỡng cơ: Có thể thấy xâm nhập bạch cầu qua sinhthiết cơ và có tăng men cơ qua xét nghiệm

- Viêm khớp nhiễm trùng: Thường gặp ở khớp gối, do các chủng vikhuẩn sinh mủ gây nên

1.3.2 Các biểu hiện tại thận – tổn thương thận lupus

Tỉ lệ viêm thận lupus phụ thuộc vào chủng tộc và tiêu chuẩn chẩn đoánlupus Tỉ lệ viêm thận lupus cộng dồn cao nhất ở chủng tộc châu Á khoảng55% - 70%, châu Phi (51%) và người vùng Địa trung hải (43%), tỉ lệ thấpnhất là người Caucasians (14%) Mức độ nặng của viêm thận lupus cũng thayđổi theo chủng tộc và mang tính cá thể chủ yếu ở người da đen, người vùngĐịa trung hải và người dân châu Á Hơn nữa, tình trạng viêm thận lupus nặnghay gặp ở lứa tuổi trẻ và ít gặp hơn ở người lớn tuổi

Hiện nay, nhờ sự tiến bộ trong hiểu biết và áp dụng có hiệu quả thuốc ứcchế miễn dịch trong điều trị bệnh nhân lupus nói chung và bệnh nhân viêmthận lupus nói riêng Ngoài ra, nhờ việc áp dụng rộng rãi kỹ thuật lọc máu chu

kỳ và những tiến bộ trong ghép thận cũng góp phần quan trọng làm gia tăng

có ý nghĩa tỉ lệ sống cho bệnh nhân

- Đặc điểm của tổn thương thận lupus là;

o Là tổn thương sớm trong các tổn thương nội tạng, thường gặp nhất làtổn thương tại cầu thận

o Không có sự phù hợp giữa tổn thương thận với bệnh cảnh lâm sàng

o Không có sự phù hợp giữa giải phẫu bệnh với biểu hiện lâm sàng

o Các biểu hiện hay gặp: phù, đái ít, protein niệu, có thể có hồng cầu,bạch cầu, trụ niệu Thường có viêm cầu thận cấp, hội chứng thận hư vàsuy thận

o Tổn thương cầu thận trên hình ảnh sinh thiết thận gồm:

+ Loại I: Thận bình thường về quang học, không có lắng đọng miễn dịchhuỳnh quang

+ Loại II: Viêm cầu thận giãn mạch

+ Loại III: Viêm cầu thận đoạn và ổ tăng sinh

+ Loại IV: Viêm cầu thận tăng sinh lan tỏa

+ Loại V: Viêm cầu thận ngoài màng

+ Loại VI: Viêm thận xơ hoá

Trên lâm sàng, tổn thương thận được biểu hiện bằng:

o Hội chứng viêm cầu thận cấp: đái máu đại thể hoặc vi thể, đái ít hoặc vôniệu kèm theo ure và creatinin tăng nhanh, có thể dẫn tới suy thận cấp

o Hội chứng thận hư:

 Phù: Trọng lượng cơ thể tăng, phù toàn thân, phù mềm, ấn lõm Cóthể có các triệu chứng của dịch màng phổi, màng bụng, màng tim,màng tinh hoàn (ở nam giới)

 Protein niệu: > 3,5 g/24 giờ hoặc > 50 mg/m2 da/giờ Trong nướctiểu có mỡ chiết quang, trụ trong, hồng cầu

 Giảm và biến đổi thành phần của protid huyết tương:

+ Protid < 60 g/l

+ Albumin < 35 g/l

Tăng cholesterol, triglycerid huyết tương:

Do giảm áp lực keo do mất albumin qua màng lọc cầu thận gây tìnhtrạng bù đắp bằng việc tăng nồng độ cholesterol và triglyceridSuythận mạn: vô niệu, huyết áp cao, thiếu máu, phù, creatinin máu tăngcao ở các mức độ khác nhau Đây là nguyên nhân gây tử vong

o Các biến chứng của hội chứng thận hư:

 Nhiễm khuẩn: Do sức đề kháng giảm vì IgM giảm và C3PA làmgiảm khả năng thực bào Có thể gặp:

 Nhiễm khuẩn huyết

 Viêm mô, viêm tế bào

 Viêm màng bụng tiên phát do phế cầu và các vi khuẩn khác

 Viêm phế quản, viêm phổi

 Zona

 Rối loạn nước, điện giải: Đặc biệt Na+ huyết tương giảm do phaloãng; giảm Ca++ máu nên có thể có triệu chứng tetani; kali máugiảm gây liệt ruột

 Biến chứng tiêu hóa: Đau bụng do viêm loét dạ dày tá tràng Cầnchẩn đoán phân biệt với viêm màng bụng tiên phát, tắc động mạchmạc treo

 Thiểu dưỡng do đái nhiều protein

 Tắc mạch máu: Do tăng đông, tăng ngưng tập tiểu cầu,antithrombin giảm, plasminogen giảm Có thể gặp tổn thương ở

động mạch phổi, mạch não, mạch thận, tứ chi

o Trong hội chứng thận hư do lupus bên cạnh tình trạng tăng đông nhưhội chứng thận hư nguyên phát còn có nguyên nhân thứ hai gây tăng nguy cơtắc mạch và thường gặp ở bệnh nhân lupus nói chung và viêm thận lupus nóiriêng đó là hội chứng kháng phospholipide (APS) Trên dưới 25% bệnh nhânviêm thận lupus có liên quan đến hội chứng APS Trên sinh thiết cầu thận chothấy hình ảnh tắc vi mạch cầu thận và là nguyên nhân chủ yếu gây biểu hiệnsuy thận cấp ở bệnh nhân lupus thường có tiên lượng xấu

o Tổn thương bàng quang: rất hiếm gặp, biểu hiện chủ yếu là viêm bàngquang (thành bàng quang dày lên) Đây là loại tổn thương nặng với tiên lượng

tử vong cao khi xuất hiện

Tổn thương thận khác:

o Trong viêm thận lupus, ngoài tổn thương cầu thận là chủ yếu còn có 3

dạng tổn thương thận trong lupus khác là viêm thận kẽ, viêm mạch và viêmthận lupus do thuốc

o Bệnh thận kẽ (thâm nhiễm khoảng kẽ và tổn thương ống thận) có

hoặc không kèm theo lắng đọng phức hợp miễn dịch dọc ống thận Nghi ngờbệnh thận kẽ khi mà bệnh nhân lupus có sự gia tăng nhanh nồng độ creatinintrong máu mà biểu hiện trong nước tiểu tối thiểu chỉ gặp một vài hồng cầu,bạch cầu hoặc bình thường

o Bệnh mạch máu trong tổn thương thận lupus là không hay gặp và

thường liên quan đến tình trạng lắng đọng phức hợp miễn dịch và viêm mạch.Những trường hợp này thường liên quan với hội chứng kháng phospholipid.Biểu hiện lâm sàng đặc trưng là hội chứng thận hư

- Lupus do thuốc: Một số loại thuốc có thể gây ra hội chứng giống nhưlupus (lupus –like syndrome) như procainamid, hydralazin Trong hội chứngnày đôi khi cũng có thể gặp viêm cầu thận tăng sinh và hội chứng thận hư

nhưng rất hiếm.

Hình 1.1 Viêm cầu thận lupus tăng sinh gian mạch

Hình 1.2 Viêm cầu thận lupus tăng sinh

Hình 1.3 Viêm cầu thận lupus màng

1.3.3 Biểu hiện tim mạch

1.3.3.1 Biểu hiện ở tim

− Viêm ngoại tâm mạc là biểu hiện hay gặp nhất trong các tổn thươngtim, chiếm 20 - 40% Tràn dịch màng ngoài tim thường không nhiều tới mứcgây ép tim

− Viêm nội tâm mạc kiểu Libman-Sacks: Sùi các van tim và vách thất.Lâm sàng nhiều khi khó phát hiện, phát hiện nhờ siêu âm tim, gặp ở 15 - 20%các trường hợp Osler

− Viêm cơ tim: Trên lâm sàng gặp 10 - 15%, có biểu hiện rối loạn nhịp,block dẫn truyền, ít gặp loạn nhịp hoàn toàn

1.3.4 Biểu hiện ở hệ hô hấp

− Viêm màng phổi: có thể bị một hoặc hai bên, gặp trong thời kỳ tiếntriển của bệnh với tỷ lệ 25-50% Có tràn dịch màng phổi nước thanh tơ, sốlượng dịch thường không nhiều

