KẾT QUẢ điều TRỊ bước một UNG THƯ PHỔI KHÔNG tế bào NHỎ GIAI đoạn TIẾN XA có đột BIẾN EGFR BẰNG THUỐC ức CHẾ TYROSINE KYNASE THẾ hệ 2 AFATINIB

Một số nghiên cứu về điều trị thuốc Afatinib bước một trong điều trị ung thư phổi...14 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...16 2.1... Afatinib là một TKIs thế hệ 2, với cơ chế

NGUYỄN VĂN VIỆT

KÕT QU¶ §IÒU TRÞ B¦íC MéT UNG TH¦ PHæI KH¤NG TÕ BµO NHá GIAI §O¹N TIÕN XA Cã §éT BIÕN EGFR B»NG THUèC øC CHÕ

TYROSINE KYNASE THÕ HÖ 2 AFATINIB

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2019

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

NGUYỄN VĂN VIỆT

KÕT QU¶ §IÒU TRÞ B¦íC MéT UNG TH¦ PHæI KH¤NG TÕ BµO NHá GIAI §O¹N TIÕN XA Cã §éT BIÕN EGFR B»NG THUèC øC CHÕ

TYROSINE KYNASE THÕ HÖ 2 AFATINIB

Chuyên ngành: Ung thư

Mã Số : 8720108

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học TS.NGUYỄN THỊ THÁI HÒA

HÀ NỘI - 2019 DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT TRONG ĐỀ CƯƠNG

ECOG Eastern Cooperative Oncology Group

EGFR Epidermal growth factor receptor

(Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô)

(Tổ chức nghiên cứu Ung thư quốc tế)

(Chất ức chế hoạt tính tyrosine kinase)

WHO World Health Organization (Tổ chức y tế thế giới)

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Dịch tễ học ung thư phổi 3

1.2 Các yếu tố nguy cơ 3

1.2.1 Thuốc lá 3

1.2.2 Tia xạ 4

1.2.3 Viêm phổi và các bệnh phổi lành tính 4

1.2.4 Bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính 5

1.2.5 Các yếu tố môi trường 5

1.2.6 Yếu tố di truyền 5

1.2.7 Một số các yếu tố khác 5

1.3 Chẩn đoán ung thư phổi 5

1.3.1 Lâm sàng 5

1.3.2 Cận lâm sàng 6

1.3.3 Chẩn đoán xác định 7

1.4 Chẩn đoán giai đoạn ung thư phổi theo AJCC 8, 2018 7

1.5 Các phương pháp điều trị chung UTPKTBN .10

1.5.1 Giai đoạn I, II, IIIA 10

1.5.2 Giai đoạn IIIB-C 11

1.5.3 Điều trị giai đoạn tiến xa IV 11

1.6 Đột biến gen EGFR và thuốc kháng Tyrosin kinase 11

1.7 Một số nghiên cứu về điều trị thuốc Afatinib bước một trong điều trị ung thư phổi 14

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16

2.1 Đối tượng nghiên cứu 16

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 16

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 16

2.4 Cỡ mẫu 18

2.5 Phương pháp thu thập số liệu 18

2.6 Biến số và các chỉ số nghiên cứu 18

2.7 Các bước tiến hành 19

2.7.1 Thu thập thông tin trước điều trị 19

2.7.2 Điều trị 20

2.7.3 Theo dõi sau điều trị 21

2.7.4 Đánh giá đáp ứng 22

2.7.5 Đánh giá các tác dụng phụ 22

2.8 Phương pháp phân tích và xử lý số liệu 22

2.9 Đạo đức trong nghiên cứu 22

CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ 23

3.1 Đặc điểm bệnh nhân 23

3.1.1 Tuổi, giới 23

3.1.2 Đặc điểm lâm sàng 24

3.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng 25

3.2 Kết quả điều trị 26

3.3 Đánh giá một số tác dụng phụ của điều trị 29

CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 31

4.1 Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nhóm bệnh nhân nghiên cứu 31

4.2 Kết quả điều trị 31

4.3 Tác dụng phụ không mong muốn 31

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 32

DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ 32 TÀI KIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 3.1 Phân bố bệnh theo tuổi, giới 23

