SO SÁNH kết QUẢ điều TRỊ hội CHỨNG LYELL DO dị ỨNG THUỐC BẰNG CICLOSPORIN SO với CORTICOSTEROID

Ciclosporin với khả năng ức chế chức năng tế bào lympho được ứng dụng để điều trị hội chứng Lyellvới nhiều hứa hẹn [2], có khả năng làm giảm tỉ lệ tử vong, thúc đẩy quá trìnhtái tạo thượ

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

PGS.TS NGUYỄN HỮU SÁU

HÀ NỘI - 2019

CD3 Cluster diffrentiation 3 Tế bào lympho T – CD3

CD4 Cluster diffrentiation 4 Tế bào lympho T – CD4

MCH Major histocompatibility

complex

Phức hợp hoà hợp mô chủ yếu

lymphocytes

Yếu tố nhân của tế bào Lympho

T hoạt hoá

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 LỊCH SỬ, DỊCH TỄ, CĂN NGUYÊN, CƠ CHẾ BỆNH SINH 3

1.1.1 Lịch sử 3

1.1.2 Dịch tễ học 3

1.1.3 Căn nguyên 4

1.1.4 Cơ chế bệnh sinh 7

1.2 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG, BIẾN CHỨNG, TIÊN LƯỢNG 9

1.2.1 Triệu chứng lâm sàng 9

1.2.2 Triệu chứng cận lâm sàng 13

1.2.3 Tiến triển và biến chứng 14

1.2.4 Chẩn đoán hội chứng Lyell 14

1.2.5 Tiên lượng 18

1.2.6 Điều trị 20

1.3 CICLOSPORIN 22

1.3.1 Lịch sử khám phá 22

1.3.2 Nguồn gốc, cấu tạo hoá học 23

1.3.3 Cơ chế tác dụng ức chế miễn dịch của ciclosporin 23

1.3.4 Tác dụng phụ và tương tác thuốc 24

1.3.5 Ciclosporin trong điều trị hội chứng Lyell 25

1.4 CORTICOSTEROID 26

1.4.1 Vài nét về corticosteroid 26

1.4.2 Corticosteroid trong điều trị hội chứng Lyell 27

1.5 CÁC NGHIÊN CỨU ĐÃ CÓ 28

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 30

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 30

2.2 Vật liệu nghiên cứu 31

2.3 Phương pháp nghiên cứu 31

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 31

2.3.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 31

2.3.3 Các bước tiến hành 32

2.4 Địa điểm nghiên cứu 34

2.5 Thời gian nghiên cứu 35

2.6 Xử lý số liệu 35

2.7 Cách khống chế sai số trong nghiên cứu 35

2.8 Đạo đức nghiên cứu 35

2.9 Hạn chế của đề tài 36

CHƯƠNG 3 DỰ KIẾN KẾT QUẢ 37

3.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 37

3.2 Đặc điểm lâm sàng 37

3.2.1 Căn nguyên 37

3.2.2 Đánh giá tổn thương 38

3.3.3 Hiệu quả điều trị 40

3.3.4 Diễn biến điều trị 41

CHƯƠNG 4 DỰ KIẾN BÀN LUẬN 43

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 44

DỰ KIẾN KHUYẾN NGHỊ 45 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1 Các thuốc liên quan gây hội chứng Stevens-Johson và Lyell 5

Bảng 1.2 Bảng phân loại các hình thái dị ứng thuốc 17

Bảng 1.3 Thang điểm SCORTEN 19

Bảng 1.4 Tiên lượng nguy cơ tử vong của bệnh nhân hội chứng Stevens-Johnson và Lyell theo thang điểm SCORTEN 19

Bảng 3.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 37

Bảng 3.2 Các thuốc gây ra hội chứng Lyell 37

Bảng 3.3 Diện tích tổn thương ban đầu 38

Bảng 3.4 Diện tích tổn thương da nặng nhất 38

Bảng 3.5 Trung bình diện tích tổn thương da ban đầu và lúc nặng nhất 38

Bảng 3.6 Tiền sử bệnh tật của bệnh nhân 39

Bảng 3.7 Kết quả xét nghiệm của bệnh nhân ban đầu 39

Bảng 3.8 Kết quả điều trị 40

Bảng 3.9 Tiến triển của bệnh sau 3 ngày điều trị 40

Bảng 3.10 Diễn biến lâm sàng 41

Bảng 3.11 Diễn biến cận lâm sàng 41

Bảng 3.12 Tỉ lệ tử vong 42

Hình 1.1 Cơ chế bệnh sinh của hội chứng Lyell do dị ứng thuốc 8Hình 1.2 Dát đỏ sẫm màu có hoại tử da 10Hình 1.3 Tổn thương bọng nước, hoại tử thượng bì trên 30% diện tích cơ thể 11Hình 1.4 Bọng nước nông, trợt vỡ để lại nền da đỏ 11Hình 1.5 Tổn thương trợt mí mắt, môi ở bệnh nhân hội chứng Lyell 12Hình 1.6 Diện tích tổn thương trong hội chứng Stevens-Johnson, Lyell và

hội chứng chồng lấp SJS/TEN 16

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hội chứng Lyell (hay còn gọi là hội chứng hoại tử thượng bì nhiễm độc Toxic epidermal necrolysis - TEN) là cấp cứu da liễu hiếm gặp với tỉ lệ biếnchứng và tử vong cao [1] Tỉ lệ gặp của hội chứng này là 1-2 trường hợp/1triệu dân/năm, với tỉ lệ tử vong lên đến 25-30% [2] Ngoài ra, bệnh còn đểlại nhiều di chứng nặng nề

