ĐÁNH GIÁ TÌNH TRẠNG TĂNG ACID URIC máu và tác DỤNG hạ ACID URIC của FEBUXOSTAT ở BỆNH NHÂN BỆNH THẬN mạn

Các tác giả nhận thấy có hàng loạt các yếu tố tham giathúc đẩy tổn thương thận tiến triển như chế độ ăn giàu đạm, hoạt hóa các hệthống renin-angiotensin trong thận, tăng huyết áp, thiếu

-*** -ĐOÀN DIỆU HUYỀN

ĐÁNH GIÁ TÌNH TRẠNG TĂNG ACID URIC MÁU VÀ TÁC DỤNG HẠ ACID URIC CỦA FEBUXOSTAT

Ở BỆNH NHÂN BỆNH THẬN MẠN

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2019

-*** -ĐOÀN DIỆU HUYỀN

ĐÁNH GIÁ TÌNH TRẠNG TĂNG ACID URIC MÁU VÀ TÁC DỤNG HẠ ACID URIC CỦA FEBUXOSTAT

Ở BỆNH NHÂN BỆNH THẬN MẠN

Chuyên ngành : Nội khoa

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

TS Nguyễn Thị Hương

HÀ NỘI - 2019

HDL-C : Lipoprotein tỉ trọng phân tử cao

LDL- C : Lipoprotein tỉ trong phân tử thấp

MLCT : Mức lọc cầu thận

NC : Nghiên cứu

PTH : Parathormon (hormon cận giáp)

STM : suy thận mạn

THA : tăng huyết áp

VAS : Visual Analogue Scale

VTBTM : viêm thận bể thận mạn

VTCTM : viêm cầu thận mạn

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Suy thận mạn 3

1.1.1 Dịch tễ: 3

1.1.2 Định nghĩa bệnh thận mạn: 3

1.1.3 Nguyên nhân suy thận mạn: 4

1.1.4 Biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng 5

1.1.5 Chẩn đoán xác định bệnh thận mạn tính 7

1.2 Acid uric và sự biến đổi acid uric máu trong bệnh thận mạn 8

1.2.1 Nguồn gốc acid uric 8

1.2.2 Quá trình đảo thải acid uric ở thận: 9

1.2.3 Quan hệ giữa Gút và bệnh thận mạn tính 12

1.3 Tình hình nghiên cứu về acid uric trong và ngoài nước 13

1.3.1 Tình hình các nghiên cứu trên thế giới 13

1.3.2 Tình hình nghiên cứu trong nước 14

1.4 Điều trị tăng acid uric máu: 15

1.4.1 Chế độ ăn uống: 15

1.4.2 Febuxostat: 15

1.4.3 Tình hình nghiên cứu vè Febuxostat trong nước và trên thế giới: .19 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21

2.1 Đối tượng nghiên cứu 21

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân: 21

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 22

2.3 Phương pháp nghiên cứu 22

2.3.1 Chất liêu nghiên cứu: 22

2.3.4 Cỡ mẫu và chọn mẫu nghiên cứu: 23

2.3.5 Nơi tiến hành nghiên cứu 23

2.3.6 Liệu trình điều trị: 23

2.3.7.Quy trình nghiên cứu: 23

2.3.7 Phương pháp đánh giá kết quả: 25

2.4 Phương pháp nghiên cứu: 26

2.5 Khía cạnh đạo đức đề tài: 26

CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 28

3.1 Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 28

3.1.2 Đặc điểm về tuổi 28

3.1.3 Phân bố theo nguyên nhân 29

3.1.4 Giai đoạn bệnh thận mạn tính của nhóm nghiên cứu: 29

3.1.5.Triệu chứng lâm sàng: 30

3.1.6 Yếu tố nguy cơ 30

3.2 Tình trạng rối loạn acid uric máu của nhóm nghiên cứu 31

3.2.1 Tiền sử Gút của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 31

3.2.2 Triệu chứng lâm sàng gút của nhóm bệnh nhân nghiên cứu: 31

3.2.4 Triệu chứng rối loạn acid uric của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 32

3.2.5 Tình trạng tăng acid uric máu theo nguyên nhân gây BTMT của nhóm nghiên cứu: 32

3.2.6 Số lượng khớp viêm trước điều trị: 33

3.2.7 Hạt tophi trước điều trị 33

3.2.8 Đặc điểm cận lâm sàng trước điều trị 33

3.3 Đánh giá tác dụng hạ acid uric máu của febuxostat 34

3.3.1 Kết quả lâm sàng sau điều trị 34

3.3.3 Đánh giá chức năng thận sau khi hạ acid uric: 35

CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 37

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 38

DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ 38 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1 Các giai đoạn của bệnh thận mạn tính 4

Bảng 2.1 Phân loại BTMT theo hội thận học Hoa Kỳ 2002 21

Bảng 2.2 Phân loại THA theo JNC VII 22

Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 28

Bảng 3.2 Giai đoạn bệnh thận mạn của nhóm nghiên cứu 29

Bảng 3.3 Triệu chứng lâm sàng của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 30

Bảng 3.4 Các yếu tố nguy cơ của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 30

Bảng 3.5 Triệu chứng lâm sàng gút của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 31

