BỆNH lý GAN DO rối LOẠN CHUYỂN hóa TY THỂ CHUYÊN đề CHUYÊN KHOA GAN mật

Những đề xuất của thuyết nội cộng sinh cho rằng ty thể từng là tế bào nhân sơ nguyên thủy, có khả năng thực hiện những cơ chế oxy hóa mà tế bào nhân thực không thể thực hiện được; và sau

NGUYỄN THỊ HẰNG

BỆNH LÝ GAN DO RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA TY THỂ

CHUYÊN ĐỀ CHUYÊN KHOA GAN MẬT

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC

TS Nguyễn Phạm Anh Hoa

Hà Nội – Năm 2019

ALT Alanine aminotransferase

ATP Adenosine triphosphate

AST Aspartate aminotransferase

DNA Deoxyribonucleic acid

dNTP Deoxyribonucleotide

FADH2 Flavin adenine dinucleotide

MAM Mitochondria associated ER membrane

MPV17 Mitochondrial inner membrane protein gene

mtDNA Mitochondrial DNA

MSD Mitochondrial DNA depletion syndrom

NADH Reduced nicotinamide adenine dinucleotide

OXPHOS Oxidative phosphorylation

POLG DNA polymerase-γ genγ gene

pol-γ genγ DNA polymerase-γ gen γ

SCO1 Suppressor of cytochrome oxidase deficiency 1

RNA Ribonucleic acid

MỤC LỤC

I TỔNG QUAN VỀ TY THỂ 1

1 Định nghĩa 1

2 Đặc điểm của ty thể 1

3 Nguồn gốc và sự tiến hóa của ty thể 1

4.2 Khoảng gian màng 4

4.3 Màng trong ty thể 4

4.4 Mào ty thể 5

4.3 Chất nền 6

5 Chức năng của ty thể 6

5.1 Chức năng chuyển hóa năng lượng 6

5.2 Pyruvate và chu trình acid citric 7

5.3 NADH và FADH2 9

5.4 Chức năng khác 10

6 Hệ gen ty thể 11

II BỆNH LÝ TY THỂ 12

1 Định nghĩa 12

2 Nguyên nhân 13

2.2 Biểu hiện lâm sàng 16

III BỆNH LÝ GAN TY THỂ 17

1 Dịch tễ học 17

2 Phân loại bệnh lý gan ty thể 17

3 Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng 20

4 Phân loại theo nhóm nguyên nhân tổn thương gen 22

4.1 Suy gan thời kỳ sơ sinh 23

4.2 Hội chứng cạn kiệt DNA ty thể 24

4.3 Hội chứng Alpers-γ genHuttenlocher (Bệnh gan khởi phát muộn) 26

4.4 Hội chứng Pearson 26

4.5 Hội chứng teo vi nhung mao 27

4.6 Bệnh lý gan thần kinh Navajo 28

6.1 Suy gan thời kỳ sơ sinh 31

6.2 Gen SCO1 32

6.3 Gen BCS1 32

6.4 Hội chứng suy giảm mtDNA 33

6.5 Hội chứng Alpers-γ genHuttenlocher 33

6.6 Bệnh lý gan thần kinh Navajo và đột biến gen MPV17 34

6.7 Hội chứng Pearson 34

6.8 Hội chứng teo vi nhung mao 35

7 Điều trị 35

7.1.Các liệu pháp dược lý 35

7.2 Ghép gan 38

KẾT LUẬN 39 TÀI LIỆU THAM KHẢO

Bảng 1 Nguyên nhân bệnh lý gan ty thể .18

Bảng 2 Triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm một số bệnh gan ty thể .20

Bảng 3 Tổn thương gen trong các bệnh lý gan ty thể .22

Bảng 4 Các xét nghiệm sàng lọc rối loạn chuyển hóa ty thể .29

Bảng 6 Thuốc sử dụng trong bệnh gan ty thể 35

Hình 1: Cấu trúc của ty thể 3

Hình 2: Chu trình acid citric 7

Hình 3 Hệ gen ty thể người .11

Hình 3: Con đường chuyển hóa trong ty thể 12

Hình 4: Đột biến gen và các phức hợp chuỗi hô hấp tế bào ty thể 15

Hình 5: Đột biến gen ty thể và các bệnh đã biến 16

Hình 6: Hình ảnh sinh thiết gan ở bệnh nhân bị bệnh gan ty thể do đột biến POLG .25