-Hội chứng Lyell đặc trưng bởi chết và hoại tử tế bào sừng lan rộng gây rahiện tượng mất thượng bì Nguyên nhân của hội chứng này chủ yếu là gây rabởi các loại thuốc như allopurinol, kháng sinh, thuốc chống động kinh… [3] Chẩn đoán bệnh hiện nay chủ yếu dựa vào tổn thương lâm sàng và khaithác tiền sử dùng thuốc [2] Biểu hiện hay gặp của bệnh là bọng nước vàtrợt mất thượng bì, thường xẩy ra trong vòng 5-28 ngày kể từ ngày đầu dùngthuốc

Điều trị hội chứng Lyell vẫn đang là một vấn đề vô cùng khó khăn.Ngoài các biện pháp chăm sóc hỗ trợ, chưa có một phương pháp nào được coi

là thường quy và có hiệu quả tuyệt đối Một số thuốc ức chế miễn dịch hoặcđiều hoà miễn dịch như corticosteroid, ciclosporin, IVIG, kháng thể đơn dòngkháng TNF, lọc huyết tương… được sử dụng trong hội chứng Lyell [4]

Corticosteroid đã được dùng trong điều trị hội chứng Lyell nhiều năm.Nhiều khuyến cáo nhấn mạnh tầm quan trọng của việc dùng sớmcorticosteroid liều cao để ức chế phản ứng viêm [2] Ciclosporin với khả năng

ức chế chức năng tế bào lympho được ứng dụng để điều trị hội chứng Lyellvới nhiều hứa hẹn [2], có khả năng làm giảm tỉ lệ tử vong, thúc đẩy quá trìnhtái tạo thượng bì [5]

Ở Việt Nam, nghiên cứu về hội chứng Lyell còn ít, chủ yếu là về đặcđiểm lâm sàng, nguyên nhân, mô bệnh học Trong khi đó, việc điều trị đang làmột vấn đề chưa rõ ràng và chưa được thống nhất Corticosteroid vàciclosporin là hai liệu pháp thường dùng nhất để điều trị hội chứng Lyell tạiBệnh viện Da liễu Trung ương và Bệnh viện Bạch Mai Hiện chưa tìm thấynghiên cứu nào ở Việt Nam đánh giá kết quả điều trị hội chứng Lyell, sosánh giữa ciclosporin và corticosteroid Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên

cứu “So sánh kết quả điều trị hội chứng Lyell do dị ứng thuốc bằng ciclosporin so với corticosteroid” với hai mục tiêu:

Mục tiêu 1: So sánh hiệu quả điều trị hội chứng Lyell do dị ứng thuốc bằng ciclosporin so với corticosteroid tại Bệnh viện Da liễu Trung ương và Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 7 năm 2019 đến tháng 7 năm 2020.

Mục tiêu 2: Khảo sát một số tác dụng phụ của ciclosporin và corticosteroid trong điều trị hội chứng Lyell do dị ứng thuốc tại Bệnh viện

Da liễu Trung ương và Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 7 năm 2019 đến tháng 7 năm 2020.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 LỊCH SỬ, DỊCH TỄ, CĂN NGUYÊN, CƠ CHẾ BỆNH SINH

1.1.1 Lịch sử

Dị ứng thuốc là một vấn đề được ghi nhận từ lâu, với nhiều hình thái đadạng

Hội chứng Stevens-Johnson được miêu tả đầu tiên ở hai bệnh nhân trẻ

em với triệu chứng sốt đi kèm với viêm niêm mạc miệng và mắt vào năm

1922 bởi hai bác sĩ người Mỹ tên là Albert Mason Stevens và FrankChambliss Johnson [6]

Trước đó, năm 1862, hồng ban đa dạng được mô tả lần đầu tiên bởi VonHebra, bởi phản ứng nhẹ, tổn thương tự giới hạn do nhiễm HSV [7]

Năm 1939, Debre và cộng sự lần đầu tiên mô tả triệu chứng một ca bệnhtương tự như triệu chứng lâm sàng của Hội chứng Lyell

Hội chứng Lyell được Alan Lyell (1917-2007), một bác sĩ da liễu ngườiScotland mô tả lần đầu tiên vào năm 1956, trên 4 bệnh nhân với các triệuchứng da, niêm mạc và nội tạng rất nặng sau dùng thuốc [8] Đây là một trongnhững hội chứng dị ứng thuốc nặng nề nhất [9]

Bệnh hay gặp ở nữ hơn nam, với tỉ lệ 2:1 [11], không có sự khác biệt vềchủng tộc Bệnh tăng dần theo tuổi tương ứng với mức độ sử dụng thuốc, và

do người lớn dễ mẫn cảm gây ra phản ứng thuốc hơn trẻ em

Tỉ lệ tử vong chung của nhóm bệnh nhân SJS/TEN là 30%, với tỉ lệ tửvong của nhóm bệnh nhân hội chứng Steven Johnson là 10% và lên đến 50%trong hội chứng Lyell Tỉ lệ tử vong tăng dần cho đến 1 năm sau khi bệnhkhởi phát Trong một nghiên cứu phân tích trên gần 500 bệnh nhân SJS/TENnăm 2013, tỉ lệ tử vong ở tuần thứ 6 là 23%, 28% sau 3 tháng và 34% sau 1năm Trong đó, tỉ lệ tử vong của hội chứng Lyell sau 6 tuần là 46% và sau 1năm là 49% [11]