Bảng 3.6 Tình trạng rối loạn acid uric máu của nhóm nghiên cứu 32

Bảng 3.7 Số lượng khớp viêm trước điều trị 33

Bảng 3.8 Số lượng hạt Tophi trước điều trị 33

Bảng 3.9 Công thức máu ngoại vi 33

Bảng 3.10 Xét nghiệm sinh hóa máu 34

Bảng 3.11 Kết quả lâm sàng sau điều trị 3 tháng 34

Bảng 3.12 Mức độ đau khớp trước và sau 3 tháng điều trị 34

Bảng 3.13 Xét nghiệm công thức máu trước và sau 3 tháng điều trị 35

Bảng 3.14 Xét nghiệm sinh hóa máu trước và sau 3 tháng điều trị của nhóm NC 36

Hình 1.1 Cấu tạo của Allopurinol và Febuxostat 16

DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Phân bố theo giới 28

Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh theo nguyên nhân STM 29

Biểu đồ 3.3 Tỷ lệ bệnh nhân có tiền sử gút 31

Biểu đồ 3.4 Tăng acid uric và nguyên nhân gây BTMT 32

Biểu đồ 3.5 Kết quả hạ AU sau 3 tháng điều trị: 35

ĐẶT VẤN ĐỀ

Tổn thương thận mạn tính là quá trình bệnh lý tiến triển liên tục mà hậuquả cuối cùng là suy thận giai đoạn cuối, cho dù tổn thương ban đầu ở cầuthận hay ở ống kẽ thận [1];[2] Trong một thời gian dài, các nhà nghiên cứu

đã cố gắng xác định cơ chế bệnh sinh của bệnh thận cũng như tiến triển dẫnđến giai đoạn cuối Các tác giả nhận thấy có hàng loạt các yếu tố tham giathúc đẩy tổn thương thận tiến triển như chế độ ăn giàu đạm, hoạt hóa các hệthống renin-angiotensin trong thận, tăng huyết áp, thiếu máu, acid uric…[3].Trong đó acid uric là một trong những mắt xích quan trọng trong vòng xoắnbệnh lý thận, vừa là nguyên nhân vừa là hậu quả của quá trình suy thận mạn[4].Các nghiên cứu thực nghiệm và lâm sàng cho thấy sự rối loạn acid uricmáu, lipoprotein máu, thiếu máu, tăng huyết áp,… có mối liên quan chặt chẽvới nhau và là một trong nhiều yếu tố nguy cơ quan trọng đối với sự tiếntriển của bệnh thận cũng như các biến chứng nguy nhiểm ở bệnh nhân suythận mạn [5],[6] Theo Emmerson BT (1992), bệnh thận do Gút tiến triểnkhông liên tục do các tác nhân tác động như nồng độ acid uric, lắng độngacid uric, tắc ống thận, sỏi thận – tiết niệu có thể gián đoạn hoặc thay đôi[7] Ở bệnh nhân Gút có kiểm soát acid uric máu tốt có thể không bao giờphát triển bệnh thận Ngược lại người có tăng cao acid uric máu hoặc aciduric niệu có nhiều nguy cơ bệnh thận do Gút [8]

Axit uric huyết thanh thường tăng ở những đối tượng mắc bệnh thận mãntính (BTMT) Gần đây, axit uric đã được quan tâm như là một yếu tố nguy

cơ tiềm ẩn trong sự phát triển và tiến triển của BTMT Hầu hết các nghiêncứu đều ghi nhận rằng nồng độ axit uric huyết thanh tăng cao dự đoán độclập sự phát triển của BTMT Tăng nồng độ axit uric ở chuột có thể gây tănghuyết áp cầu thận và bệnh thận bởi sự phát triển của xơ cứng động mạch,

tổn thương cầu thận và xơ hóa ống thận Các nghiên cứu thí điểm cho thấyviệc giảm nồng độ axit uric huyết tương có thể làm chậm sự tiến triển củabệnh thận ở những đối tượng mắc bệnh BTMT [9]

Tăng acid uric máu được định nghĩa là nồng độ acid uric trong máu caohơn 6,8 mg/ dL và một trong những yếu tố nguy cơ gây ra và phát triển bệnhGút, bệnh thận mãn tính (BTMT), sỏi thận, tiến triển rối loạn chức năngthận, và tử vong tim mạch Trong hướng dẫn sửa đổi năm 2012 tại NhậtBản, khuyến cáo điều trị tăng acid uric máu không triệu chứng ≥ 8,0 mg / dl

và đề nghị allopurinol là phác đồ bước 1 cho tăng acid uric máu bất kểkhông có triệu chứng, hiện diện sỏi uric, đồng thời với BTMT hoặc yếu tốnguy cơ tim mạch Tuy nhiên, việc sử dụng allopurinol bị hạn chế do nguy

cơ gặp biến cố bất lợi đe dọa tính mạng như hội chứng Steven Johnson hoặcnhiễm độc gây hoại tử biểu bì và chiếm ưu thế rõ rệt ở khu vực Đông Nam

Á Febuxostat, một chất ức chế chọn lọc xanthine oxidase không purine làmột lựa chọn tốt trong việc kiểm soát tăng acid uric máu Febuxostat ít gây

dị ứng, an toàn hơn và không cần thiết điều chỉnh liều ở bệnh nhân BTMTvới mức lọc cầu thận ( MLCT) từ nhẹ đến trung bình vì nó được chuyển hóachủ yếu bởi gan Nó an toàn và hiệu quả ở bệnh nhân BTMT mà không cócác tác dụng phụ nghiêm trọng như allopurinol.[10]

