HIỆU QUẢ điều TRỊ mày ĐAY mạn TÍNH BẰNG COLCHICINE kết hợp FEXOFENADINE

Các nghiên cứu về hiệu quả và tính an toàn của thuốc kháng histamin và colchicine trong điều trị mày đay mạn tính...15 Chương 2...16 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...16 2.1... Mày đ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

=========

NGÔ THỊ MINH NGUYỆT

HiÖu qu¶ ®iÒu trÞ mµy ®ay m¹n tÝnh B»ng colchicine kÕt hîp fexofenadine

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

HÀ NỘI – 2019

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

NGÔ THỊ MINH NGUYỆT

HiÖu qu¶ ®iÒu trÞ mµy ®ay m¹n tÝnh B»ng colchicine kÕt hîp fexofenadine

Chuyên ngành: Da liễu

Mã số: 8720401

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

PGS TS PHẠM THỊ LAN

HÀ NỘI – 2019 MỤC LỤC

Danh mục các bảng, biểu, sơ đồ, hình v

DANH MỤC CÁC BẢNG 7

DANH MỤC BIỂU ĐỒ 8

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 3

TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Bệnh mày đay 3

1.1.1 Khái niệm 3

1.1.2 Nguyên nhân gây bệnh mày đay 3

1.1.3 Cơ chế bệnh sinh 3

1.1.4 Phân loại mày đay 4

1.2 Mày đay mạn tính 4

1.2.1 Dịch tễ 4

1.2.2 Nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh 5

1.2.3 Chẩn đoán 6

1.2.4 Điều trị mày đay mạn tính 7

1.2.5 Ảnh hưởng của bệnh mày đay mạn tính tới chất lượng cuộc sống 10

1.3 Kháng histamin và hiệu quả trong điều trị mày đay mạn tính 11

1.3.1 Đại cương về thuốc kháng histamin 11

Đại cương về colchicine 14

1.3.2 Các nghiên cứu về hiệu quả và tính an toàn của thuốc kháng histamin và colchicine trong điều trị mày đay mạn tính 15

Chương 2 16

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16

2.1 Đối tượng nghiên cứu 16

2.1.2 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 16

2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ 16

2.1.4 Cỡ mẫu nghiên cứu 17

2.1.5 Cách phân bệnh nhân vào hai nhóm điều trị 17

2.2 Vật liệu, trang thiết bị nghiên cứu 18

2.2.1 Vật liệu nghiên cứu 18

2.2.2 Trang thiết bị nghiên cứu 18

2.3 Phương pháp nghiên cứu 18

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 18

2.3.2 Các bước tiến hành nghiên cứu 20

2.3.3 Các biến số, chỉ số trong nghiên cứu 23

2.4 Xử lý số liệu 25

2.5 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 25

2.6 Đạo đức trong nghiên cứu 25

2.7 Hạn chế của đề tài 26

Chương 3 27

DỰ KIẾN KẾT QUẢ 27

3.1 Hiệu quả điều trị mày đay mạn tính bằng colchicine kết hợp fexofenadine .27

3.1.1 Đặc điểm chung của hai nhóm 27

3.1.2 Hiệu quả điều trị của hai nhóm 29

3.1.2.1 Hiệu quả điều trị sau 4 tuần 29

3.1.2.2 Hiệu quả điều trị sau 8 tuần 32

3.1.2.3 Hiệu quả điều trị sau 12 tuần 35

3.1.2.4 Tác dụng phụ 40

colchicine kết hợp fexofenadin 41

Chương 4 44

DỰ KIẾN BÀN LUẬN 44

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 45

DỰ KIẾN KHUYẾN NGHỊ 46

TÀI LIỆU THAM KHẢO 47

PHỤ LỤC 50

BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU 50

Bảng 3.1 Phân bố bệnh theo tuổi và giới tính ở hai nhóm 28

Bảng 3.2 Thời gian mắc bệnh của hai nhóm 29

Bảng 3.3 Mức độ bệnh của hai nhóm 29

Bảng 3.4 Điểm UAS và CU-Q2oL trước điều trị của hai nhóm 30

Bảng 3.5 Điểm UAS và CU-Q2oL sau 4 tuần điều trị 30

Bảng 3.6 Hiệu số điểm trung bình các triệu chứng trước và sau điều trị 4 tuần của hai nhóm 32

Bảng 3.7 Kết quả sau 4 tuần điều trị 33

Bảng 3.8 Điểm UAS và CU-Q2oL sau 8 tuần điều trị 33

Bảng 3.9 Hiệu số điểm trung bình các triệu chứng trước và sau điều trị 8 tuần của hai nhóm 35

Bảng 3.10 Kết quả sau 8 tuần điều trị 36

Bảng 3.11 Điểm triệu chứng trước khi điều trị của hai nhóm 36

Bảng 3.12 Điểm triệu chứng sau 12 tuần điều trị 37

Bảng 3.13 So sánh mức độ bệnh trước và sau điều trị 12 tuần của nhóm colchicine kết hợp fexofenadin (n=) 38