1.1.3 Căn nguyên

Thuốc là nguyên nhân thường gặp nhất gây ra hội chứng Lyell, chiếmđến 85-90% Nguy cơ xảy ra SJS/TEN thường gặp nhất trong 8 tuần đầu tiênsau sử dụng thuốc mà thời điểm thường gặp nhất là từ 4 ngày đến 4 tuần kể từngày sử dụng thuốc đầu tiên [12] Có hơn 200 loại thuốc đã được báo cáo,nhưng chỉ có một số trong số đó có liên quan nhiều nhất [9]

- Kháng sinh nhóm sulfonamid (đặc biệt là trimethoprim/sulfamethoxazol),

-lactam, tetracyclin và quinolon (đặc biệt là ciprofloxacin)

- Thuốc chống động kinh như phenytoin, phenobarbital, carbamazapin

- Allopurinol

- Một số thuốc khác như nevirapin, abacavir, lamotrigin, thuốc chốngviêm không steroid

Bảng 1.1 Các thuốc liên quan gây hội chứng Stevens-Johson và Lyell

Các thuốc liên quan rõ ràng Các thuốc có thể liên quan

Cefadroxil, cefixim, ceftriaxon, cefuroxim

Ciprofloxacin, levofloxacin, pefloxacin

DiclofenacDoxycyclinEtoricoxibMetamizolOxcarbazepinPipemidic acidRifampicin

Một số y văn có báo cáo các nguyên nhân khác nhưng cực kì hiếm củahội chứng Lyell như vắc xin thuỷ đậu, sởi, bạch hầu-ho gà-uốn ván, bại liệt,cúm, lao… [13] Một số nhiễm khuẩn và ung thư làm tăng khả năng dị ứngthuốc [14] Ở người HIV, tỉ lệ mắc cao hơn so với người khoẻ mạnh Tỉ lệmắc hội chứng Lyell ở người nhiễm HIV lên đến 1 trường hợp/nghìnngười/năm [14] Sau nhiễm Mycoplasma pneumoniae, Histoplasmosis,Adenovirus, nhiễm virus CMV (Cytomegalo virus), HSV (Herpes simplexvirus), EBV (Epstein Barr virus), viêm gan A, Mononucleosid, sau ghép tếbào gốc tạo máu do suy tuỷ cũng làm tăng tỉ lệ mắc hội chứng Lyell [9]

Các yếu tố khác góp phần vào gen, HLA, enzym chuyển hoá, khối u áctính Khoảng 5% các trường hợp Lyell không rõ nguyên nhân.

Một công cụ có tên là ALDEN (Algorithm of Drug causality inEpodermal Necrolysis) được xây dựng để dự đoán khả năng gây ra Hội chứngStevens-Johnson và Lyell của thuốc

Bảng: Thang điểm ALDEN dự đoán khả năng gây ra Hội chứng Johnson và Lyell của thuốc

trường hợp đã dị ứng trước đó+1 Từ 1 đến 4 ngày

-1 Trên 56 ngày-3 Bắt đầu dùng thuốc trong hoặc sau ngày khởi

phátThuốc tổn trại

trong cơ thể ở

ngày khởi phát

0 Thuốc được tiếp tục sử dụng cho đến ngày khởi

phát hoặc dừng ở thời điểm nhỏ hơn 5 lần thờigian bán thải của trước trước ngày khởi phát-1 Thuốc dừng ở thời điểm trước ngày khởi phát

hơn 5 lần thời gian bán thải nhưng có giảm chứcnăng gan thận hoặc nghi ngờ tương tác thuốc-3 Dừng thuốc ở thời điểm trước ngày khởi phát

hơn 5 lần thời gian bán thải mà chức năng ganthận bình thường và không nghi ngờ tương tácthuốc

+2 SJS/TEN xẩy ra sau dùng 1 loại thuốc tương tự

hoặc phản ứng dị ứng thuốc khác với cùng 1loại thuốc

+1 Phản ứng dị ứng thuốc khác sau dùng 1 loại

thuốc tương tự

0 Không biết tiền sử phơi nhiễm thuốc trước đó-2 Đã có tiền sử dùng thuốc nhưng không bị dị ứng

-2 Thuốc tiếp tục dừng mà không có phản ứng gìPhân loại thuốc +3 Thuốc trong nhóm nguy cơ cao

+2 Thuốc trong nhóm nguy cơ thấp+1 Một vài báo cáo

0 Các thuốc mới được sử dụng-1 Không có bằng chứng nào từ các nghiên cứu

trước đó

<0 điểm: không có nguy cơ

0-1 điểm: hầu như không có nguy cơ

Một số gen khác cũng được báo cáo rằng có liên quan đến SJS/TEN nhưHLA-B*1511 (carbamazepin) [17], HLA-A*3101 (carbamazepin) [18], HLA-A*2402 (carbamazepin, lamotrigine, phenytoin) [19]…

Hầu hết các nghiên cứu về lâm sàng, mô bệnh học và miễn dịch học đềucho rằng, tế bào lympho T gây độc tế bào CD8+ đóng vai trò chính trong cơchế bệnh sinh của hội chứng Lyell Nasiff và cộng sự đã chứng minh rằng, tếbào lympho T gây độc tế bào CD8+ huỷ hoại các tế bào sừng thông qua cơchế gây độc tế bào.