Trên thế giới có rất nhiều nghiên cứu đánh giá về tác dụng của febuxostatnhưng ở Việt Nam vấn đề này vẫn còn hạn chế Để góp phần cho việc điều trị và

dự phòng bệnh thận do tăng acid uric máu chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài

“Đánh giá tình trạng tăng acid uric máu và tác dụng hạ acid uric của Febuxostat trên bệnh nhân bệnh thận mạn tính” được tiến hành với mục

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Suy thận mạn

1.1.1 Dịch tễ:[11]

Bệnh thận mạn tính là vấn đề sức khỏe có tính toàn cầu đay là một tìnhtrạng bệnh lý cáo tần xuất tăng nhanh và đòi hỏi chi phí điều trị khổng lồ.Hiện nay trên thế giới có khoảng 1,5 triệu người STM giai đoạn cuối đangđược điều trị thay thế thận (thận nhân tạo, lọc màng bụng, ghép thận) và sốlượng người này ước đoán sẽ tăng gấp đôi vào năm 2020 Suy thận mạn đặcbiệt là giai đoạn phải điều trị thay thế, thực sự là một gánh nặng bệnh tật của

xã hội Trên thực tế, 80% bệnh nhân được điều trị thay thế thận đang sốngtại các nước đã phát triển Tại các nước đang phát triển chỉ 10-20% bệnh suythận mạn giai đoạn cuối được điều trị thay thế thận và thậm chí không cóđiều trị thay thế thận, và hậu quả cuối cùng của việc không được điều trị này

là tử vong do các biến chứng của suy thận nặng

Tại Việt Nam chưa có nghiên cứu nào ở quy mô toàn quốc về tỷ lệ mắcbệnh thận mạn tính, chủ yếu các kết quả báo cáo mang tính chất dịch tễ củamột vùng cụ thể

- Tổn thương tại nhu mô thận được phát hiện qua sinh thiết thận

- Có bằng chứng của tổn thương thận qua xét nghiệm máu, nước

tiểu, hoặc bằng chẩn đoán hình ảnh

b) Mức lọc cầu thận (MLCT) giảm < 60ml/ph/1,73m2 da, kèm hoặckhông kèm bằng chứng của tổn thương thận

- Trong đó Protein niệu kéo dài và liên tục là một trong những dấu ấnthường gặp và quan trọng trong việc xác định có tổn thương thận trong thựchành lâm sàng

- Bệnh nhân cần được chẩn đoán mắc bệnh thận mạn tính dựa theo cáctiêu chuẩn của Hội thận học Hoa Kỳ, 2002 [11] Dựa vào MLCT chia làm 5giai đoạn:

Bảng 1.1 Các giai đoạn của bệnh thận mạn tính

Giai đoạn Đánh giá MLCT (ml/phút/1,73m 2 )

I MLCT bình thường hoặc tăng 90

II MLCT giảm nhẹ 60-90

III MLCT giảm trung bình 30-59

IV MLCT giảm nặng 15-29

V MLCT giảm rất nặng <15 (điều trị thay thế)

1.1.3 Nguyên nhân suy thận mạn:

Có 5 nhóm nguyên nhân chính:[11]

1 Bệnh cầu thận mạn

- Bệnh cầu thận nguyên phát có kèm hội chứng thận hư hoặc không

- Bệnh cầu thận thứ phát: lupus, đái tháo đường, Schonlein Henoch cótổn thương thận

- Thận nhiều nang đơn

- Hội chứng Alport…(viêm cầu thận có điếc)

- Bệnh thận chuyển hóa (cystino, oxalo)

- Phù: hay gặp ở bệnh nhân STM di viêm cầu thận mạn, do suy tim kếthợp và do các yếu tố nội tiết khác gây giữ muối và nước Trong khi đó STM

do viêm thận bể thận thì không có phù

- Thiếu máu: là dấu hiệu rất thường gặp, mức độ nawngjw nhẹ tùy theogiai đoạn Suy thận càng nặng thì mức dộ thiếu máu càng nhiều Đây là mộtdấu hiệu quan trọng trên lâm sàng để chẩn đoán phân biệt với các trườnghợp ure máu cao do nguyên nhân cấp tính

- Tăng huyết áp: là biểu hiện rất thường gặp khoảng 80% bệnh nhân có

tăng huyết áp Trên lâm sàng rất khó phân biệt giữa tăng huyết áp do suythận hay suy thận do tăng huyết áp ỏ những bệnh nhân đến muộn hoặckhông được theo dõi ngay từ đầu.