Bảng 3.14 So sánh mức độ bệnh trước và sau điều trị tăng liều 39

Bảng 3.15 Kết quả của hai nhóm sau điều trị 12 tuần 40

Bảng 3.16 Tác dụng phụ của colchicine kết hợp fexofexnadin (n=31) 41

Bảng 3.17 Tác dụng phụ của fexofenadine (n=) 41

Bảng 3.18 So sánh tác dụng phụ của 2 nhóm 41

Bảng 3.19 Kết quả điều trị theo nhóm tuổi 42

Bảng 3.20 Kết quả điều trị bệnh theo giới 42

Bảng 3.21 Kết quả điều trị bệnh theo mức độ bệnh 43

Bảng 3.22 Kết quả điều trị bệnh theo triệu chứng ngứa 43

Biểu đồ 3.1 Thay đổi điểm trung bình triệu chứng sau 4 tuần điều trị 31Biểu đồ 3.2 Thay đổi điểm trung bình triệu chứng sau 4 tuần điều trị 31Biểu đồ 3.3 Hiệu số điểm các triệu chứng trước và sau điều trị 4 tuần của hainhóm 32

Biểu đồ 3.4 Thay đổi điểm trung bình triệu chứng sau 8 tuần điều trị 34Biểu đồ 3 5 Thay đổi điểm trung bình triệu chứng sau 4 tuần điều trị 34Biểu đồ 3.6 Hiệu số điểm các triệu chứng trước và sau điều trị 8 tuần của hainhóm 35Biểu đồ 3.7 Điểm trung bình các triệu chứng của nhóm colchicine kết hợpfexofenadine trước và sau điều trị 12 tuần (n=) 37Biểu đồ 3.8 Điểm trung bình các triệu chứng của nhóm fexofenadin trước vàsau điều trị 12 tuần (n=) 38Biểu đồ 3.9 Mức độ bệnh trước và sau điều trị của colchicine kết hợpfexofenadin (n=) 39Biểu đồ 3.10 Mức độ bệnh trước và sau điều trị 40

ĐẶT VẤN ĐỀ

Mày đay là một dạng phản ứng dị ứng của mao mạch trên da với các dịnguyên nội sinh hoặc ngoại sinh khác nhau gây nên phù cấp hoặc mạn tính ởtrung bì Bệnh đặc trưng bởi các sẩn phù từ vài milimet (mm) đến hàng chụccentimet (cm) có dát đỏ bao quanh, rất ngứa, tồn tại từ 30 phút đến 36 giờ Tùytheo thời gian tiến triển, bệnh được chia thành mày đay cấp tính và mày đay mạntính Mày đay mạn tính được biểu hiện bằng các sẩn phù trên da tái diễn liên tụctrên 6 tuần, có thể kéo dài trong nhiều tháng, nhiều năm, ảnh hưởng tới chất lượngcuộc sống của người bệnh [1]

Tỷ lệ mắc mày đay mạn trên thế giới khoảng 1,8% và có xu hướng ngàycàng gia tăng [2] Tại Việt nam, theo Nguyễn Năng An và cộng sự, tỷ lệ màyđay trong cộng đồng là 11,68%[3] Việc xác định nguyên nhân thực sự rất khókhăn vì hầu hết bệnh nhân đến viện là mày đay mạn tính và có tới 80% trườnghợp mày đay mạn tính không xác định được nguyên nhân [4]

Mày đay mạn tính là bệnh dai dẳng khó chữa Sự thuyên giảm tự phát cóthể xảy ra trong vòng 12 tháng, nhưng một số lượng lớn bệnh nhân có cáctriệu chứng kéo dài trong nhiều năm, gây ảnh hưởng tiêu cực đến chất lượngcuộc sống của người bệnh [5],[6] Nhiều nghiên cứu cho thấy, chất lượngcuộc sống của bệnh nhân mày đay mạn tính suy giảm tương tự như bệnh nhânmắc bệnh tim và các bệnh ngoài da mãn tính khác như viêm da dị ứng vàbệnh vẩy nến [7] Vì vậy, việc quản lý và điều trị bệnh nhân mày đay mạn tính

kiểm soát được bệnh Bởi vì, ngoài histamine, có rất nhiều chất trung gian hóahọc khác như leukotriene, prostaglandine,…cũng đóng vai trò quan trọngtrong bệnh sinh của mày đay [9]

Do đó, hướng dẫn quốc tế năm 2018 của Hội Dị ứng Châu Âu khuyếnnghị tăng liều kháng histamin gấp 2, gấp 4 lần hoặc phối hợp thuốc khánghistamin với thuốc khác như dapsone, colchicine, thậm chí ức chế miễn dịchnhư methotrexate Colchicine là thuốc có tác dụng chống viêm không đặchiệu, được sử dụng trong điều trị nhiều bệnh lý da liễu, trong đó có mày đaymạn tính [10] Tuy nhiên, tại Việt Nam có rất ít các nghiên cứu về vấn đề này

Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: "Hiệu quả điều trị mày đay mạn tính bằng Colchicine kết hợp Fexofenadine" với 2 mục tiêu sau:

1 Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh mày đay mạn tính bằng uống Colchicine kết hợp fexofenadine tại Bệnh viện Da liễu Trung Ương

2 Phân tích một số yếu tố liên quan tới kết quả điều trị bệnh mày đay mạn tính bằng Colchicine kết hợp fexofenadin tại Bệnh viện Da liễu Trung Ương

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Bệnh mày đay

1.1.1 Khái niệm

Mày đay là một dạng phản ứng dị ứng của mao mạch trên da với các dịnguyên nội sinh hoặc ngoại sinh khác nhau gây nên phù cấp hoặc mạn tính ởtrung bì [11] Thương tổn da điển hình là các sẩn phù có dát đỏ bao quanh, rấtngứa Các sẩn này có thể tồn tại từ 30 phút đến 36 giờ Kích thước này có thể

từ vài milimet (mm) đến hang chục centimet (cm) [11] Bệnh rất phổ biếntrong cộng đồng nhưng rất khó tìm được căn nguyên chính xác Tùy theo thờigian tiến triển, bệnh được chia thành mày đay cấp tính và mày đay mạn tính.Mày đay mạn tính được biểu hiện bằng các sẩn phù trên da tái diễn liên tụctrên 6 tuần, có thể kéo dài trong nhiều tháng, nhiều năm, ảnh hưởng tới chấtlượng cuộc sống của người bệnh [1]

1.1.2 Nguyên nhân gây bệnh mày đay

Mày đay là một bệnh dị ứng nên nguyên nhân và các yếu tố nguy cơgiống như các bệnh dị ứng nói chung, gồm các yếu tố chủ thể và các yếu tốthuộc môi trường

Yếu tố chủ thể là cơ địa dị ứng mang tính gia đình (chiếm 40-60% bệnhnhân) đã được nhiều tác giả trên thế giới nghiên cứu từ lâu [12] Những người

có cơ địa dị ứng (atopy) có nguy cơ mắc bệnh hen phế quản, viêm mũi dị ứng

và mày đay cao nhất

Yếu tố môi trường có liên quan mật thiết với sự phát sinh bệnh dị ứng,bao gồm rất nhiều loại dị nguyên như bụi nhà, thay đổi thời tiết (73,5%), thức

ăn (5,8%), lông súc vật (6,1%), thuốc (2,7%), hóa mỹ phẩm (13,6%), côntrùng đốt (30,4%), hoặc không rõ nguyên nhân (14,1%) [13]

Tuy nhiên, mức độ biểu hiện lâm sàng của cá nhân có cơ địa dị ứng tiếpxúc với môi trường có dị nguyên phụ thuộc vào các yếu tố như độ mẫn cảmcủa từng cá nhân, thời gian tiếp xúc Dưới đây là một số yếu tố nguy cơthường gặp của mày đay:

và tăng tính thấm thành mạch, kích thích các đầu mút tận cùng thần kinh dưới

da gây nên các triệu chứng của mày đay Dị nguyên trong lòng mạch kết hợpvới kháng thể lớp IgG làm hoạt hóa bổ thể, giải phóng C3a và C5a, các yếu tốnày có tác dụng làm co cơ trơn, tăng tính thấm thành mạch

- Một số thuốc như aspirin, morphin, codein khi tiêm vào cơ thể có khảnăng gây giải phóng histamin Tương tự là rượu, tình trạng rối loạn nội tiết,căng thẳng, gắng sức…

Như vậy, dù theo cơ chế dị ứng hay không dị ứng thì sinh lý bệnh màyđay đều liên quan tới các chất TGHH, đặc biệt là histamin được giải phóng từcác hạt của tế bào mast và bạch cầu ái kiềm

1.1.4 Phân loại mày đay

1.1.4.1 Theo cơ chế bệnh sinh

- Mày đay do dị ứng: là mày đay xảy ra theo cơ chế dị ứng, có nhiều dịnguyên gây ra như thực phẩm, mỹ phẩm, bụi nhà, lông vũ, hóa chất…

- Mày đay không do dị ứng: là mày đay xảy ra không theo cơ chế dị ứngthường do các kích thích vật lý (nóng, lạnh, đè ép…) hoặc các yếu tố khôngđặc hiệu như căng thẳng, thay đổi cảm xúc, do rượu, gắng sức…[14]

1.1.4.2 Theo thời gian mắc bệnh

- Mày đay cấp tính: thời gian mắc bệnh dưới 6 tuần, tổn thương xuấthiện từng đợt, có thể kéo dài tới nhiều giờ rồi mất đi không để lại dấu vết[15],[16], [17]

- Mày đay mạn tính: thời gian mắc bệnh trên 6 tuần, tổn thương xuấthiện hàng ngày hoặc gần như ngày nào cũng có, triệu chứng xuất hiện và mất

