CÁC PHẢN ỨNG ĐÓNG VÒNG TRONG TỔNG hợp hữu cơ

Do đó, chúng tôi chọn đề tài: “ CÁC PHẢN ỨNG ĐÓNG VÒNG TRONG TỔNG HỢP HỮU CƠ ” II/ Mục tiêu của đề tài Với nội dung trên, đề tài nhằm mục tiêu là: 1/ Hệ thống lại các phương pháp vòng h

HỘI THẢO KHOA HỌC CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN

KHU VỰC DUYÊN HẢI VÀ ĐỒNG BẰNG BẮC BỘ

TRƯỜNG THPT CHUYÊN LÀO CAI

CHUYÊN ĐỀ:

“ CÁC PHẢN ỨNG ĐÓNG VÒNG TRONG TỔNG HỢP HỮU CƠ ”

Lào Cai, tháng 7 năm 2018.

MỞ ĐẦU I/ Lý do chọn đề tài

Các hợp chất vòng và dị vòng rất quan trọng trong cuộc sống của con người Hầu hết các loại thuốc sử dụng hiện nay đều có cấu trúc chứa các vòng và dị vòng

Trong các sơ đồ tổng hợp hữu cơ nhiều giai đoạn, các quá trình đóng vòng luôn là một quá trình quan trọng định hình nên bộ khung cacbon cho toàn bộ phân tử Không những vậy, quá trình vòng hóa còn kèm theo quá trình chức hóa

Các đề thi học sinh giỏi cấp khu vực, quốc gia và quốc tế những năm gần đây cũng đề cập nhiều đến các hợp chất vòng và quá trình vòng hóa Tuy nhiên tài liệu về cả lý thuyết và hệ thống

bài tập cho nội dung này còn khá ít Do đó, chúng tôi chọn đề tài: “ CÁC PHẢN ỨNG ĐÓNG

VÒNG TRONG TỔNG HỢP HỮU CƠ ”

II/ Mục tiêu của đề tài

Với nội dung trên, đề tài nhằm mục tiêu là:

1/ Hệ thống lại các phương pháp vòng hóa, có các ví dụ minh họa và cơ chế đóng vòng2/ Xây dựng, biên tập lại hệ thống bài tập tổng hợp theo từng chương

III/ Cấu trúc của đề tài

Hiện nay, người ta thường hệ thống và phân chia các phương pháp đóng vòng (quá trình vòng hóa) thành 3 nhóm Do đó, chúng tôi xây dựng đề tài theo 3 chương:

+ Chương 1: Phương pháp đóng vòng nội phân tử dựa trên sự tương tác Nucleofin – Elcetronfin + Chương 2: Phương pháp cộng hợp đóng vòng

+ Chương 3: Các phản ứng đồng bộ (Perycyclic) đóng vòng

CHƯƠNG1: SỰ ĐÓNG VÒNG DỰA TRÊN SỰ TƯƠNG TÁC

NUCLEOFIN - ELECTRONFIN 1.1 Các phản ứng ngưng tụ đóng vòng:

1.1.1.Phản ứng Dickmann: Phương pháp ngưng tụ các đieste và các dẫn xuất của nó cũng thường

được sử dụng để điều chế các hợp chất xetoeste vòng Xúc tác cho phản ứng là các bazơ mạnh (thường dùng các ancolat: RO-), tác nhân Nucleofin (Nu) là cacbanion (enolat), trung tâm

electronfin(E) là nguyên tử C mang điện tích dương của nhóm –COOR

Cơ chế của quá trình đóng vòng:

VD2: Tổng hợp isophorone từ 3 phân tử axeton (các điều kiện, hóa chất cần thiết có đủ)

1.1.3.Phản ứng thế Nucleofin đóng vòng:

Phản ứng quan trọng nhất trong nhóm này là phản ứng đóng vòng theoWilliamson để tổng hợp các ete vòng, đặc biệt là các ete vòng có kích thước lớn, đa chức (ete crao) Trong loại phản ứng này, trung tâm Nucleofin (Nu) là nguyên tử Oxi của nhóm: -OH; -O-; Cacbanion còn trung tâmElectrofin là nguyên tử C dương điện (thường của dẫn xuất halogen)

VD1:

Trái lại, có thể điều chế A với hiệu suất rất cao theo phản ứng (2):

TsOCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OTs + HOCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OH A (2)(CHhs 99%3)3COK

Giải thích sự khác nhau về hiệu suất của hai phản ứng Trình bày cơ chế phản ứng (2)

Bài giải:Phản ứng (1) theo cơ chế SN2 nội phân tử, xảy ra khó khăn vì hai trung tâm phản ứng ở rất

O O

O O

Phản ứng (2) theo cơ chế hai lần SN2 Lần thứ nhất xảy ra bình thường; lần thứ hai rất thuận lợi nhờ

có sự tạo phức với ion K+ làm cho các trung tâm phản ứng gần nhau hơn

Một loại phản ứng đóng vòng rất quan trọng trong nhóm này đó là ngưng tụ đóng vòng Perkin(1884)

VD4: Peckin đã thành công trong việc tổng hợp xiclopropan cacboxylic từ este maloic và dibrometan Hãy chỉ ra các phản ứng trong quá trình tổng hợp này?

1,2-Bài giải:

[OCH2CH2]6

≈

≈

VD5: Năm 1885, Peckin tổng hợp cacboxylic vòng 5 cạnh theo sơ đồ sau:

E (C 7 H 10 O 4 ) + (E không quang hoạt)Viết công thức cấu tạo các chất được kí hiệu trong sơ đồ

COOH COOH COOH HOOC

COOH COOH

COOH COOH

VD6: Năm 1883, Peckin tổng hợp hệ vòng < 5, 6 cạnh bằng, phương pháp sau:

Thực tế sản phẩn của phản ứng thu được có công thức trùng với CTPT của sản phẩm dựkiến, nhưng khi bị thủy phân trong dung dịch bazơ rồi axit hóa thu được axit kết tinh rất đẹp, axitnày khó bị đecacboxylic Xác định cấu trúc sản phẩm thu được.

Br

O

OEt O

Br

O

VD2: Hoàn thành cơ chế phản ứng sau:

-H + HO

OH O

VD3: Hoàn thành phản ứng đóng vòng của squalene oxide thành lanosterol trong môi trường axit

Bài giải:

VD4: Hoàn thành phản ứng đóng vòng tạo thành 16,17-dehydroprogesterone

Giai đoạn 2: Ozon phân khử, sau đó ngưng tụ Andol đóng vòng.

VD5: Từ Geranyl pyrophotphat (Geranyl-OPP), hãy viết cơ chế giải thích sự đóng vòng tạo các hợpchất thiên nhiên sau: Borneol; Camphen; Limonen; 3-Caren; α,β-Pinen; Thujen

Công thức

Công thức

Bài giải: Các quá trình vòng hóa này đều qua giai đoạn trung gian tạo thành cacbocation p-mentan,

cacbocation này được hình thành do sự tương tác Nu-E đóng vòng:

VD6: Hoàn thành phản ứng đóng vòng sau

Gợi ý: dưới tác dụng xúc tác H + , quá trình tách nước được thực hiện tạo cacbocation sau

đó là các quá trình tương tác Nu-E đóng vòng (tương tự VD4)

VD7: Hoàn thành phản ứng đóng vòng hai giai đoạn sau:

Gợi ý: nhóm –OPP dễ đi ra, tạo cacbocation sau đó là các quá trình tương tác Nu-E đóng vòng (tương tự VD5).

VD8: Hoàn thành phản ứng đóng vòng hai giai đoạn sau:

Gợi ý: dưới tác dụng xúc tác axit Lewwis, quá trình tách tạo cacbocation sau đó là các quá trình tương tác Nu-E đóng vòng (tương tự VD4) Giai đoạn sau là quá trình ozon phân sau ngưng tụ Andol – croton đóng vòng, khử liên kết C=C tạo sản phẩm.

