Đánh giá hiệu quả và tính an toàn của dienogest trong điều trị bệnh tuyến cơ tử cung

Có rất nhiều nghiên cứu về giá trị của siêu âm qua đường âm đạotrong chẩn đoán u lạc nội mạc tử cung tại buồng trứng, tổng quan hệ thống vàphân tích gộp của Moore và cộng sự [23] từ 1257

ĐẶT VẤN ĐỀ

Lạc nội mạc tử cung là một bệnh thường gặp ở phụ nữ Ở Việt Namcũng như trên thế giới, tỷ lệ phụ nữ bị Lạc nội mạc tử cung khá cao chiếm10% phụ nữ trong độ tuổi sinh sản và chiếm 50% phụ nữ hiếm muộn Tuy làmột bệnh lành tính nhưng LNMTC gây ra nhiều lo lắng cho chị em phụ nữ,

có thể kèm theo các biến chứng như rối loạn kinh nguyệt, rong kinh ronghuyết, thiếu máu, đau do chèn ép, bí tiểu tiện… Ngoài ra LNMTC còn ảnhhưởng đến quá trình thai nghén và khả năng sinh sản của người phụ nữ

Có nhiều phương pháp điều trị LNMTC như điều trị nội khoa, nút mạch,phẫu thuật… trong đó phẫu thuật cắt tử cung là một phương pháp điều trị triệt

để nhất Tuy nhiên việc cắt bỏ tử cung gây ảnh hưởng lớn đến sức khỏe cũngnhư tâm lý của người phụ nữ Trên thực tế, có nhiều bệnh nhân bị LNMTCnhưng kích thước khối u còn nhỏ, chưa có biến chứng, còn có nguyện vọngsinh đẻ hoặc gần đến giai đoạn mãn kinh thì chỉ định phẫu thuật không đượcđặt ra Trong những trường hợp đó, điều trị nội khoa được ưu tiên hơn nhằmtrì hoãn hoặc ngừng phát triển khối u hoặc giúp khối u thoái triển

Ngoài các phương pháp điều trị theo y học hiện đại như dùng cáchoocmon, các chất đồng vận… còn có thuốc Vissane 2mg

Sản phẩm thuốc Vissane với thành phần chính là Dienogest đã được xửdụng để điều trị LNMTC Với mong muốn có thêm một loại thuốc nữa đểđiều trị LNMTC, cần thiết phải có các nghiên cứu với qui mô lớn hơn để cónhững bằng chứng khoa học về hiệu quả điều trị và độ an toàn của Vissane

Chính vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: Đánh giá hiệu quả và tính an toàn của Dienogest trong điều trị bệnh tuyến cơ tử cung với 2 mục

Chương 1 TỔNG QUAN

Lạc nội mạc tử cung (LNMTC) được định nghĩa là sự hiện diện của môtuyến nội mạc tử cung (NMTC) và mô đệm ở bên ngoài tử cung gây ra tìnhtrạng viêm mạn tính, phát triển và thoái triển theo chu kỳ kinh nguyệt và chịuảnh hưởng của nội tiết tố sinh dục [1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8] Mặc dù

có rất nhiều giả thuyết về nguyên nhân gây bệnh như thuyết xâm nhập haythuyết trào ngược máu kinh, thuyết dị sản, thuyết tế bào gốc nhưng cho đếnnay, cơ chế bệnh sinh của lạc nội mạc tử cung vẫn chưa được hiểu rõ Giảthuyết về sự trào ngược máu kinh của Sampson vẫn được chấp nhận rộng rãi,thuyết về tế bào gốc mở ra một hướng mới trong chẩn đoán và điều trị bệnhlạc nội mạc tử cung Bằng chứng của các nghiên cứu gợi ý rằng có sự kết hợpcủa các yếu tố miễn dịch, hormone, gen và môi trường trong cơ chế bệnh sinhcủa lạc nội mạc tử cung tạo nên đặc trưng là tình trạng viêm và phát triển phụthuộc vào estrogen [9], [10]

Lạc nội mạc tử cung là một bệnh lý phụ khoa thường gặp, chiếmkhoảng 10% phụ nữ trong độ tuổi sinh sản và chiếm đến 50% phụ nữ hiếmmuộn, lạc nội mạc tử cung tác động đến khoảng 176 triệu phụ nữ trên toàn thếgiới và cho đến nay vẫn là vấn đề lớn của toàn cầu vì bệnh gây ra rất nhiềukhó chịu cho phụ nữ với hai biểu hiện chính là đau và vô sinh [4], [11] Đauvới nhiều biểu hiện như đau bụng kinh, đau mạn tính vùng chậu, đau khi quan

hệ tình dục, mệt mỏi, khó chịu - thậm chí ngay cả khi lạc nội mạc tử cung ở

xa vùng chậu Mặc dù cơ chế gây vô sinh của lạc nội mạc tử cung vẫn chưađược rõ, nhưng môi trường phúc mạc bị thay đổi với nồng độ cao củacytokine và đại thực bào làm ảnh hưởng xấu đến chức năng của tinh trùng, kể

cả gây tổn thương ADN của tinh trùng và nang noãn, nồng độ Anti -MullerianHormone - một chỉ số giá trị đánh giá dự trữ buồng trứng, bị giảm cho thấychức năng buồng trứng bị ảnh hưởng, lạc nội mạc tử cung cũng gây viêm dínhvùng chậu, làm thay đổi về cấu trúc giải phẫu có thể gây hậu quả bất thườnglên chức năng vòi tử cung do đó ảnh hưởng đến chức năng sinh sản của ngườiphụ nữ [6], [12] Tuy nhiên, bệnh thường không được chẩn đoán sớm vì cáctriệu chứng không phải lúc nào cũng xuất hiện, và bệnh rất hay tái phát dùđược điều trị với nguy cơ tái phát từ 21,5% sau 2 năm đến 50% sau 5 nămđiều trị [13], [14] Các triệu chứng của lạc nội mạc tử cung không những ảnhhưởng đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân mà còn là gánh nặng cho xãhội thông qua việc ảnh hưởng đến kinh tế cho điều trị bệnh và giảm năng suấtlao động cá nhân [11] Chính vì vậy, không ngừng có những nghiên cứu vànhững hướng dẫn quốc tế về bệnh lý lạc nội mạc tử cung trong chẩn đoán vàđiều trị để tìm ra phương thức thích hợp nhất, định hướng chẩn đoán sớmnhất, kịp thời điều trị với phác đồ hiệu quả và phù hợp, hạn chế tái phát, đẩylùi ảnh hưởng đến cuộc sống của bệnh nhân và duy trì khả năng sinh sản [4],[5], [6], [7], [8], [11], [14], [15], [16]

1.2 Chẩn đoán lạc nội mạc tử cung

Chẩn đoán lạc nội mạc tử cung dựa vào nhiều yếu tố như bệnh sử, dấuhiệu lâm sàng, cận lâm sàng, các dấu hiệu qua soi ổ bụng và giải phẫu bệnh lýcủa các mô, tổ chức lấy ra từ phẫu thuật