- Suy tim: thường xuất hiện muộn do giữ muối, giữ nước, thiếu máu vàtăng huyết áp lâu ngày của quá trình suy thận đồng thời góp phần làm nặng

nề thêm cho bệnh nhân suy thận mạn

- Một số dấu hiệu khác: xuất huyết, ngứa, chuột rút, viêm thần kinhngoại vi, hôn mê…

- Kali máu tăng: khi suy thận có kèm theo toan máu hoặc không, hoặcđợt cấp của suy thận mạn thường làm cho chức năng đào thải kali kém dẫntới kali máu tăng, đây là một cấp cứu nội khoa cần xử tí nhanh và kịp thời

- pH máu giảm: suy thận mạn giai đoạn III, IV pH máu sẽ giảm dự trữkiềm giảm, kiềm dư giảm, biểu hiện của toan máu và đó cũng là chỉ định lọcmáu cấp cứu

- Rối loạn canxi và phospho máu: khi suy thận càng nặng thì canxi máucàng giảm và phospho máu càng tăng nên khí có dấu hiệu canxi máu tăng vàphospho máu giảm thì có khả năng cường giáp trạng thứ phát

- Bất thường về thể tích và thành phần nước tiểu:

+ Thể tích nước tiểu: có giai đoạn nước tiểu nhiều 2-3 lít/ ngày Đặc

biệt là do viêm thận bể thận mạn Đái nhiều về đêm là dấu hiệu của STM,STM thì lượng nước tiểu vẫn được 500-800ml/ ngày Khi có đái ít hay vôniệu thường gặp trong đợt cấp của STM hoặc STM giai đoạn cuối

+ Protein niệu: STM mà do viêm thận bể thạn mạn thì protein niệu chỉtrên dưới 1g/24h Nếu do viêm cầu thận mạn thì protein niệu thường2-3g/24h STM có kèm hội chứng thận hư thì protein niệu sẽ tăng cao hơn.+ Hồng cầu niệu: nếu đái máu phải nghĩ đến sỏi thận tiết niệu hoặcviêm niễm, trong viềm cầu thận mạn cũng có hồng cầu trong nước tiểu,nhưng khi đac cso STM do viêm cầu thận mạn thì ít gặp đái máu

+ Bạch cầu niệu và vi khuẩn niệu: gặp trong trường hợp STM do viêmthận bể thận, có thể gặp trường hợp đái ra mủ

+ Trụ niệu (trụ niệu và trụ trong): không phải bao giờ cũng gặp trụ niệutrong STM do bệnh lý cầu thận

+ Ure và creatinin niệu: suy thận càng nặng thì ure và creatinin niệucàng thấp

- Công thức máu: giảm hồng cầu, hemoglobin, hematocrit tùy thuộc vàgiai đoạn suy thận mạn

- Siêu âm: giảm kích thước thận trong viêm cầu thận mạn hoặc nu môthận mỏng, giãn đài bể thận do sỏi, ột số trường hợp kích thước thận mỏng,giãn đài bể thận do sỏi, một số trường hợp kích thước không giảm mà còn cóthể tăng trong thận đa nang, ứ nước thận

1.1.5 Chẩn đoán xác định bệnh thận mạn tính

Bệnh thận mạn thường được phát hiện qua khám định kỳ để theo dõibệnh lý thận tiết niệu mạn tính, hay khi tìm kiếm nguyên nhân thiếu máu,tăng huyết áp hoặc dến cơ sở y tế vì các biến chứng của suy thận mạn

Bệnh nhân cần đucợ chẩn đoán mắc bệnh thận mạn tính dựa theo các

tiêu chuẩn đã được nêu trên (Hội thận học Hoa Kỳ, 2002) Tuy nhiên khitiến hành chẩn đoán giai đoạn chúng ta cần cân nhắc kỹ nhiều yếu tố, đặcbiệt là loại trừ các nguyên nhân cấp tnhs gây suy giảm chức năng thận ở thờiđiểm đánh giá

Chẩn đoán xác định gồm 2 bước

- Chẩn đoán xác định có suy thận: có giảm MLCT tương ứng với tuổi

và giới

- Chẩn đoán tính chất mạn tính: dựa vào một số biểu hiện sau

+ Lâm sàng: có tiền sử bệnh thận cũ, nay có da và niêm mạc nhợt, cóxuất huyết tiêu dưới da, có tăng huyết áp, ngứa…

+ Xét nghiệm: giảm calci máu rõ rệt, thiếu máu nhược sắc tương ứngvới mức độ suy thận Đôi khi tính chất thiếu máu bị lu mờ (bệnh thận đanang)

+ X-quang: giảm kích thước đều cả 2 thận

+ Siêu âm: giảm kích thước thận trong viêm cầu thận mạn, có thể thấynhu mô thận mỏng, đài bể thận giãn hay ứ nước do sỏi Một số trường hợpthấy kích thước thận không giảm mà tăng lên (thận đa nang, thận bột, thận ứnước, bệnh thận đái tháo đường, tắc tĩnh mạch thận)

1.2 Acid uric và sự biến đổi acid uric máu trong bệnh thận mạn

Ở người bình thường lượng acid uric được giới hạn ở mức nhất định.Tổng lượng acid uric trong cơ thể là 1000mg và lượng này luôn đượcchuyển hóa Trong máu acid uric trung bình là 50mg/l (279 mcmol/l) vớinam và 40mg/l (238 mcmol/l) với nữ [19],[20]

1.2.1 Nguồn gốc acid uric

Acid uric là sản phẩm chuyển hóa cuối cùng của các chất có nhânpurin do đó nguồn gốc của nó được tạo thành từ 3 nguồn:

- Thoái giàng từ các chất có nhân purin từ thức ăn

- Thoái giáng từ các chất có nhân purin trong cơ thể (các acid nhânAND và ARN do sự phá hủy tế bào giải phóng ra)

- Tổng hợp các purin từ đường nội sinh

Tham gia vào quá trình hình thành acid uric từ 3 nguồn trên còn cần có

sự tham gia của các men: nuclease, xanhthinoxydase, phosphoribosyl-transferase (HGPT) [19],[20]

hypoxanthin-guanin-Đặc điểm của acid uric:

Acid uric là acid yếu Dạng ion chiếm ưu thế trong huyết tương vingoại bào với 98% muối natri urat ở pH=7,4 Trong máu dưới 5% urat đượcgắn với protein huyết tương và ít có vai trò sinh lý [21],[22].[23] Acid uric

có thể tổn tại ở dang không ion hóa trong nước tiểu pH của nước tiểu ảnhhưởng lớn tới độ bão hòa của acid uric Ở pH= 5 hõa hòa với acid uric ởnồng độ trong phạm vi 60-150mg/l (360-900mcmol/l) Ở pH= 7, sự bão hòanày đạt tới nồng độ 1580-2000 mg/l (9480-12000 mcmol/l) Dạng ion trongnước tiểu của acid uric siêu bão hòa là một thành phần tạo sỏi và là một tácnhân trong bệnh thập cấp do acid uric [25].[26].[27]

Tổng lương acid uric trong cơ thẻ là kết quả của tổng lượng sản xuất vàbài tiết Bình thường 2/3 đến ¾ lượng urat bài tiết thải qua thận, hầu hết cònlại thải trừ qua đường ruột Tại thận acid uric được lọc hoàn toàn ở cầu thậnđồng thời bài tiết và tái hấp thủ ở ống thận [20],[21],[22],[28]

1.2.2 Quá trình đảo thải acid uric ở thận:

1.2.2.1 Quá trình lọc ở cầu thận

Acid uric trong huyết tương được lọc tự do qua màng lọc cầu thận Cácnghiên cứu đều cho thấy gần 100% urat trong máu dduocj lọc ở cầu thận vànồng độ urat đo được ở đoạn đầu ống lượn gần bằng với nồng độ trong huyếttương [27] Ống thận tham gia vào cả hai quá tình tái hhaaps thu và bài tiếtcủa acid urc do dó chỉ một lượng bằng 8-12% urat được lọc ở cầu thận được

bài xuất ra ngoài qua nước tiểu Cleearance của acid uric xấp xỉ bằng 1/10MLCT, giá trị bình thường là 8,7±2,5 ml/phút Tuy nhiên ở một vài ngườibình thường có thể có mức lọc của acid uric dưới 4 hoặc trên 14ml/phút[27],[29].

Lượng urat biến đổi theo tuổi và giới Lượng urat tăng từ tuổi dậy thì ởnam nhưng ở nữa thì không tăng lên cho đến lúc mãn kinh Do đó lượngacid uric ở nam cao hơn nữ ở nữ tuổi trước mãn kinh, còn sau mãn kinh trị

số của nữ trở nên bằng của nam Điều này vẫn chưa biết được đầy đủ vàđược cho rằng có sự ảnh hưởng của hormon làm tăng đào thải acid uric ở nữ[24].[29]

1.2.2.2.Quá trình tái hấp thu và bài tiết ở ống thận

Quá trình tái hấp thu ở ống thận:

Ống thận tái hấp thu urat tại ống lượn gàn và nhánh xuống của quaiHenle Urat được tái hấp thu qua màng tế bào ống thận bằng quá trình vậnchuyển chủ động qua vai trao đổi với các anion (hydroxyl, clorid,bicarbonat)

Động lực của quá trình tai hấp thu này có thể là hoạt động của bơm

Na+- K+- ATPase Các anion của quá trình trao đổi này có thể được thay thếbởi các anion hữu cơ như pyruvat, lactate, b- hydroxy butyrate,… và có thể

bị ngăn cản trao đổi với một số thuốc (probenicid, furocemide,…) Khi ởbên trong tế bào acid uric có thể di chuyển qua màng tế bào theo gradientđiện hóa Sau khi được lọc, 98-100% urat được tái hấp thu ở ống lượn gầnnhưng sau đó urat lại được chính ống thận bài tiết [22],[29],[30],[31]

Quá trình bài tiết ở ống thận

Urat được bài tiết ở ống lượn gần của thận theo 2 cơ chế Một là traođổi với một anion qua màng tế bào, hai là con đường vận chuyển ngoài tếbào nhờ khả năng thấm tự động [29] Tại ông lượn gần urat sau khi bị tái hấp

thu lại được bài tiết vào lòng ống thận với một lượng bằng 50% lượng lọc ởcầu thận Sau đó urat lại được tái hấp thu một lần nữa ở đoạn cuối ống lượngần và nhanh xuống của quai Henle Cuối cùng lượng bài xuất ra nước tiểucủa acid uric bằng 8-12% lượng lọc ở cầu thận, trong đó có 80% là bắtnguồn từ quá trình bài tiết ở ống thận, 20% là lượng acid uric còn lại sau quátrình tái hấp thu (chính bằng 2% lượng lọc ở cầu thận) [26],[29] Như vậybài tiết ở ống thận đóng vai trò quan gtrong trong sự thải trừ acid uric ranước tiểu cuối cùng.