Bài tập tổng hợp:

Bài 1: Hãy giải thích cơ chế phản ứng đóng vòng Quinolin từ Anilin và Glixerol:

Bài giải:

Bài 2: Bằng cơ chế phản ứng, hãy giải thích sự tạo thành sản phẩm các phản ứng sau:

g/

Bài 3: Hoàn thành phản ứng đóng vòng sau:

Bài giải:

Bài 4:

Bài giải:

Bài 5:(HSGQG V2 - 2009)

Trong dung dịch bazơ, 1-đecalon phản ứng với benzanđehit cho A, phản ứng với metylvinylxetoncho B

(C14H20O) Hãy viết công thức cấu tạo của A và B.

Bài giải:A là sản phẩm ngưng tụ, B là sản phẩm cộng Michael rồi ngưng tụ tiếp (Đóng vòng Robinson)

O

H3C

A

O CH-C6H5

Bài 6:(HSGQG 2016) Hoàn thành cơ chế phản ứng sau:

Bài giải:

a Xác định cấu tạo và viết tên hệ thống của xitral.

b Viết sơ đồ các phản ứng chuyển hóa xitral thành β-ionon

c.β-Ionon sinh ra có lẫn một lượng đáng kể chất đồng phân cấu tạo là α-ionon, không thể tách rabằng cách chưng cất

Trình bày cơ chế tạo thành α-ionon cùng với β-ionon Nêu phương pháp tách riêng haiđồng phân đó

Bài giải

1.

Ph Ph

OH O

Ph Ph

O O

O Ph

Ph

Ph

Ph PCC

PhCHO PhCH2OH HBr PhCH2Br 1.Mg, ete

2.HCOOEt

Ph OH Ph

Ph

OH

Ph

Ph O Ph

Ph Ph

O O

O O

1.2 Các phản ứng Ankyl, Axyl hóa vòng benzen (Phản ứng Friedel-Crafts)

Trong nhóm các phản ứng này, trung tâm electronfin là các –ankyl; -axyl (Axit cacboxylic

và dẫn xuất của chúng; Andehit…) tấn công vào nguyên tử cacbon có tính Nu của vòng benzen để tạo vòng

Trong phản ứng này n = 1,2,3,4,5, - tức là có thể điều chế từ xyclopropan đến xyclohecxan X

và Y là các nhóm halogen, cacboxyl Xác tác thường hay dùng là kim loại kiềm hoặc các hỗn hợpkim loại Ví dụ xyclopropan được điều chế từ 1,3 – đibrompropan với xúc tác natri kim loại theophản ứng sau:

Về thực chất đây là phản ứng đóng vòng nội phân tử Wurtz nếu phản ứng này được thực hiệnvới tác nhân tách loại là bột kẽm trong ancol thì sẽ có hiệu suất cao hơn

Để điều chế xyclobutan với hiệu suất cao, Knor đã dùng phản ứng của 1,4 – dibrombutan vớihỗn hợp Liti trong dung môi không phân cực tetrarydofuran:

CH - CH Br CH - CH

CH - CH Br CH - CH

+ 2 Li - Hg + 2 Li - Hg 2

a/ Tách hidro đóng vòng:Phương pháp này có thể thực hiện bằng phản ứng đóng vòng các hợp chất

hydrocacbon có 5 - 7 nguyên tử cacbon với xúc tác Platin ở nhiệt độ 3000C

Đối với các khung hydrocacbon có lớn hơn 5 nguyên tử cacbon thì bước đầu sẽ tạo thành vòng

6 cạnh nhưng tiếp sau đó có thể bị đehyđrô hoá thành vòng benzen nếu như vòng không có mộtnguyên tử cacbon bậc 4