Có rất nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng, có sự chậm trễ trong chẩn đoánLNMTC, trung bình khoảng 10 năm, lý do của sự chậm trễ này là việc sửdụng thuốc tránh thai liên tục gây ức chế nội tiết làm che mờ triệu chứng, dochẩn đoán sai hay do thái độ bình thường hóa việc đau trong các chu kỳ kinhnguyệt của phụ nữ [4]

1.2.1 Triệu chứng cơ năng

Do có sự đa dạng về tổn thương và vị trí tổn thương nên biểu hiện củalạc nội mạc tử cung cũng đa dạng, 15-30% lạc nội mạc tử cung là tiềm tàng,không có triệu chứng triệu chứng [2], bệnh nhân thường đi khám vì đau hoặchiếm muộn

- Đau: Đau bụng kinh, đau mãn tính vùng chậu, đau khi giao hợp sâu là

những triệu chứng hàng đầu của lạc nội mạc tử cung [17], [18], trong nghiêncứu của Bellelis (2010) [17], đau bụng kinh ảnh hưởng đến khả năng lao động

và làm việc chiếm tỉ lệ 62% phụ nữ có lạc nội mạc tử cung, tỷ lệ đau vùngchậu mãn tính là 57%, giao hợp sâu đau là 55% [17] Các triệu chứng củaLNMTC phụ thuộc vào vị trí của LNMTC, lạc nội mạc tử cung sâu vùng sauxương chậu liên quan với tăng mức độ nghiêm trọng đau bụng vùng chậu mãntính, lạc nội mạc tử cung sâu của vách trực tràng – âm đạo liên quan chặt chẽvới giao hợp đau [19]

Đau bụng kinh nguyên phát ở các cô gái trẻ có thể là dấu hiệu gợi ýlạc nội mạc tử cung sau này, nghiên cứu của Davis và cộng sự cho thấy:các thiếu nữ bị lạc nội mạc tử cung (được chẩn đoán qua nội soi sau này)

có tỉ lệ tử cung co thắt lên tới 100%, đau theo chu kỳ 67%, không theo chu

kỳ đau 39% [20]

- Vô sinh: Các nghiên cứu chỉ ra rằng, có đến 50% những trường hợp vô

sinh có lạc nội mạc tử cung và 30% những trường hợp lạc nội mạc tử cungkèm vô sinh (trong khi tỉ lệ vô sinh ở phụ nữ độ tuổi sinh sản nói chung là 2 –10%) Do đó, trước mỗi trường hợp vô sinh nên xem xét có lạc nội mạc tửcung hay không [2], [6]

- Triệu chứng tiêu hóa: thường mơ hồ, có thể buồn nôn, nôn, chướng

bụng, khó tiêu, đau khi đại tiện có thể gợi ý tổn thương LNMTC ở vách trực

tràng âm đạo hoặc ở cùng đồ Douglas, đại tiện ra máu có thể gợi ý tổn thươngruột, tuy nhiên các triệu chứng tiêu hóa không được coi là đặc trưng củaLNMTC [17].

- Các triệu chứng khác: liên quan đến vị trí LNMTC như triệu chứng

đường tiết niệu với tiểu tiện ra máu khi hành kinh, đau khi đi tiểu, triệu chứngđường hô hấp như ho ra máu cũng có thể gặp [2], [4]

Mặc dù lạc nội mạc tử cung gây ra nhiều triệu chứng nhưng các nghiêncứu chỉ ra rằng, không có triệu chứng nào đủ mạnh mẽ để chẩn đoán lạc nộimạc tử cung, sự kết hợp nhiều triệu chứng cơ năng làm tăng cơ hội chẩn đoánlạc nội mạc tử cung Việc sớm nghĩ đến bệnh lý LNMTC từ các triệu chứnglâm sàng sẽ giúp cho bệnh nhân có cơ hội được chẩn đoán sớm, tiếp cận quản

lý và điều trị sớm giúp cải thiện chất lượng cuộc sống [4], [6], [11]

1.2.2 Khám lâm sàng

Khám lâm sàng rất quan trọng để chẩn đoán và đánh giá tổn thươngLNMTC Tuy nhiên những tổn thương mức độ nhẹ và trên phúc mạc khôngthể đánh giá được trên lâm sàng Khám lâm sàng không thấy dấu hiệu đặctrứng, tùy vị trí tổn thương có thể có các dấu hiệu:

- Đặt mỏ vịt: đôi khi cho thấy lạc nội mạc tử cung tại cổ tử cung với hình

ảnh có các u màu vàng hay xanh, hay lạc nội mạc tử cung ở túi cùng Douglasdưới dạng nang chứa dịch xanh đen

- Thăm âm đạo và trực tràng: đôi khi thấy tử cung sâu, ít di động, khi di

động tử cung đau, đôi khi một khối ở dây chằng tử cung cùng, cảm giác thâmnhiễm vách trực tràng âm đạo, nếu có u lạc nội mạc tử cung buồng trứng cóthể sờ thấy khối buồng trứng to

- Vị trí khác: ngoại lệ thấy lạc nội mạc tử cung tại sẹo mổ thành bụng

hay chỗ cắt khâu tầng sinh môn

Tất cả dấu hiệu khám được gợi ý hơn khi nó rõ hơn, nặng hơn trongvòng kinh, có tính chất chu kỳ [2].

Nhìn chung, các bằng chứng về giá trị của khám lâm sàng để chẩn đoánlạc nội mạc tử cung là yếu, tuy nhiên khám lâm sàng hữu ích cho một chẩnđoán lạc nội mạc tử cung nhanh hơn và giúp bác sĩ lâm sàng đưa ra các chỉđịnh cận lâm sàng cụ thể và hợp lý Khám lâm sàng cũng có một số hạn chếnhư phụ thuộc vào các kỹ năng và kinh nghiệm của các bác sĩ lâm sàng,không đánh giá được tổn thương LNMTC ở nông và ở phúc mạc…nhưng vớigánh nặng tài chính thấp, khám lâm sàng được khuyến cáo thực hiện cho tất

cả các bệnh nhân nghi ngờ LNMTC Với những trường hợp không phù hợpcho việc thăm khám qua âm đạo (như thiếu nữ tuổi vị thành niên hay phụ nữchưa quan hệ tình dục), nên thăm khám qua trực tràng hay sử dụng cácphương pháp cận lâm sàng hỗ trợ cho chẩn đoán [4]

1.2.3 Các phương pháp cận lâm sàng

Việc chẩn đoán lạc nội mạc tử lần đầu tiên dựa trên tiền sử, các triệuchứng và dấu hiệu, kết quả khám lâm sàng, sau đó được khẳng định bằng cácphương pháp cận lâm sàng và cuối cùng được chứng minh bằng kiểm tra môbệnh học của mẫu bệnh phẩm thu thập được trong quá trình mổ nội soi Sựkết hợp của nội soi và kiểm tra mô bệnh học được coi là tiêu chuẩn vàng đểchẩn đoán lạc nội mạc tử cung, tuy nhiên, trong nhiều trường hợp sự xuất hiệnđiển hình của xâm nhiễm lạc nội mạc tử cung trong khoang bụng cũng đượccoi là bằng chứng có lạc nội mạc tử cung hiện diện [4]

1.2.3.1 Các phương pháp hình ảnh

- Siêu âm: Siêu âm dễ thực hiện nên thường là chỉ định hình ảnh học đầu

tiên trong chẩn đoán lạc nội mạc tử cung

+ Siêu âm 2 chiều:

Siêu âm trên mu với bàng quang đầy cho phép đánh giá tổng quan hìnhthái vùng tiểu khung, đặc biệt khi khối tổn thương nằm ở cao hay ở sau phúcmạc [21].

