Hoàn thiện quy trình bao viên và nghiên cứu độ ổn định viên thẩm thấu tự tạo lỗ xốp venlafaxin giải phóng kéo dài

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ THANH HUYỀN HOÀN THIỆN QUY TRÌNH BAO VIÊN VÀ NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH VIÊN THẨM THẤU TỰ TẠO LỖ XỐP VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THANH HUYỀN HOÀN THIỆN QUY TRÌNH BAO VIÊN

VÀ NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH VIÊN

THẨM THẤU TỰ TẠO LỖ XỐP

VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2019

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THANH HUYỀN

MÃ SINH VIÊN: 1401288

HOÀN THIỆN QUY TRÌNH BAO VIÊN

VÀ NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH VIÊN

THẨM THẤU TỰ TẠO LỖ XỐP

VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

i

LỜI CẢM ƠN

Với tất cả lòng kính trọng và sự biết ơn sâu sắc nhất tôi xin gửi tới

PGS.TS Vũ Thị Thu Giang ThS Nguyễn Văn Hà

là những người đã trực tiếp hướng dẫn tôi hoàn thành khóa luận này

Tôi xin gửi lời cảm ơn đến các thầy cô, anh chị kỹ thuật viên trong bộ môn Bào chế và anh chị khóa trước đã nhiệt tình giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện khóa luận

Tôi cũng xin chân thành cảm ơn tới toàn thể các anh chị trong Viện Kiểm Nghiệm Thuốc Trung Ương đã giúp đỡ và tạo điều kiện cho tôi trong quá trình nghiên cứu, thực hiện đề tài

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu cùng toàn thể các thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội đã dạy dỗ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong thời gian tôi học tập tại trường

Và cuối cùng là lời cảm ơn tôi gửi tới gia đình và bạn bè đã động viên giúp đỡ tôi trong suốt thời gian thực hiện khóa luận

Do thời gian làm thực nghiệm cũng như kiến thức của bản thân còn hạn chế nên khóa luận này còn có nhiều thiếu sót Tôi rất mong nhận được sự góp ý của các thầy cô, bạn bè để khóa luận được hoàn thiện hơn

ii

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ……….1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

Venlafaxin 3

1.1 1.1.1 Công thức cấu tạo 3

1.1.2 Tính chất lý hóa 3

1.1.3 Dược động học 3

1.1.4 Tác dụng dược lý 4

1.1.5 Một số dạng bào chế viên nén giải phóng kéo dài của venlafaxin 5 Hệ thẩm thấu dùng đường uống tự tạo lỗ xốp 5

1.2 1.2.1 Khái niệm hệ thẩm thấu 5

1.2.2 Ưu nhược điểm hệ thẩm thấu dùng đường uống 6

1.2.3 Thành phần cơ bản của hệ thẩm thấu dùng đường uống 7

1.2.4 Một số nghiên cứu về hệ giải phóng kéo dài chứa venlafaxin theo cơ chế bơm thẩm thấu 10

Nghiên cứu độ ổn định 13

1.3 1.3.1 Các chỉ tiêu đánh giá độ ổn định của thuốc 14

1.3.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc 13

1.3.3 Các phương pháp nghiên cứu độ ổn định 13

1.3.4 Tần suất kiểm tra đánh giá 15

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17

Nguyên vật liệu, thiết bị và đối tượng nghiên cứu 17

2.1 2.1.1 Nguyên vật liệu dùng trong nghiên cứu 17

2.1.2 Thiết bị, dụng cụ nghiên cứu 18

Nội dung nghiên cứu 18 2.2

iii

Phương pháp nghiên cứu 18

2.3 2.3.1 Hoàn thiện quy trình bào chế 18

2.3.2 Phương pháp đánh giá chất lượng viên 21

2.3.3 Đánh giá độ ổn định của thuốc 25

CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 26

Hoàn thiện quy trình bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài 3.1 26

Đánh giá viên nén venlafaxin GPKD 31

3.2 3.2.1 Tính chất 35

3.2.2 Định tính 35

3.2.3 Độ đồng đều khối lượng 35

3.2.4 Độ hòa tan 35

3.2.5 Hàm lượng 35

Theo dõi độ ổn định của viên 37

3.3 3.3.1 Về hình thức 37

3.3.2 Hàm lượng viên 37

3.3.3 Độ hòa tan 38

3.3.4 Tạp chất 41

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 43

Hoàn thiện quy trình bào chế 43

4.1 Về xây dựng tiêu chuẩn chất lượng 43

4.2 Về nghiên cứu đánh giá độ ổn định 43

4.3 PHỤ LỤC 55

iv

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ASTT Áp suất thẩm thấu

BP Dƣợc điển Anh (Bristish Pharmacopoeia)

TDD Tá dƣợc dính

TDKMM Tác dụng không mong muốn

TKHH Tinh khiết hóa học

tt/tt Thể tích/ thể tích

USP Dƣợc điển Mỹ (United States Pharmacopoeia)

v

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Một số chế phẩm thuốc viến nén GPKD chứa venlafaxin trên thị

trường 5

Bảng 2.1 Nguyên liệu và hóa chất nghiên cứu 17

Bảng 2.2 Thiết bị, dụng cụ nghiên cứu 18

Bảng 2.3 Thành phần viên nhân và màng bao 19

Bảng 2.4 Điều kiện, thời gian bảo quản và chu kỳ lẫy mẫu kiểm tra 25

Bảng 3.1.Thông số kỹ thuật quá trình bao 26

Bảng 3.2 Các chỉ tiêu chất lượng viên nén venlafaxin bào chế 27

Bảng 3.3 Hiệu suất bao khi thay đổi hệ dung môi 28

Bảng 3.4 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của các thông số kỹ thuật 30

Bảng 3.5.Kết quả thẩm định phương pháp định lượng dược chất

Bảng 3.6 Kết quả thẩm định phương pháp hòa tan

Bảng 3.7 Kết quả thẩm định phương pháp định lượng tạp chất

Bảng 3.8 Khối lượng trung bình viên 3 lô ( n=20) 35

Bảng 3.9 Kết quả thử hòa tan 3 lô 35

Bảng 3.10 Hàm lượng trung bình viên 3 lô 36

Bảng 3.11 Đề xuất tiêu chuẩn viên nén venlafaxin GPKD 36

Bảng 3.12 Hàm lượng venlafaxin sau 6 tháng bảo quản 37

Bảng 3.13 Kết quả khảo sát độ hòa tan của 3 lô sau 6 tháng ở điều kiện bảo quản lão hóa cấp tốc 38

Bảng 3.14 Kết quả khảo sát độ hòa tan của 3 lô sau 6 tháng ở điều kiện bảo quản thực 39