đi trong vòng 24 giờ, tái phát trong nhiều tháng, nhiều năm [15], [1].Đa sốMĐMT không tìm được nguyên nhân nên còn được gọi là MĐMT tự phát

1.2 Mày đay mạn tính

1.2.1 Dịch tễ

Mày đay nói chung và mày đay mạn nói riêng phổ biến trong cộng đồng,

xu hướng ngày càng tăng [15] Mày đay mạn tính chiếm khoảng 30% tổngbệnh nhân mày đay Ước tính, tỉ lệ mắc mày đay mạn tính khoảng 1% dân số.Bệnh có thể kéo dài nhiều năm và có tới 40% bệnh nhân kéo dài đến 10 nămsau đó Mày đay mạn tính thường gặp ở người trưởng thành, trong đó phụ nữgấp khoảng 2 lần nam giới [4]

Tỉ lệ mày đay khác nhau giữa các nước, ở Việt Nam theo Nguyễn Năng

An, tỉ lệ mày đay cộng đồng là 11,68%, trong đó 80-90% là mày đay mạn[3]

1.2.2 Nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh

Khác với bệnh mày đay cấp, MĐMT có cơ chế bệnh sinh phức tạp hơn,ngoài cơ chế dị ứng qua trung gian IgE còn có cơ chế tự miễn không qua IgE

 Cơ chế miễn dịch

- Mày đay mạn tính có tự kháng thể IgG chống lại các tiểu đơn vị alpha củathụ thể có ái lực cao của IgE (FcεRIα) và IgE trên bề mặt tế bào mast và bạchcầu ái kiềm Các tự kháng thể này kết hợp với kháng nguyên FcεRIα hoặc IgEgây ra thoát bọng tế bào mast hoặc bạch cầu ái kiềm Hệ thống bổ thể đượchoạt hóa giải phóng ra C3a, C5a các phức hợp này phối hợp với các chấttrung gian hóa học gây viêm Tự kháng thể tìm thấy trong huyết thanh bệnhnhân này là loại IgG1 và IgG3, rất ít IgG2 và IgG4 [4], [18], [19], [20]

- Cơ chế của mày đay mạn tính có liên quan đến bệnh tuyến giáp tự miễn, có

sự xuất hiện của kháng thể kháng tuyến giáp và các bệnh tự miễn khác hiệnvẫn còn nhiều điều chưa sáng tỏ [21]

 Cơ chế không miễn dịch

- Không dung nạp thức ăn, chất bảo quản và thuốc được cho rằng liên quanđến sự bất thường của chuyển hóa arachidonic màng, lỗi của sự chuyển hóaacid salicylic của tế bào mast, không qua trung gian IgE [17], [22]

- Mày đay vật lý với các kích thích (nóng, lạnh, ánh sáng, áp lực,…) làm vỡtrực tiếp tế bào mast và bạch cầu ái kiềm gây giải phóng chất trung gian hóahọc [17]

- Các mày đay mạn tính do các nguyên nhân khác cũng kích hoạt tế bào mast

và bạch cầu ái kiềm trực tiếp hoặc gián tiếp, giải phóng chất trung gian hóahọc với cơ chế chưa rõ [23]

1.2.3 Chẩn đoán

1.2.3.1 Chẩn đoán xác định

Chủ yếu dựa vào các đặc điểm lâm sàng như sau:

- Ngứa: là dấu hiệu đầu tiên, thường xảy ra ở nơi sắp sửa xuất hiện tổnthương, mức độ tùy theo từng bệnh nhân

- Thương tổn cơ bản: là các dát đỏ, sẩn phù (nổi cao trên mặt da), màuhồng tươi hay đỏ, kích thước to, nhỏ khác nhau, đa hình thái, hình tròn hoặc

bờ không đều, ranh giới rõ với vùng da lành

- Diễn biến: xuất hiện nhanh, biến mất hoàn toàn trong vòng một đếnvài giờ, tối đa không quá 24 giờ

- Kéo dài trên 6 tuần, thậm chí hàng tháng, hàng năm

1.2.3.2 Chẩn đoán nguyên nhân

Để xác định nguyên nhân mày đay thì việc khai thác tiền sử dị ứng củabệnh nhân và gia đình là cần thiết Đặc biệt, việc tìm hiểu hoàn cảnh, điều

kiện xuất hiện mày đay lần đầu, sự liên quan tới thức ăn, thời tiết, yếu tố tiếpxúc… rất quan trọng Tuy nhiên, việc tìm nguyên nhân gây bệnh thường khókhăn dù đã có nhiều kỹ thuật mới hỗ trợ cho chẩn đoán.

- Khai thác tiền sử dị ứng: giúp định hướng được những yếu tố có khảnăng là nguyên nhân gây bệnh như thức ăn, hóa chất… từ đó tiến hành một sốphương pháp chẩn đoán đặc hiệu

- Thực hiện một số thử nghiệm tìm nguyên nhân:

+ Thử nghiệm lẩy da (prick test) với dị nguyên nghi ngờ (mạt bụi nhà,phấn hoa, thức ăn, ….)