Siêu âm qua đường âm đạo: có thể cho thấy được u LNMTC ở buồngtrứng với hình ảnh đặc trưng là khối khối echo kém, thành trơn láng, chứadịch dạng vân mây, những nang lâu ngày có thể có hình dạng thay đổi, thànhnang có thể có góc cạnh do bị dính, co kéo, thành nang trở nên dày, echo đặc[21], [22] Có rất nhiều nghiên cứu về giá trị của siêu âm qua đường âm đạotrong chẩn đoán u lạc nội mạc tử cung tại buồng trứng, tổng quan hệ thống vàphân tích gộp của Moore và cộng sự [23] từ 1257 phụ nữ có khối u ở buồngtrứng, giá trị của siêu âm qua đường âm đạo được đánh giá khi so sánh với

mô bệnh học, kết quả cho thấy, siêu âm qua đường âm đạo có độ nhạy 89%, độ đặc hiệu 89-100% khi chẩn đoán u lạc nội mạc tử cung tại buồngtrứng [23]

64-Siêu âm qua đường âm đạo cũng rất có giá trị để chẩn đoán lạc nội mạc

tử cung ở trực tràng, tổng quan hệ thống và phân tích gộp của Hudelist vàcộng sự (2011) [24] từ 1105 phụ nữ, giá trị của siêu âm qua đường âm đạochẩn đoán LNMTC ở trực tràng được đánh giá khi so sánh với mô bệnh học,kết quả cho thấy, siêu âm qua đường âm đạo có độ nhạy 91% (88,1-93,5); độđặc hiệu 98% (96,7-99,0); giá trị chẩn đoán dương tính 98% (96,7-99,6); giátrị chẩn đoán âm tính 95% (92,1-97,7) khi chẩn đoán lạc nội mạc tử cung ởtrực tràng [24]

+ Siêu âm 3 chiều: Giá trị của siêu âm 3D trong việc chẩn đoán lạc nộimạc tử cung được đánh giá trong nghiên cứu loạt ca của Pascual và cộng sự(2010) [25] với 39 phụ nữ nghi ngờ lạc nội mạc tử cung ở vách trực tràng âmđạo, sử dụng tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán là nội soi và mô bệnh học, kếtquả thu được siêu âm 3D có độ nhạy 89,5% (95% CI: 73,3- 94,5), độ đặc hiệu

94,7% (95%CI: 78,6-99,7), tuy nhiên, độ lưu hành của lạc nội mạc tử cung ởvách trực tràng âm đạo lên tới 50%, do đó giá trị của siêu âm 3D trong chẩnđoán LNMTC ở vách trực tràng – âm đạo là chưa được rõ ràng.

- Chụp cổng hưởng từ

Chụp cộng hưởng (MRI) từ cho phép đánh giá tổng quan vùng chậu với

độ đặc hiệu và độ nhạy cao, giúp phát hiện LNMTC thể sâu, thể adenomyosis,

và đánh giá đầy đủ về vị trí và mức độ tổn thương, thường được dùng để đánhgiá trước phẫu thuật như mức độ xâm lấn, cơ quan bị xâm lấn (ruột, bàngquang) và giúp chản đoán phân biệt với các u khác

Năm 2006, CNGOF [16] khuyến cáo MRI là kỹ thuật được chọn để đánhgiá những tổn thương sâu sâu phúc mạc, năm 2010 cả hai hiệp hội LNMTCHoa Kỳ [7] và Canada [8] đều khuyến cáo mở dụng sử dụng MRI, đây là kỹthuật hình ảnh thứ hai, được sử dụng khi nghi ngờ LNMTC ở sâu, tuy nhiên,siêu âm qua đường âm đạo được thực hiện bởi các chuyên gia kinh nghiệm cóthể giúp tránh nhiều chỉ định MRI không cần thiết

Giá trị của chụp cộng hưởng từ (MRI) trong việc chẩn đoán lạc nội mạc tửcung ở sâu sau phúc mạc trong nghiên cứu của Stratton và cộng sự [26] với 44phụ nữ nghi ngờ LNMTC, sử dụng tiêu chuẩn vàng chẩn đoán LNMTC là nội soi

ổ bụng và mô bệnh học Kết quả cho thấy cộng hưởng từ có độ nhạy là 69%, độđặc hiệu là 75% khi chẩn đoán lạc nội mạc tử cung ở phúc mạc Như vậy giá trịcủa MRI trong chẩn đoán lạc nội mạc tử cung ở sâu sau phúc mạc là chưa rõ ràng

- Các phương pháp khác:

Soi đại tràng, chụp đại tràng cản quang: áp dụng cho LNMTC sâu thâm

nhiễm vào ruột, vách trực tràng âm đạo gây đại tiện khó, giao hợp đau

Soi bàng quang: chỉ định khi nước tiểu có máu liên quan đến chu kỳ kinh

1.2.3.2 Xét nghiệm

- Định lượng CA-125:

CA 125 tăng cao trong một số bệnh lý phụ khoa – trong đó có lạc nộimạc tử cung và đã được đề xuất như là một dấu ấn sinh học ứng cử viên chochẩn đoán bệnh lý này, tuy nhiên, bằng chứng của các nghiên cứu chỉ ra rằng

CA 125 ít có giá trị chẩn đoán LNMTC

Mol và cộng sự [27] thực hiện một tổng quan hệ thống và phân tích gộp

để đánh giá giá trị lâm sàng của huyết thanh CA-125 trong việc chẩn đoánLNMT với 2.131 bệnh nhân đã trải qua phẫu thuật nội soi vì đau và/hoặc vôsinh, kết quả thu được: sự phổ biến của nội mạc tử cung là từ 19 đến 86%;CA125 có độ nhạy 4-100%, độ đặc hiệu 38-100% trong việc chẩn đoánLNMTC, đường cong ROC cho thấy rằng giá trị của huyết thanh CA125trong chẩn đoán phân độ LNMTC là có hạn, trong khi hiệu quả của nó trongviệc chẩn đoán LNMTC độ III / IV là tốt hơn Mặc dù chất lượng chẩn đoángiới hạn của nó, Mol và đồng nghiệp tin rằng thói quen sử dụng huyết thanhCA-125 đo ở bệnh nhân vô sinh có thể được biện minh, vì nó có thể xác địnhmột nhóm bệnh nhân có nhiều khả năng được hưởng lợi từ nội soi sớm