Bảng 3.15 Tuổi thọ dự đoán theo độ hòa tan 39

Bảng 3.16 Hàm lượng tạp (%) sau 6 tháng bảo quản 42

đoán tuổi thọ tại thời điểm hòa tan 2 giờ khi bảo quản ở điều kiện

thực của 3 lô

36

Hình 3.3 Đường hồi quy giá trị trung bình hòa tan venlafxin để dự

đoán tuổi thọ tại thời điểm hòa tan 4 giờ khi bảo quản ở điều kiện

thực của 3 lô

36

Hình 3.4 Đường hồi quy giá trị trung bình hòa tan venlafxin để dự

đoán tuổi thọ tại thời điểm hòa tan 8 giờ khi bảo quản ở điều kiện

thực của 3 lô

37

Hình 3.5 Đường hồi quy giá trị trung bình hòa tan venlafxin để dự

đoán tuổi thọ tại thời điểm hòa tan 12 giờ khi bảo quản ở điều kiện

thực của 3 lô

37

Hình 3.6 Đường hồi quy giá trị trung bình định lượng tạp chất liên

quan để dự đoán tuổi thọ khi bảo quản ở điều kiện thực của 3 lô

38

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Khoảng vài chục năm gần đây, số người bị rối loạn trầm cảm ngày càng chiếm tỷ lệ cao ở hầu hết các nước trên thế giới Theo ước tính, hiện nay có khoảng 350 triệu người mắc phải những triệu chứng trầm cảm Ở Việt Nam, theo nhiều cuộc điều tra khác nhau cho thấy tỷ lệ mắc bệnh rối loạn trầm cảm khoảng 3 - 6% dân số, tỷ lệ gặp ở nữ giới nhiều hơn gấp hai lần ở nam giới, thường gặp nhất ở độ tuổi 25 - 44 (độ tuổi lao động) [7], [8]

Venlafaxin là một chất ức chế mạnh tái hấp thu serotonin, norepinephrin

và ức chế yếu tái hấp thu dopamin, được sử dụng để điều trị bệnh trầm cảm Xét

về tác dụng chống trầm cảm của venlafaxin, một số công trình nghiên cứu đã cho thấy venlafaxin có tác dụng tương đương với các thuốc chống trầm cảm như các thuốc chống trầm cảm 3 vòng (TCAs), các thuốc ức chế chọn lọc tái hấp thu serotonin (SSRIs) Bên cạnh đó, venlafaxin gây ít tác dụng phụ lên người sử dụng hơn so với các thuốc chống trầm cảm khác [19] Thời gian bán thải của venlafaxin là 5 giờ, khi điều trị bằng các dạng thuốc quy ước cần chỉ định 2 -3 lần một ngày để duy trì nồng độ có hiệu quả của thuốc Vì vậy, để tránh phải dùng thuốc nhiều lần trong ngày, giúp duy trì ổn định nồng độ thuốc trong vùng điều trị, giảm tác dụng không mong muốn, việc bào chế venlafaxin dưới dạng thuốc giải phóng kéo dài là cần thiết

Thuốc kiểm soát giải phóng theo cơ chế bơm thẩm thấu có ưu điểm là tốc

độ giải phóng dược chất có thể theo động học bậc 0 và không bị phụ thuộc vào

pH của đường tiêu hóa và nhu động ruột, ít bị ảnh hưởng bởi thức ăn trong đường tiêu hóa Trong đó, dạng viên thẩm thấu tự tạo lỗ xốp có ưu điểm đơn giản, quá trình bào chế ít giai đoạn, thuận lợi khi nâng cấp quy mô bào chế, phù hợp để sản xuất trong công nghiệp đồng thời không phải dùng khoan laser để tạo miệng giải phóng dẫn đến giảm chi phí sản suất, giảm giá thành sản phẩm

DS Phạm Đăng Lượng đã tiến hành “Nghiên cứu xây dựng qui trình bào chế viên thẩm thấu tự tạo lỗ xốp chứa venlafaxin ở qui mô 5000 viên/mẻ” tuy nhiên do hạn chế về mặt thời gian nên hiệu suất của quá trình bao viên vẫn chưa cao

2

Vì vậy, chúng tôi tiếp tục thực hiện đề tài: “Hoàn thiện quy trình bao viên và nghiên cứu độ ổn định viên thẩm thấu tự tạo lỗ xốp Venlafaxin giải phóng kéo dài” với mục tiêu:

- 1 Hoàn thiện qui trình bào chế viên thẩm thấu tự tạo lỗ xốp chứa venlafaxin giải phóng kéo dài ở qui mô 5000 viên/mẻ

- 2 Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng và bước đầu đánh giá độ ổn định viên

venlafaxin giải phóng kéo dài

3

Venlafaxin

1.1

1.1.1 Công thức cấu tạo

Hình 1.1 Cấu trúc hóa học của venlafaxin hydroclorid

- Nhiệt độ nóng chảy khoảng 115 đến 1170C

- Ổn định trong các điều kiện thông thường: nhiệt độ 20 –35oC độ ẩm tương đối

4

- Phân bố: Liên kết protein huyết tương của venlafaxine và ODV lần lượt là

27% và 30% Nồng độ đỉnh trong huyết tương của venlafaxin và ODV tương ứng là từ 33 đến 172 ng/ ml và 61 đến 325 ng/ml

- Chuyển hóa: Venlafaxin hydroclorid bị chuyển hóa ở gan bởi CYP2D6,

chất chuyển hóa chính của nó là O-desmethylvenlafaxin (ODV) cũng có tác dụng ức chế tái hấp thu serotonin và norepinephrin như venlafaxin

- Thải trừ:

+ Venlafaxin và ODV được bài tiết qua đường nước tiểu

+ Thời gian bán thải của venlafaxin và ODV lần lượt là 5 và 11 giờ, vì vậy cần phải sử dụng thuốc 2 - 3 lần/ngày để duy trì nồng độ thuốc trong máu phù hợp [20]

1.1.4 Tác dụng dược lý

Venlafaxin có tác dụng chống trầm cảm do có khả năng tác dụng trên hoạt động dẫn truyền thần kinh ở hệ thần kinh trung ương Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy venlafaxin và chất chuyển hóa chính của nó O-desmethylvenlafaxin là các chất ức chế mạnh sự tái hấp thu serotonin norepinephrin và cũng ức chế yếu

sự tái hấp thu dopamin Venlafaxin ức chế hấp thu serotonin mạnh hơn 3 lần so với norepinephrin và mạnh hơn nhiều lần so với dopamine [14], [15]

Khác với các thuốc chống trầm cảm 3 vòng (TCAs), venlafaxin ít hoặc không có tác dụng lên neuroreceptor khác nhau do đó không tương tác với các thụ thể α hoặc β-adrenergic, muscarinic cholinergic, histaminergic hoặc serotoninergic Venlafaxin không có tác dụng lên kênh natri nhanh của tế bào tim và do vậy có thể tránh được độc tính trên tim như khi sử dụng các TCAs Venlafaxin không ức chế hoạt động của monoamin oxidase Nhiều thuốc chống trầm cảm làm giảm đáp ứng của thụ thể β- adrenergic sau khi dùng trường diễn Venlafaxin là thuốc duy nhất trong các loại thuốc chống trầm cảm làm giảm đáp ứng của thụ thể β- renergic sau khi điều trị với chỉ một liều đơn đây là đặc tính mà venlafaxin được cho là có thời gian khởi đầu chống trầm cảm nhanh hơn các thuốc khác [9], [14], [15]

5

Giống như SSRIs và nefazodon, venlafaxin không tác động lên các kênh natri nhanh do đó có phạm vi điều trị rộng Trong một đánh giá lâm sàng venlafaxin được sử dụng với liều lên tới 6750 mg nhưng không để lại hậu quả nghiêm trọng nào [9]

1.1.5 Một số dạng bào chế viên nén giải phóng kéo dài của venlafaxin

Trên thị trường hiện nay có các dạng viên nén đuợc bào chế dạng giải phóng kéo dài với các hàm lượng 37,5; 75 và 150 mg venlafaxin

Như vậy, hầu hết các chế phẩm viên nén GPKD chứa venlafaxin đang lưu hành trên thị trường Việt Nam chủ yếu nhập khẩu từ nước ngoài Trong nước mới chỉ có hãng STADA sản xuất venlafaxin GPKD theo chuyển giao công nghệ (viên nén bao màng giải phóng theo cơ chế khuếch tán) Điều này cho thấy việc tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén venlafaxin GPKD theo cơ chế bơm thẩm thấu để đưa vào sản xuất ở quy mô công nghiệp là cần thiết và có ý nghĩa thực tiễn, góp phần phát triển công nghệ sản xuất dược phẩm trong nước