1.2.2.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến bài xuất acid uric:

Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến bài xuất acid uric ra nước tiểu Đó làchức năng lọc của cầu thận, thể tích dịch ngoại bào, nồng độ cao acid urictrong huyết tương và một số thuốc ảnh hưởng đến acid uric máu Ở mức độsuy thận nhẹ hệ thống tái hấp thu và bài tiết của ống thận vẫn được bảo tồn.Nhưng ở suy thận nặng khi mức lọc cầu thận dưới 15ml/phút thì có sự phá

vỡ cân bằng cầu thận và ống thận, lúc đó 45% lượng acid uric được lọc sẽbài xuất ra nước tiểu do giảm tái hấp thu [29]

Bài xuất urat phụ thuộc vào nồng độ urat trong lòng ống thận NếuNatri clorua và nước được tái hâp thu tăng lên thì thể tích dịch trong lòngống thận thu nhỏ làm nồng độ urat tăng lên và tăng tái hấp thu urat tại ốngthận Sự thay đổi dòng máu đến thận ảnh hưởng đến bài xuất acid uric theo

tỷ lệ thuận Dòng máu ở vỏ thạn giảm làm giảm mức lọc acid uric Một sốthuốc làm tăng acid uric do liên quan đến tái hấp thu và bài tiết ở ống thận.Probenecid kìm hãm cả quá trình bài tiết và tái hấp thu Salycilat lại có tácdụng hai pha, ở liều thấp thuốc làm giảm bài xuất acid uric do giảm quátrình bài tiết, ở liều cao bài xuất acid uric được tăng lên di thuốc làm giảmtái hấp thu ở ống thận Ngược lại, estrogen làm giảm nồng độ acid uric máu

do tăng quá trình lọc ở cầu thận [29]

1.2.3 Quan hệ giữa Gút và bệnh thận mạn tính

1.2.3.1 Bệnh thận mạn gây tăng acid uric máu, gút thứ phát

Ở bệnh nhân STM mặc dù có acid uric máu tăng cao nhưng chỉ thấydưới 1% viêm khớp do gút [31] Đa số viêm khớp do gút biểu hiện sau nhiềunăm có thể chống chịu với nồng độ cao acid uric nhưng hầu hết bệnh nhânSTM tăng acid uric không đủ lâu để tích lượng urat cần thiết Ngoài ra ngườisuy thận thấy có giảm phản ứng viêm chống lại tinh thể urat sau khi đượctiêm dưới da [24] Các bệnh thận kết hợp với sự phát triển gút thứ phát có xuhướng là bệnh lý ống kẽ thận hơn là các bệnh lý cầu thận Có thể kể đếnbệnh thận đa nang, thạn thoái hóa dạng bột, xơ nang tủy thận, bệnh thận dothuốc, bệnh thận do tắc nghẽn, bệnh thận có tính chất gia đình Người ta thấygút xuất hiện 24-36% ở bệnh nhân bị bệnh thận đa nang, một bẹnh có khảnăng gây gút thứ phát [27],[29] Các nghiên cứu về chuyển hóa urat đượcsản xuất bình thường nhưng chỉ có 1/3 lượng sản xuất được đào thải quathận, con đường ngoài thận vì thế được tăng cường [27],[29]

Ở người suy thận có lọc máu có thể có các đợt viêm khớp hoặc quanhkhớp trầm trọng lặp đi lặp lại.Nguyên nhân chủ yếu do lắng đọng tinh thểurat [24]

Ở người được ghép thận điều trị với các thuốc ức chế miễn dịchCyclosprine A và Glucocorticoid có 7-12 % bệnh nhân biểu hiện các cơnviêm do gút, đặc biệt xảy ra phổ biến hơn nếu người bệnh được dùng vớithuốc lợi tiểu kèm theo [27]

Thực tế lâm sàng một số bệnh nhân bị suy thận nhưng không tăng AUmáu kèm theo đó là do khi suy thận các con đường đào thải AU ngoài thận

sẽ tăng cường hoạt động bù trừ để duy trì sự cân bằng AU [28]

* Thuốc dùng trong điều trị: một số thuốc đã được khẳng định là có

vai trò trong cơ chế gây tăng AU máu [29], [ ]

- Thuốc lợi tiểu: Pramingham nghiên cứu thấy có 50% BN Gút có liênquan đến thuốc lợi tiểu nhóm thiazide Dùng kéo dài có thể làm tăng thêm

đi Bệnh thận do gút tiến triển không liên tục do các tác nhân tác động nhưnồng độ acid uric, lắng đọng acid uric, tắc ống thận, sỏi ống thận- tiết niệu

có thể gián đoạn hoặc thay đổi Ở bệnh nhân gút có kiểm soát acid uric máutốt có thể không bao giờ phát triển thành bệnh thận Ngược lại người có aciduric máu tăng cao hoặc acid uric niệu có nghiêu nguy cơ bệnh thận do gút.Những dấu hiệu sớm của bệnh thận do gút khó phát hiện Biểu hiệnthận có thể rất tiềm tàng về mặt lâm sàng hoặc gây protein niệu, tăng huyết

áp và giảm chức năng thận [22],[24],[32]