- Xét nghiệm miễn dịch

May và cộng sự (2010) [28] đã thực hiện một tổng quan hệ thống đểđánh giá giá trị lâm sàng của tất cả các chỉ dấu sinh học miễn dịch đề xuất chochẩn đoán LNMTC trong huyết thanh, huyết tương và nước tiểu, 161 nghiêncứu được đưa vào phân tích, kết quả hiện tại không có chỉ dấu sinh học miễndịch được biết đến có khả năng chẩn đoán lạc nội mạc tử cung một cáchkhông xâm lấn

- Xét nghiệm khác

May và cộng sự (2011) [29] đã thực hiện một tổng quan hệ thống đểđánh giá giá trị lâm sàng của các marker lấy từ mô nội mạc tử cung, dịch kinhnguyệt hay chất dịch trong buồng tử cung để chẩn đoán lạc nội mạc tử mộtcách không xâm lấn Tất cả 182 nghiên cứu được đưa vào phân tích, kết luận

chung của các tác giả: không có marker nào có giá trị chẩn đoán LNMTC, tuynhiên vai trò của các sợi thần kinh nội mạc tử cung và các phân tử tham giavào sự điều khiển có chu kỳ của kinh nguyệt, các tế bào kết dính và sự hìnhthành mạch máu là nhứng dấu ấn sinh học đầy hứa hẹn trong tương lai.

1.2.3.3 Phẫu thuật nội soi ổ bụng

Soi ổ bụng là xét nghiệm rất có giá trị khẳng định chẩn đoán, tiên lượng

và điều trị LNMTC, ngày nay phẫu thuật nội soi ổ bụng được sử dụng rộngrãi trong phụ khoa nói chung và LNMTC nói riêng [2], [4], [6], [7], [8], [11].Hình thái tổn thương lạc nội mạc tử cung qua nội soi: xác định theo vịtrí, mức độ tổn thương [2]:

+ Tổn thương phúc mạc: vị trí hay gặp là túi cùng Douglas, dây chằng tửcung cùng, hố buồng trứng Các dạng tổn thương có thể là mảng, nhữngđiểm đỏ, nâu, socola, sẹo xơ tuỳ theo giai đoạn Giai đoạn sớm: có hình ảnhmảng trắng mờ, thể đang viêm: phúc mạc mất bóng, nhiều ổ non, màu đỏ,giầu mạch máu, chạm vào dễ chảy máu

+ Tổn thương dính: do phản ứng viêm, không khác so với dính nhiễmkhuẩn, thường thấy sau tử cung, hố buồng trứng làm tử cung, buồng trứngkhông di động Quá trình tạo màng dính được cho là do ổ lạc nội mạc tử cunghoạt động, chảy máu tạo nên hiện tượng viêm, lúc đầu tạo nên màng mỏng, ítmạch máu, càng về sau càng nhiều màng dính dày, nhiều mạch máu, mạc nốilỏn, ruột đến dính vào

+ Tổn thương sâu dạng u thâm nhiễm vào thành trực tràng, âm đạo, cóthể ở túi cùng sau [2]

Cho đến nay, phẫu thuật nội soi ổ bụng có hoặc không có xác minh môbệnh học được sử dụng rộng rãi để chẩn đoán và loại trừ sự hiện diện của lạcnội mạc tử, xét nghiệm mô bệnh học âm tính không loại trừ chẩn đoán lạc nộimạc tử cung vì còn phụ thuộc vào kinh nghiệm của bác sĩ trong việc lấy bệnh

phẩm, bảo quản mẫu, đọc kết quả Tuy nhiên, một kết quả phẫu thuật nội soi

âm tính cũng không loại trừ bệnh lý LNMTC vì phụ thuộc nhiều vào kinhnghiệm của bác sĩ phẫu thuật trong việc đánh giá hình ảnh, tìm kiếm lạc nộimạc tử cung ở các vị trí – đặc biệt vị trí khó trong ổ bụng [4], [30]

Phân loại lạc nội mạc tử cung

Có rất nhiều cách phân loại giai đoạn (hay độ nặng) của lạc nội mạc tửcung, nhưng cho đến nay phân loại giai đoạn LNMTC theo Hiệp hội Sinh sảnHoa Kỳ (ASRM) - 1996 vẫn được áp dụng rộng rãi (Bảng 1) [4], [6], [7], [8],[15], [16]

Bảng 1: Phân loại giai đoạn LNMTC theo ASRM 1996 [32]

* Nếu như màng mỏng nhưng bao bọc hết vòi tử cung thì chuyển điểm thành 16.

Phân giai đoạn LNMTC như sau:

Giai đoạn I (Rất nhẹ) : 1 – 5 điểm

Giai đoạn II (nhẹ) : 6 – 15 điểm

Giai đoạn III (trung bình): 16 – 40 điểm Giai đọan IV (nặng) : > 40 điểm

1.2.3.4 Giải phẫu bệnh

Là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán lạc nội mạc tử cung, một kết quả môbệnh học dương tính cho phép chẩn đoán chắc chắn LNMTC nhưng một kếtquả mô bệnh học âm tính, bác sĩ lâm sàng cần thận trọng khi kết luận bệnhnhân có bị LNMTC hay không vì còn phụ thuộc vào cách lấy bệnh phẩm, quitrình bảo quản mẫu và độ chính xác của đọc kết quả [4], [30]

Hình ảnh vi thể của LNMTC có cấu trúc giống niêm mạc tử cung bìnhthường, là biểu mô tuyến hình trụ cổ điển, nhiều tế bào và tổ chức đệm dày

đặc, hai thành phần này không phải hài hòa nhau mà luôn thay đổi theo nộitiết [2].