Hình 1.1 Cơ chế bệnh sinh của hội chứng Lyell do dị ứng thuốc

Các thuốc kích thích hệ miễn dịch bằng cách gắn trực tiếp lên phức hợphoà hợp mô chủ yếu lớp I (Main histocompatibility complex I – MHC I) vàreceptor của tế bào T, dẫn đến tăng sinh dòng tế bào T độc, đặc hiệu vớithuốc Từ đó sẽ tiêu diệt trực tiếp lên tế bào keratin hoặc gián tiếp thông quakích thích hoạt động của tế bào khác mà chúng giải phóng ra các chất trunggian hoà tan gây chết như:

- Hoạt hoá yếu tố gắn Fas trên màng tế bào keratin dẫn đến hiện tượngchết tế bào theo chương trình qua trung gian receptor.

- Các tế bào lympho T độc giải phóng các protein phá huỷ như perforin

và granzyme B khi có sự tương tác giữa chứng với MHC I

- Tăng sản xuất các cytokin (INF-, TNF-, các interleukin) từ tế bàolympho T và đại thực bào

- Tiết các granulysin gây ly giải tế bào từ tế bào lympho T độc tế bào, tếbào diệt tự nhiên được mẫn cảm với thuốc

1.2 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG, BIẾN CHỨNG, TIÊN LƯỢNG

1.2.1 Triệu chứng lâm sàng

Bệnh xuất hiện đột ngột, sau dùng thuốc từ 1 đến 4 tuần, trung bình là

14 ngày, nhưng có thể khởi phát chỉ sau 48h hoặc muộn hơn thậm chí đến 8tuần

1.2.1.1 Tiền triệu

Các triệu chứng ban đầu thường không đặc hiệu như sốt, đau mắt haykhó nuốt, xuất hiện trước tổn thương da một vài ngày Sợ ánh sáng và ngứa,bỏng rát kết mạc hoặc nuốt đau có thể là những triệu chứng sớm của tổnthương niêm mạc Mệt mỏi, đau cơ, đau khớp gặp ở hầu hết các bệnh nhân

1.2.1.2 Tổn thương da

Trong giai đoạn bùng phát, tổn thương da điển hình khởi đầu là các dát

đỏ không rõ giới hạn, với trung tâm xuất huyết Sau một vài giờ đến vài ngày,các tổn thương liên kết lại với nhau thành đám lớn, tổn thương thường ngứa

và đau rát nhiều Tổn thường thường bắt đầu ửo mặt và ngực trước khi lanrộng đến các phần khác, phân bố đối xứng, tổn thương cả lòng bàn tay lòng

bàn chân, hiếm khi có tổn thương ở da dầu Ngoài ra có thể thấy tổn thươngbia bắn không điển hình với trung tâm tối màu hơn.

Hình 1.3 Tổn thương bọng

nước, hoại tử thượng bì trên 30%

diện tích cơ thể.

Hình 1.4 Bọng nước nông, trợt vỡ để lại nền da đỏ.

- Dấu hiệu Nikolsky dương tính

- Tổn thương da chiếm trên 30% diện tích cơ thể

- Tổn thương mắt gặp trong 80% bệnh nhân Khi tổn thương ở mắt, gâyphù nề, viêm kết mạc, dễ dẫn đến dính kết mạc nếu không chăm sóc tốt

Hình 1.5 Tổn thương trợt mí mắt, môi ở bệnh nhân hội chứng Lyell

- Tổn thương sinh dục tiết niệu: viêm niệu đạo xuất hiện trong 2/3trường hợp

- Một vài trường hợp có kèm theo tổn thương ở niêm mạc cơ quan nộitạng như hô hấp, tiêu hoá Bệnh nhân dễ viêm phổi, viêm phế quản, phù phổi,viêm cầu thận, hoại tử cầu thận dẫ đến suy thận cấp, viêm gan, xuất huyết tiêu

hoá, giảm bạch cầu, thiếu máu, rối loạn nước điện giải do thoát dịch qua tổnthương da, giảm chức năng lọc cầu thận, không ăn uống được.

Triệu chứng toàn thân nặng nề, sốt cao 39-40 độ C, mất nước, mất điệngiải, thiểu niệu, vô niệu, mệ mỏi, thậm chí rối loạn ý thức

1.2.2 Triệu chứng cận lâm sàng

- Bất thường về huyết học: thường gặp tình trạng thiếu máu và giảmlympho, ít gặp tăng bạch cầu ái toan 1/3 bệnh nhân có giảm bạch cầu trungtính, điều này liên quan đến tiên lượng kém Tuy nhiên, việc điều trị bằngcorticosteroid toàn thân có thể kích thích và tăng huy động bạch cầu trungtính vào tuần hoàn, do vậy có thể chê khuẩn tình trạng giảm bạch cầu