Bảng 3.2 Đặc điểm lâm sàng trước điều trị 24

Bảng 3.3 Đặc điểm cận lâm sàng 25

Bảng 3.4 Tỷ lệ đáp ứng theo giới tính 26

Bảng 3.5 Tỷ lệ đáp ứng theo tuổi 26

Bảng 3.6 Tỷ lệ đáp ứng theo tiền sử hút thuốc 26

Bảng 3.7 Tỷ lệ đáp ứng theo kích thước U 26

Bảng 3.8 Tỷ lệ đáp ứng theo tình trạng di căn hạch 27

Bảng 3.9 Tỷ lệ đáp ứng trên bệnh nhân có di căn não 27

Bảng 3.10 Tỷ lệ đáp ứng theo vị trí đột biến gen EGFR 27

Bảng 3.11 Tỷ lệ đáp ứng khách quan 27

Bảng 3.12 Tỷ lệ kiểm soát bệnh 28

Bảng 3.13 Số tháng sử dụng thuốc Afatinib 28

Bảng 3.14 Các phương pháp điều trị phối hợp 28

Bảng 3.15 Tác dụng phụ trên huyết học 29

Bảng 3.16 Tác dụng phụ trên da 29

Bảng 3.17 Tác dụng phụ trên gan thận 29

Bảng 3.18 Tác dụng phụ trên hệ tiêu hóa 29

Bảng 3.19 Tỷ lệ liên quan tác dụng phụ và điều trị 29

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư phổi (UTP) là loại ung thư phổ biến nhất trên thế giới, theoGlobocan 2018 có khoảng hơn 2 triệu ca mới mắc chiếm 11.6% các loại ungthư nói chung với số ca mới mắc mỗi năm khoảng 2.093.876 ca, tăng trungbình 0.5% [1] Tỷ lệ mắc ung thư phổi rất khác biệt ở các nước Tại Việt Namtheo ghi nhận tại Hà Nội trong giai đoạn 2006 – 2007 UTP chiếm vị trí thứnhất ở nam giới chiếm 21.4% và thứ 4 ở nữ giới chiếm 8.1% [2] Ung thưphổi là nguyên nhân tử vong hàng đầu ở cả 2 giới, với tỷ lệ tử vong là hơn 1,7triệu ca [3]

Ung thư phổi là loại ung thư có tiên lượng xấu, điều trị còn nhiều khókhăn, tỷ lệ tử vong cao, sống thêm 5 năm chỉ khoảng 15% [4], [5], [6]

Bằng các chứng cứ khoa học người ta đã chứng minh được thuốc lá làyếu tố nguy cơ ngoại sinh hàng đầu gây nên 85% các trường hợp ung thưphổi Những người nghiện thuốc lá có nguy cơ mắc UTP cao gấp 20 – 40 lần

so với người không hút thuốc Một số các yếu tố nguy cơ khác như arsenic,asbestos, hydrocarbones, khí mutard, tia phóng xạ cũng là các yếu tố nguy cơgây UTP [6], [7]

Ung thư phổi có 2 nhóm giải phẫu bệnh lý chính là UTP không tế bàonhỏ chiếm khoảng 85% và UTP tế bào nhỏ chiếm khoảng 15% Hai nhóm này

có tiên lượng và phương pháp điều trị hoàn toàn khác nhau UTP không tếbào nhỏ có tiên lượng tốt hơn và có nhiều biện pháp điều trị hơn UTP tế bàonhỏ [5], [5], [7], [9]

Khoảng 3/4 các bệnh nhân UTP không tế bào nhỏ đến viện trong giaiđoạn muộn, điều trị chủ yếu là các phương pháp điều trị toàn thân, điều trịtriệu chứng Điều trị hóa chất đã khẳng định được vai trò trong giai đoạn này,

tuy nhiên độc tính kèm theo là rất nặng nề và còn nhiều hạn chế như tỷ lệ đápứng không cao và thuốc không qua được hàng rào máu não [8], [10].

Trong những năm gần đây, y học đã phát hiện được nhiều đích phân tửtiềm năng trong ung thư phổi, thúc đẩy sự ra đời của các dược phẩm mới giúp

ức chế hoạt động của chúng, kéo dài thời gian sống và nâng cao chất lượngcuộc sống người bệnh Chất ức chế hoạt chất EGFR tyrosine kinase (tyrosinekinase inhibitors TKIs) của thụ thể yếu tố phát triển biểu mô (EpidermalGrowth Factor Recepter EGFR), hiện nay có 3 thế hệ thuốc TKIs đã được chophép và ứng dụng trên lâm sàng trong điều trị bước 1 tại nhiều nước trên thếgiới, trong đó có Việt Nam Afatinib là một TKIs thế hệ 2, với cơ chế tácdụng là ức chế một lúc nhiều vị trí trong gia đình họ thụ thể ErBB, trong cácthử nghiệm lâm sàng đã chứng minh hiệu quả tốt trong điều trị bệnh nhân cóđột biến EGFR [11], [12], [13] Từ đầu năm 2019, thuốc ngày càng được chỉđịnh rộng rãi tại Việt Nam trong điều trị bệnh nhân UTPKTBN có đột biếnEGFR Nhằm bước đầu đánh giá hiệu quả và độ an toàn của thuốc trong điềutrị bước 1 đối với UTPKTBN giai đoạn tiến xa tại Việt Nam, chúng tôi tiến

hành đề tài: “Kết quả điều trị bước một ung thư phổi không tế bào nhỏ giai

đoạn tiến xa có đột biến EGFR bằng thuốc ức chế tyrosine kynase thế hệ 2 Afatinib” nhằm hai mục tiêu:

1 Đánh giá tỷ lệ đáp ứng của Afatinib trong điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa có đột biến EGFR tại bệnh viện K từ tháng 6/2018 đến tháng 3/2020.