Hệ thẩm thấu dùng đường uống tự tạo lỗ xốp

1.2

1.2.1 Khái niệm hệ thẩm thấu

- Hệ thẩm thấu là một hệ phân phối thuốc sử dụng ASTT làm động lực để GPDC, với việc sử dụng màng bán thấm để kiểm soát lượng nước đi vào từ

Bảng 1.1 Một số chế phẩm thuốc viên nén GPKD chứa venlafaxin trên thị trường

Dạng bào chế Tên biệt dược Hàm lượng Hãng sản xuất

Viên nén GPKD

24 giờ

Venlafaxin STADA

75 mg

150 mg

Teva Pharma (New Zealand)

Limited

- Quá trình GPDC từ hệ trải qua 3 bước như sau:

+ Nước từ môi trường ngoài thấm qua màng bao vào viên

+ Nước hòa tan dược chất và tạo ASTT lớn bên trong khoang màng bao + Dung dịch dược chất được đẩy ra môi trường bên ngoài miệng giải phóng đến khi đạt được sự cân bằng áp suất ngoài và trong viên [1], [28]

- Hệ thẩm thấu được áp dụng đối với nhiều dược chất dễ tan [28]

1.2.2 Ưu nhược điểm hệ thẩm thấu dùng đường uống

- Có thể đạt động học giải phóng bậc 0 sau thời gian tiềm tàng

- Tỷ lệ giải phóng cao hơn so với các hệ giải phóng theo cơ chế khuếch tán thông thường [12]

- Tỷ lệ GPDC có thể dự đoán gần chính xác và có thể được chương trình hóa thông qua việc điều chỉnh các yếu tố kiểm soát giải phóng

- Với hệ dùng đường uống thì sự GPDC không phụ thuộc vào pH dạ dày (với dược chất có độ tan ít ảnh hưởng bởi pH) điều kiện thủy động nhu động ruột, ít chịu ảnh hưởng nhất bởi tác động của thức ăn trong đường tiêu hóa

- Có sự tương quan lớn giữa kết quả nghiên cứu in vivo và in vitro [11], [12],

[18], [21]

Nhược điểm

- Nếu có hiện tượng ngộ độc hay TDKMM thì không thải trừ ngay thuốc ra khỏi cơ thể được

7

- Thuốc đòi hỏi kỹ thuật bào chế cao Khi uống quá trình giải phóng thuốc phụ thuộc vào nhiều yếu tố Do đó nếu có sai sót trong kỹ thuật bào chế hay những thay đổi sinh học ở cá thể người bệnh đều có thể dẫn đến những thất bại điều trị trong đáp ứng lâm sàng so với đồ thiết kế ban đầu

- Chậm đạt được nồng độ điều trị trong máu

- Có thể là nguyên nhân gây kích thích hay gây loét đường tiêu hóa do sựu giải phóng thuốc dưới dạng dung dịch bão hòa [11], [12], [18], [31]

1.2.3 Thành phần cơ bản của hệ thẩm thấu dùng đường uống

Các thành phần cơ bản của hệ thẩm thấu chia làm 2 phần:

Tá dược thẩm thấu: Có vai trò chủ yếu tạo ra ASTT bên trong hệ để kéo nước vào hòa tan dược chất, bao gồm các muối vô cơ và các carbohydrat, thường sử dụng kết hợp các tác nhân thẩm thấu để tăng hiệu quả tạo ra áp suất bên trong hệ Tá dược thẩm thấu tạo ra một gradient ASTT rất cao bên trong hệ

và làm tăng tốc độ giải phóng thuốc [16], [21], [22], [24]

Tá dược trương nở: Sử dụng phối hợp với tá dược thẩm thấu để đạt được động học giải phóng mong muốn Tá dược trương nở thường có bản chất là các polyme có khả năng hút nước trương nở như tinh bột biến tính, cellulose

vi tinh thể, carbopol, HPMC, NaCMC… [12], [27], [34]

Tá dược tạo kênh: Là thành phần có khả năng kéo nước vào hệ thống lỗ xốp của hệ, có thể trương nở hoặc không trương nở tự nhiên và có khả năng chịu được sự thấm hút tự nhiên của nước Chức năng của tá dược tạo kênh là mang nước đến bề mặt trong các viên nhân qua đó tạo ra các kênh hay các nguồn để tăng diện tích bề mặt Các nguyên liệu thường được sử dụng là silic

8

dioxid, kalolin, titan dioxid, niacnamid, natri lauryl sulfat, polyvinyl pyrrolidon phân tử thấp, m-pyrol, bentonit, polyester và polyethyen [12], [22], [24]

Tá dược trơn: Sử dụng để tăng độ trơn chảy cho hạt và chống dính trong quá trình dập viên thường sử dụng magnesi stearate, erosil, talc… [2]

Thành phần màng bao

Màng bán thấm: Có vai trò quan trọng đối với hệ thẩm thấu, chỉ cho nước thấm qua một chiều và không cho dược chất và các thành phần khác đi qua màng Các polyme thường được sử dụng là các este cellulose như cellulose acetat, cellulose acetat butyrate, cellulose triacetate và ethyl cellulose Trong đó thông dụng nhất là cellulose acetat có nồng độ acetyl 32 - 38% [16], [22]

Tá dược tạo lỗ xốp: Thường được sử dụng trong hệ thẩm thấu tự tạo lỗ xốp hoặc hệ nhiều bơm thẩu thấu chứa dược chất ít tan hoặc hệ nhiều bơm thẩm thấu Trong môi trường hòa tan, hệ thống vi lỗ xốp được tạo ra trên bề mặt màng bao cho phép dược chất và các thành phần khác đi qua Một số tá dược tạo lỗ xốp hay được sử dụng có muối kiềm như natri clorid, natri bromid, kali clorid, kali sulfat, kali phosphate…, muối kiềm thổ như calci clorid, canxi nitrat…, cacbohydrat như sucrose, manitol, fructose, lactose, sorbitol…., các diol hay polyol như polyhydic alcol, polyvinyl, pyrolidol cũng được sử dụng [12], [22], [24], [30]

Dung môi bao: Dung môi thích hợp để sử dụng làm dung môi bao màng bán thấm thường là các dung môi hữu cơ Yêu cầu phải không gây ảnh hưởng tới viên nhân, màng bao và các nguyên liệu khác Các loại dung môi thường sử dụng là ethylen clorid, aceton, methanol, ethanol, isopropyl alcol, butyl alcol, ethyl acetat, cyclohexan… hay hỗn hợp dung môi có thể được sử dụng như hỗn hợp aceton - nước (90:10), aceton - ethanol (80:20), methylen - methanol (79:21), methylen clorid - methanol - nước (75:22:3) [10-12], [16], [33]

Chất hóa dẻo: Được thêm vào công thức màng bao để tạo độ dẻo dai cho màng, tránh hiện tượng nứt vỡ màng bao do dung môi bay hơi gây tăng sức căng bề mặt đồng thời tăng khả năng bán thấm của màng bao và nhân Độ