- Bất thường về sinh hoá: giảm albumin, mất cân bằng điện giải, tăngure, glucose máu có thể gặp trong những trường hợp nặng, do mất lượng dịchlớn, mất thượng bì và tình trạng tăng chuyển hoá Nồng độ ure > 10mmol/l vàglucose >14 mmol/l là những dấu hiệu nặng của bệnh

- Mô bệnh học: đặc trưng là sự hoại tử tế bào keratin, một phần hoặctoàn bộ thượng bì Trong những tổn thương mới, các tế bào keratin chết theotrình rời rạc thưa thớt ở lớp đáy của thượng bì Ngược lại, trong những tổnthương đã hình thành rõ thì hoại tử toàn bộ bề dày của thượng bì và bọngnước dưới thượng bì có thể xuất hiện Thâm nhiễm quanh mạch các mô bào,lympho, có nhiều tế bào ái toan ở trung bì nông Miễn dịch huỳnh quang luôn

âm tính

- Nuôi cấy vi khuẩn: vì nguy cơ cao nhiễm khuẩn ở da và nhiễm khuẩn huyết

- Một số marker như yếu tố Fas hoà tan, yếu tố gắn CD40 hoà tan,granulysin… cho thấy nồng độ cao trong một vài nghiên cứu nhỏ

1.2.3 Tiến triển và biến chứng

Bệnh nhân mắc hội chứng Lyell có tiên lượng nặng Theo Roujeau JC, tỉ

lệ tử vong của hội chứng Lyell từ 30-40% Nguyên nhân tử vong thường lànhiễm khuẩn, rối loạn nước và điện giải, suy đa tạng Một số biến chứng khác

có thể gặp: giảm thị lực, loét giác mạc không hồi phục, khô mắt, tăng giảmsắc tô da, loạn dưỡng móng, hẹp thực quản, hẹp âm đạo

1.2.4 Chẩn đoán hội chứng Lyell

- Tiền triệu mệt mỏi, sốt cấp tính, các triệu chứng giả cúm

- Tổn thương cơ bản là dát đỏ, tổn thương bia bắn không điển hình hay

đỏ da lan toả, thẫm màu, mụn nước, bọng nước hoại tử thượng bì Dấu hiệuNikolsky dương tính, tổn thương niêm mạc

+ Hội chứng Lyell có tổn thương chấm (TEN with spots): tổng diện tích bềmặt da tổn thương bọng nước, trợt, dấu hiệu Nikolsky dương tính lớn hơn 30%diện tích cơ thể kèm theo các tổn thương bia bắn không điển hình lan rộng + Hội chứng Lyell không có tổn thương chấm (TEN without spots): tổngdiện tích da bọng nước, trợt, dấu hiệu Nikolsky dương tính trên 10% diện tích

cơ thể với những mảng thượng bì lớn bị trợt ra mà không kèm theo bất kì tổnthương bia bắn nào

- Mô bệnh học có hình ảnh hoại tử thượng bì lan rộng Để loại trừ cácbệnh da có bọng nước tự miễn, cần làm thêm xét nghiệm miễn dịch huỳnhquang trực tiếp.

- Miễn dịch cho thấy phản ứng Boyden, phản ứng phân huỷmastocyte, chuyển dạng lympho với các thuốc nghi ngờ dị ứng giúp chẩnđoán nguyên nhân

1.2.4.2 Chẩn đoán phân biệt

- Hồng ban đa dạng bọng nước và hội chứng Stevens Johnson:

Phân biệt cụ thể giữa hồng ban đa dạng bọng nước, hội chứng StevensJohnson hội chứng và Lyell vẫn là một chủ đề còn nhiều tranh cãi do sự hiểubiết chưa rõ ràng về cơ chế bệnh sinh

Bastuji-Garin và cộng sự năm 1993, Roujeau và cộng sự năm 1994,chứng minh được sự khác nhau cơ bản giữa lâm sàng và sinh bệnh học, giữahồng ban đa dạng so với hội chứng Stevens-Johnson và Lyell Hồng ban đadạng thường có vị trí phân bố điển hình ở đầu cực, và có liên quan đến nhiễmtrùng như herpes virus trong hơn 90% trường hợp và hiếm khi do thuốc [20].Ngược lại, hội chứng Stevens-Johnson và Lyell với đặc điểm đặc trưng là cácbọng nước lan rộng, hoại tử lan toả và mất thượng bì, phân bố chính ở mặt vàthân mình, gây ra bởi một phản ứng dị ứng thuốc [21]

Hiện nay, hội chứng Stevens-Johnson và Lyell được coi là hai thể trongcác giai đoạn diễn biến của cùng một bệnh, và được phân biệt dựa trên độnặng và phần trăm diện tích bề mặt cơ thể có tổn thương da bị hoại tử và mấtthượng bì [22]