− Tổn thương nhu mô: khó phát hiện và có nhiều biểu hiện lâm sàngkhác nhau

− Viêm phổi Lupus: triệu chứng rất ồn ào, cấp tính nhưng tỉ lệ gặpkhông cao

− Chảy máu phế nang: là tổn thương rất nặng gây suy hô hấp cấp và dẫntới tử vong nhanh chóng, X quang phổi có hình ảnh “phôi trắng”

1.3.5 Biểu hiện ở hệ thần kinh – tâm thần

− Đau đầu, co giật kiểu động kinh toàn thể hoặc cục bộ là những triệuchứng hay gặp Đáp ứng tốt với thuốc chống co giật và corticoid

− Rối loạn tâm thần là một trong những biểu hiện nặng của bệnh, tiênlượng xấu Cần phân biệt với rối loạn tâm thần do corticoid

Ngoài ra có thể gặp viêm não, viêm màng não, hội chứng viêm tuỷ cắt ngang

1.3.6 Biểu hiện ở máu và tổ chức tạo máu

−Thiếu máu gặp ở ít nhất 50% bệnh nhân, có thể là biểu hiện khởi phátcủa bệnh

− Giảm tiểu cầu cũng là biểu hiện hay gặp

− Rối loạn đông máu với nguy cơ tăng đông gây huyết khối tĩnh mạch

− Lách và hạch to ở nhiều điểm

1.3.7 Biểu hiện ở hệ tiêu hoá

− Thường gặp là chán ăn, buồn nôn, nôn trong đợt tiến triển của bệnh.Chảy máu tiêu hoá gặp 1,5 - 6,3%, trong đó có nguyên nhân do thuốc(corticoid), cũng có loét ruột non, đại tràng do thiếu máu cục bộ

− Gan to gặp ở 8-12% bệnh nhân, thường không đau khi khám trừ mộtvài trường hợp trong giai đoạn tiến triển của bệnh

Ngoài ra trên lâm sàng có thể gặp viêm tuỵ, hội chứng đau bụng giảngoại khoa dễ gây chẩn đoán nhầm

1.3.8 Biểu hiện ở mắt

− Viêm võng mạc, viêm kết mạc sung huyết

− Tắc động mạch võng mạc, viêm thần kinh thị giác, hội chứng xơ teotuyến lệ, teo tổ chức liên kết mắt

1.4 ĐIỀU TRỊ LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG [2][3][4][11][15][27][28]

Trong các năm qua, nhiều nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng được tiếnhành với nhiều loại thuốc và liệu pháp khác nhau, từ đó có thể áp dụng được

áp dụng để điều trị bệnh lupus

1.4.1 Các thuốc chống viêm không phải steroid

Được dùng trong giai đoạn đầu của bệnh vì tác dụng chống viêm, giảmđau, hạ sốt Thường sử dụng thuốc thuộc các nhóm salicylic, indomethacin,pyrazol, ibuprofen

1.4.2 Thuốc chống sốt rét (Chloroquinie, Hyroxydroloquine)

Được sử dụng để điều trị lupus từ cuối thế kỷ XX Rất có hiệu quảtrong điều trị tổn thương da ở các trường hợp lupus kinh cũng như các triệuchứng toàn thân khác (sốt, mệt mỏi, gày sút…) Liều điều trị thường bắt đầu

từ 200mg 2 lần trong một ngày, sau một tháng không có đáp ứng có thể tăngliều 600mg trong một ngày Liều duy trì là 200mg Tuy nhiên thuốc chốngsốt rét có tác dụng phụ lên mắt nên khuyên bệnh nhân khám mắt 2 lần trongmột năm

1.4.3 Corticoid

Được đưa vào điều trị lupus từ 1950 Có tác dụng chống viêm và ức chếmiễn dịch rõ rệt

Cơ chế tác dụng của corticoid lên hệ miễn dịch:

- Làm giảm các tế bào lympho, bạch cầu đa nhân trung tính và tế bàođơn nhân

- Làm giảm khả năng đáp ứng của tế bào T với IL-1

- Giảm quá trình tăng sinh tế bào lympho B

- Làm giảm sản xuất tổng lượng IgG trong máu

- Làm giảm quá trình hoá ứng động của tế bào đơn nhân

- Giảm sản xuất TNF- α, INF- α, IL-2, IL-37

Các loại corticoid thương dùng: prednisolone, prednisone, methylprednisolone

- Liều thấp: gồm các chế phẩm tại chỗ và uống prednisolone, prednisone,methylprednisolone <10mg /ngày, chỉ định cho các trường hợp bệnh đang ởgiai đoạn ổn định hoặc chỉ có biểu hiện ở da và khớp

- Liều trung bình: prednisolone, prednisone hoặc methylprednisolonekhởi đầu 0,5 - 2 mg / kg /ngày đường uống hoặc tiêm truyền, chia 2 lần trongngày, sau 2 - 4 tuần chuyển về dùng 1 lần trong ngày, duy trì trong 4 - 12 tuần

và bắt đầu giảm dần liều khi các triệu chứng thuyên giảm, thường giảm 15% liều đang dùng sau mỗi 10-15 ngày và duy trì ở liều < 10mg / ngày hoặc

10-10 - 20mg cách ngày Liều trung bình được chỉ định trong các trường hợp cótổn thương nội tạng hoặc trong đợt cấp

- Liều cao đường tĩnh mạch (liều pulse): methylprednisolone 250 - 1000mg/ ngày, truyền tĩnh mạch trong 30 phút, truyền 3 ngày liên tiếp, sau đóchuyển về liều trung bình Liều cao đường tĩnh mạch thường được chỉ định đểđiều trị tấn công trong các trường hợp bệnh nặng đe dọa sự sống hoặc khôngđáp ứng với liều thông thường

- Theo dõi điều trị: huyết áp, đường máu, canxi máu, cortisol máu, testACTH, các triệu chứng của viêm loét dạ dày tá tràng, đo mật độ xương (nếu

Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên Landmark của Viện sức khoẻ quốc giaHoa Kỳ (National instittudes of Health (NIH) đã chỉ ra rõ ràng rằng việc kếthợp cyclophosphamid (CYC) với corticoid hiệu quả hơn điều trị bằngcorticoid đơn thuần trong viêm thận lupus tăng sinh Các nghiên cứu tiếp theo

đã chứng minh rằng việc kết hợp liều pulse methylprednisolon với CYC trongđiều trị tấn công có lợi ích rõ ràng và hiệu quả trong điều trị tổn thương thậnlupus Liệu pháp kết hợp ưu thế hơn hẳn các liệu pháp đơn thuần pulsemethylprednisolon hoặc pulse CYC trong việc gây ra đáp ứng thận, dự phòngtăng gấp đôi nồng độ creatinin máu, giảm nguy cơ tiến triển tới bệnh thận giaiđoạn cuối và giảm tỷ lệ tử vong

- Azathioprin

Azathioprin là thuốc gây độc tế bào thuốc nhóm kháng purin Một sốnghiên cứu trong những năm gần đây đã cho thấy việc sử dụng azathioprinphối hợp với corticoid tốt hơn corticoid đơn thuần và cũng tốt hơn CYC kếthợp với corticoid trong điều trị viêm cầu thận tăng sinh do lupus Các thửnghiệm có kiểm chứng theo dõi kéo dài cũng cho thấy azathioprin tốt hơnCYC trong việc giảm nguy cơ đợt cấp và giảm tác dụng phụ của thuốc

- Mycophenolate mofetil

Đối với lupus thận Mycophenolate mofetil (MMF) có tính an toàn vàhiệu quả hơn trong những thử nghiệm lâm sàng gần đây Trong thập kỷ trướcthuốc ức chế miễn dịch MMF đã chỉ ra tính hiệu quả trong điều trị bệnh nhânviêm thận lupus tăng sinh