+ Thử nghiệm áp da (patch test) với dị nguyên nghi ngờ

+ Thử nghiệm huyết thanh da tự thân

+ Định lượng kháng nguyên đặc hiệu loại IgE theo công nghệ MAST

CLA 1 (còn gọi là thử nghiệm 36 dị nguyên)

1.2.3.3 Chẩn đoán phân biệt

- Chứng da vẽ nổi (dermographic urticaria):

Vùng da bị cọ xát với một vật tù nào đó sẽ xuất hiện những vết lằn màuhồng cao hơn so với mặt da 1-4 mm, sau đó chuyển sang màu trắng, tồn tạikhoảng 30 phút tới vài giờ rồi mất đi, không ngứa

- Viêm mạch mày đay (urticaria vasculitis):

+ Sẩn phù kéo dài hơn 24 giờ, thường mềm, ngứa ít

+ Xuất hiện đột ngột kéo dài vài giờ, lặp đi lặp lại Nếu thương tổn xuấthiện ở niêm mạc đường hô hấp, tiêu hóa dễ gây tai biến (suy hô hấp, đaubụng, nôn, ỉa chảy…), thậm chí gây sốc phản vệ thực sự.

1.2.4 Điều trị mày đay mạn tính

Mày đay mạn tính là một bệnh dai dẳng, khó điều trị, ảnh hưởng nhiềutới chất lượng cuộc sống của người bệnh [24], [11] Các nhà da liễu và dị ứng

đã có nhiều nghiên cứu nhằm tìm ra giải pháp điều trị tốt nhất, tuy nhiên kếtquả không giống nhau và còn tranh cãi Đó là cơ sở cho việc lựa chọn cácthuốc điều trị MĐMT, ngoài ra, chiến lược điều trị cần phải qua các bước nhưsau:

1.2.4.1 Xác định và loại bỏ các nguyên nhân hoặc yếu tố khởi phát bệnh

Thuốc

Nếu phát hiện những thuốc liên quan tới bệnh, cần ngừng sử dụngthuốc đó, trong trường hợp thuốc cần thiết phải dùng thì thay bằng nhómthuốc khác có tác dụng tương tự mà không gây dị ứng [11]

Các kích thích vật lý

Tránh các kích thích vật lý cực kỳ quan trọng đối với mày đay vật lý,nhưng điều này không phải là dễ dàng Người bệnh phải nhận ra và kiểm soátcác yếu tố vật lý hằng ngày[11]

Điều trị các bệnh nhiễm trùng và các quá trình viêm

Mày đay mạn tính tự phát thường có liên qua tới các quá trình viêmhoặc các bệnh nhiễm trùng bao gồm các ổ nhiễm khuẩn của đường tiêu hóanhư Helicobacter pylori Nghiên cứu của Gaig và cộng sự năm 2002 cho thấy,sau 1 tuần điều trị Helicobacter pylori cho những bệnh nhân MĐMT mang vikhuẩn này, 70% bệnh nhân cải thiện các triệu chứng của bệnh Ở các nướcđang phát triển cần chú ý loại bỏ các ký sinh trùng đường ruột Những năm

trước, nhiễm nấm Candida đường tiêu hóa cũng được xem như là nguyên

nhân của MĐMT nhưng các nghiên cứu gần đây đã phủ nhận quan điểm này[11].

Ngoài các bệnh nhiễm trùng, quá trình viêm mạn tính do nhiều bệnhkhác nhau được xem như là căn nguyên của MĐMT tự phát, như viêm dạ dày,viêm thực quản trào ngược, viêm ống mật, túi mật Nhưng rất khó để xác địnhliệu đó là nguyên nhân hay là sự kết hợp ngẫu nhiên với bệnh MĐMT

Kiểm soát chế độ ăn

Dị ứng thức ăn qua trung gian IgE rất hiếm gặp trong MĐMT tự phát,

mà chủ yếu là các giả dị nguyên do thành phần của thực phẩm và chất phụ giagây ra các phản ứng quá mẫn không qua trung gian IgE Chế độ ăn chứa nồng

độ thấp các chất giả dị nguyên (tự nhiên hoặc nhân tạo) cần được duy trì trongthời gian dài, ít nhất là 3-6 tháng, trong thời gian này sự lui bệnh đạt được ở50% bệnh nhân, tỷ lệ thành công của biện pháp này còn tùy thuộc vào sự khácnhau về đặc điểm của thực phẩm và thói quen ăn uống từng vùng

loại thuốc khác nhau để điều trị bệnh mày đay nhưng cơ sở chính vẫn là giảmtác dụng của các chất TGHH do tế bào mast, bạch cầu ái kiềm giải phóng lêncác cơ quan đích Nhiều triệu chứng của mày đay là do hoạt động hóa học củahistamine lên receptor H1, do đó kháng histamine H1 là lựa chọn hàng đầu

trong điều trị mày đay [11].