I TỔNG QUAN VỀ TY THỂ

1 Định nghĩa

Ty thể là một bào quan màng kép hiện diện ở tất cả các sinh vật nhânthực Tuy vậy, vẫn có một số tế bào ở các sinh vật đa bào thiếu bào quan này(tế bào hồng cầu )

Ty thể giúp tạo ra phần lớn các phân tử cao năng lượng là Adenosinetriphosphate (ATP), một nguồn năng lượng hóa học cung cấp cho hầu hết cáchoạt động tế bào Chính vì vậy, ty thể còn được gọi là “nhà máy năng lượngcủa tế bào” [1]

2 Đặc điểm của ty thể

Đường kính ty thể thông thường dao động từ 0,75  3 µm, nhưng giữam, nhưng giữacác ty thể lại khác biệt đáng kể về kích thước và cấu trúc [2] Cần thuốcnhuộm đặc hiệu mới có thể quan sát được ty thể

Số lượng ty thể trong mỗi tế bào có sự dao động lớn tùy thuộc vào từng

cơ thể sống, loại mô và loại tế bào Ví dụ tế bào hồng cầu không có ty thểnào, tế bào gan có hơn 2000 ty thể [3]

Phần lớn DNA tế bào nằm trong nhân, tuy nhiên bào quan ty thể vẫn có

hệ gen độc lập tương tự hệ gen vi khuẩn Số lượng protein ty thể có sự khácbiệt giữa các loại mô và các loài sinh học khác nhau Ở người, tim có 615dạng protein ty thể khác nhau, còn ở chuột con số này là 940 Hệ protein tythể được cho rằng có khả năng điều hòa cân bằng động [4]

3 Nguồn gốc và sự tiến hóa của ty thể

Hiện nay có 2 giả thuyết về nguồn gốc của ty thể: nội cộng sinh vàthuyết tự sinh Những đề xuất của thuyết nội cộng sinh cho rằng ty thể từng là

tế bào nhân sơ nguyên thủy, có khả năng thực hiện những cơ chế oxy hóa mà

tế bào nhân thực không thể thực hiện được; và sau đó chúng trở thành các tếbào nội cộng sinh sinh sống trong các tổ chức nhân thực Về giả thuyết tự

sinh, người ta cho rằng ty thể được sinh ra nhờ tách một phần DNA của nhân

tế bào nhân thực tại thời điểm tiến hóa khỏi sinh vật nhân sơ; phần DNA nàyđược bao bọc bởi những lớp màng Gần đây có nhiều bằng chứng cho thấy tythể mang nhiều đặc tính chung với vi khuẩn, do đó thuyết nội cộng sinh đượcchấp nhận rộng rãi hơn [5]

Ty thể chứa vật chất di truyền DNA, là nhiễm sắc thể dạng vòng chứacác bản sao từ một phân tử độc nhất Nhiễm sắc thể ty thể mang các gen mãhóa cho protein oxy hóa khử, ví dụ các enzyme tham gia chuỗi chuyền điện tử

hô hấp tế bào Giả thuyết CoRR cho rằng viêc các phân tử di truyền định vịtrong cùng không gian với các sản phẩm của chính nó là quy định bắt buộcnhằm điều hòa hoạt động oxy hóa khử trong bào quan Ngoài ra, hệ gen tythể mã hóa cho một số RNA cấu thành ribosome, 22 loại tRNA cần thiết choquá trình phiên mã RNA thông tin thành protein Cấu trúc dạng vòng nàycũng có mặt ở sinh vật nhân sơ

DNA ty thể mã hóa tổng hợp ribosome ty thể tương tự ribosome vikhuẩn về kích thước và cấu trúc [6] Nhóm ribosome này giống nhất vớiribosome 70S của vi khuẩn và không thuộc nhóm ribosome 80S ngoài tế bàochất do DNA nhân mã hóa