1.3 Điều trị lạc nội mạc tử cung

Bệnh lý lạc nội mạc tử cung chỉ nên điều trị khi có triệu chứng đauhoặc vô sinh với mục tiêu giảm đau, tăng khả năng có thai, giảm mức độ diễntiến và tái phát của bệnh

Đau trong LNMTC ảnh hưởng nghiêm trọng đến chất lượng cuộc sốngcủa người bệnh với nhiều dạng thức khác nhau, có mối liên hệ mật thiết giữaviêm và tình trạng cường estrogen trong bệnh sinh LNMTC, do đó việc điềutrị đau không được tách rời hai đặc điểm sinh bệnh học này

Bệnh nhân lạc nội mạc có thể đến vì nhiều hơn một than phiền, khi đóđiều trị đau phải dung hòa với than phiền khác – đặc biệt là tình trạng vô sinh

Điều trị đau và điều trị vô sinh là hai điều trị trái chiều nhau, nếu bệnhnhân đến khám có kèm theo tình trạng vô sinh, phải xem điều trị vô sinh là ưutiên [4], [6], [11], [14]

1.3.1 Điều trị đau liên quan đến lạc nội mạc tử cung

Điều trị đau trong bệnh lý LNMTC bao gồm: điều trị dựa trên kinhnghiệm, điều trị nội khoa, điều trị ngoại khoa, phối hợp điều trị nội khoa –ngoại khoa và chiến lược quản lý không dùng thuốc

Lạc nội mạc tử cung là một bệnh mãn tính và không thể chữa khỏitrong một số lượng đáng kể phụ nữ, các phương pháp điều trị có thể làm giảmcác triệu chứng đau, nhưng các triệu chứng thường tái phát sau khi ngưngđiều trị

1.3.1.1 Các giải pháp Nội khoa

* Điều trị theo kinh nghiệm

- Đây là phương pháp điều trị được chỉ định khi chưa có hay chưa nhấtthiết phải có được bằng chứng cụ thể về tình trạng bệnh lý hiện tại nhưng

ước đoán rằng việc sử dụng phương pháp điều trị này sẽ mang lại kết quảmong muốn.

- Do dựa theo kinh nghiệm nên hiệu quả điều trị chưa rõ ràng

- Phương pháp: tư vấn, thuốc giảm đau, thuốc nội tiết và liệu pháp dinhdưỡng Phụ nữ bị đau vùng chậu với một sự nghi ngờ cao lạc nội mạc tử cung

sử dụng thuốc giảm đau theo kinh nghiệm và thuốc tránh thai mà không có mộtchẩn đoán nội soi dứt khoát trước, một phần là do sự xâm lấn của phẫu thuậtnội soi và còn do sự dễ dàng của việc quy định biện pháp tránh thai nội tiết

- Lưu ý khi điều trị đau theo kinh nghiệm: trước khi bắt đầu điều trị theokinh nghiệm, các nguyên nhân khác gây triệu chứng đau vùng chậu nên đượcloại trừ, càng xa càng tốt, đồng thời nên tư vấn cho bệnh nhân nguy cơ lạc nộimạc tử cung Nghiên cứu của Chapron và cộng sự (2011) [33] cho rằng việc

sử dụng thuốc tránh thai trong các cô gái trẻ vì đau bụng kinh có thể là dấuhiệu của việc lạc nội mạc tử sâu trong cuộc sống sau này

* Liệu pháp Hormone điều trị đau trong lạc nội mạc tử cung

Lạc nội mạc tử cung là một bệnh lý phụ thuộc estrogen, cơ chế trongđiều trị hormone hay điều trị nội khoa là làm giảm lượng estrogen huyết thanh

từ đó làm cho tổn thương LNMTC teo đi, không có khả năng phát triển theochu kỳ kinh nguyệt tương tự như niêm mạc tử cung trong buồng tử cung nữa

Thuốc tránh thai nội tiết phối hợp

- Thuốc tránh thai phối hợp (Combined Oral Contraceptives COCs) làthuốc tránh thai có estrogen và progestagen mà không đề cập đến một dạngthức phối hợp đặc biệt nào, công thức thường là một sự phối hợp giữa liềuthấp 20 - 30µg ethinyl estradiol và một progestagen bất kỳ

- Cơ chế: Viên tránh thai phối hợp có tác dụng làm niêm mạc tử cungtrong buồng tử cung và niêm mạc tử cung lạc chỗ hóa mang rụng, sau đó teodần, từ đó làm giảm các dấu hiệu lâm sàng của LNMTC Giả thuyết về việc tại

sao thuốc tránh thai phối hợp có thành phần estrogen lại có thể điều trị đượcLNMTC – một bệnh lý phụ thuộc estrogen cho rằng: thành phần estrogen trongviên thuốc có thể che dấu hiệu của progestin (thành phần có thể kích hoạtbệnh), mặt khác, có thể hiểu rằng các liều ethinylestradiol trong thuốc tránhthai phối hợp hiện đại là quá thấp để đạt tới một ngưỡng kích hoạt [4]

- Tác dụng giảm đau của COCs đã được chứng minh qua nhiều nghiêncứu Vercellini và cộng sự (1993) [34] đã chứng minh COCs có tác dụnggiảm thống kinh tốt hơn GnRH đồng vận trên 57 bệnh nhân, một nghiên cứukhác cũng của cùng tác giả (2002) trên 90 bệnh nhân có triệu chứng đau vùngchậu (mức độ trung bình và nặng) tái phát sau phẫu thuật LNMTC bảo tồncho thấy COCs có tác dụng giống như Cyproterone Acetate (CPA) trong điềutrị triệu chứng đau, 73% nhóm CPA và 67% nhóm COCs hài lòng với điều trị

- COCs có thể dùng được lâu dài để điều trị chứng thống kinh mãn tính:chưa đủ chứng cứ cho thấy cách uống thuốc tránh thai liên tục không ngưnghiệu quả hơn so với cách uống thông thường Nghiên cứu của Vercellini vàcộng sự (2003) [35] cho thấy: hầu hết bệnh nhân dùng COCs vẫn bị đau trong

7 ngày không dùng thuốc do bệnh nhân vẫn hành kinh hàng tháng nên có thểcòn hiện tượng trào ngược máu kinh, tiếp tục gây LNMTC, tuy nhiên khiuống thuốc tránh thai liên tục trong vòng 2 năm, 80% bệnh nhân hài lòng vớikết quả điều trị Kết quả phân tích từ Chochrane cũng khẳng định COCs cótác dụng giảm đau liên quan đến LNMTC, tuy nhiên các tác giả cho rằng cỡmẫu các nghiên cứu còn nhỏ và mới chỉ giới hạn thời gian theo dõi, cũng cầnlưu ý đến các tác dụng bất lợi khi dùng COCs kéo dài đối với phụ nữ trên 35tuổi, hút thuốc lá sẽ dễ bị viêm tắc tĩnh mạch, nhồi máu cơ tim, đột quỵ [36]

- Các hiệp hội quốc tế đều đồng thuận về hiệu quả giảm đau của COCs

và khuyến cáo được dùng ngay ở bước 1 và có thể dùng kéo dài, liệu trìnhdùng thuốc liên tục không có khoảng nghỉ để tăng hiệu quả giảm đau đang

được quan tâm nghiên cứu.