Hình 1.6 Diện tích tổn thương trong hội chứng Stevens-Johnson,

Lyell và hội chứng chồng lấp SJS/TEN

Hội chứng Stevens-Johnson ít nặng hơn và diện tích hoại tử da dưới 10%diện tích cơ thể, và có các tổn thương bia bắn không điển hình Tổn thươngniêm mạc gặp trên 90% bệnh nhân và hầu như là từ hai vị trí trở lên (mắt,miệng, sinh dục) Hội chứng Lyell nặng hơn và được chia thành hai loại: hộichứng Lyell có tổn thương chấm (TEN with spots) khi có tổng diện tích bềmặt da tổn thương hoại tử lớn hơn 30% diện tích cơ thể kèm theo các tổnthương bia bắn không điển hình lan rộng; hội chứng Lyell không có tổnthương chấm (TEN without spots) khi tổng diện tích da hoại tử trên 10% diệntích cơ thể với những mảng thượng bì lớn bị trợt ra mà không kèm theo bất kì

tổn thương bia bắn nào Tổn thương niêm mạc gặp ở hầu hết các bệnh nhân

và toàn trạng thường nặng nề [22] Trung gian giữa hai hội chứng này, đượcgọi là Hội chứng chồng lấp Stevens-Johnson và Lyell, có mức độ hoại tử da

từ 10 đến 30% diện tích cơ thể với các tổn thương bia bắn không điển hình

Bảng 1.2 Bảng phân loại các hình thái dị ứng thuốc

Đặc điểm

Hồng ban

đa dạng bọng nước

Hội chứng Stevens - Johnso n

Hội chứng trùng lắp Stevens- Johnson

và Lyell

Hội chứng Lyell

Có tổn thuơng chấm

Không có tổn thương chấm

Diện tích da hoại tử <10% <10% 10-30% >30% >10%Tổn thương bia bắn

tế bào lympho, bạch cầu đa nhân trung tính, bạch cầu ưa acid quanh mạch

- Phát ban mụn mủ lan toả cấp tính (Acute generalized exanthematouspustulosis – AGEP): Vài trường hợp nặng của AGEP khó phân biệt với hộichứng Stevens-Johnson và Lyell AGEP thường xuất hiện sớm sau dùngthuốc, thường là kháng sinh nhóm beta-lactam, tự hồi phục sau một đến haituần dừng thuốc Đặc điểm mô bệnh học là mụn mủ hình bọt biển dưới lớpsừng hoặc trong thượng bì

- Phát ban nhiễm độc do ánh sáng (Phototoxic eruptions): có tiền sử phơinhiễm với ánh sáng, dùng các thuốc tăng nhạy cảm ánh sáng và phân bố ởvùng da hở

- Hội chứng bong vảy da do tụ cầu (Staphylococcal scalded skinsyndrome – SSSS) gây ra do độc tố tụ cầu, hay gặp ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ.SSSS đặc trưng là các ban đỏ lan toả nhanh, bọng nước nông và bong vảy.SSSS không có tổn thương niêm mạc Mô bệnh học là sự bong ra của lớp trêncủa thượng bì, ngược lại với hội chứng Stevens-Johnson và Lyell là hoại tửthượng bì dày toàn bộ

- Pemphigus cận u: hiếm gặp, gặp ở bệnh nhân có các bệnh ác tính nhưung thư lympho không Hodgkin ở người lớn hoặc bệnh Castlenman (tăng sinhhạch lympho khổng lồ) Những bệnh nhân này cũng có thể có tổn thương da

1.2.5 Tiên lượng

Hội chứng Lyell là một trong những hình thái có tiên lượng xấu nhất Cókhác nhiều bảng điểm tiên lượng cho hội chứng Stevens-Johnson và Lyellnhư SAPS (Simplified Acute Physiology Score), thang điểm AS (AuxiliaryScore) nhưng còn có nhiều hạn chế

Thang điểm SCORTEN (Severity of illness score for toxic epidermalnecrolysis) được mô tả đầu tiên bởi Bustuji-Garin dựa trên nghiên cứu trên 75bệnh nhân SJS, SJS/TEN, Lyell từ năm 1979-1993, ông khẳng định lại một lầnnữa dựa trên nghiên cứu 75 bệnh nhân, từ 1994-1998, với 7 yếu tố nguy cơ độclạp cho tỉ lệ tử vong, mỗi nguy cơ được đánh giá 1 điểm SCORTEN là tổngđiểm của 7 chỉ số này Dựa vào thang điểm SCORTEN, ông thấy rằng, tỉ lệ tửvong dự đoán và quan sát thực tế trên lâm sàng không khác biệt nhau, điểm sốcàng cao thì bệnh càng nghiêm trọng và nguy cơ tử vong càng cao Từ năm

2000, thang điểm này được áp dụng rộng rãi ở các nước châu Âu

Bảng 1.3 Thang điểm SCORTEN

Nồng độ bicarbonat trong máu dưới 20mmol/l 1

Bảng 1.4 Tiên lượng nguy cơ tử vong của bệnh nhân hội chứng Stevens-Johnson và Lyell theo thang điểm SCORTEN

+ Da: bệnh nhân cần được nằm trong buồng vô khuẩn Ở vùng da vị hoại

tử, cần bôi dung dịch sát khuẩn Không dùng băng dính để băng vết thương,các thương tổn trên da cần được điều trị bảo

+ Niêm mạc: rửa thường xuyên bằng nước muối sinh lý, bôi niêm mạcmiệng bằng glycerin borat Cần khám chuyên khoa mắt để đánh giá tổnthương và điều trị Điều trị ngay trong tuần đầu tiên tốt đáng kể so với cácđiều trị muộn hơn Hiệu quả của việc sử dụng mỡ kháng sinh còn chưa rõ.Theo một số tác giả, mỡ khang sinh có thể dẫn đến các biến chứng muộn nhưkhô mắt

- Bù nước và điện giải: đóng vai trò cực kì quan trọng, vì rối loạn nướcđiện giải là một trong những nguyên nhân chính gây tử vong