9

nhớt của chất hóa dẻo rất quan trọng như làm thay đổi độ nhớt của polyme, tính thấm màng bao, độ tính, độ tan, độ bền của màng bao Do đó việc lựa chọn chất hóa dẻo phải căn cứ vào tính chất của nguyên liệu và tính chất của chất hóa dẻo cũng như tỷ lệ dùng Tỷ lệ chất hóa dẻo có thể thay đổi từ 1 - 50 % so với các chất rắn trong công thức bao Một số chất hóa dẻo hay được dùng trong bao màng bán thấm:

- Các loại polyethylen glycol

- Ethylen glycol monoacetat và diacetat cho màng độ thấm thấp

- Triethyl acetat

- Diethyl tartarat hoặc diacetin cho màng độ thấm cao… [10-12], [16]

Bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp (CPOP- controlled porosity osmotics pumps)

Bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp (CPOP) có cấu tạo tương tự như Bơm thẩm thấu qui ước (EOP), điểm khác nhau duy nhất là CPOP không phải khoan miệng giải phóng như EOP, việc kiểm soát giải phóng được thực hiện qua hệ thống kênh khuếch tán trên màng bao [11], [21] Trong công thức màng bao của CPOP

có các thành phần tan trong môi trường hòa t a n và tạo ra hệ thống vi lỗ xốp như các mao quản Các vi lỗ xốp này cho cả nước và dung dịch hòa tan đi qua [12]

Quá trình GPDC từ hệ trải qua các bước sau: Sau khi tiếp xúc với nước,

tá dược tạo lỗ xốp ở màng bao hòa tan trong nước và tạo ra hệ thống vi lỗ xốp Nước qua màng bán thấm và vi lỗ xốp vào trong viên nhân và hòa tan dược chất Dược chất giải phóng ra bên ngoài qua các vi lỗ xốp này [11], [16], [24], [29] Dược chất chủ yếu được giải phóng theo cơ chế thẩm thấu, ngoài ra cơ chế khuếch tán thụ động đóng vai trò nhỏ [10]

10

Hình 1.2 Cấu tạo của hệ bơm thẩu thấu tự tạo lỗ xốp (CPOP)

1.2.4 Một số nghiên cứu về hệ giải phóng kéo dài chứa venlafaxin theo cơ chế bơm thẩm thấu

Jyotir Pate và cộng sự (2013) đã nghiên cứu bào chế viên thẩm thấu tự tạo

lỗ xốp chứa venlafaxin hydroclorid giải phóng kéo dài 24 giờ sử dụng polyme trương nở HPMC 50cps, Carbopol 934, acid stearic, tá dược thẩm thấu là Pearlitol 25C (Mannitol) Màng bán thấm là cellulose acetat kết hợp tá dược tự tạo lỗ xốp PEG 400 Các yếu tố gồm tỷ lệ polyme, loại polyme, tỷ lệ PEG 400

và bề dày màng bao ảnh hưởng đến đặc tính giải phóng được khảo sát Công thức tối ưu cũng được thử giải phóng thuốc in vitro ở các điều kiện pH và tốc độ quay giỏ quay khác nhau Khảo sát trên viên nhân cho thấy, khi tăng tỉ lệ từng loại các tá dược HPMC 50cps từ 10% đến 30%, Carbopol 934 từ 5% đến 15%, acid stearic từ 15% đến 25%, tốc độ giải phóng dược chất càng giảm Khảo sát thành phần màng bao cho thấy, khi tăng tỉ lệ PEG 400 từ 5% đến 30%, tốc độ giải phóng dược chất càng tăng Kết quả nghiên cứu đã chọn được công thức tối

ưu cho viên venlafaxin GPKD chứa 20% HPMC 50cps và 15% Carbopol 934, tỷ

lệ PEG 400 trong dịch bao là 15%, khối lượng viên tăng lên 20% sau khi bao [25]

Panmu Sandhya và cộng sự (2014) đã khảo sát và xây dựng công thức

viên nén venlafaxin 75mg GPKD theo cơ chế bơm thẩm thấu tự tạo lỗ giải phóng Các nguyên liệu được sử dụng để khảo sát, xây dựng công thức bao gồm: Venlafaxin hydroclorid, HPMC K4M, HPMC K15M, HPMC E15, NaCMC, cellulose acetat, mannitol, lactose, PEG 400, magnesi stearat và talc Viên nhân được bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt Màng bao bán thấm sử dụng celulose acetat (2% m/V), PEG 400 (5% m/V) Nghiên cứu khảo sát các tỷ lệ dược chất: polyme (1:1, 1:2 và 1:0.5) với polyme khảo sát là HPMC K4M,

11

HPMC K15M, HPMC E15, NaCMC sử dụng tá dược tạo ASTT là lactose hoặc

manitol Đánh giá độ hòa tan in vitro trong môi trường acid clohydric pH 1,2

trong 2 giờ và trong môi trường đệm pH 6,8 trong 6 giờ tiếp theo đó, thể tích môi trường 900 ml, thiết bị cánh quấy và tốc độ quay là 50 vòng/phút Kết quả nghiên cứu chỉ ra rằng: Các công thức chứa venlafaxin hydroclorid và HPMC K4M với các tỷ lệ 1:1, 1:2 và 1:0,5 không giải phóng được tối đa hoạt chất tại thời điểm 8 giờ Với các công thức chứa venlafaxin hydroclorid và HPMC K15M với các tỷ lệ khác nhau, công thức có tỷ lệ venlafaxin hydroclorid và HPMC K15M 1:1 cho thấy giải phóng 98,7% hoạt chất tại thời điểm 8 giờ [23]

Wang và Jiang (2006) đã xây dựng công thức viên nén velafaxin theo cơ

chế bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp

Công thức 1: viên nhân gồm venlafaxin hydroclorid, Avicel, natri clorid,

magnesi stearate Màng bao: cellulose acetat, PEG 6000, dibutyl sebacat (khối lượng tăng lên sau bao 20,5% so với viên nhân), cellulose acetat được hòa tan trong 600ml aceton và khuấy đều, polyethylen glycol được hòa tan trong 50ml nước,dung dịch thu được được thêm vào 1500ml dung dịch hòa aceton của cellulose acetat; bổ sung dibutyl sebacat, khuấy, thu được dịch bao; nhiệt độ bao duy trì 30-40oC; viên sau bao được làm khô ở 40o

C

Kết quả khảo sát giải phóng: 4% dược chất giải phóng sau 2 giờ; 31% sau 4 giờ; 70% sau 8 giờ; 81% sau 12 giờ; 93% sau 24 giờ

Công thức 2: viên nhân gồm venlafaxin hydroclorid, acid alginic, propylen

glycol, alginat, manitol, magnesi stearat Màng bao gồm polyacrylic resin, ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, triethyl citrat Các thành phần đuợc hòa tan trong 1500ml ethanol, bao ở 30-40o

C, viên sau bao đuợc làm khô ở 40oC

Kết quả khảo sát giải phóng: 11% dược chất giải phóng sau 2 giờ; 27% sau

4 giờ; 72% sau 8 giờ; 86% sau 12 giờ; 93% sau 24 giờ

Công thức 3: viên nhân gồm venlafaxin hydroclorid, Avicel, NaCl, magnesi

stearat Màng bao bán thấm: Cellulose acetat, polyethylen glycol 6000, dibutyl sebacat Màng bao phim có chứa duợc chất: Venlafaxin hydrocloride, HPMC, PEG 4000, các chất được hòa tan trong ethanol 70% thành dung dịch bao

12

Kết quả khảo sát giải phóng: 10-15% dược chất giải phóng sau 2 giờ; 30% sau 4 giờ; 50-55% sau 6 giờ; 60-70% sau 8 giờ; 75-85% sau 12 giờ; 90-95% sau 24 giờ [17]