CH - CH - CH - CH - CH - CH

H C CH CH

H C CH CH

+ 3H

2 2

2

2 3

Sự có mặt của nguyên tử cacbon bậc bốn sẽ cản trở quá trình thơm hoá :

2

3 3

b/ Tách Nước đóng vòng:

HO - CH - CH - OH

CH CH - CHO

OH OH

CHOO

-3H O22

Chương 2: Các phản ứng cộng hợp đóng vòng 2.1 Cộng hợp vòng 1,3 – lưỡng cực

Phản ứng cộng hợp 1, 3 vào hệ nối đôi và nối ba của tác nhân loại điazo, nitrin oxit, hợp chấtnitron đã cho phép thu nhận một số lượng rất lớn các hợp chất dị vòng 5 cạnh khác nhau dưới đây

là một số ví dụ:

(Các cấu trúc cộng hưởng của điazo )

Sơ đồ cơ chế phản ứng tổng quát:

VD 1:

VD2:

VD3:

VD4:

VD5: Một bước trong tổng hợp Miyakolide (thuốc kháng ung thư)

Với phản ứng của điazo vào liên kết đôi C=C, nối đôi càng giàu electron phản ứng càng khó xảy ra

và ngược lại:

Với phản ứng của Azit, Ozon hóa vào liên kết đôi C=C, nối đôi càng giàu electron phản ứng càng

dễ xảy ra và ngược lại:

Một số cấu trúc lưỡng cực quan trọng thường dùng trong các phản ứng cộng 1,3 lưỡng cực:

VD6: Đề xuất cơ chế phản ứng tạo Ozonit dưới đây:

Bài giải:

2.2 Cộng hợp của Cacben, Nitren vào anken

Là những hợp chất hoá học hoạt động rất mạnh và trong các phản ứng với các hợp chất ankenchúng sử dụng nhóm metylen ( :CH2) để tạo thành các hợp chất vòng Metylen và dẫn xuất metylentham gia phản ứng cộng hợp vào nối đôi (- C = C -) theo sơ đồ sau:

Trong số các phản ứng trên phải kể đến phản ứng Simmons-Smith, phản ứng cộng đóng vòngXiclopropan, một số ví dụ cụ thể dưới đây:

VD1:

VD2:

VD3:

H C - C - C - C H

C C

VD2:

Chương 3: Sự đóng vòng dựa vào các phản ứng đồng bộ (Perycyclic)

3.1 Phản ứng Diels – Ander (Đinxơ – Anđơ)

Phản ứng Diels-Ander là phản ứng cộng đóng vòng giữa một dien liên hợp và dienofin Sảnphẩm của phản ứng này là một vòng 6 cạnh được hình thành Một số ví dụ về phản ứng cộng hợpDiels-Ander:

Về cơ chế: Phản ứng Diels-Ander qua trạng thái chuyển tiếp vòng 6 cạnh với 6 e pi của dien và

dienophin Một tiến trình phản ứng đồng thời như vật có những yêu cầu rất cao về mặt lập thể, cácchất phản ứng phải được sắp xếp sao cho hai liên kết có thể hình thành cùng một lúc, phù hợp vớiđiều này các phản ứng Diels-Ander thường có entropi hoạt hoá âm mạnh (từ -20 đến -25 Cal.K-1.Mol-1)

Về lập thể: Một trong những ưu điểm của phản ứng Diels-Ander là nó xảy ra rất đặc thù về mặt lập

thể Dien phản ứng ở cấu dạng s-cis của các nối đôi của nó, bởi vì nối đôi ở sản phẩm (một vòngsáu) phải có cấu hình cis Một điểm đáng chú ý nữa là cấu hình của đien và của chất đienophin vẫngiữ nguyên ở sản phẩm Điều đó có nghĩa là hai chất này đã cộng hợp cis với nhau

VD4:

VD5:

Phản ứng giữa anhidrid maleic và cyclopentadien, sản phẩm endo được ưu tiên (Quy tắc endo) Theo thuyết FMO (Frontier molecular orbital), anhidrid maleic có mang nhiều nhóm hút electron, làm cho nó thiếu điện tử và định hướng để phản ứng với những phân tử dồi dào electron

Do đó, phản ứng của HOMO (Cyclopentadien)và LUMO(anhidrid maleic) được phép xảy ra bất luận sản phẩm exo bền hơn về mặt nhiệt động lực học, nhưng với các tương tác orbital (không liên kết) thứ cấp, năng lượng trạng thái chuyển endo được giảm xuống và giúp đẩy nhanh tốc độ hình thành nên endo được ưu tiên về mặt động học phân tử Vì có liên kết sơ cấp nên sản phẩm exo vẫn được hình thành, nhưng chậm hơn sự hình thành của sản phẩm chính endo (hình vẽ):

VD6:

Với các dien và dienophin không đối xứng, phản ứng có thể có nhiều cách định hướng do đócho nhiều sản phẩm:

Nếu dien có nhóm đẩy e và đinophin có nhóm hút e thì phản ứng sẽ ưu tiên theo hướng tạo thành sản phẩm mà các nhóm thế ở vị trí 1,2 hay 1,4:

X

Y

X Y

(Với X có +I, +C và Y có –I, -C)Thực nghiệm đã chứng minh rằng phản ứng cộng hợp xảy ra dễ dàng nếu Anken (thường gọi làphần đienophin) được thế bởi một hoặc nhiều nhóm hút electron mạnh, thí dụ như: –COOH, -COR;-CN… bảng sau đây là một số đienophin có khả năng phản ứng cao

MỘT SỐ CHẤT ĐIENOPHIN QUAN TRỌNG

H O O

C O

HC HC C

N - C H

O

6 5

H C C COOCH

Phản ứng Diels-Ander còn áp dụng cho cả hợp phần dienophin là liên kết C=O để tổng hợp các dị vòng chứa oxi:

VD8:

Các phản ứng Diels-Ander là thuận nghịch Ta có thể sử dụng tính chất đó của phản ứng vàotrong tổng hợp và sau khi thực hiện các biến đổi ở các sản phẩm cộng hợp Diels-Ander ta lại có thểtách chúng ra thành các hợp phần (Retro Diels-Ander)

VD9: Giải thích cơ chế phản ứng sau:

3.3 Phản ứng đóng vòng [2+2]

Là những phản ứng cộng đóng vòng 4 cạnh dưới tác dụng bởi nhiệt hoặc ánh sáng:

VD1:

3.3 Phản ứng vòng hóa điện tử(electrocyclization)

Phản ứng vòng hóa điện tử (electrocyclization) là các quá trình vòng hóa dựa trên sự chuyển dịch của các cặp electron (thường là 4, 6, 8)

VD1: Hoàn thành cơ chế chuyển hóa sau:

Bài giải:

VD2: Hoàn thành cơ chế chuyển hóa sau:

( Phản ứng Nazarov)

BÀI TẬP TỔNG HỢP

Bài 1: (HSGQG – 2002)

Khi xiclotrime hoá 1,3-butađien với sự có mặt của chất xúc tác cơ kim, người ta đã điềuchếđược (Z, E, E)-1,5,9-xiclođođecatrien Đây là một phương pháp đơn giản đểđiều chếhiđrocacbon vòng lớn Khi dùng chất xúc tác thích hợp là các phức -alyl của kim loại chuyển tiếpngười ta điều chếđược (E, E, E)-1,5,9-xiclođođecatrien và (Z, Z, E)-1,5,9-xiclođođecatrien

Hãy viết công thức cấu tạo của 3 hợp chất trên

Bài giải:

Z, E, E E, E, E Z, Z, E

Bài 2: (HSGQG – 2002) Từ benzen và các chất vô cơ, hữu cơ (chứa không quá 3 nguyên tử

cacbon), điều chế: (X) (Y)