2 Đánh giá tác dụng không mong muốn của điều trị này.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Dịch tễ học ung thư phổi

Ung thư phổi là một trong các loại ung thư phổ biến nhất và là nguyênnhân hàng đầu gây tử vong do ung thư trên toàn thế giới ở nam giới và thứ hai

ở nữ giới Trên toàn thế giới, ung thư phổi xảy ra ở khoảng 1,8 triệu bệnhnhân vào năm 2012 và gây ra khoảng 1,6 triệu ca tử vong [3] Tại Hoa Kỳ,ung thư phổi xảy ra ở khoảng 230.000 bệnh nhân và gây ra khoảng 135.000đến 160.000 ca tử vong hàng năm Trong một nghiên cứu mô hình sử dụng dữliệu của Hoa Kỳ về tỷ lệ tử vong do ung thư và ung thư phổi từ những năm

1960 đến đầu những năm 2010, tỷ lệ tử vong do ung thư phổi hàng năm, điềuchỉnh theo tuổi được dự đoán sẽ giảm 79% từ năm 2015 đến 2065 Tuy nhiên,4,4 triệu ca tử vong do ung thư phổi vẫn được dự kiến sẽ xảy ra trong giaiđoạn này [14]

Tại Việt Nam theo Globocan 2018, ước tính mỗi năm có 23.667 ca mớimắc chiếm tỷ lệ 14,4% tổng số ca ung thư Trong đó ở nam giới là 16.722 cachiếm 18,4% còn ở nữ giới là 6.945 ca chiếm 9,4% Tỷ lệ tử vong hàng năm

do ung thư phổi tại Việt Nam là 20.710 ca chiếm 19,2% số ca tử vong do ungthư nói chung [3], [15], [16]

Có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ mắc ung thư phổi giữa các quốc giakhác nhau và giữa nam và nữ Những khác biệt này là một sự phản ánh phầnlớn sự khác biệt về tỷ lệ hút thuốc lá Những thay đổi về tỷ lệ mắc ung thưphổi theo thời gian có mối tương quan chặt chẽ với việc tăng và giảm hútthuốc lá

1.2 Các yếu tố nguy cơ

1.2.1 Thuốc lá

Thuốc lá là yếu tố nguy cơ chính gây ra ung thư phổi, chiếm khoảng 90% trong ung thư phổi Trong các chất gây ung thư phổi trong thuốc lá có 4 -

(N - Methyl - N - Nitrosamine) - 1 - (3 - Pyridyl - butanone - NNK) là chấtgây ung thư mạnh trên thực nghiệm [6], [17] Những người nghiện thuốc lá cónguy cơ mắc ung thư phổi cao gấp 20 - 40 lần so với người không hút thuốc.Nguy cơ ung thư phổi tăng theo cả số lượng thuốc lá hút mỗi ngày cũng nhưthời gian hút thuốc trong cuộc đời Sự khác biệt trong thói quen hút thuốcgiữa nam và nữ đã phản ánh những thay đổi về dịch tễ học về tỷ lệ mắc ungthư phổi giữa 2 giới Tỷ lệ phụ nữ hút thuốc lá ngày càng tăng so với nam giớidẫn đến tỷ lệ ung thư phổi ở nữ giới cũng tăng theo tương ứng.

Ngừng hút thuốc sẽ làm giảm nguy cơ mắc ung thư phổi từ 20 - 90%.Các nghiên cứu cho thấy những người hút thuốc trước đây đã cai nghiện hơn

15 năm đã giảm 80 đến 90% nguy cơ mắc bệnh ung thư phổi so với nhữngngười hút thuốc hiện tại

Vì vậy, các khía cạnh quan trọng nhất của phòng chống ung thư phổi làlàm giảm được tỷ lệ hút thuốc và khiến những người đã hút thuốc thay đổiquan điểm để có thể bỏ dần được thuốc lá [18]