25-Nguyễn Văn Hà và cộng sự (2016) đã khảo sát và xây dựng công thức

viên nén venlafaxin 75mg GPKD theo cơ chế bơm thẩm thấu quy ước Các nguyên liệu được sử dụng để khảo sát, xây dựng công thức viên nhân gồm: venlafaxin hydroclorid, HPMC K4M, HPMC K100M, HPMC K15M, PEO 5, natri clorid, mannitol, lactose, PVP K30, magnesi stearat và talc Viên nhân được bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt; màng bao gồm Opadry ® CA (CA: PEG 3350 = 9: 1), miệng giải phóng khoan lỗ bằng tia laser, ngoài cùng đuợc bao bảo vệ

Kết quả viên nhân bao gồm venlafaxin hydroclorid, HPMC K4M, natri clorid, lactose, manitol, megnesi stearat, talc, PVP K30 Màng bao có độ dày 5%

so với viên nhân, đường kính miệng giải phóng 0,5mm So sánh với viên đối chiếu giải phóng 24 giờ Efexor XR (75mg venlafaxin), kết quả viên thu được có f2 = 67,0; 12,7% dược chất giải phóng sau 2 giờ; 43,0% sau 4 giờ; 70,9% sau 8 giờ; 84,4% sau 12 giờ; 100,9% sau 24 giờ; đạt yêu cầu giải phóng theo tiêu chuẩn cơ sở của viên đối chiếu [5]

Phạm Đăng Lượng đã nghiên cứu xây dựng được quy trình bào chế viên

thẩm thấu tự tạo lỗ xốp chứa venlafaxin quy mô 5000 viên/mẻ Các nguyên liệu được sử dụng gồm: venlafaxin hydroclorid, natri clorid, manitol, lactose, Avicel

PH 101, magnesi stearat, talc, PVP K30, PEG 400, Tween 80 Màng bào có độ dày 4% so với viên nhân Kết quả khảo sát giải phóng: 8-12% sau 2 giờ; 40-48% sau 4 giờ; 74-76% sau 8 giờ; 81-85% sau 12 giờ; 93-99% sau 24 giờ So sánh với viên đối chiếu giải phóng 24 giờ Efexor XR (75mg venlafaxin), kết quả viên thu được có hệ số f2 thu được từ 52-59 [6] Tuy khả năng giải phóng dược chất của các viên về cơ bản đã đạt yêu cầu so với tiêu chuẩn cơ sở của viên đối chiếu nhưng hiệu suất quá trình bao còn chưa cao mới đạt 73%, do đó tiếp tục nghiên cứu hoàn thiện quy trình bào chế viên nén thẩm thấu tự tạo lỗ xốp venlafxin GPKD

1.3.1 Các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc

Độ ổn định của thuốc bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố khác nhau, có thể chia thành hai loại sau:

- Loại yếu tố thuộc về thuốc (yếu tố nội tại) bao gồm:

Ánh sáng: Một số hoạt chất bị phân huỷ dưới tác dụng của ánh sáng

Độ ẩm: Độ ẩm không khí cao tạo điều kiện cho nấm mốc phát triển, ngoài

ra hơi nước phân huỷ một số thuốc (phản ứng thuỷ phân )

Do ảnh hưởng của các điều kiện ngoại cảnh như trên, khi nghiên cứu độ ổn định của thuốc cần phải quan tâm đến thị trường dự kiến sẽ lưu thông chế phẩm thuốc, nghiên cứu trong điều kiện khí hậu cụ thể

Theo phân vùng khí hậu của WHO, Việt Nam thuộc vùng (IVB) khí hậu nóng ẩm ảnh hưởng rất lớn tới độ ổn định của thuốc [4]

1.3.2 Các phương pháp nghiên cứu độ ổn định

Về nguyên tắc, thử nghiệm độ ổn định nên được thực hiện ở các điều kiện khắc nghiệt hơn là ở các điều kiện ít khắc nghiệt để đảm bảo sai số thừa ưu tiên

14

cho hiệu quả điều trị thuốc trên bệnh nhân và để tăng xác suất phát hiện chất hay công thức bào chế có vấn đề về độ ổn định.

Thử ổn định cấp tốc: Đây là nghiên cứu được thực hiện chủ yếu với nhiệt

độ và độ ẩm cao để làm tăng tốc độ phân hủy hóa học và thay đổi trạng thái vật

lý của thuốc Thường nghiên cứu được tiến hành ở nhiệt độ cao 40±2°C, độ ẩm tương đối 75±5% [4] Có thể sử dụng số liệu thu được từ điều kiện bảo quản cấp tốc để đánh giá ảnh hưởng của việc tiếp xúc của thuốc trong thời gian ngắn với điều kiện vượt ra ngoài điều kiện bảo quản đã ghi trên nhãn (chẳng hạn điều kiện có thể xảy ra khi chuyên chở thuốc) [4]

Phương pháp thử độ ổn định ở điều kiện bình thường: Mỗi quốc gia, mỗi vùng lãnh thổ có mức quy định hơi khác nhau, phù thuộc vào vùng khí hậu Điều kiện chung cho thử nghiệm độ ổn định dài hạn ở khu vực ASEAN là ở nhiệt độ 30o

C ± 2oC, độ ẩm tương đối 75% ± 5% [4]

Phương pháp thử độ ổn định khắc nghiệt: Là phương pháp sử dụng các yếu

tố khắc nghiệt tác dụng lên thuốc, làm thuốc mất ổn định nhanh hơn bình thường Các yếu tố khắc nghiệt được sử dụng là nhiệt độ cực cao hay cực thấp,

độ ẩm cao, pH, tác nhân oxi hóa, ánh sáng, acid… hay là sự kết hợp của nhiều yếu tố này Ví dụ: đun cách thủy 80°C trong 6 giờ, để dưới ánh sáng mặt trời trong 2 tuần… Tuy nhiên, phương pháp này chỉ dùng trong dự đoán tuổi thọ thuốc, đánh giá sơ bộ, đánh giá cho việc nghiên cứu lựa chọn công thức

1.3.3 Các chỉ tiêu đánh giá độ ổn định của thuốc

- Chỉ tiêu vật lý: Màu sắc, mùi vị, trạng thái, độ đồng đều, độ giã phải giữ được đặc tính ban đầu

- Chỉ tiêu hoá hoá học: Mỗi thành phần hoạt chất phải giữ được trạng thái hoá học nguyên vẹn và hàm lượng trong khoảng giới hạn cho phép

Sản phẩm phân huỷ được qui định trong giới hạn nhất định

- Chỉ tiêu vi sinh vật: Độ nhiễm khuẩn, nấm mốc, chất gây sốt phải đạt mức chất lượng cho phép

- Chỉ tiêu về độc tính: Độc tính không tăng đáng kể

15

Nghiên cứu độ ổn định phải bao gồm việc đánh giá các đặc tính của thành phẩm thuốc dễ biến đổi trong quá trình bảo quản và có thể ảnh hưởng đến chất lượng, độ an toàn và/hoặc hiệu quả

Viên nén cần được đánh giá về hình thức viên, mùi, màu sắc, định lượng, các sản phẩm phân huỷ, độ hoà tan (hoặc độ rã, nếu có bàn luận), hàm lượng nước và độ cứng/độ bở [4]