+ Tác dụng trực tiếp lên mô nội mạc tử cung trong tử cung hay lạc chỗgây hiện tượng màng rụng hóa rồi teo đi

+ Có thể ngăn chặn hiện tượng tăng sinh mạch máu nên giảm được sựtồn tại, phát triển và viêm của LNMTC lạc chỗ

+ Làm cho lượng máu kinh giảm nên giảm lượng máu kinh trào ngượcqua hai vòi tử cung giúp hạn chế LNMTC phát triển thêm

- Có nhiều dạng Progestin như dạng uống, dạng tiêm, que cấy hay dụng

cụ đặt trong tử cung, với kháng Progestagen, thuốc được dùng có tác dụnggiảm đau liên quan đến LNMTC là gestrinone

+ Nhóm Progestin đường uống:

 Norethidrone acetate: uống 5-20mg/ ngày, có hiệu quả trong đa sốtrường hợp đau do thống kinh và viêm vùng chậu mạn tính Có tác dụng duytrì mật độ xương tuy nhiên tác động tiêu cực lên HDL- cholesterol

 Dienogest: uống 2mg/ngày, có thể là lựa chọn lâu dài của LNMTC, cóhiệu quả tương đương với đồng vận GnRH trong giảm đau do LNMTC

+ Nhóm Progestin đường tiêm: Depot Medroxyl Progesteron Acetate (DMPA): tiêm bắp hoặc dưới da, có hiệu quả giảm đau vùng chậu do LNMTC

trên 75% bệnh nhân, chỉ định lý tưởng trong LNMTC sót lại sau phẫu thuậtcắt TC có hoặc không cắt phần phụ Không nên sử dụng trên bệnh nhân mongmuốn có thai, đôi khi gây chảy máu bất thường, giảm mật độ xương nếu dùnglâu dài

+ Dụng cụ tử cung phòng thích Progestin (vòng Megyna) Levonorgestrel

phóng thích 20µg mỗi ngày, có thể sử dụng liên tục trong 5 năm, dễ dàng lấy

ra khi cần thiết, ít tác dụng phụ, kết quả hài lòng sau 6 tháng điều trị khoảng

50% bệnh nhân đau vùng chậu mạn tính và LNMTC nhẹ đến trung bình

- Danazol

+ Cơ chế tác dụng: Danazol – 17anpha ethinyl testosterone làm tăngnồng độ testosterone tự do bằng cách chiếm chỗ của testosterone gắn vớiSHBG (sex hormone binding globulin), ngăn chặn đỉnh LH giữa chu kỳ, ngănchặn tổng hợp estrogen và progesterone tại buồng trứng từ đó gây ra tìnhtrạng thiếu hụt estrogen

+ Hiệu quả giảm đau do LNMTC: tổng quan Chochrane (2007) chỉ rarằng, Danazol có hiệu quả giảm đau trong LNMTC tuy nhiên có nhiều tácdụng phụ như rậm long, mụn mặt, da nhờn, tăng cân, teo vú, khan giọng,những tác dụng phụ này do tăng androgen khi sử dụng danazol [37]

GnRH agonist

- Cơ chế tác dụng: GnRH đồng vận chiếm chỗ của GnRH đối với thụ thểGnRH tại thùy trước tuyến yên nên gây ra tình trạng suy giảm hạ đồi, tuyếnyên, buồng trứng và từ đó tạo tình trạng thiếu hụt estrogen

- Hiệu quả giảm đau của GnRH được chứng minh qua một tổng quan củaChochrane năm 2010 [38], tuy nhiên rất nhiều tác dụng phụ giống như tìnhtrạng mãn kinh do thiếu hụt estrogen đã được chỉ ra như bốc hỏa, mất ngủ,khô teo niêm mạc tiết niệu – sinh dục, đau nhức xương khớp, loãng xương…việc phối hợp với những thuốc hỗ trợ có thể cải thiện tình trạng này Cácthuốc nhóm GnRH đồng vận thông dụng được dùng gồm: nafarelin,leuprolide, buserelin, goserelin và triptorelin

- GnRH đồng vận + add-back: Cơ chế của sự phối hợp này là bổ sung sựthiếu hụt estrogen và / hoặc progestagen hoặc tibolone để điều trị tác dụng

không mong muốn của GnRH đồng vận Điều này được dựa trên lý thuyếtngưỡng, theo đó mức estrogen thấp là cần thiết để bảo vệ xương và chức năngnhận thức và tránh / giảm thiểu các triệu chứng mãn kinh như bốc hoả, giấcngủ xáo trộn, thay đổi tâm trạng, mức estrogen thấp này không đủ kích hoạt

mô endometriotic, do đó vẫn có hiệu quả giảm đau vì đã khống chế đượcestrogen Các nghiên cứu cũng chỉ ra rằng, việc phối hợp GnRH đồng vận vớicác thuốc như MPA (progestin), tibolone, COCs có hiệu quả trong việc giảmtác dụng phụ của GnRHa, tuy nhiên, chưa đủ bằng chứng mạnh để khuyếncáo về thời điểm phối hợp và có thể dùng kéo dài bao lâu [4], [6], [7], [8],[15], [16]

Một số thuốc khác [1]

- GnRH đối vận, có tác dụng ức chế tổng hợp gonadotropins trong thờigian rất ngắn, do đó giảm estrogen, triệu chứng được cải thiện ngay khiđiều trị

- SERMs là nhóm chất non – steroids, kháng estrogen, có tác dụng đồngvận hay đối vận tùy theo mô đích SERMs có tác dụng đối kháng estrogen tạiNMTC nhưng lại đồng vận với estrogen tạ xương và trên chuyển hóalipoprotein trong huyết thanh, do đó được hi vọng có hiệu quả trong điều trịđau do LNMTC với ít tác dụng phụ

Tuy nhiên, chưa có nhiều các nghiên cứu về các thuốc này trong thờigian gần đây

* Thuốc kháng viêm không steroid và các thuốc giảm đau khác

Các nghiên cứu đã chứng minh có nồng độ prostaglandin cao dịch màngbụng và mô lạc nội mạc tử cung ở phụ nữ bị lạc nội mạc tử, do đó, thuốc

kháng viêm không steroid - thuốc giảm đau được sử dụng rộng rãi trong thực

hành lâm sàng cũng được dùng để giảm đau do LNMTC

Cơ chế tác dụng: thuốc kháng viêm không steroid có hiệu quả giảm đau

do LNMTC bởi 2 tác dụng: (1) tác dụng trên 2 men COX-1 và COX-2 đểgiảm tổng hợp prostaglandin, tác nhân gây ra hành kinh đau và gây kích thíchruột, (2) giảm hiện tượng viêm do LNMTC gây ra

Marjoribanks và cộng sự (2010) [39] chứng minh rằng kháng viêmkhông steroid có tác dụng giảm thống kinh nguyên phát, tuy nhiên thiếunhững chứng cứ mạnh để khẳng định có tác dụng điều trị đau trong LNMTC,đồng thời cũng cần lưu ý các tác dụng phụ khi điều trị bằng các thuốc nàynhư: nguy cơ loét dạ dày, bệnh tim mạch [4]