Có mối quan hệ cộng sinh giữa ty thể với tế bào chủ chứa chúng [7].Thuyết nội cộng sinh đề xuất ty thể là hậu duệ của vi khuẩn và bằng cách nào

đó chúng đã sống sót qua quá trình nhập bào đến một tế bào khác, rồi dần hòanhập vào nguyên sinh chất tế bào đó Có thể những dạng vi khuẩn này đã giúphoàn thiện chu trình hô hấp hiếu khí trong tế bào chủ chứa chúng trong giaiđoạn mà tế bào chủ sống dựa vào quá trình đường phân và lên men có hiệusuất năng lượng kém

4 Cấu trúc của ty thể

Ty thể có cấu trúc bao gồm 5 thành phần:

-γ gen Màng ty thể ngoài

-γ gen Khoảng gian màng (khoảng không gian giữa màng ngoài và màng trong)-γ gen Màng ty thể trong

-γ gen Xoang mào (tạo thành từ sự gấp nếp màng trong)

-γ gen Chất nền (không gian bên trong màng trong)

Hình 1: Cấu trúc của ty thể [8]

4.1 Màng ngoài ty thể

Là lớp màng bao bọc bào quan, độ dày dao động từ 60 đến 75 (Å) Tỷ lệprotein trên phospholipid của màng tương tự màng sinh chất tế bào nhân thực(khoảng 1:1 về mặt khối lượng) Màng ngoài chứa một lượng lớn proteinxuyên màng gọi là porin Những porin tạo nên các kênh cho phép những phân

tử nặng khoảng 5000 dalton (đvC) hoặc nhẹ hơn khuếch tán tự do theo mộthướng xác định (từ ngoài vào trong màng hay ngược lại) [9] Protein kíchthước lớn có thể xâm nhập ty thể nếu như trình tự tín hiệu tại đầu N liên kếtvới một phân tử protein lớn giàu tiểu đơn vị gọi là translocase thuộc màngngoài, để từ đó kích hoạt sự vận chuyển chủ động đưa phân tử xuyên quamàng Tiền protein ty thể được nhập bào thông qua những phức hệ vận

chuyển đặc hiệu Màng ngoài đồng thời cũng chứa các enzyme tham gia vàonhiều hoạt động đa dạng, như kéo dài phân tử hormone adrenalin và phân hủyamino axit tryptophan Bao gồm những enzyme sau: monoamineoxidase, rotenone-γ geninsensitiveNADH-γ gencytochrom C-γ gen reductase, kynureninehydroxylase và acid béo Co – A ligase Sự phá hủy màng ngoài ty thể dẫn đếnhậu quả rò rỉ những protein từ khảng gian màng ra bào tương, gây sự phá hủy

tế bào Màng ngoài ty thể cũng có khả năng liên kết với những lớp màng củalưới sinh chất, tạo thành một cấu trúc gọi là MAM (mitochondria – associated

ER membrane) Cấu trúc này đóng vai trò quan trọng trong hoạt động dẫntruyền tín hiệu canxi và liên quan đến sự vận chuyển lipid giữa lưới nội chất

và ty thể

4.2 Khoảng gian màng

Khoảng gian màng là không gian giữa màng trong và màng ngoài ty thể

Vì màng ngoài ty thể cho phép những phân tử nhỏ dễ dàng khuếch tán tự do,nên nồng độ các phân tử như ion, đường… ở khoảng gian màng tương tự tạibào tương Trong khi đó, những protein lớn cần phải có tín hiệu đặc hiệu mớivận chuyển qua được màng ngoài, do đó hàm lượng protein tại khoảng gianmàng có sự khác biệt so với bào tương Ví dụ một loại protein tập trung trongkhoảng gian màng là cytochrome c