1.2.5 Ảnh hưởng của bệnh mày đay mạn tính tới chất lượng cuộc sống

Bên cạnh việc điều trị làm giảm các triệu chứng, chiến lược kiểm soátMĐMT cần chú ý nâng cao chất lượng cuộc sống của người bệnh Mày đaymạn tính tiến triển dai dẳng, khó điều trị, tạo ra nhiều vấn đề khó khăn trongcuộc sống hằng ngày và trong đời sống xã hội của người bệnh O’Donnell vàcộng sự cho rằng chỉ số tình trạng sức khỏe ở bệnh nhân MĐMT có thể sosánh với các bệnh nhân mắc bệnh mạch vành [26] Chất lượng cuộc sốngtrong nghiên cứu này được đánh giá qua nhiều tiêu chí quan trọng như khókhăn trong việc di chuyển, tìm việc làm, nhà ở, lựa chọn quần áo, rối loạngiấc ngủ, rối loạn cảm xúc, xa lánh xã hội, khó tiếp xúc với người thân, đờisống tình dục, sở thích cá nhân, hoạt động du lịch… Ngoài ra, tình trạng sứckhỏe và sự thỏa mãn điều trị ở những bệnh nhân đó thấp hơn so với nhữngngười dị ứng đường hô hấp [27]

Nhận thấy ảnh hưởng của bệnh MĐMT lên chất lượng cuộc sống, các tácgiả trên thế giới đã thiết kế những bộ câu hỏi có thể bao quát được các khía cạnh

bị tác động Hiện nay bộ câu hỏi CU-Q2oL (Chronic Urticaria Quality of LifeQuestionaire - Bảng câu hỏi về chất lượng cuộc sống của bệnh nhân MĐMT)được sử dụng rộng rãi nhất và có nhiều phiên bản áp dụng thành công, như ởĐức, Tây Ban Nha, Ba Lan, Thổ Nhĩ Kỳ, Hy Lạp, Bun-ga-ri, Anh [28]

1.3 Các thuốc trong điều trị mày đay mạn tính

1.3.1 Thuốc kháng histamin

1.3.1.1 Vai trò của histamin đối với sức khỏe con người

Histamin là một chất tự nhiên trong cơ thể con người, đó là một amintrọng lượng phân tử thấp, được tổng hợp từ L-histidin với sự tham gia củaenzym histidin carboxylase, một enzym có mặt ở tất cả các tế bào trong cơthể, bao gồm hệ thần kinh trung ương, đường tiêu hóa, niêm mạc, tế bào mast,bạch cầu ái kiềm Histamin đóng vai trò quan trọng đối với sức khỏe conngười, thể hiện qua các tác dụng sinh học đa dạng lên bốn loại receptor H1,

H2, H3, H4 [29], [30] Histamin liên quan tới quá trình sinh trưởng và biệt hóacủa các tế bào, sinh tạo máu, phát triển phôi thai, tái tạo và hàn gắn vếtthương Ở hệ thần kinh trung ương của động vật có vú, histamin được sinh

ra từ các tế bào thần kinh có phần tế bào khu trú ở phía sau của vùng dướiđồi và các sợi trục có khả năng dẫn truyền histamin tới thùy trán và thùy tháidương cũng như những vùng khác của vỏ não Thông qua hệ dẫn truyền thầnkinh, histamin tham gia điều hòa những chức năng cơ bản của cơ thể thôngqua receptor H1 Những chức năng này bao gồm chu kỳ của giấc ngủ, cânbằng năng lượng và nội tiết, nhận thức và trí nhớ Histamin cũng có tác dụngchống co do nó điều hòa sự giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh thôngqua receptor H3 tiền synap khu trú ở hệ histaminergic và khônghistaminergic thuộc thần kinh trung ương và ngoại vi [31], [32] Histamincũng tạo thuận lợi cho các phản ứng tiền viêm thông qua receptor H4, mộtthụ thể có tính tương đồng cao với receptor H3 nhưng có nét đặc trưng riêngbiệt

1.3.1.2 Vai trò điều hòa viêm, dị ứng và miễn dịch của histamin

Histamin đóng vai trò quan trọng trong quá trình viêm mang tính dị ứng,

đó là một chuỗi phức hợp hiện tượng liên quan tới sự giải phóng các chất

TGHH Histamin được giải phóng từ các tế bào mang thụ thể FcεRI như tế bàomast, bạch cầu ái kiềm cùng với tryptase, leukotrien, prostaglandin sau khi dịnguyên gắn ngang qua các kháng thể IgE hoặc theo các cơ chế khác phụ thuộcIgE Histamin có mật độ hàng microgram/1 triệu tế bào, trong khi hàm lượngcủa các chất TGHH khác chỉ tính bằng picrogram