1.3.1.2 Các giải pháp ngoại khoa

Mặc dù điều trị ngoại khoa giúp chẩn đoán xác định LNMTC nhưngphẫu thuật thường đặt ra khi đau vùng chậu thất bại với điều trị nội khoa vớimục tiêu: lấy bỏ hết các tổn thương LNMTC, phục hồi giải phẫu vùng chậu,ngăn ngừa dính sau mổ và nội soi là phương tiện tối ưu để xử trí ngoại khoavới việc ít đau hơn, thời gian nằm viện ngắn hơn, phục hồi nhanh hơn vì thế

nó thường được ưa chuộng hơn mổ mở, nếu cơ sở không có đủ kinh nghiệmthực hiện phẫu thuật nội soi, bệnh nhân nên được chuyển đến một trung tâmchuyên môn cao hơn [4], [11]

[42]

1.3.1.3 Liệu pháp Hormone trước và sau phẫu thuật điều trị đau và dự phòng tái phát LNMTC

Không có dữ liệu khuyến khích việc điều trị trước phẫu thuật với thuốc

ức chế với mục đích tạo thuận lợi cho phẫu thuật hay cải thiện kết quả củaphẫu thuật, tuy nhiên điều trị hậu phẫu có thể hữu ích khi nghi ngờ còn sót tổn

thương LNMT, khi triệu chứnng đau không giảm, hoặc kéo dài khoảng cách

giữa các cơn đau sau phẫu thuật

Có ít nghiên cứu về hiệu quả của liệu pháp hormone trước phẫu thuậtđến kết quả của phẫu thuật, tổng quan Cochrane năm 2004 của Funess vàcộng sự [47] chỉ ra rằng, việc điều trị trước và sau phẫu thuật cho những phụ

nữ bị LNMTC không cho thấy bất kỳ lợi ích lâu dài nào Sử dụng kéo dài cácchất đồng vận (GnRHa) có thể có nhiều lợi ích hơn nhưng kèm theo đó là tácdụng phụ lâu dài và vấn đề chi phí, tuy nhiên chưa có nghiên cứu đánh giá hỗtrợ này [4]

1.3.1.4 Chiến lượng quản lý không dùng thuốc điều trị đau do LNMTC

Mặc dù sự phổ biến ngày càng tăng của liệu pháp bổ sung, có đến 50% người trưởng thành ở các nước phương Tây sử dụng một số dạng thựcphẩm bổ sung để ngăn ngừa hoặc điều trị các vấn đề sức khỏe [11] và cũngrất nhiều phụ nữ sử dụng thực phẩm năng để cải thiện các dấu hiệu lâm sàngliên quan đến LNMTC

30-Có một số bằng chứng cho thấy một vài loại trị liệu bổ sung và thay thếđược sử dụng cho bệnh nhân để làm giảm đau vùng chậu, đau bụng kinh vàcải thiện chất lượng cuộc sống, tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào chứng minhhiệu quả trong việc giảm đau liên quan đến LNMTC

1.3.2.1 Liệu pháp Hormone

Lạc nội mạc tử cung gây ảnh hưởng đến khả năng sinh sản theo nhiềucách như: môi trường phúc mạc bị thay đổi với nồng độ cao của cytokine vàđại thực bào làm ảnh hưởng xấu đến chức năng của tinh trùng, kể cả gây tổnthương ADN của tinh trùng và nang noãn, nồng độ Anti -Mullerian Hormone

- một chỉ số giá trị đánh giá dự trữ buồng trứng, bị giảm cho thấy chức năngbuồng trứng bị ảnh hưởng, lạc nội mạc tử cung cũng gây viêm dính vùngchậu, làm thay đổi về cấu trúc giải phẫu có thể gây hậu quả bất thường lênchức năng vòi tử cung do đó ảnh hưởng đến chức năng sinh sản của người

phụ nữ [6] Do đó các phương pháp điều trị làm giảm bớt tình trạng nặng củaLNMTC có hi vọng cải thiện tình trạng có thai của người bệnh.

Tổng quan hệ thống và phân tích gộp của Hughes và cộng sự [51] tổnghợp từ 18 nghiên cứu đánh giá khả năng mang thai ở những trường hợp đượcđiều trị LNMTC bằng hormone, tỉ lệ mang thai được xem xét phân tích Kếtquả cho thấy tỉ lệ mang thai và khả năng sinh sống không được cải thiện chotất cả các thuốc được dùng để điều trị LNMTC [51] Vai trò của liệu pháphormone trong điều trị vô sinh liên quan đến LNMTC là hạn chế, các liệupháp hormone trong một chừng mực nhất định đều có khả năng chống lại khảnăng có thai của người bệnh do các thuốc nội tiết điều trị LNMTC đều ức chếhoạt động của trục hạ đồi – tuyến yên - buồng trứng nhằm ngăn cản hoạtđộng chức năng của buồng trứng sản xuất ra hormone sterpid và phóng noãn

lượng cuộc sống - đặc biệt với những phụ nữ còn trẻ tuổi, mãn kinh dohậu quả của điều trị LNMTC

Dienogest: cơ sở sử dụng trong adenomyosis

• Dẫn xuất từ 19-nortestosterone với tính chọn lọc cao trên receptorprogesterone

• Gây ra ức chế nhẹ chức năng buồng trứng với hiệu quả giảm estrogenmức độ vừa

• Hiệu quả chống tăng sinh trên mô nội mạc bao gồm thay đổi các yếu tốbệnh sinh của bệnh như giảm tăng sinh tế bào, giảm bộc lộ và mức độcác yếu tố tăng trưởng thần kinh

Thử nghiệm Phase 3 đánh giá Dienogest trong adenomyosis: Thiết

kế nghiên cứu

Hiệu quả

• Giảm đau so với trước điều trị ( mức độ đau, độ nặng, thay đổi thuốcgiảm đau , thay đổi VAS ) ở thời điểm cuối điều trị (16 weeks) Khác

biệt có ý nghĩa thống kê (P<0.001)

• Thay đổi được xác định là ưu việt hơn với Dienogest ở tất cả các điểmđánh giá

• Giảm kích thước tử cung từ baseline đến cuối điều trị nhiều hơn trênnhóm Dienogest so với placebo

• 20.0 ± 28.8% vs 9.6 ± 23.0% (P=0.103)

• Không có biến cố ngoại ý nặng được ghi nhận

• ADRs hay gặp nhất ở nhóm dienogest là:

– Chảy máu tử cung bất thường (97% vs 39%)

– Cơn nóng bừng mặt (6% vs 0%)

• 2 bệnh nhân dừng điều trị bởi vì ADR bao gồm:

– Nóng bừng mặt và các triệu chứng mãn kinh trên 1 bệnh nhânnhánh Dienogest

– Chảy máu tử cung bất thường ở 1 bệnh nhân nhóm placebo

Dienogest hiệu quả và dung nạp tốt đối với các triệu chứng đau trên bệnh nhân có lạc nội mạc trong cơ tử cung