-γ gen Bộ máy dẫn nhập protein

-γ gen Nhóm protein tham gia dung hợp và phân đôi ty thể

Màng trong ty thể mang hơn 151 loại polypeptide khác nhau, có tỷ lệ rấtcao protein trên phospholipid (> 3;1 về khối lượng, nghĩa là cứ khoảng 1protein thì tương đương 15 phân tử phospholipid) Màng trong cũng là bộphận chiếm giữ 1/5 tổng lượng protein ở ty thể Ngoài ra, màng còn là nơitích lũy đậm đặc một dạng phospholipid hiếm gặp: cardiolipin Cardiolipincấu tạo từ bốn axit béo thay vì hai như thông thường, và có thể điều này đãkhiến cho màng trong trở nên không thấm Không như màng ngoài, màngtrong lại không có các porin và mang đặc tính không thấm cao đối với mọiphân tử muốn chuyển vận xuyên màng Hầu hết tất cả ion và phân tử đều phảinhờ một hệ vận chuyển qua màng đặc hiệu mới có thể đi vào hay ra khỏi chấtnền Riêng những protein phải được chuyên chở thông qua phức hệtranslocase màng trong hay qua Oxa1 Bên cạnh đó, một điện thế màng cũngxuất hiện hai bên màng trong do những tác động từ các enzyme thuộc chuỗitruyền điện tử

4.3 Chất nền

Chất nền là không gian bao bởi màng trong Chứa đựng khoảng 2/3 tổnglượng protein ở ty thể Chất nền có vai trò quan trọng trong quá trình sản xuấtATP thông qua hệ thống phức hợp ATP synthase đặt tại màng trong Đây lànơi đặc trưng bởi nồng độ cao của hỗn hợp hàng trăm enzyme, nhiềuribosome ty thể, tRNA và một số bản sao từ hệ gen DNA ty thể Hoạt độngchính của những enzyme chất nền là oxy hóa pyruvate và acid béo , cũng nhưtham gia chu trình acid citric

5 Chức năng của ty thể

Vai trò nổi bật nhất của ty thể là sản sinh "đồng tiền năng lượng" của tếbào, chính là sản xuất các phân tử cao năng lượng ATP (tức dạngphosphoryl hóa của ADP), thông qua quá trình hô hấp tế bào; và đồng thờiđiều hòa hoạt động trao đổi chất Phản ứng trung tâm trong quá trình sản xuấtATP chung quy lại là chu trình acid citric, hay còn gọi chu trình Krebs Ngoài ra, ty thể còn đảm nhận hàng loạt chức năng khác bên cạnh vai trò chếtạo ATP

5.1 Chức năng chuyển hóa năng lượng

Vai trò chính yếu của ty thể là sản xuất ATP, thể hiện qua một lượng lớnprotein tại màng trong phục vụ chức năng này Các protein này sản sinh ATP

từ sản phẩm oxy hóa chính của glucose là pyruvate, tạo ra trong bào tươngcùng với các phân tử NADH [3] Kiểu hô hấp tế bào xảy ra ở ty thể có têngọi hô hấp hiếu khí, phụ thuộc vào sự hiện diện của oxy Khi nồng độ oxythấp hơn ngưỡng tối thiểu, những sản phẩm đường phân sẽ bị chuyển hóa quacon đường lên men kỵ khí, một quá trình độc lập với bào quan ty thể Sự sảnsinh ATP từ glucose trong hô hấp hiếu khí có hiệu suất cao gấp 13 lần trongquá trình lên men [10].Gần đây người ta phát hiện ty thể thực vật có thể sảnxuất một lượng hạn chế ATP mà không cần oxy bằng cách sử dụng cơ

chất nitrit thay thế ATP xuyên qua màng trong với sự giúp đỡ của mộtloại protein đặc hiệu và đi xuyên màng ngoài thông qua các porin Tương tự,ADP trở về cũng di chuyển theo lộ trình như vậy.