1.2.2 Tia xạ

Tia xạ có thể làm tăng nguy cơ mắc ung thư phổi trên những bệnh nhân

có khối u ác tính khác đang được điều trị bằng xạ trị Một phân tích hệ thốngcho thấy tia xạ ở những bệnh nhân U lympho làm tăng nguy cơ mắc ung thưphổi từ 2,7 – 7 lần so với không điều trị tia xạ Trong một nghiên cứu quan sátkhác trên các bệnh nhân ung thư vú, trong số 7408 bệnh nhân bị ung thư vú,bao gồm khoảng 5700 bệnh nhân trải qua tia xạ và 1700 người không tia xạ,những người trải qua xạ trị có tỷ lệ mắc ung thư phổi cao hơn so với nhữngngười không mắc bệnh (tương ứng 2,3 so với 0,2%), và sự khác biệt này là có

ý nghĩa thống kê [6], [19]

1.2.3 Viêm phổi và các bệnh phổi lành tính

Nguy cơ ung thư phổi tăng cao ở những bệnh nhân có tiền sử khí phếthũng, viêm phế quản mãn tính, viêm phổi và bệnh lao Nguy cơ gia tăng liên

quan đến tất cả các loại mô học của ung thư phổi (Carcinoma tuyến,Carcinoma vảy, Carcinoma tế bào nhỏ) [9].

1.2.5 Các yếu tố môi trường

Các yếu tố môi trường có liên quan đến việc tăng nguy cơ phát triểnung thư phổi Chúng bao gồm tiếp xúc với khói thuốc lá, amiăng, radon, kimloại (asen, crom và niken), bức xạ ion hóa và hydrocarbon thơm đa vòng [6], [21]

1.2.6 Yếu tố di truyền

Yếu tố di truyền có thể ảnh hưởng đến cả nguy cơ và tiên lượng bệnhung thư phổi Mặc dù cơ sở di truyền của ung thư phổi vẫn đang được làmsáng tỏ, nhưng có một sự gia tăng nguy cơ đáng kể ở những thành viên tronggia đình có người bị ung thư phổi [6], [17]

1.2.7 Một số các yếu tố khác

Một số các yếu tố khác như: tuổi, chế độ ăn, việc bổ sung các Vitaminnhóm B: B6, B12; các yếu tố liên quan đến nội tiết cũng làm tăng nguy cơmắc ung thư phổi [22]

1.3 Chẩn đoán ung thư phổi [5], [6], [14]

1.3.1 Lâm sàng

Triệu chứng sớm của ung thư phổi thường nghèo nàn và không đặchiệu, thường dễ nhầm lẫn với các bệnh lý hô hấp khác Bệnh thường đượcphát hiện tình cờ khi bệnh nhân đi khám định kỳ thông qua XQ phổi hoặcchụp CT lồng ngực Giai đoạn muộn bệnh có triệu chứng lâm sàng rõ rệt

1.3.1.1 Triệu chứng hô hấp

- Ho: ho khan hoặc ho có đờm, có thể kéo dài ko đỡ hoặc kèm theo ho

ra máu

- Đau tức ngực: thường đau ở vị trí tương ứng với tổn thương

- Khó thở: do u quá to chèn ép hoặc tràn dịch màng phổi gây nên

1.3.1.2 Triệu chứng do chèn ép

- Khàn tiếng: do u chèn ép dây thần kinh thanh quản quặt ngược

- Phù áo khoác: do chèn ép tĩnh mạch chủ trên

- Khó nuốt: khi u to chèn ép thực quản

1.3.1.3 Triệu chứng do di căn

- Hạch thượng đòn

- Di căn xương: sưng, đau tại vị trí di căn, có thể có gãy xương do di căn

- Di căn não: hội chứng tăng áp lực nội sọ, dấu hiệu liệt thần kinh khu trú

1.3.1.4 Các hội chứng cận u

- Hội chứng Pancoast - Tobias: do u chèn ép đám rối thần kinh cánhtay, gây ra: đau vai, chi trên, ở mặt trong cánh tay, cẳng tay, teo cơ mô út[23], [24]

- Hội chứng Claude - Bernard - Horner: do u chèn ép đám rối thần kinhgiao cảm cổ, gây ra: đồng tử co, sụp mi, hẹp khe mi, nửa mặt đỏ [23], [25]

- Hội chứng Pierre - Marrie: ngón tay ngón chân dùi trống

1.3.2.2 CT scanner lồng ngực

1.3.2.3 Nội soi phế quản

1.3.2.4 CT scanner ổ bụng, siêu âm ổ bụng

1.3.2.5 CT/MRI sọ não

1.3.2.6 Xạ hình xương

1.3.2.7 Sinh thiết làm GPB

- Sinh thiết xuyên thành ngực

- Sinh thiết qua nội soi khí phế quản

- Sinh thiết qua các vị trí di căn: hạch thượng đòn, hạch nách, các dicăn phần mềm, di căn xương