1.3 Tình hình nghiên cứu về acid uric trong và ngoài nước

1.3.1 Tình hình các nghiên cứu trên thế giới

Jing Fang và cộng sự đã nghiên cứu và kết luận: acid uric cao chẩnđoán trước được tỷ lệ tử vong trong bệnh nhân suy tim hoặc các bệnh mạchvành, và bệnh tim mạch khác [33]

Theo nghiên cứu Cameron JC “Về liên quan giữa nồng độ acid uric vớihuyết áp ở bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát” đã chứng minh được rằng

có mối tương quan chặt chẽ giữa nồng độ acid uric với huyết áp ở bệnh nhânTHA nguyên phát [34]

Một số nghiên cứu cũng đã chứng minh rằng THA thường đi kèm vớităng acid uric máu và giảm thải acid uric niệu Theo Campion EW và cộng

sự (1987) thấy rằng ở bệnh nhân tăng acid uric máu có tỷ lệ tăng huyết ápcao gấp 3 lần so với người không tăng hoặc giảm acid uric máu Takada T

và cộng sự (1993) cũng thấy rằng THA nguyên phát gây tổn thương thận vàdẫn tới giảm chức năng bài tiết ion natri, dẫn đến giảm thải urat niệu và làmtăng acid uric máu [35];[36]

Theo nghiên cứu ở Trung Quốc (2017) [37] cho thấy mức độ UA caohơn có liên quan đáng kể với sự suy giảm chức năng thận lớn hơn và nguy

cơ tiến triển thành suy thận cao hơn trong dân số Trung Quốc Ảnh hưởngcủa tăng axit uric máu đối với suy giảm chức năng thận và nguy cơ suy thậncao hơn ở những người không có protein niệu so với những người mắc bệnhprotein niệu Ngoài ra, allopurinol không có lợi ích trong việc giảm thiểutiến triển của CKD Những phát hiện đó cho rằng tăng axit uric máu là mộtyếu tố nguy cơ có thể thay đổi tiềm năng đối với tiến triển của CKD, đặcbiệt ở những bệnh nhân không có protein niệu

1.3.2 Tình hình nghiên cứu trong nước.

Theo nghiên cứu của Trần Bích Ngọc (2004), trong số 67 bệnh nhângút thì có 19 bệnh nhân bị suy thận mạn tính, trong đó có 17 bệnh nhân cóacid uric máu cao >420µmol/l (khoảng 89,5%) [38]

Nghiên cứu của Vũ Đình Chiều và Đoàn Văn Đệ (2004) thấy tỷ lệ tăngacid uric máu ở nhóm bệnh nhân THA nguyên phát và thiếu máu cơ tim cục

bộ là 55,5%, trong đó nam giới là 42,9% và nữ giới là 12,6% [39]

Như vậy, những nghiên cứu về acid uric máu và đặc biệt là tình trạngrối loạn acid máu ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính ở Việt Nam là chưanhiều, chính vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này làm rõ đặcđiểm về tỷ lệ và mức độ tăng acid uric máu ở bệnh nhân bệnh thận mạn chưađiều trị thay thế đồng thời đánh giá tác dụng của thuốc hạ acid uric máu làfebuxostat trên bệnh nhân BTMT

1.4 Điều trị tăng acid uric máu:

1.4.1 Chế độ ăn uống:

- Giảm calo, đạt trọng lượng cơ thể hợp lý

- Tránh thức ăn giảu purin (phủ tạng động vật, thịt chó, tôm cua, cábiển, đậu, hạt…)

- Có thể ăn trứng sữa, hoa quả, thịt gà, ăn không quá 150g/24h

- Khi cần phẫu thuật hoặc mắc một bệnh toàn thân phải chú ý đến nồng

độ AU máu để điều chỉnh kịp thời

1.4.2 Febuxostat:

Tăng axit uric máu có liên quan lớn với BTMT, nhưng chúng ta vẫncần các thử nghiệm lâm sàng trước khi chúng ta tiến hành hạ thấp liệu phápacid uric (AU) Điều trị AU không phải lúc nào cũng an toàn Ví dụ, liệupháp allopurinol có thể liên quan đến hội chứng Stevens-Johnson gây tửvong, và trong khi sàng lọc HLA-B68 có thể cho phép loại bỏ các đối tượng

có nguy cơ cao nhất đối với tình trạng này [40 ], quá tình này hiếm khi đượcthực hiện Allopurinol cũng có thể tích lũy ở những đối tượng có MLCTthấp [40]

Cho đến nay, khi điều trị bằng Febuxostat là chất ức chế xanthineoxydase dường như không xuất hiện hội chứng Stevens-Johnson , và liềulượng của nó không cần phải điều chỉnh trong BTMT Nó cũng có thể hiệuquả hơn trong việc hạ thấp mức axit uric trong tiến triển của BTMT [40].Mục tiêu axit uric huyết thanh là <6 mg / dL Tỷ lệ cao hơn các đối tượng cóchức năng thận suy giảm đạt được điểm cuối chính với febuxostat điều hòa

so với allopurinol, nhưng tiêu chảy và chóng mặt thường gặp hơn ở nhómdùng thuốc febuxostat, cho thấy rằng điều trị bằng febuxotstat có thể an toàntrong BTMT, một lưu ý là tất cả các chất ức chế xanthinase oxydase có thểlàm tăng nồng độ xanthine trong nước tiểu, có thể gây độc cho thận Nhưvậy, nếu thuốc ức chế xanthine oxyase được dùng cho những người bịBTMT, nên bắt đầu dùng liều thấp và tăng liều chậm trong 4 tuần