5.2 Pyruvate và chu trình acid citric

Hình 2: Chu trình acid citric [11]

Những phân tử pyruvate sinh ra từ quá trình đường phân được vậnchuyển chủ động xuyên qua màng trong ty thể và chuyển đến chất nền, nơichúng có thể tiếp tục bị oxy hóa và hóa hợp với coenzyme A hình thành nênCO2, acetyl -γ gen CoA và NADH hoặc bị carboxyl hóa (bằng enzyme pyruvatecarboxylase) tạo ra oxaloaxetat Chính phản ứng carboxyl này sẽ giúp giatăng hàm lượng oxaloacetate trong chu trình axit citric, vì vậy nó thuộcloại phản ứng bổ sung (anaplerotic reaction), tăng cường hiệu suất chu trình

để chuyển hóa mạnh hơn acetyl-γ genCoA khi nhu cầu năng lượng của mô (nhưtrong cơ) tăng cao đột ngột trong lúc hoạt động

Trong chu trình axit citric, tất cả những chất trung gian (ví dụ: citrate,iso-γ gencitrate, alpha-γ genketoglutarate, succinate, fumarate, malate và oxaloacetate)được tái sinh trong suốt mỗi vòng chu trình Khi bổ sung nhiều hơn bất kỳchất nào trong số các chất trung gian trên vào ty thể đều dẫn đến hiện tượnghàm lượng bổ sung chất đó vẫn không mất đi trong chu trình, mà còn làmtăng cao nồng độ những chất trung gian khác một khi nó bị chuyển hóa thànhcác sản phẩm nối tiếp sau đó Do vậy, việc thêm vào bất kỳ chất nào trong sốchúng đến chu trình sẽ gây ra một hiệu ứng bổ sung (anaplerotic effect), vàngược lại là hiệu ứng rút bỏ (cataplerotic effect) Những phản ứng bổ sung vàrút bỏ này sẽ làm tăng hoặc giảm hàm lượng oxaloacetate sẵn có để hóa hợpvới acetyl-γ genCoA hình thành nên axit citric trong suốt lộ trình chu trình Các sựkiện trên tạo nên những biến chuyển tăng cường hoặc hạ thấp cường độ sảnxuất ATPtrong ty thể, cũng như ảnh hưởng đến nguồn cung sẵn có ATP cho

tế bào

Mặt khác, acetyl-γ genCoA dù cho sinh ra từ quá trình oxy hóa pyruvate hay

từ tiến trình beta-γ genoxy hóa axit béo cũng đều là nhiên liệu duy nhất nhập vàochu trình axit citric Với mỗi vòng chu trình, một phân tử acetyl-γ genCoA sẽ hóahợp vào bất kỳ phân tử oxaloacetate nào đang hiện diện tại chất nền ty thể, vàkhông bao giờ được tái sinh trở lại Đó chính là quá trình oxy hóa phầnacetate của acetyl-γ genCoA, tạo ra CO2 và nước, kèm theo năng lượng phát thảidưới dạng ATP

Trong gan, sự carboxyl hóa pyruvate bào tương thành oxaloacetate nội tythể là bước khởi đầu của con đường tân tạo glucose, để rồi sau đó chuyển hóathành lactate và alanine dạng khử amin hóa thành glucose, tiến trình này chịuảnh hưởng bởi nồng độ cao glucagon và/hoặc adrenalin trong máu Lúc nàyđây, sự thêm vào oxaloacetate đến ty thể không còn gây ra một hiệu ứng bổsung rõ rệt nữa, trong khi một chất trung gian khác của chu trình axit citric là

malate thì lại lập tức loại đi khỏi ty thể để chuyển về dạng oxaloacetate bàotương, dẫn đến hệ quả cuối cùng là trở thành glucose, một quá trình hầu nhưhoàn toàn đảo ngược so với đường phân.

Những enzyme thuộc chu trình axit citric vùi trong chất nền ty thể, ngoạitrừ enzyme succinate dehydrogenase lại khảm quanh màng ty thể trong vì nó

là một bộ phận của Phức hệ II (Complex II) Chu trình axit citric oxy hóaacetyl-γ genCoA thành cacbon dioxit, và tạo nên những cofactor dạng khử (3 phân

tử NADH và 1 phân tử FADH2), đây là nguồn electron dồi dào cung cấp

cho chuỗi chuyền điện tử; cùng với một phân tử GTP (dễ dàng chuyển hóa

thành ATP)