- Cell block dịch màng phổi, màng tim, dịch ổ bụng

1.4 Chẩn đoán giai đoạn ung thư phổi theo AJCC 8, 2018 [26], [27]

Tiêu chuẩn chẩn đoán giai đoạn UTP dựa trên T(Tumor), N(node)hạch, M(metastasis) (TNM) Hệ thống phân loại TNM mới nhất hiện nay doUICC chỉnh sửa, xuất bản chính thức tháng 12 năm 2017 và khuyến cáo sử

dụng từ tháng 1 năm 2018 [19] Những điểm mới hơn so với phân loại UICC

2010 đã được sử dụng trước đó là về việc làm rõ khái niệm tế bào u cô lập (ITC)

và TNM được điều chỉnh theo thực tế (Esential TNM) Định nghĩa khối u cô lập

là những tế bào u đứng riêng lẻ hoặc tạo thành đám mà kích thước không quá0,2mm, có thể phát hiện trên tiêu bản nhuộm HE thường quy hoặc hóa mô miễndịch Đề xuất bổ sung thêm tiêu chuẩn: đám tế bào có ít hơn 200 tế bào trên cùngmột tiêu bản

Phân loại TNM 8th theo UICC 2018

T: u nguyên phát

Tx: Không đánh giá được u nguyên phát nhưng có hiện diện của tế bào

ác tính trong đờm hay dịch rửa phế quản nhưng không quan sát thấy u trênchẩn đoán hình ảnh hoặc nội soi phế quản

T0: Không có bằng chứng về u nguyên phát

Tis: Ung thư tại chỗ

T1: Đường kính u ≤ 3cm được bao bọc bởi phổi và lá tạng màng phổi.không có bằng chứng xâm lấn đoạn gần của phế quản thùy trên nội soi

T1mi: UTBM tuyến xâm nhập tối thiểu

T1a: Đường kính u≤1 cm

Gây giãn phế quản hoặc viêm phổi do tắc nghẽn

T2a: Đường kính u >3 nhưng ≤4cm

T2b: Đường kính u >4 nhưng ≤ 5 cm

T3: Khối u có kích thước > 5 cm nhưng ≤ 7 cm hoặc có xâm lấn trựctiếp vào: lá thành màng phổi, thành ngực, thần kinh hoành hoặc lá thành màngngoài tim hoặc nhiều khối u trong cùng một thùy phổi.

T4: U kích thước > 7cm hoặc xâm lấn ít nhất một trong các cấu trúcsau: cơ hoành, trung thất, tim, mạch máu lớn, khí quản, thần kinh quặt ngượcthanh quản, thực quản, thân đốt sống, carina hoặc nhiều khối u ở các thùy khácnhau cùng một bên phổi với u nguyên phát

N2: Di căn hạch trung thất cùng bên hoặc hạch dưới carina

N3: Di căn hạch trung thất đối bên, rốn phổi đối bên, hạch thượng đònhoặc hạch vùng cơ thang cùng bên hoặc đối bên

M1b: Di căn tạng ngoài lồng ngực 1 vị trí đơn độc

M1c: Di căn nhiều vị trí ngoài lồng ngực

Phân giai đoạn

Giai đoạn 0: Tis N0 M0

Giai đoạn IA: T1 N0 M0

IA1: T1mi, T1a N0 M0

IA2: T1b N0 M0

IA3: T1c N0 M0

Giai đoạn IB: T2a N0 M0

Giai đoạn IIA: T2b N0 M0

Giai đoạn IIB: T1a-cT2a-b N1 M0

Giai đoạn IIIA: T1a-c T2a-b N2 M0

T3 N1 M0

T4 N0-2 M0

Giai đoạn IIIB: T1a-c, T2a-b N3 M0, T3,4 N2 M0

Giai đoạn IIIC: T3,4 N3 M0

Giai đoạn IVA: mọi T mọi N M1 a,b

Giai đoạn IVB: mọi T mọi N M1 c

1.5 Các phương pháp điều trị chung UTPKTBN [6], [8], [28], [10], [29].

1.5.1 Giai đoạn I, II, IIIA

Phẫu thuật là phương pháp được lựa chọn hàng đầu Phẫu thuật cắtphân thùy phổi + vét hạch là phương pháp phổ biến nhất hiện nay

Sau phẫu thuật tùy vào diện cắt và tình trạng di căn hạch trung thất mà

có các chỉ định điều trị bổ trợ phía sau:

- Giai đoạn IA, diện cắt (-): không có chỉ định điều trị bổ trợ

- Giai đoạn IA, diện cắt (+): xét khả năng PT lại hoặc TX bổ trợ

- Giai đoạn IB, diện cắt (-): chỉ điều trị hóa chất bổ trợ đối với cáctrường hợp nguy cơ cao như: u >4 cm, u biệt hóa thấp, xâm lấn mạch, xâmlấn lá tạng, cắt hình chêm, Nx

- Giai đoạn IB, diện cắt (+):xét khả năng PT lại ± hóa chất bổ trợ hoặc

TX ± hóa chất bổ trợ

- Giai đoạn IIA, IIB, diện cắt (-): điều trị hóa chất bổ trợ

- Giai đoạn IIA, IIB, diện cắt (+): xét khả năng PT lại + hóa chất bổ trợhoặc hóa xạ trị bổ trợ

- Giai đoạn IIIA, diện cắt (-): điều trị hóa chất bổ trợ hoặc hóa xạ trịtuần tự với trường hợp hạch N2.