2,CH3 COCH+ 3 CH2CH2CH2- C -CH3

H3O

CH3OH

H2SO4

(D)

Bài 3: (HSGQG 2012)

Viết công thức cấu tạo của các hợp chất hữu cơ A, B, C, D, E, F, G, H, I, J,Kđể hoàn thành

cácsơ đồ chuyển hóa sau:

-MetylnaphtalenCrO3 /Py CH2=CH-CH=CH2, 200 oC

J I

CH3NH

CH3N

CH3

NH

O

CH3hoÆc

Bài 4: (HSGQG 2012) Viết các tác nhân phảnứng, điều kiện phảnứng (nếu có) thay cho dấu chấm hỏi

(?) và vẽ cấu trúc của các hợp chất hữu cơA, B để hoàn thành sơ đồ chuyển hoá sau:

35 | P a g e

O

O Me

Me H HO

+

1 Hg(OAc)2

2 NaBH4

Me

Me H

O O

O Me

(Giai đoạn cuối cựng cú thể dựng H3O+)

Bài 5: (HSGQG V2 – 2004) Hoàn thành các sơ đồ phản ứng sau:

a Viết cụng thức cấu tạo củaA và cỏcchất trong B.

b Chỉ rừ cỏc trung tõm bất đối trong phõn tử cỏc chất trờn

Bài giải:

O

O O

Hỗn hợ p B1, B2, B3, B4

H 3 O + , t O

NaOEt, HOEt

NaOEt, HOEt

NaOEt, HOEt

NaOEt, HOEt

tO

tO

2COOEt 2

NaOEt I

����

PhCOCHCOOEt PhCOCHCOOEt

Bài 8: (HSGQG V2 – 2011)

Ancol X (C15H26O) có trong tinh dầu patchoulis, có thể được tổng hợp như sau:

1 Hợp chất đimetylxiclohexađien tác dụng với metyl vinyl xeton sinh ra hợp chất A là sản phẩm

chính Viết tên đầy đủ của đimetylxiclohexađien đã dùng và sơ đồ phản ứng tạo thành A.Viết côngthức cấu trúc của 3 sản phẩm phụ là đồng phân của A?

2 Cho A tác dụng với hợp chất cơ kẽm (sinh ra từ etyl bromoetanoat và kẽm trong ete), sau đó thủy

phân sản phẩm trong dung dịch axit loãng thì thu được monoeste B (C16H26O3) B tác dụng với(CH3CO)2O sinh ra đieste C Chất C bị tách CH3COOH tạo thành monoeste không no liên hợp D(C16H24O2) Viết công thức cấu trúc của B, C, D và các sản phẩm đồng phân của D có thể sinh racùng với D

3 Hiđro hóa chọn lọc nối đôi ngoại vòng của D, thu được este E (C16H26O2) Khử E bằng LiAlH4

cho ancol F Cho F tác dụng với (C6H5)3CCl trong piriđin, tạo thành G (C33H38O) Hiđro-bo hóa G(dùng B2H6 tiếp đến H2O2/NaOH), sau đó oxi hóa (CrO3/piriđin), sinh ra xeton P Cho P tác dụngvới NaH (để sinh ra cacbanion) sau đó với CH3I thì được sản phẩm Q (C34H40O2) Viết công thứccấu trúc của E, F, G, P và Q cùng với sơ đồ các phản ứng

4 Trong môi trường axit, Q chuyển thành R đồng thời giải phóng (C6H5)3COH R tác dụng với TsClsinh ra sản phẩm S Chất S phản ứng với KI/axeton tạo thành T (C15H25IO) T tham gia phản ứngđóng vòng (nhờ Na/THF) cho ancol X.Dùng công thức cấu trúc, viết sơ đồ các phản ứng và cho biết

X chứa bao nhiêu nguyên tử cacbon bất đối

Bài giải:

Ancol X (C15H26O) có trong tinh dầu patchoulis, có thể được tổng hợp như sau:

1.

O+

Metyl vinyl xeton