5.3 NADH và FADH2

Năng lượng oxy hóa từ NADH và FADH2 được chuyển đến oxy (O2)thông qua một vài giai đoạn thuộc chuỗi chuyền điện tử Các phân tử giàunăng lượng này sản sinh tại chất nền từ chu trình axit citric và một phần đến

từ quá trình đường phân tại tế bào chất Đương lượng khử từ tế bào chất cókhả năng được nhập cảng thông qua hệ thống con thoi malate-γ genaspartate thuộcnhóm protein đối chuyển, hay chuyển vào chuỗi chuyền điện tử bằng cách sửdụng con thoi glycerol phosphate [3] Những phức hệ protein tại màng trong(NADH dehydrogenase (ubiquinone), cytochrome c reductase và cytochrome

c oxidase) đảm nhận khả năng truyền dẫn và gia tăng giải phóng năng lượngbằng việc bơm proton (H+) xuất ra xoang gian màng Tổng thể năng suất quátrình là hiệu quả, nhưng một lượng nhỏ electron có thể sớm khử oxy, tạo nênnhững chủng chất hoạt động có oxy (reactive oxygen species) như superoxit.Hiện tượng này có thể gây ra căng thẳng oxy hóa trong ty thể và góp phần suygiảm chức năng ty thể cũng như dẫn đến lão hóa

Khi tăng nồng độ proton trong xoang gian màng, một gradient điệnhóa mạnh được thiết lập hai bên màng trong Các proton có thể trở về chất

nền thông qua phức hệ ATP synthase, và chính năng lượng thế năng này sẽgiúp tổng hợp ATP từ ADP và phosphate vô cơ (Pi) Quá trình này được gọi

là hóa thẩm thấu (chemiosmosis), do nhà khoa học Peter Mitchell lần đầu tiênphát hiện, ông đã đoạt Giải Nobel hóa học 1978 cho chính khám phá này [12] Sau này, một phần Giải Nobel hóa học 1997 trao cho Paul D.Boyervà John E Walker qua những cống hiến của về việc giải mã cơ chế hoạtđộng ATP synthase [13]

Phát xuất tín hiệu thông qua chủng chất hoạt động có oxy của ty thể

Điều hòa điện thế màng

Chết rụng tế bào-γ gentế bào tự chết theo chương trình

Truyền dẫn tín hiệu canxi (bao gồm sự chết rụng tế bào khởi kích canxi)

Điều hòa trao đổi chất tế bào

Tham gia một số phản ứng tổng hợp heme

Tổng hợp steroid

Truyền dẫn tín hiệu hormone Ty thể là bào quan nhạy cảm và đáp ứngmẫn cảm với kích thích của hormone, một phần là do tác động của những thụquan estrogen ty thể (mitochondrial estrogen receptors, mtERs) Người ta tìmthấy những thụ quan này có mặt trong nhiều loại tế bào và mô khác nhau, cả ởnão lẫn tim

6 Hệ gen ty thể

Hình 3 Hệ gen ty thể người [14]

Ty thể có chứa hệ gen của riêng chúng, gọi là DNA ty thể (mitochondrialDNA), viết tắt mtDNA; một dấu hiệu cho thấy bào quan này có nguồn gốc từ

vi khuẩn thông qua hiện tượng nội cộng sinh Tuy nhiên, hệ gen nội cộng sinh

tổ tiên của chúng đã mất đi phần lớn các gen, dẫn đến hệ gen ty thể hiện nay

là một trong những hệ gen thoái hóa mạnh nhất khi tính trên cấp độ sinh vật

Hệ gen ty thể người là một phân tử DNA vòng mang khoảng 16 kilobase [15] Thông tin di truyền tập hợp trong 37 gen: 13 mã hóa các tiểu đơn

vị thuộc những phức hệ hô hấp I, III, IV và V; 22 gen mã hóa tRNA ty thể(gồm 20 loại tRNA tham gia vận chuyển 20 loại amino axit tiêu chuẩn, cộng vớimột gen bổ sung mã hóa leucine và serine) và 2 mã hóa rRNA [15] Mỗi một tythể có thể chứa từ 2 đến 10 bản sao DNA phát sinh từ phân tử gốc [16]