1.5 RỐI LOẠN MIỄN DỊCH DỊCH THỂ TRONG LUPUS THẬN[4] [5] [10] [18]

1.5.1 Các tự kháng thể

1.5.1.1 Kháng thể kháng nhân

Kháng thể kháng nhân (ANA) là kháng thể kháng lại 1 thành phần nào

đó của nhân ANA là một tiêu chuẩn trong bảng 11 tiêu chuẩn chẩn đoán SLEcủa Hội thấp khớp học Hoa kỳ ANA có độ nhạy cao (94%) nhưng có độ đặchiệu thấp (49%) trong chẩn đoán lupus ANA còn gặp trong một số các bệnh

khác như: xơ cứng bì, viêm đa khớp dạng thấp… và có tỷ lệ dương tính 1-3%

ở người bình thường, nhất là người già Vì vậy, chỉ ANA dương tính đơn độc

ít có giá trị chẩn đoán SLE mà phải kết hợp với ds-DNA và các tiêu chuẩn vềlâm sàng khác, ANA có thể được sử dụng như một xét nghiệm sàng lọc cácđối tượng nghi ngờ SLE…

1.5.1.2 Kháng thể kháng chuỗi kép DNA (ds-DNA)

Kháng thể kháng ds-DNA tương đối đặc hiệu đối với bệnh SLE (độ nhạy70%, độ đặc hiệu 95%) và không tìm thấy trong những bệnh khác như viêm

đa khớp dạng thấp Vì vậy sự xuất hiện kháng thể này đã trở thành một tiêuchuẩn quan trọng trong bảng tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh SLE của Hội thấpkhớp học Hoa kỳ Ngoài ra hiệu giá cao của kháng thể này còn liên quan vớimức độ hoạt động và tiến triển lâm sàng của bệnh đặc biệt là trong tổn thươngthận lupus Hiệu giá kháng thể kháng ds-DNA càng cao thì bệnh càng ở giaiđoạn hoạt động, hiệu giá kháng thể kháng ds-DNA giảm chứng tỏ bệnh tronggiai đoạn hồi phục Do đó ngoài ý nghĩa chẩn đoán bệnh kháng thể ds-DNAcòn có giá trị tiên lượng đối với bệnh nhân SLE Sự cải thiện của kháng thểds-DNA giúp đánh giá hiệu quả điều trị

1.5.1.3 Các tự kháng thể khác

Ngoài kháng thể kháng nhân, kháng thể kháng ds-DNA người ta còn tìm

thấy nhiều loại tự kháng thể khác trong huyết thanh bệnh nhân lupus, tổngcộng có hơn 100 loại tự kháng thể trong đó có một vài tự kháng thể hay gặpnhư kháng thể kháng Sm, kháng thể kháng phospholipid, kháng thể khángtiểu cầu, hồng cầu, kháng thể kháng Ro-SSA, Ro-SSB… Tuy nhiên mối liênquan của các kháng thể này với sự xuất hiện tổn thương thận và bệnh hoạtđộng chưa rõ do vậy các kháng thể này thường được sử dụng trong chẩn đoánlupus, ít được sử dụng trong các nghiên cứu theo dõi điều trị lupus thận

1.5.2 Các bất thường miễn dịch khác

1.5.2.1 Các phức hợp miễn dịch

Phức hợp miễn dịch (PHMD) bao gồm kháng nguyên và kháng thể cókích thước thay đổi Các PHMD được hình thành sẽ lưu hành trong hệ tuầnhoàn, lắng đọng tại các tổ chức dưới da, màng đáy cầu thận, các mô, kích phátcác phản ứng viêm, gây hẹp, tắc, hoại tử mạch máu tại đó PHMD cũng hoạthóa bổ thể dẫn đến cố định bổ thể trên màng tế bào và kết quả là làm tiêu tếbào Khả năng lắng đọng có thể phụ thuộc vào ái tính của các kháng thể vớicác kháng nguyên của chúng Trong lupus thận người ta thường thấy có sửbiến động các thành phần tạo nên phức hợp miễn dịch như kháng thể khángnhân, kháng ds-DNA, các thành thành phần bổ thể trong huyết thanh bệnhnhân Tuy vậy các phương pháp định lượng phức hợp miễn dịch thường hiếm,không đặc hiệu và ít được sử dụng trong chẩn đoán và theo dõi điều trị SLE

1.4.2.2 Bổ thể

Con đường cổ điển Con đường thay thế

Sơ đồ 1.1 Các con đường hoạt hóa bổ thể

Hệ thống bổ thể của cơ thể gồm trên 30 protein, hoạt động trong sự phối

B D

C4 C2

C1rs-C1inh

C1qrs

Phức hợp bổ thể tận cùng C5b-C9