Histamin điều hòa các hoạt động miễn dịch thông qua bốn receptor nóitrên Sự bộc lộ của các receptor này thay đổi theo giai đoạn biệt hóa tế bào vàchịu ảnh hưởng của vi môi trường Tùy thuộc vào loại receptor chiếm ưu thế và

cơ quan đích mà histamin có tác dụng khởi động viêm hoặc chống viêm Tạireceptor H1, histamin tham gia phản ứng tiền viêm và liên quan tới sự đáp ứngmiễn dịch với các kháng nguyên đặc hiệu, bao gồm sự thành thục của các tế bàodendritic và điều hòa sự cân bằng của tế bào T hỗ trợ typ 1 và typ 2 (Th1 vàTh2) Histamin còn gia tăng sự phân chia của Th1 và sản xuất interferon γ, ngănchặn đáp ứng miễn dịch dịch thể theo cơ chế này [29]

Phần lớn tác dụng của histamin trong bệnh dị ứng xảy ra qua receptor

H1, các tác dụng khác như giảm huyết áp, tăng nhịp tim, cơn nóng bừng và đauđầu xảy ra qua receptor H1 và H2, ngứa da và ngạt mũi qua receptor H1 và H3.Ngoài ra, trong vai trò đáp ứng với kháng nguyên ở pha sớm của dị ứng,histamin kích thích sự sản xuất các cytokin, bộc lộ các phân tử kết dính vàkháng nguyên lớp II, do đó còn tham gia vào đáp ứng dị ứng pha muộn [33].Các tác dụng của histamin là cơ sở cho việc sử dụng kháng histamine trongđiều trị mày đay và các bệnh dị ứng

1.3.1.3 Thuốc kháng histamin H 1

Các thuốc kháng histamine H1 có hai thế hệ

Thế hệ thứ nhất: tác động trên các thụ thể H1 ở não nên có nhược điểmgây buồn ngủ và an thần nhẹ, vì vậy không được dùng thuốc khi lái xe, vậnhành máy móc Các hoạt chất của kháng H1 thế hệ thứ nhất làchlorpheniramin, diphenhydramin, doxepine, hydroxyzin…

Thế hệ thứ hai: tác động chọn lọc cao trên các thụ thể H1 ngoại biên màkhông đi qua hàng rào máu não do đó vẫn giữ được hiệu quả chống dị ứngnhư thế hệ 1 mà không có tác dụng gây ngủ, thời gian tác dụng kéo dài Cáchoạt chất của kháng H1 thế hệ hai là cetirizin, desloratadin, fexofenadin,levocetirizin, loratadin…

1.3.1.4 Vài nét về fexofenadin

Hình 1.3 Cấu tạo hóa học của fexofenadin

Fexofenadin là một dẫn xuất của terfenadin, khắc phục được tác dụngnguy hiểm của tiền chất là kéo dài khoảng QT trên điện tâm đồ Về mặt dượcđộng học, fexofenadin có thể tích phân bố là 5,6 l/kg, thấp hơn nhiều so vốicác kháng histamin khác, và thuốc thải trừ chủ yếu qua gan

Cyclosporine có tác dụng trực tiếp lên sự giải phóng các chất TGHHcủa tế bào mast, ngăn cản giải phóng histamine của bạch cầu ái kiềm, Hiệuquả của cyclsporin khi kết hợp với kháng histamine H1 đã được chứng minh ởnhững thử nghiệm có nhóm chứng giả dược (placebo) cũng như những thử

nghiệm mở [11] Tuy nhiên nó không được khuyến cáo là điều trị chuẩn vì cónhiều tác dụng phụ.

1.3.4 Colchicine

Colchicine là dẫn chất nhóm pheanthren, lấy từ cây Colchicum(cây bả

chó) Colchicine là thuốc có tác dụng chống viêm Thuốc gắn vào proteintrong tế bào bạch cầu và các tế bào di chuyển khác, dẫn đến ức chế sự dichuyển của bạch cầu và giảm hoạt tính thực bào của bạch cầu hạt, làm giảmgiải phóng acid lactic và các enzym gây viêm trong quá trình thực bào

Liều thường dùng cho điều trị là 0,5-1,2mg; liều tối đa được sử dụng là4-6mg, có thể dùng thành đợt hoặc hàng ngày trong 1 - 2 tuần

Colchicine tránh sử dụng cho người có bệnh lý suy gan, suy thận nặng,người rối loạn đường tiêu hóa nặng, người bệnh tim nặng hoặc rối loạn đông máu.Tác dụng phụ hay gặp nhất liên quan đến đường tiêu hóa, thường khôngquá trầm trọng và có thể hồi phục