II BỆNH LÝ TY THỂ

1 Định nghĩa

Bệnh ty thể là một nhóm rối loạn không đồng nhất về mặt lâm sàng phátsinh do rối loạn chức năng của chuỗi hô hấp ty thể Chuỗi hô hấp của ty thể làcon đường chung cuối cùng cần thiết cho quá trình chuyển hóa hiếu khí, vàcác mô và cơ quan phụ thuộc nhiều vào chuyển hóa hiếu khí sẽ chịu ảnhhưởng nặng nề

Hình 3: Con đường chuyển hóa trong ty thể [17]

2 Nguyên nhân

Hơn 70 polypeptide khác nhau tương tác trên màng trong ty thể để tạothành chuỗi hô hấp Phần lớn các tiểu đơn vị được tổng hợp trong nguyênsinh nhất nhờ quá trình dịch mã bộ gen của nhân nhưng 13 tiểu đơn vị thiếtyếu được mã hóa bởi DNA ty thể Chúng bao gồm [14]:

Vòng lặp D 1.1-γ genkb (vùng không mã hóa) có liên quan đến việc điều hòaphiên mã và sao chép phân tử, và là khu vực duy nhất không tham gia trựctiếp vào quá trình tổng hợp chuỗi polypeptide hô hấp

Vùng MT-γ genND1 thông qua MT-γ genND6 và MT-γ genND4L mã hóa bảy tiểu đơn

vị phức I

Cyt b là mtDNA duy nhất mã hóa phức hợp III

của phức hợp IV (cytochrom c oxyase hoặc COX) phức tạp

phức hợp V: ATPase6 và ATPase8

Hai gen RNA ribosome (MT-RNR1 và MT-RNR2, mã hóa rRNA 12S

và 16S) và gen mã hóa cho 22 loại RNA vận chuyển được xen kẽ giữa cácgen mã hóa protein Chúng cung cấp các thành phần RNA cần thiết cho quátrình tổng hợp protein trong ty thể

O H và O L là nguồn gốc của sự sao chép chuỗi mtDNA nặng và nhẹ.Mỗi tế bào của con người chứa hàng ngàn bản sao mtDNA Khi sinh rachúng thường giống hệt nhau ( homoplasmy ).Ngược lại, những cá nhân bị rốiloạn ty thể do đột biến mtDNA có thể chứa một hỗn hợp mtDNA loại đột biến

và mtDNA không bị đột biến trong mỗi tế bào ( heteroplasmy ) Các nghiêncứu đơn bào và nghiên cứu lai tế bào đã chỉ ra rằng tỷ lệ mtDNA bị đột biến

phải vượt quá ngưỡng giới hạn trước khi một tế bào biểu hiện sự bất thường

về sinh hóa của chuỗi hô hấp ty thể (hiệu ứng ngưỡng) Mức phần trăm củamtDNA bị đột biến có thể khác nhau giữa các cá nhân trong cùng một giađình, và giữa các cơ quan và mô trong cùng một cá nhân Đây là một lời giảithích cho kiểu hình lâm sàng khác nhau được thấy ở những người bị rối loạn

Rối loạn tổng hợp protein ty thể;

Rối loạn sinh tổng hợp coenzyme Q 10

Rối loạn tổng hợp hoặc hoàn thiện các phức hợp chuỗi hô hấp

Với hơn 1000 gen hạt nhân mã hóa protein ty thể, chẩn đoán mức độphân tử gặp nhiều khó khăn

Rối loạn chức năng ty thể thứ phát trong các bệnh lý khác

Rối loạn chức năng ty thể cũng được nhìn thấy trong một số rối loạn

di truyền khác bao gồm: aciduria ethymalonic (gây ra bởi độ biến củaETHE1), mất điều hòa Friedreich (đột biến gen FXN) và bệnh Wilson (đột

biến gen ATP7B) và cũng được xem là một phần của quá trình lão

hóa Đây không phải là bệnh ty thể hoàn toàn Thuật ngữ rối loạn ty thểthường đề cập đến các rối loạn chính của chuyển hóa ty thể ảnh hưởng đếnquá trình phosphoryl oxy hóa

Hình 4: Đột biến gen và các phức hợp chuỗi hô hấp tế bào ty thể [17]

Hình 5: Đột biến gen ty thể và các bệnh đã biến [17]