1.3.4 Tần suất kiểm tra đánh giá

Mỗi phương pháp thử ổn định có tần suất kiểm tra đánh giá khác nhau Khi nghiên cứu dài hạn, tần số thử nghiệm phải đủ để thiết lập tính ổn định của thành phẩm thuốc Tần số thử nghiệm ở điều kiện bảo quản dài hạn thông thường là 3 tháng một lần trong năm đầu tiên và 6 tháng một lần trong năm thứ 2, và một năm một lần cho các năm sau đó cho đến hết tuổi thọ đề xuất Ở điều kiện cấp tốc, tối thiểu là 3 thời điểm, kể cả thời điểm đầu và thời điểm kết thúc (chẳng hạn: 0, 3, và 6 tháng) đối với thời gian thử nghiệm là 6 tháng [4]

1.3.5 Lựa chọn lô thử

- Các dữ liệu thử độ ổn định trên các lô thuốc có cùng một công thức bào chế và cùng dạng bào chế trong hệ thống bao bì đóng gói như dự kiến lưu hành trên thị trường

- Đối với NCE, phải cung cấp các dữ liệu độ ổn định của ít nhất ba lô đầu tiên

- Đối với thuốc Generics và các thay đổi, có thể áp dụng những lựa chọn:

 Đối với các dạng bào chế qui ước (ví dụ: dạng thuốc rắn giải phóng ngay, dung dịch) và khi các dược chất là các chất bền vững, thì có thể chấp nhận số liệu độ ổn định thu được từ nghiên cứu thực hiện tối thiểu trên hai lô ở quy mô thử nghiệm (pilot)

 Đối với các dạng bào chế đặc biệt (ví dụ các dạng thuốc giải phóng kéo dài) hoặc đối với các dược chất không bền vững, thì dữ liệu về

16

độ ổn định phải đƣợc thu thập trên ba lô đầu tiên Hai trong số ba lô

đó ít nhất cũng phải ở quy mô thử nghiệm, lô thứ ba có thể ở quy mô nhỏ hơn, nếu có giải trình

17

Nguyên vật liệu, thiết bị và đối tƣợng nghiên cứu

2.1

2.1.1 Nguyên vật liệu dùng trong nghiên cứu

Nguyên liệu và hóa chất sử dụng trong quá trình bào chế đƣợc thể hiện trong Bảng 2.1

Bảng 2.1 Nguyên liệu và hóa chất nghiên cứu

9 Poly vinyl pyrrolidon K30 Trung Quốc USP 38

18 Tạp chuẩn A

18

2.1.2 Thiết bị, dụng cụ nghiên cứu

Bảng 2.2 Thiết bị, dụng cụ nghiên cứu

Nội dung nghiên cứu

2.2

- Hoàn thiện quy trình bào chế viên thẩm thấu tự tạo lỗ xốp venlafaxin giải phóng kéo dài; khảo sát và lựa chọn các thông số quá trình bao để cải thiện hiệu suất bao

- Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng viên venlafaxin bào chế

- Đánh giá độ ổn định của viên thẩm thấu tự tạo lỗ xốp venlafaxin giải phóng kéo dài trong các điều kiện nghiên cứu cấp tốc và dài hạn

Phương pháp nghiên cứu

Máy nhào trộn và tạo hạt cao tốc GHL – 10 Trung Quốc

Ethanol tuyệt đối * Thay đổi

20

Hình 2.1 Sơ đồ bào chế viên nhân venlafaxin

Số lần phối hợp TDD: 3 lần Thời gian nhào ẩm: 15 phút

Tốc độ:

- Cánh trộn: 10 Hz

- Cánh cắt: 15 Hz Thời gian trộn: 15 phút

Độ phân tán hàm 1ượng: RSD<2%

Tốc độ dập: 15 vòng/phút Lực gây vỡ viên: 6 - 8 kp Khối 1ượng viên: 312 ± 1,6 Đường kính viên: 10 mm

21

Cách bào chế viên nhân: Nghiền và rây venlafaxin, Avicel PH 101, manitol qua rây 0,25 mm,sau đó nghiền mịn Nacl rồi chuyển khối bột vào thiết bị nhào trộn và tạo hạt cao tốc GHL-10 sau đó tiến hành nhào ẩm với lượng tá dược dính được phối hợp chia làm 3 lần, mỗi lần cách nhau 5 phút Xát hạt với cỡ rây 1

mm, sau đó đem hạt sấy ở nhiệt độ khoảng 60ºC dến độ ẩm 2-3 % rồi sửa hạt qua rây 1 mm và 0,25 mm để loại hạt ngoại cỡ và bột mịn, tiến hành dập viên Cách pha dịch bao: Cân CA, hòa tan trong aceton thu được dung dịch trong suốt; các chất còn lại hòa tan trong hỗn hợp ethanol và nước, sau đó phối hợp với dung dịch CA, tiếp tục khuấy từ 2 tiếng trước khi bao

Độ dày màng bao được tính theo công thức:

Độ dày màng bao % (x) =

x 100%

Trong đó:

+ m1: Khối lượng viên trước khi bao (g)

+ m2: Khối lượng viên sau khi bao đã được đem sấy khô (g)

Hiệu suất bao được tính theo công thức:

a Chuẩn bị các dung dịch chuẩn, thử

Dung dịch đệm: Hòa tan 3,4g kali dihydrophosphat trong 700 ml nước thêm 5 ml triethylamin, điều chỉnh pH về 3,0 bằng acid phosphoric Lọc qua màng 0,45 µm

22

Dung dịch chuẩn: Cân chính xác khoảng 20 mg venlafaxin hydroclorid cho vào bình định mức 50 ml, thêm 30 ml pha động, lắc siêu âm khoảng 20 phút, vừa đủ bằng pha động Hút chính xác 5 ml này cho vào bình định mức 20 ml, thêm pha động vừa đủ, lắc đều

Dung dịch thử: Lấy 10 viên nén, bóc lớp bao, xác định khối lượng trung bình viên nhân, nghiền thành bột mịn Cân chính xác một lượng bột viên tương ứng khoảng 20 mg venlafaxin hydroclorid vào bình định mức 50 ml, thêm 30 ml pha động, lắc siêu âm 30 phút, để nguội, thêm pha động vừa đủ đến vạch, lắc đều Lọc, lấy chính xác 5 ml dịch lọc, cho vào bình định mức 20 ml, thêm pha động vừa đủ, lắc đều

+ St: Diện tích píc của venlafaxin hydroclorid trong dung dịch thử;

+ Sc: Diện tích píc của venlafaxin hydroclorid trong dung dịch chuẩn; + mc: Lượng cân chuẩn (mg);

+ p: Hàm lượng của venlafaxin hydroclorid chuẩn;

+ Dt: Độ pha loãng của dung dịch thử;

+ Dc: Độ pha loãng của dung dịch chuẩn;

+ mt: Lượng cân của mẫu thử (mg);

+ mtb: Khối lượng trung bình viên nhân (g);

+ L: Hàm lượng venlafaxin ghi trên nhãn

d Yêu cầu

23

Hàm lượng venlafaxin trong viên phải đạt từ 90,0 đến 110,0% so với lượng ghi trên nhãn

Thử độ hòa tan

a Điều kiện thử độ hòa tan

- Thiết bị: Giỏ quay

- Môi trường thử hòa tan: 900 ml nước

- Tốc độ quay: 100 vòng / phút

- Nhiệt độ môi trường thử: 37 ± 0,5 0C

b Chuẩn bị các dung dịch chuẩn, mẫu thử

Dung dịch thử: Vận hành máy, cho môi trường hòa tan vào cốc và đợi nhiệt

độ môi trường trong cốc đạt 37 ± 0,5 0C Cho mẫu viên thử vào cốc Sau những khoảng thời gian nhất định, hút 10 ml môi trường trong cốc ( sau mỗi thời điểm hút mẫu, bù lại 10 ml nước vào mỗi cốc), lọc qua màng lọc 0,45 µm Các thời điểm lấy mẫu 2, 4, 8, 12, 24 giờ