- Chống nhiễm khuẩn Ở các nước tiên tiến, điều kiện tốt hơn nên dùngkháng sinh dự phòng bội nhiễm ít được chú ý Ở Việt Nam rất quan trọng,chọn kháng sinh ít gây dị ứng và ít độc cho thận

- Dinh dưỡng: bệnh nhân mắc hội chứng Lyell thường bị mất dịch, huyếttương qua da, tổn thương đa tạng, rối loạn nước điện giải nên cần chú ý vấn

đề dinh dưỡng Chế độ ăn lỏng, mềm, đầy đủ dinh dưỡng, tốt nhất là ăn quasonde để tránh làm tổn thương niêm mạc miệng và thực quản

1.2.6.2 Điều trị đặc hiệu

Bên cạnh các chăm sóc, điều trị hỗ trợ, hiện chưa có biện pháp điều trịnào được chứng minh là tối ưu cho bệnh nhân mắc hội chứng Lyell Cácthuốc ức chế hay điều biến miễn dịch áp dụng trong thực hành lâm sàng nhưcorticosteroid toàn thân, globulin tĩnh mạch, ciclosporin, lọc máu, kháng thểđơn dòng kháng TNF, đều không có bằng chứng thật sự rõ ràng về hiệu quả

- Corticosteroid: xem mục 1.4

- Globulin miễn dịch truyền tĩnh mạch (Intravenous ImmunoglobulinIVIG) có hiệu quả còn hạn chế và có nhiều mâu thuẫn Phương pháp nàythích hợp với các bệnh nhân có yếu tố nguy cơ như suy tim, suy thận, nguy cơhuyết khối tắc mạch Liều trên 2g/kg tốt hơn liều dưới 2g/kg

- Thalidomid: đã được nghiên cứu trong điều trị hội chứng Lyell, kết hợpvới kháng TNF- Tuy nhiên, do độc tính của thuốc, thalodomid không được

áp dụng rộng rãi

- Ciclosporin: xem mục 1.3

- Kháng TNF: Infliximab liều 5mg/kg, ngừng tiến triển trong 24 giờ vàquá trình tái tạo biểu mô được hoàn chỉnh trong vòng 5 ngày Những nghiêncứu gần đây chưa đủ để kết luận về tác dụng của thuốc trong điều trị hộichứng Lyell

- Lọc huyết tương: theo nghiên cứu của Bachemis G và cộng sự năm

2002, cho thấy có 10 trong số 13 bệnh nhân mắc hội chứng Lyell sống sót saukhi được lọc huyết tương Hiện nay, các nghiên cứu chưa cho phép kết luận

về tác dụng của phương pháp này, vì số lượng bệnh nhân được điều trị đơnđộc bằng lọc huyết tương rất ít

- Cyclophosphamide: đơn trị liệu hoặc kết hợp với ciclosporin hoặc dùngsau corticoid liều cao tính mạch

1.2.6.3 Điều trị biến chứng

Do bệnh có tổn thương phối hợp ở da, mắt, niêm mạc, nên việc theo dõi

và điều trị đồng thời các biến chứng là vô cùng quan trọng

Biến chứng sớm thường gặp như:

- Viêm gan nhiễm độc

- Viêm thận

- Thiếu máu

- Giảm protid máu

- Nhiễm khuẩn huyết

Biến chứng muộn khác như dính mắt, hẹp thực quản, hẹp âm đạo rất khóđiều trị, có thể phải phẫu thuật

1.3 CICLOSPORIN

1.3.1 Lịch sử khám phá [23]

Năm 1970: Borel công bố phân lập ciclosporin từ chủng nấm

Tolypocladium Inflatum trong khuôn khổ chương trình nghiên cứu tìm ra

những loại thuốc chống nấm mới của hãng dược Sandoz, Basel, Thuỵ Sĩ

Năm 1976: Dryfuss và cộng sự báo cáo phổ hoạt động hẹp củaCiclosporin để chống nấm, và không ức chế vi khuẩn

Năm 1976: Ruegger và cộng sự, Petcher và cộng sự lần lượt công bố cấutrúc hoá học của Ciclosporin

Cuối năm 1976: Staehelin gợi ý dùng phương pháp đo lường sinh học(bioasssay) để xác định nồng độ ciclosporin trong máy Sau này đo lượngmiễn dịch phóng xạ (radioimmunoassay) và đo lường hoá học được đề xuất.Năm 1978: Calne lần đầu điều trị Ciclosporin cho bệnh nhân sau ghépthận, cho thấy tác dụng ức chế thải mảnh ghép, nhưng ghi nhận bệnh nhân bịđộc gan và thận

1.3.2 Nguồn gốc, cấu tạo hoá học [23]

Ciclosporin được Borel phân lập đầu tiên từ nấm Tolypocladium Inflatum

Cấu trúc của ciclosporin là một polypeptide vòng có 11 amino acid.Amino acid ở vị trí 1, 2, 11 có tác dụng hoạt động ức chế miễn dịch

Có trọng lượng phân tử 1203 daltons, không tan trong nước, nhưng tanđược trong dung môi hữu cơ Ciclosporin kị nước và kị dầu nên không tantrong nước Hấp thu ở ruột non nhờ có muối mật, men tuỵ và enzym ruột.Sinh khả dụng đường uống thấp (dưới 30%)