1.4.2.1 Cấu tạo: [10 ]

Febuxostat là một thuốc ức chế xanthine oxidase mới, gắn kết với gentheo kiểu khác với allopurinol và oxipurinol, thiếu vòng purin không ảnhhưởng đến các enzym khác tham gia vào quá trình chuyển hóa purine haypyrimidin Hình 1.1 cho thấy cấu trúc của allopurinol và Febuxostat

Hình 1.1 Cấu tạo của Allopurinol và Febuxostat

1.4.2.1.Dược lực học:

Acid uric là sản phẩm chuyển hóa của ác acid amin có nhân purin Cácthức ăn có chưa nhiều acid amin có nhân purin như :tim, gan, tôm, cua, cá,thịt bò… Thông thường acid uric được đào thải qua thận, acid uric trongmáu tăng lên,gây kết tinh thành các tinh thể tại ổ khớp Do đó, gay nen cácviêm khớp mà người ta gọi là các cơ gút cấp với các biêu hiện như: khớpsưng đỏ, ấn đau nhiều, khớp hoạt động hạn chế, dị dạng khớp, nổi u cụcdưới da và quanh khớp Cơ chế chuyển hóa các acid amin có nhân purinthành acid uric như sau: Hypoxanthin ->xanthin -> acid uric Cả hai bướcchuyển hóa trên đều cần phải có sự tham gia của một enzym chuyển hóa đó

là enzym xanthin oxidase [10 ]

Các nghiên cứu từu động vật đã chưng minh rằng hiệu lực củaFebuxostat mạnh gấp 10-30 lần so với allopurinol [41]

Febuxostat là một dẫn chất của 2-arythiazole có tác dụng làm giảmlương acid uric trong máu bằng cách ức chế chọn lọc enzym XanthinOxidase Do đó các acid amin có nhân purin không được chuyển hóa thànhacid uric Sự tác dụng ban đầu của Febuxostat là đủ nhanh, có hiệu quả giảmacid uric máu chỉ sau 2 tuần điều trị [42]

1.4.2.3 Dược động học:

Febuxostat được hấp thu tốt sau khi uống (84% bằng đường uống) Ảnhhường của thức ăn hoặc thuốc kháng acid hấp thu vào không thấy có liênquan về mặt lâm sàng và Febuxostat có tác dụng nhất định mà không liênquan đến lượng thức ăn Thời gian bán hủy là 5-8 giờ,và tính phân bố ởtrạng thái ổn định trong khoảng từ 29 đến 75h sau khi uống 10-300mg.Febuxostat gần như hoàn toàn gắn kết với protein huyết tương (phụ thuộc99%), chủ yếu albumin Các chất chuyển hóa hoạt động của Febuxostat là82-91% phụ thuộc protein [10 ]

1.4.2.4 Liều lượng sử dụng:

Liều khời đàu được khuyến cáo là febuxostat 40mg/ngày, có thể tănglên đến 80mg hàng này sau 2 tuần điều trị, nếu bệnh nhân không đạt đượcmức AU dưới 360mcmol/l Điều chỉnh liều ở người già và bệnh nhân suythận vùa, suy gan và những người dùng hydrochlorothiazide Tuy nhiênFebuxostat an toàn trong bệnh nhân suy thận nặng[10]

Nghiên cứu này được thiết kế để đánh giá hiệu quả của febuxostat trongngăn ngừa sự tiến triển của CKD với tăng acid uric máu không triệu chứng(≥ 400 µmol / L) và theo dõi các tác dụng phụ của thuốc Với thiết kế nghiêncứu, đây là nghiên cứu ngẫu nhiên nhãn mở, tiến cứu ở bệnh nhân giai đoạnCKD 3 và 4 và tăng acid uric máu không triệu chứng, bệnh nhân được phânngẫu nhiên thành nhóm dùng febuxostat 40 mg / ngày và nhóm không điềutrị, theo dõi trong 6 tháng Xét nghiệm máu và nước tiểu được tiến hành tạithời điểm bắt đầu, 3 tháng và 6 tháng Giá trị eGFR (trung vị) trong nhómfebuxostat được ổn định không giảm đáng kể từ 26,2 (14,30) ml/ phút / 1,73m2 lúc ban đầu xuống còn 26,3 (15,2)ml/phút/1,73 m2 lúc 6 tháng Trongkhi đó, trong nhóm không điều trị, eGFR giảm đáng kể từ 28,2 (19,8) ml /phút /1,73 m2 xuống còn 27,6 (20) ml / phút / 1,73 m2(giá trị p <0,01)

Tác dụng của Febuxostat:

Febuxostat ức chế enzym xanthine oxidase (enzym chuyển hóa purinthành acid uric) khiến nồng độ acid uric trong máu giảm xuống\

Đối tượng sử dụng Febuxostat

- Dùng cho người có tăng acid uric máu trong bệnh gút mạn tính và saukhi điều trị gút cấp

- Dự phòng các cơn gút cấp do acid uric máu tăng cao