– Dienogest làm giảm điểm số đau nhiều hơn có ý nghĩa so vớiplacebo, cho thấy một hiệu quả lâm sàng có thể nhận biết

– Điểm số đau và điểm số VAS giảm với dienogest dược duy trìtrong suốt điều trị

– Dienogest dung nạp tốt với tỉ lệ ngưng điều trị thấp (6% [2/34])

• Không có các biến cố bất lợi nghiêm trọng hay các trườnghợp nặng được quan sát thấy

• Chảy máu tử cung bất thường là biến cố bất lợi thường gặpnhất (97% [33/34])

– Dienogest cải thiện có ý nghĩa QoL đối với các triệu chứng đau– Trung bình nồng độ E2 trong huyết thanh vẫn nằm trong giới hạnbình thường (42.1 pg/mL)

– Dienogest có thể tác động lên sự kiểm soát triệu chứng và khôngtác động lên sự tiến triển của bệnh

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu:

- Là các bệnh nhân đến khám ngoại trú được chẩn đoán lạc nội mạc tửcung và điều trị bằng visanne 2 mg tại bệnh viện Phụ sản trung ương năm2019

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân:

- Siêu âm chẩn đoán tử cung có bệnh tuyến cơ tử cung

- Bệnh nhân vẫn còn hành kinh

- Đồng ý tham gia nghiên cứu, tuân thủ các yêu cầu của nghiên cứu vàđến khám theo hẹn

- Có địa chỉ rõ ràng có thể liên hệ được

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ:

- Khối LNMTC gây các biến chứng như rối loạn kinh nguyệt nặng, rongkinh, rong huyết, thiếu máu nặng, bớ tiểu tiện…

- Mãn kinh

- Có các bệnh lý kèm theo: bệnh tim, tăng huyết áp, rối loạn đông máu,bệnh gan, tiền sử dị ứng

2.1.3 Tiêu chuẩn đình chỉ nghiên cứu:

- Các triệu chứng do lạc nội mạc tử cung làm ảnh hưởng sức khỏe: băngkinh, rong kinh

- Bệnh nhân không tuân thủ phác đồ điều trị

- Bệnh nhân bỏ nghiên cứu

- Bệnh nhân có thai khi đang dùng thuốc.

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Đây là nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng, so sánh và đánh giá kết quảtrước và sau điều trị 3 tháng và 6 tháng trên các bệnh nhân

Bộ công cụ được sử dụng để thu thập số liệu gồm phiếu phỏng vấn,phiếu khám và ghi các tác dụng không mong muốn của thuốc

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu

Thu thập tất cả các bệnh nhân được chẩn đoán bệnh tuyến cơ tử cung

và được điều trị bằng dienogest 2 mg tại bệnh viện phụ sản trung ương năm 2019

nghiên cứu, bệnh nhân ký vào phiếu đồng ý tham gia nghiên cứu

2.2.4 Theo dõi đối tượng nghiên cứu:

Nhóm nghiên cứu của Bệnh viện phụ sản Trung ương theo dõi bệnhnhân trong suốt thời gian điều trị

Tất cả các đối tượng nghiên cứu đều có phiếu theo dõi theo mẫu nghiêncứu với việc ghi chép các thông tin đầy đủ Phiếu nghiên cứu bao gồm các

phần hành chính, tiền sử, bệnh sử, thăm khám lâm sàng, cận lâm sàng, đượclựa chọn theo các tiêu chuẩn đã định sẵn (Phụ lục).

Tất cả các đối tượng nghiên cứu đều được khám, siêu âm, vào 4 thờiđiểm: Lần khám đầu tiên (N0),), sau 60 ngày dùng thuốc (N60), sau 90 ngàydùng thuốc (N90) Xét nghiệm huyết học, sinh hoá vào 2 thời điểm N0 vàN90

2.2.4.1 Theo dõi trên lâm sàng:

+ Theo dõi tình trạng toàn thân: mạch, huyết áp

+ Theo dõi kinh nguyệt: Chu kỳ kinh nguyệt, số ngày hành kinh, lượngmáu kinh trong từng ngày, máu cục, đau bụng kinh

+ Theo dõi các dấu hiệu khác: đau đầu, buồn nôn, căng tức ngực, bốchỏa, khô âm đạo, hoa mắt chóng mặt

2.2.4.2 Theo dõi trên cận lâm sàng:

+ Theo dõi trên siêu âm:

- Hình ảnh khối lạc nội mạc tử cung là một khối âm vang không đồngnhất, khác biệt với âm vang cơ tử cung, ranh giới không rõ với cơ tử cung.Hình ảnh siêu âm sẽ được chụp và lưu lại trong hồ sơ nghiên cứu

- Máy siêu âm sử dụng trong nghiên cứu này là máy siêu âm 4DMedison V20 có 2 đầu dò âm đạo và đường bụng, có độ phân giải cao

- Khống chế sai số siêu âm: chỉ một bác sĩ siêu âm có kinh nghiệm,thống nhất một cách đo, sử dụng một máy siêu âm 4D Medison V20 đã nêutrên trong suốt thời gian nghiên cứu

- Để đảm bảo tính khách quan trong quá trình nghiên cứu, các đối tươngnghiên cứu sẽ được mã hoá, bác sĩ siêu âm không được biết các thông tin vềquá trình điều trị của bệnh nhân.

+ Theo dõi các chỉ số xét nghiệm huyết học: số lượng hồng cầu, sốlượng bạch cầu, số lượng tiểu cầu, huyết sắc tố (Hb), Hematocrit

+ Theo dõi các chỉ số sinh hoá máu: Urê, Crêatinin, SGOT, SGPT

2.2.5 Đánh giá hiệu qủa điều trị:

+ Thay đổi các triệu chứng cơ năng: đau bụng kinh, lượng máu kinhnhiều, vừa hay ít so với trước khi điều trị

+ Thay đổi các chỉ số huyết học, sinh hóa trước và sau điều trị

+ Đánh giá các tác dụng phụ của thuốc

2.3 Thu nhận và xử lý số liệu:

Trong quá trình nghiên cứu đối tượng được theo dõi thu thập số liệu tại 3thời điểm N0, N30, N90

Xử lý số liệu theo thuật toán thống kê xử lý số liệu theo thuật toán thống

kê y học (chương trình Epi-Infor 6.04): tính n, % trung bình thực nghiệm x,

độ lệch thực nghiệm SD:

- So sánh 2 tỷ lệ dùng test 2

- So sánh 2 giá trị trung bình của các nhóm dùng test t - student

- So sánh 2 giá trị trung bình của từng nhóm trước và sau điều trị dùngtest t- student ghép cặp Thống kê có ý nghĩa với p < 0,05

2.4 Đạo đức trong nghiên cứu:

Đây là loại thuốc đã được Hội đồng Y đức Bộ Y tế nghiệm thu Mụcđích của nghiên cứu là đánh giá hiệu quả và độ an toàn của thuốc Visanne