- Giai đoạn IIIA, diện cắt (+): hóa xạ trị đồng thời hoặc tuần tự

- Giai đoạn IIIA không có khả năng phẫu thuật: điều trị hóa xạ trịđồng thời

1.5.2 Giai đoạn IIIB-C.

- Giai đoạn IIIB-C: giai đoạn này không còn chỉ định phẫu thuật,phương pháp điều trị chủ yếu là hóa xạ trị đồng thời hoặc điều trị toàn thânnhư giai đoạn IV

1.5.3 Điều trị giai đoạn tiến xa IV [30] [31] [32]

Ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa không còn khả năngđiều trị triệt căn Mục tiêu của điều trị đối với bệnh nhân giai đoạn này là kéodài thời gian sống và duy trì chất lượng cuộc sống càng lâu càng tốt, đồngthời giảm thiểu các tác dụng phụ do quá trình điều trị Các yếu tố chính ảnhhưởng đến lựa chọn điều trị giai đoạn này là thể trạng bệnh nhân (PS), sốlượng các vị trí di căn, mô bệnh học vảy hay không vảy, tình trạng đột biếngen: EGFR, ALK, ROS1, BRAF và tình trạng bộc lộ PDL1

 Đột biến gen EGFR (+):

 Đột biến ALK (+)

 Đột biến ROS1 (+)

 PDL1

 Hóa trị liệu

1.6 Đột biến gen EGFR và thuốc kháng Tyrosin kinase

EGFR thuộc họ erbB liên quan chặt chẽ với các thụ thể tyrosinekinases, bao gồm erbB1 (còn được gọi là EGFR), erbB2 (HER2), erbB3 vàerbB4 Mặc dù cấu trúc cơ bản của chúng tương tự nhau, tuy nhiên mỗi loại

có các thuộc tính riêng biệt, bao gồm cả sự thay đổi trong hoạt động tyrosine

kinase Nó có một phần liên kết phối tử ngoại bào, một phần xuyên màng vàphần tyrosine kinase nội bào và các miền điều hòa Khi liên kết với một phối

tử đặc hiệu (ví dụ: yếu tố tăng trưởng biểu bì), EGFR hoạt động bìnhthường trải qua sự thay đổi về hình dạng và sự phosphoryl hóa của phầnnội bào xảy ra, dẫn đến sự truyền tín hiệu xuôi dòng theo nhiều con đườngkhác nhau Chúng bao gồm các kinase được điều hòa tín hiệu ngoại bào,PI3K /Akt, và bộ chuyển đổi tín hiệu và bộ kích hoạt các yếu tố phiên mã(STAT) Tùy thuộc vào từng con đường, kết quả cuối cùng là tăng sinh tếbào hoặc duy trì tế bào bằng cách ức chế quá trình chết theo chương trình(apoptosis) [33], [34]

Hình 1.1 Cấu trúc và sự hoạt hóa của EGFR [35]

Đột biến DNA trong EGFR được phát hiện bằng phản ứng chuỗipolymerase (PCR) có thể xảy ra ở các vùng tương ứng với các phần ngoại bàohoặc nội bào của protein Trong ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, sự biểuhiện quá mức của EGFR hoặc đột biến ở EGFR nội bào đã được quan sát thấy

ở 43-89% trường hợp (5) Những người khác báo cáo rằng một phần tưNSCLC có đột biến gen EGFR và những điều này có liên quan đến sự tăngbiểu hiện thụ thể trong 75% trường hợp (35), (36) Trong số các đột biếnEGFR tyrosine kinase đã biết, hơn 90% xảy ra là xóa đoạn ở exon 19 hoặc là

đột biến điểm ở exon 21 trong đó arginine thay thế leucine ở codon 858(L858R) (6) Những đột biến này có thể dẫn đến kích hoạt đường dẫn truyềntín hiệu, dẫn đến tăng sinh tế bào hoặc chống lại quá trình chết theo chươngtrình apoptosis, bất kể sự hiện diện của phối tử ngoại bào Hai đột biến ít phổbiến hơn xảy ra ở exon 18 và 21 [36], [33].