Mẫu chuẩn: Tiến hành pha dung dịch chuẩn venlafaxin hydroclorid trong nước để thu được dung dịch có nồng độ 95 µg/ml

Trong đó:

+ St: Diện tích của dung dịch thử sau các thời điểm hòa tan i giờ (tương ứng 2; 4; 8; 12; 24 giờ)

+ Sc: Diện tích của dung dịch chuẩn venlafaxin hydroclorid

+ Mc: Khối lượng cân của venlafaxin hydroclorid cho dung dịch chuẩn + P: Hàm lượng của venlafaxin dung dịch chuẩn

+ A: Độ pha loãng của dung dịch chuẩn

+ L.C: Hàm lượng nhãn

+ 0,884: Hệ số chuyển đổi từ venlafaxin hydroclorid sang venlafaxin

a Điều kiện sắc ký như trong phần định lượng

b Chuẩn bị dung dịch chuẩn, dung dịch thử:

Dung dịch chuẩn: Cân chính xác khoảng 25 mg venlafaxin hydroclorid vào bình định mức 100 ml, hòa tan bằng pha động và pha loãng bằng pha động vừa

đủ đến vạch lắc đều Hút chính xác 10 ml dung dịch trên pha loãng thành 100 ml bằng pha động, lắc đều Hút chính xác 2 ml dung dịch trên pha loãng thành 100

ml bằng pha động, lắc đều

Dung dịch thử: Bóc lớp vỏ bao, lấy 10 viên nhân, cân khối lượng trung bình viên, nghiền thành bột mịn Cân chính xác một lượng bột tương ứng với khoảng 25 mg venlafaxin hydroclorid cho vào bình định mức 100 ml, thêm khoảng 70 ml pha động, lắc để hòa tan, thêm pha động vừa đủ đến vạch lắc đều Lọc qua màng lọc 0,45 m

Dung dịch đánh giá thích hợp hệ thống: Pha dung dịch tạp A có nồng độ 0,25 µg/ml trong dung dịch chuẩn

+ Dc: Độ pha loãng của dung dịch chuẩn

+ mt: Lượng cân của mẫu thử (mg)

+ mtb: Khối lượng trung bình viên nhân (g)

+ L: Hàm lượng venlafaxin ghi trên nhãn

% Tổng tạp = Tổng % tạp đơn

d Yêu cầu:

Tạp đơn: Không quá 0,2 %

Tổng tạp: Không quá 0,5 %

2.3.3 Đánh giá độ ổn định của thuốc

Việc khảo sát độ ổn định của thuốc được thực hiện theo quy định của WHO, FDA và hướng dẫn của Asean Cụ thể như sau:

Đối tượng: Các mẫu viên GPKD venlafaxin 75 mg được bào chế từ 03 mẻ khác nhau, quy mô ở 5000 viên, được ép vỉ nhôm-PVC có độ dày 25 µm Các điều kiện nghiên cứu được thể hiện trong bảng 2.4

Bảng 2.4 Điều kiện, thời gian bảo quản và chu kỳ lẫy mẫu kiểm tra

Điều kiện thử nghiệm Nhiệt độ Độ ẩm tương đối Thời gian và chu

kỳ lấy mẫu

0, 1, 3, 6, 9, 12 Lão hóa cấp tốc 40 ± 20C 75 ± 5% 6 tháng

0, 1, 3, 6 Các chỉ tiêu khảo sát: Hình thức, độ hòa tan, hàm lượng dược chất, tạp chất liên quan

Tính toán, dự đoán tuổi thọ của thuốc: Sử dụng phần mềm Minitab 18 và hướng dẫn của Asean để dự đoán biến thiên hàm lượng dược chất và dự đoán tuổi thọ của thuốc

26

3 CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ Hoàn thiện quy trình bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài

3.1

Trong nghiên cứu trước [6], các thông số trong quá trình bào chế viên nhân

đã được nghiên cứu và thu được các viên nhân đạt tiêu chuẩn chất lượng về các chỉ tiêu: Tính chất, lực gây vỡ viên, đồng đều khối lượng, độ mài mòn, độ bở, độ hòa tan Tuy nhiên, khi tiến hành bao viên, hiệu suất trong quá trình bao không cao Do đó, khóa luận này tập trung vào nâng cao hiệu suất bao để hoàn thiện quy trình bào chế viên venlafaxin GPKD theo cơ chế thẩm thấu tự tạo lỗ xốp Tiến hành bào chế viên nén venlafaxin GPKD quy mô 5000 viên/mẻ theo công thức và phương pháp mô tả ở mục 2.3.1 với các thông số kỹ thuật trong quá trình bao được lựa chọn ở nghiên cứu trước [6]

Bảng 3.1.Thông số kỹ thuật quá trình bao

Tốc độ quay nồi bao (vòng/phút) 8,0

Lưu 1ượng khí thổi vào (m3

Lưu 1ượng khí hút ra (m3

27

Bảng 3.2 Các chỉ tiêu chất lượng viên nén venlafaxin bào chế

Môi trường: 900 ml nước, Thiết bị: Giỏ quay Tốc độ: 100 vòng/phút Thời gian: 45 phút Nhiệt độ: 370

C ± 0,50C

Kết quả 99,83±0,23 98,23±0,39 98,70±0,41 Định lượng 102,6±0,21 102,5±0,12 101,9±0,11

8,49 ± 3,28 37,69 ± 3,58 75,39 ± 2,47 84,65 ± 2,33 95,60 ± 4,92

11,28 ± 5,25 40,28 ± 3,41 76,38 ± 4,75 86,29 ± 3,52 97,64 ± 2,87

Độ dày màng bao

(TB SD) (n=3) 3,76 0,07 3,92 0,06 3,84 0,02 Hàm lượng TB

(%) (n=10) 102,42±0,15 102,15± 0,32 101,52±0,35

28

Hiệu suất quá trình bào H= 72,47%

Kết quả cho thấy viên đạt yêu cầu các chỉ tiêu chất lượng tuy nhiên hiệu suất quá trình bao chỉ đạt 72,47% tương tự như kết quả của nghiên cứu trước Nguyên nhân có thể do tốc độ bay hơi ở dung môi aceton: ethanol: nước (8:1:1) (mẫu M0) vẫn chưa tối ưu, khả năng dịch bao tiếp xúc với bề mặt viên chưa được nhiều và khả năng bám dính hạt dung môi lên bề mặt viên chưa thật sự tốt Dựa trên kết quả nghiên cứu thu được và tham khảo kinh nghiệm của những người đi trước thấy rằng: Hiệu suất quá trình bao bị ảnh hưởng nhiều bởi các yếu tố như hệ dung môi pha dịch bao, áp suất khí phun, nhiệt độ khí thổi vào, tốc độ quay của nồi bao Vì vậy khóa luận này sẽ tập trung nghiên cứu ảnh hưởng của các thông số này tới hiệu suất quá trình bao Tiến hành bao viên với quy mô khoảng 600g/mẻ để khảo sát