2.2 Biểu hiện lâm sàng

Một số rối loạn ty thể ảnh hưởng đến một cơ quan duy nhất (ví dụ mắtrong bệnh lý di truyền thần kinh thị giác Leber và tai bị mất thính lực đơnđộc có hoặc không nhạy cảm với aminoglycoside trong bệnh lý giảm thínhgiác và điếc do bệnh lý ty thể [14]

Rối loạn ty thể có thể xuất hiện ở mọi lứa tuổi Cho đến gần đây, người

ta cho rằng những bất thường DNA nhân tế bào dẫn đến bệnh lý ty thể thườngxuất hiện ở trẻ nhỏ sớm hơn và bất thường mtDNA (nguyên phát hoặc thứ

phát do bất thường DNA hạt nhân) xảy ra ở trẻ lớn hơn hoặc tuổi trưởngthành, tuy nhiên những tiến bộ gần đây đã chỉ ra rằng nhiều rối loạn mtDNAxảy ra ở trẻ nhỏ và nhiều rối loạn ty thể do DNA nhân tế bào xảy ra trên bệnhnhân tuổi trưởng thành.

Nhiều bệnh nhân có biểu hiện một nhóm các triệu chứng nằm trong cáchội chứng đặc biệt được trình bày ở bảng dưới

Các đặc điểm lâm sàng thường gặp của bệnh lý ty thể bao gồm: sụp mimắt, khó vận động mắt và lông mày tiến triển mạn tính, bệnh lý cơ gốc chi vàkhông dung nạp với các bài tập, bệnh cơ tim, điếc thần kinh, teo mắt, bệnhvõng mạc sắc tố và bệnh đái tháo đường, đái tháo đường và điếc là nhữngkiểu hình lâm sàng đã được công nhận

Các phát hiện về biểu hiện thần kinh trong bệnh lý ty thể thường là bệnhnão, co giật, mất trí nhớ, chứng đau nửa đầu migrain, các cơn giống cơn đột quỵ,mất điều hòa và co cứng Múa giật và mất trí nhớ là những đặc điểm nổi bật

III BỆNH LÝ GAN TY THỂ

1 Dịch tễ học

Những nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng, bệnh lý tổn thương ty thể ảnhhưởng chuỗi hô hấp tế bào xảy ra 1/20000 trên trẻ em dưới 16 tuổi [18].Trong một nghiên cứu ở Thụy Điển trong quần thể các bệnh nhân có bệnh lýnão do tổn thương ty thể, tổn thương gan được ghi nhận khoảng 20% số casetrong nghiên cứu [19] Trong một nghiên cứu khác, trong số 1041 bệnh nhânđến từ bệnh viện chăm sóc chuyên sâu, 22 bệnh nhân (10%) trong số 234bệnh nhân được chẩn đoán rối lọan chuyển hóa ty thể có suy chức năng gan

và 10 bệnh nhân có biểu hiện tổn thương gan từ thời kỳ sơ sinh [20]

2 Phân loại bệnh lý gan ty thể

Đặc điểm lâm sàng của bệnh lý rối loạn ty thể không đồng nhất, có thểbiểu hiện tổn thương tại một cơ quan hoặc đa cơ quan Biểu hiện gan trongbệnh lý rối loạn chuyển hóa ty thể bao gồm: gan nhiễm mỡ, ứ mật và bệnhgan mạn tính hoặc biểu hiện suy gan thời kỳ sơ sinh

Bảng 1 Nguyên nhân bệnh lý gan ty thể [21]

* Suy giảm DNA ty thể (đột biến DGUOK,MPV17, POLG)

* Suy gan khởi phát muộn: hội chứng Alpers –Huttenlocher

Hội chứng Pearson tủy – tụy (suy giảm mtDNA)Bệnh lý não, thần kinh – tiêu hóa do đột biến TPTiêu chảy mạn tính kèm tổn thương gan (thiếu hụtphức hợp III)

Bệnh lý gan – thần kinh: Navajo (đột biến MPV17trên gen ty thể)

Rối loạn vận chuyển acid béo Rối loạn chu

trình vận chuyển

trong ty thể