Gen EGFR cũng có thể trải qua quá trình khuếch đại, như được pháthiện bằng huỳnh quang trong lai tạo tại chỗ (FISH) hoặc nhiễm sắc thể tronglai tạo tại chỗ (CISH) Ngoài EGFR bị đột biến, hiện nay có bằng chứng chothấy số lượng bản sao gen EGFR tăng lên, như được định nghĩa là độ khuếchđại hoặc khuếch đại cao, có liên quan đến phản ứng tốt hơn với TKIs Mặc dùmột số trường hợp ung thư biểu mô tuyến cho thấy cả đột biến gen EGFR và

số lượng bản sao gen tăng lên, những trường hợp khác có thể chỉ hiển thị cáinày hoặc cái kia Gần đây, đã có báo cáo rằng khoảng 50% các trường hợpđột biến gen EGFR cho thấy số lượng bản sao EGFR tăng lên, trong khikhoảng 75% các trường hợp có số lượng bản sao gen tăng có đột biến

Tỷ lệ đột biến gen EGFR được quan sát thấy ở 15% ung thư biểu môtuyến của phổi tại Mỹ, cao hơn ở phụ nữ và những người không hút thuốc.Tại Việt Nam theo nghiên cứu Pioneer tỷ lệ đột biến gen EGFR là 64,2%trong đó 47,8% là đột biến tại exon 19 và 45,1% có đột biến tại exon 21 Tỷ lệđột biến gen EGFR gặp cao hơn ở Châu Á, ở nhóm ung thư biểu mô tuyến, nữgiới và ko hút thuốc [36], [33]

Việc phát hiện ra đột biến gen EGFR và các thuốc kháng EGFR( TKIs)

đã mở ra 1 hướng đi mới trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ Mộtloạt các thử nghiệm lâm sàng trên 3 thuốc TKIs là Erlotinib, Gefitinib vàAfatinib đã được tiến hành trên số lượng rất lớn các bệnh nhân, đã đem lạihiệu quả rõ rệt và tỷ lệ đáp ứng và sống thêm bệnh không tiến triển (PFS) sovới điều trị hóa chất đơn thuần như trước đây Mặc dù vậy các nghiên cứu

cũng chưa cho thấy được sự khác biệt về sống thêm toàn bộ (OS) so với hóatrị liệu đơn thuần [37], [38], [39].

Hiện nay tại Việt Nam có 3 TKIs được sử dụng trong thực hành lâmsàng là Erlotinib, Gefitinib và Afatinib Thông qua rất nhiều các nghiên cứutrên rất nhiều bệnh nhân cho thấy tỷ lệ đáp ứng trung bình khoảng 50-70%, tỷ

lệ sống thêm bệnh không tiến triển trung bình từ 10 – 12 tháng, cao hơn rấtnhiều so với hóa trị liệu Đồng thời độc tính của TKIs cũng nhẹ nhàng hơn rấtnhiều so với hóa trị liệu Mặc dù vậy trên thực tế lâm sàng chúng tôi cũngnhận thấy có một số tác dụng phụ hay gặp trên những bệnh nhân sử dụngTKIs như các ban trứng cá, viêm móng, tăng men gan [27], [39]

1.7 Một số nghiên cứu về điều trị thuốc Afatinib bước một trong điều trị ung thư phổi

Tính hiệu quả và dung nạp của afatinib so với liệu pháp hóa trị gồm 6chu kì gemcitabine và cisplatin trong điều trị bước 1 cho bệnh nhânUTPKTBN có đột biến hoạt hóa EGFR giai đoạn tiến xa hoặc di căn đã đượcđánh giá qua nghiên cứu LUXLUNG6 Đây là một nghiên cứu pha 3, nhãn

mở, ngẫu nhiên, có đối chứng, được thực hiện tại 36 trung tâm ở Trung Quốc,Thái Lan và Hàn Quốc Kết quả nghiên cứu đã được công bố trên tạp chíLancet Oncology 2014 Đây là nghiên cứu pha 3 thực hiện so sánh trực tiếpnhằm đánh giá hiệu quả và tính an toàn của Afatinib so với hóa trị liệu bộ đôiPlatinum gồm một thuốc Platinum và một thuốc độc tế bào thế hệ thứ 3 nhưGemcitabin, Paclitaxel, hoặc Docetaxel là liệu pháp điều trị đầu tay trongUTPKTBN giai đoạn tiến xa Nghiên cứu thực hiện trên 364 bệnh nhân đượcchẩn đoán UTPKTBN giai đoạn IIIB hoặc IV có đột biến hoạt hóa EGFR,trong đó có 242 bệnh nhân điều trị với Afatinib và 122 bệnh nhân điều trị hóatrị Kết quả nghiên cứu cho thấy afatinib cải thiên so với hóa trị Gemcitabine– Cisplatin ở tỷ lệ đáp ứng (67% so với 23%) và PFS (11 tháng so với 5,6tháng) HR= 0,28; p< 0,0001) [40]