Khảo sát hệ dung môi pha dịch bao

Tiến hành bao viên với dung môi nước (8:2) (mẫu M1); ethanol (8:2) (mẫu M2); aceton-ethanol-nước (8:1:0,5) (mẫu M3) và giữ nguyên các thông số khác, đảm bảo độ dày màng bao từ 3,75-4% Hiệu suất bao được thể hiện trong Bảng 3.3

aceton-Bảng 3.3 Hiệu suất bao khi thay đổi hệ dung môi

12,03 2,14 42,09 3,50 76,46 3,83 84,87 2,58 98,77 3,57

Độ dày màng bao

X: không tính hiệu suất

29

 Nhận xét

Sử dụng hệ dung môi aceton: nước (8: 2): Tốc độ bay hơi dịch bao chậm,

bề mặt viên không đều, không đồng nhất về màu sắc do hệ dung môi này có tỷ lệ nước cao vì vậy làm chậm bay hơi để làm khô các hạt dịch bao trên bề mặt viên dẫn đến dính viên, màu sắc viên không đều

Sử dụng hệ dung môi aceton-ethanol (8:2): Bụi tạo thành nhiều trong quá trình bao, bề mặt viên khô ráp, hiệu suất bao thấp do dung môi sử dụng đều là các dung môi dễ bay hơi, khoảng cách xa giữa súng phun và bề mặt viên khiến cho dịch bao tạo hạt bụi trước khi tiếp xúc với bề mặt viên Hạt bụi phát tán, bám vào thiết bị bao dẫn đến hiệu suất bao thấp

Sử dụng hệ dung môi aceton: ethanol: nước (8:1,5:0,5): Tốc độ bay hơi dịch tăng lên, bề mặt viên được đồng nhất thu được hiệu suất quá trình bao cao do: Nước có nhiệt độ bay hơi cao (100°C) kết hợp với ethanol có nhiệt độ bay hơi thấp hơn (78,73°C) đồng thời khi giảm tỷ lệ nước và tăng tỷ lệ ethanol thu được hệ có tốc độ bay hơi dịch phù hợp, hạt dung môi tạo ra có kích thước thích hợp, đồng đều giúp giọt dịch bao tiếp xúc nhiều nhất với bề mặt viên và có khả năng bám dính tốt hơn với bề mặt viên Bề mặt viên đồng đều, sáng, bóng

Vì vậy lựa chọn hệ dung môi là aceton: ethanol: nước với tỷ lệ 8: 1,5: 0,5 Với độ dày màng bao trong giới hạn yêu cầu vẫn đảm bảo khả năng kiểm soát giải phóng dược chất ở các thời điểm trong giới hạn yêu cầu, do đó hệ dung môi được chọn không ảnh hưởng đến khả năng kiểm soát giải phóng dược chất Tuy nhiên, sự thay đổi hệ dung môi pha dịch bao có thể ảnh hưởng đến tốc

độ bốc hơi dung môi, do đó cần thiết phải khảo sát thêm ảnh hưởng của các thông số kỹ thuật như: Áp suất khí phun, nhiệt độ khí thổi vào, tốc độ quay của nồi bao Do thay đổi dung môi không ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất khi kiểm soát độ dày màng bao trong giới hạn yêu cầu nên khi nghiên cứu khảo sát các thông số tiếp theo chỉ tập trung đánh giá hiệu suất quá trình bao

30

 Khảo sát các thông số kỹ thuật quá trình bao

Tiến hành bao viên với hệ dung môi pha dịch bao vừa chọn và lần lượt thay đổi một thông số kỹ thuật trong quá trình bao đồng thời giữ nguyên các thông số còn lại Kết quả hiệu suất bao được thể hiện trong bảng 3.4

Bảng 3.4 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của các thông số kỹ thuật

Mẫu viên Thông số khảo sát Hiệu suất (%) (TB SD)

(n=3)

M3 Dung môi aceton: ethanol:

nước= 8: 1,5: 0,5 85,77 0,49

M5 Áp suất khí phun= 2 bar 65,60± 0,66

M7 Nhiệt độ khí thổi vào= 55°C 66,52± 0,53

M8 Tốc độ quay của nồi bao= 7 v/p 78,68±0,90

M9 Tốc độ quay của nồi bao= 9 v/p 70,71± 0,78

X: không tính hiệu suất

Ở áp suất khí phun 1,5 bar (mẫu M3), giọt phun tạo ra có kích thước thích hợp, giúp giọt dịch bao được tiếp xúc với viên nhân nhiều hơn, do đó hiệu suất bao cao nhất Vì vậy lựa chọn áp suất khí phun là 1,5 bar

Nhiệt độ khí thổi vào

Khi bao viên với nhiệt độ khí vào ở 35oC (mẫu M6) do nhiệt độ thấp làm giảm khả năng bay hơi của dung môi, viên bao xuất hiện hiện tượng dính viên

31

Ở nhiệt độ khí vào 55o

C (mẫu M7), giọt dịch bao nhanh khô hơn, ảnh hưởng tới chất lượng màng, quá trình bao tạo ra nhiều bụi hơn khiến hiệu suất bao thấp hơn Ở nhiệt độ khí vào là 45o

C (mẫu M3), quá trình bao diễn ra thuận lợi và hiệu suất bao lớn nhất Vì vậy lựa chọn nhiệt độ khí vào là 45oC và vẫn giữ chênh lệch nhiệt độ giữa khí thổi và khí hút ra là 5o

C

Tốc độ quay của nồi bao

Do thời gian bao lâu nên ở tốc độ quay của nồi bao là 9 vòng/phút (mẫu M9), hiệu suất bao thấp và tạo nhiều bụi hơn, có thể do viên được đảo trộn mạnh, nguyên nhân có thể do lực bám dính của giọt phun không thắng được ma sát giữa bề mặt viên nên giọt dịch bao bị khô và tạo bụi

Ở tốc độ quay của nồi bao là 7 vòng/phút (mẫu M7) và 8 vòng/phút (mẫu M8), quá trình bao diễn ra thuận lợi Tốc độ 8 vòng/phút đạt hiệu suất bao cao hơn nên lựa chọn tốc độ của nồi bao là 8 vòng/phút

Như vậy, từ các thông số đã khảo sát được ở trên, các thông số kỹ thuật của quá trình bao GPKD vẫn giữ nguyên như nghiên cứu trước nhưng sử dụng hệ aceton: ethanol: nước với tỷ lệ 8: 1,5: 0,5 thay cho hệ dung môi trước đó

Tiến hành bào chế 3 mẻ venlafaxin quy mô 5000 viên/mẻ với các thông số

đã được khảo sát và tiến hành đánh giá tiêu chuẩn viên

Đánh giá viên nén venlafaxin GPKD

3.2

Phương pháp đánh giá các chỉ tiêu chất lượng viên nén thẩm thấu tự tạo lỗ xốp venlafaxin GPKD đã được thẩm định theo qui định Kết quả thẩm định các phương pháp được thể hiện trong các bảng 3.5, 3.6, 3.7 Cách tiến hành chi tiết thể hiện ở phu lục 2,3,4

32

Chỉ tiêu

Tính đặc

hiệu So sánh pic trên SKĐ của mẫu thử với pic venlafaxin

trong SKĐ mẫu chuẩn

Đúng

tR ~ 7,7 phút

- Sắc ký đồ thu được từ dung dịch thử phải cho pic chính có thời gian lưu khác nhau không có ý nghĩa thống kê với pic của chất chuẩn Mẫu giả dược không ảnh

hưởng đến kết quả phân tích

xuất hiện pic ở trong khoảng thời gian lưu tương ứng với thời gian lưu của venlafaxin

Khoảng xác

định Suy ra từ kết quả thẩm định độ đúng và độ tuyến tính

80%-120% dung dịch định lượng Ít nhất 90-110% nồng độ định lượng

Bảng 3.5 Kết quả thẩm định phương pháp định lượng dược chất