1.3.3 Cơ chế tác dụng ức chế miễn dịch của ciclosporin

Cơ chế ức chế miễn dịch của ciclosporin thông qua gắn một phân tửprotein trong bào tương, gọi là ciclophilin, từ đó hình thành một phức hợpngăn cản con đường dẫn truyền tín hiệu quan trọng cho sự nhân lên của tế bàolympho Cụ thể là ciclosporin ngăn sự tăng sinh tế bào lympho T bằng cách

ức chế hoạt tính phosphatase của enzym được kích hoạt bởi Ca2+, còn gọi làcalcineurin Calcineurin là một protein serine threonine phosphatase phụthuộc calcium Một số yếu tố phiên mã hoạt hoá calcineurin qua phản ứngdephossphoryl hoá, quan trọng nhất là yếu tố nhân của lympho T hoạt hoá(nuclear factor of activates T-lymphocytes NFATs) Khi phức hợp

ciclosporin-ciclophilin được hình thành sẽ ức chế phản ứng dephossphorylcủa NFATs, nên ngăn cản quá trình di chuyển của NFATs từ bào tương vàonhân tế bào để khởi động sự phiên mã của gen interleukin-2 Tóm lại,ciclosporin ức chế sự hoạt hoá quá trình tăng sinh của lympho T Ciclosporincòn ức chế sự trình diện kháng nguyên bởi tế bào langerhans và bạch cầu đanhân trung tính [24].

Ciclosporin ức chế đặc hiệu và có hồi phục các tế bào lympho có khảnăng miễn dịch ở pha G0, G1 của chu kì tế bào lympho, đặc biệt là các tế bàolympho T, trong đó tế bào T hỗ trợ là mục tiêu chính, tuy nhiên tế bào T ứcchế cũng có thể bị ảnh hưởng

1.3.4 Tác dụng phụ và tương tác thuốc [25]

* Các tác dụng phụ thường thấy của ciclosporin là:

- Rối loạn chuyển hoá và dinh dưỡng: tăng lipid máu, acid uric, kali,giảm magie, biếng ăn

- Rối loạn hệ thần kinh: đau đầu, run, tăng dị cảm

- Rối loạn mạch máu: tăng huyết áp

- Rối loạn hệ tiêu hoá: buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đau bụng, phì đại lợi

- Rối loạn hệ tiết niệu: giảm chức năng thận

- Bất thường chức năng gan

- Rậm lông

- Cơ xương khớp: chuột rút, nhức gân xương

- Ciclosporin hầu như không độc với tuỷ nhưng độc với thận rõ rệt [26]

* Tương tác thuốc: Các thuốc làm giảm nồng độ ciclosporin bao gồm:carbamaxepin, phenobarbital, phenytoin, rifampin, isoniazid Thuốc làm tăng

nồng độ: azithromycin, clarithromycin, diltiazem, erythromycin, fluconazol,itraconaxol, ketoconaxol, verapamil

Thuốc làm tăng tác dụng độc thận: aminoglycosis, amphotericin B,acyclovir Dùng đồng thời ciclosporin và lovastatin có thể dẫn đến các tácdụng không mong muốn khác như viêm cơ, đau cơ, tiêu huỷ cơ vân, suy thậncấp Dùng đồng thời với nifedipin làm tăng nguy cơ tăng sản lợi Dùng đồngthời các thuốc ức chế miễn dịch khác làm tăng nguy cơ u lympho và nhiễmkhuẩn, vì vậy không dùng cùng các thuốc ức chế miễn dịch khác, ngoại trừcorticoid Không nên tiêm vaccin trong thời gian dùng ciclosporin

1.3.5 Ciclosporin trong điều trị hội chứng Lyell

Ciclosporin được sử dụng trong điều trị hội chứng Lyell từ năm 1986[27] Trong hội chứng Lyell, tế bào T hỗ trợ khi được hoạt hoá giải phóng IL-

2, từ đó hoạt hoá T độc và tế bào diệt tự nhiên (Natural killer cells) Những tếbào này giải phóng Fas legend (FasL) và phân huỷ hạt, gây ra quá trình chếttheo chương trình của tế bào sừng, gây ra triệu chứng hoại tử thượng bì lanrộng trong hội chứng Lyell Ciclosporin ức chế giải phóng IL-2, FasL, TNF-

, ức chế quá trình chết theo chương trình

Một nghiên cứu của Valeyrie-Allanore và cộng sự, từ đơn vị điều trịchuyên khoa da liễu ở Creteil, Pháp, trên 29 bệnh nhân được chẩn đoánSJS/TEN, điều trị bằng ciclosporin liều 3mg/kg trong 10 ngày, sau đó giảmdần Nghiên cứu này chỉ ra hiệu quả của ciclosporin khi không có bệnh nhânnào tử vong, trong khi đó tiên lượng tử vong theo SCORTEN là 2,75/29 [28].Singh và cộng sự báo cáo 11 bệnh nhân SJS/TEN được điều trị bằngciclosporin 3mg/kg trong 7 ngày, sau đó giảm dần trong 7 ngày tiếp theo [29].Nhóm này được so sánh với 6 trường hợp hồi cứu điều trị bằng corticosteroid

Có sự cải thiện đáng kể trong thời gian tái tạo thượng bì và thời gian nằm viện