Nghiên cứu LUXLUNG3 được tiến hành trên 345 bệnh nhân đượcphân ngẫu nhiên 2 nhóm: uống Afatinib hoặc hóa trị Cisplatin và Pemetrexedlặp lại mỗi 3 tuần x 6 chu kì Kết quả cho thấy PFS của nhóm bệnh nhân điềutrị với Afatinib là 11,1 tháng còn với hóa trị là 6,9 tháng (HR là 0.58, 95% CI0.43-0.78) Tỷ lệ đáp ứng là 56% so với 23% Tác dụng không mong muốnthường gặp ở nhóm Afatinib là tiêu chảy, ban da, viêm dạ dày, viêm móng,khô da [41].

Nghiên cứu LUXLUNG7 là một nghiên cứu pha IIB, nhãn mở, đượcthực hiện tại 64 trung tâm nghiên cứu ở 13 nước, được công bố trên tạp chíLancet năm 2016 Nghiên cứu được tiến hành trên 319 bệnh nhân và đượcchia làm 2 nhóm, 1 nhóm gồm 160 bệnh nhân sử dụng Afatinib 40mg/ ngày,nhóm còn lại có 159 bệnh nhân được sử dụng Gefitinib 250mg/ ngày Kết quảnghiên cứu cho thấy PFS của nhóm Afatinib là 11 tháng (95% CI 10.6-12.0)

và 10,9 với Gefitinib (95% CI 9.1-11.5), p=0,017 [8] Độc tính độ III, IV gặpnhiều nhất là tiêu chảy (20 bệnh nhân [13%] trong tổng số 160 bệnh nhân sửdụng Afatinib và 2 bệnh nhân [1%] trong tổng số 159 bệnh nhân sử dụngGefitinib [42]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IV (AJCC 8th, 2018), có đột biếnEGFR, điều trị tại Bệnh viện K từ 6/2018 – 3/2020

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Tuổi: từ 18 tuổi trở lên

- Được chẩn đoán là ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV khẳngđịnh bằng kết quả mô bệnh học

- Có đột biến EGFR thuộc loại nhạy cảm thuốc TKIs

- Điều trị lần đầu

- Chỉ số toàn trạng (Performance status-PS): 0,1,2

- Chức năng gan thận trong giới hạn cho phép điều trị

- Bệnh nhân đồng ý tham gia vào nghiên cứu, có hồ sơ bệnh án lưu trữđầy đủ

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Phụ nữ có thai hoặc cho con bú

- Suy gan, suy thận nặng

- Được biết hoặc nghi ngờ quá mẫn với bất kỳ thành phần nào của thuốcAfatinib (Giortrif)

- Những bệnh nhân rút khỏi nghiên cứu không do tiến triển bệnh trướcthời điểm đánh giá đáp ứng

2.2 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả cắt ngang, hồi cứu và tiến cứu có theo dõi dọc

2.3 Sơ đồ nghiên cứu

Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn lựa chọn

Điều trị với Afatinib đường uống

Đánh giá đáp ứng sau8-12 tuần (mục tiêu 1)

Tác dụng không mong muốn củađiều trị đánh giá hàng tháng

(mục tiêu 2)

Bệnh tiến triển Đáp ứng hoàn toàn, một

phần, bệnh ổn định

Chuyển điều trị khác hoặcchăm sóc giảm nhẹĐiều trị tiếp đến

khi bệnh tiến triển

2.4 Cỡ mẫu

Cỡ mẫu thuận tiện, dự kiến ~ 30 bệnh nhân

2.5 Phương pháp thu thập số liệu

- Thu thập số liệu thông qua bệnh án nghiên cứu

- Khám lâm sàng bệnh nhân hoặc phỏng vấn bệnh nhân, người nhà qua

4 Thời gian sống thêm

- Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển

- Thời gian sống thêm toàn bộ

5 Tác dụng không mong muốn

- Tiền sử hút thuốc lá, thuốc lào

- Tiền sử bệnh nội khoa đã mắc phải

- Đánh giá chỉ số toàn trạng ECOG PS theo tiêu chuẩn, chỉ số khối cơ thể(Body Mass Index: BMI) (xin xem phụ lục 2)

- Triệu chứng toàn thân: Mệt mỏi, chán ăn, gầy sút, sốt

- Triệu chứng cơ năng: Ho, khó thở, đau ngực

- Triệu chứng thực thể: Hạch ngoại biên, hội chứng hô hấp, hội chứngchèn ép, các triệu chứng di căn

- CT scanner ổ bụng-tiểu khung xác định vị trí, kích thước các tổnthương trong ổ bụng, tiểu khung nếu có