1.3.3 Các nghiên cứu về hiệu quả, tính an toàn của colchicine trong điều trị mày đay mạn tính

Theo Dermatology New, sử dụng colchicine điều trị cho 55 bệnh nhân cómày đay mạn tính dai dẳng trong vòng 7 ngày nhằm cắt liều cho bệnh nhânđang sử dụng corticoid Kết quả cho thấy 24 bệnh nhân có đáp ứng, số đợtđiều trị trung bình của corticoid giảm đi đáng kể từ 2,44 xuống 0,33[36] Trong nghiên cứu hồi cứu thực hiện trên 36 bệnh nhân điều trị mày đaymạn tính tự phát bằng colchicine liều chủ yếu 1,2mg/ngày, nhận thấy có sựđáp ứng trên 20 bệnh nhân (56%) Tổng thời gian điều trị trung bình là 7±6tháng Trong những cá thể đáp ứng hoàn toàn, có 60% duy trì được kết quảđiều trị mà chưa thấy tái phát trong thời gian nghiên cứu [37]

Nghiên cứu cho thấy có thể lựa chọn colchicine với những bệnh nhânmày đay không đáp ứng với kháng histamin đơn thuần [38]

Colchicine liều 0,5 mg/ngày và placebo 2 lần/ngày ở 13 bệnh nhân màyđay áp lực trong thử nghiệm mù đôi đã không chỉ ra sự giảm biểu hiện màyđay so sánh với placebo [10].

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Bệnh nhân MĐMT tới khám và điều trị tại Bệnh viện Da liễu Trungương từ tháng 07/2019 đến 07/2020

2.1.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán

Chủ yếu dựa vào các đặc điểm lâm sàng sau:

- Thương tổn cơ bản: sẩn phù màu hồng tươi hoặc hồng nhạt, kíchthước khác nhau, có thể liên kết lại thành mảng lớn, bờ đa cung, ranh giới rõvới da lành, vị trí bất kỳ trên cơ thể

- Diễn biến nhanh, biến mất hoàn toàn trong vòng một đến vài giờ, tồntại không quá 24 giờ

- Ngứa nhiều hoặc ít tại vùng đang có thương tổn hoặc sắp có thương tổn

- Kéo dài trên 6 tuần

2.1.2 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

- Tuổi ≥ 16

- Được chẩn đoán xác định là mày đay mạn tính

- Đồng ý tham gia nghiên cứu

2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ

- Mày đay có phù thanh môn, hoặc kèm theo tiêu chảy

- Bệnh khác kèm theo: u ác tính, bệnh gan, thận, nội tiết, tâm thần,bệnh hệ thống…

- Phụ nữ có thai và cho con bú, đang dùng viên thuốc tránh thai

- Bệnh nhân đang điều trị giảm mẫn cảm

- Bệnh nhân đã dùng thuốc kháng histamine, steroid trong vòng 2 tuầntrước đó

- Trong thời gian điều trị, bệnh nhân mắc thêm các bệnh khác hoặcdùng các thuốc khác để điều trị mày đay.

- Bệnh nhân có những bất thường về sinh hóa

2.1.4 Cỡ mẫu nghiên cứu

Cỡ mẫu tính theo công thức thử nghiệm lâm sàng của Tổ chức Y tế thế giới:

n1: cỡ mẫu của nhóm điều trị bằng colchicine kết hợp fexofenadin

n2: cỡ mẫu của nhóm điều trị bằng fexofenadin

Tính ra được n1= n2 = 28 (bệnh nhân), mỗi nhóm lấy thêm 10% dự trữ, do

đó số bệnh nhân cần lấy cho mỗi nhóm tối thiểu là 31

2.1.5 Cách phân bệnh nhân vào hai nhóm điều trị

Để đảm bảo tính khách quan và ngẫu nhiên, chúng tôi chuẩn bị một hộpđen trong đó có 31 phiếu ghi nhóm colchicine kết hợp fexofenadin (nhóm 1)

và 31 phiếu ghi nhóm fexofenadin (nhóm 2), các phiếu này giống nhau vềchất liệu, kích thước, hình dạng Mỗi bệnh nhân MĐMT đủ tiêu chuẩn thamgia nghiên cứu tới khám, sẽ có một người ngoài nhóm nghiên cứu bốc thămnhóm cho bệnh nhân đó Cách làm tương tự cho các bệnh nhân tới số áp cuối

2.2 Vật liệu, trang thiết bị nghiên cứu

2.2.1 Vật liệu nghiên cứu

- Viên Colchicine: 1mg, thành phần là colchicine, viên nén đóng góidưới dạng vỉ bạc, hộp một vỉ, mỗi vỉ 20 viên, được sản xuất và phân phối bởihãng Traphaco

- Viên fexofenadin với biệt dược là Telfast 180 mg, viên nén được đónggói dưới dạng vỉ bạc, hộp 1 vỉ, mỗi vỉ 10 viên, được sản xuất và phân phối bởihãng Sanofi Aventis

2.2.2 Trang thiết bị nghiên cứu

- Máy xét nghiệm sinh hóa

- Thước đo kích thước

- Máy đo huyết áp

- Bộ câu hỏi thu thập số liệu

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng

Hình 2.1 Sơ đồ nghiên cứu

BN không

tuân thủ ĐT

n=loại

BN không tuân thủ ĐT n=loại

- So sánh kết quả điều trị của 2 nhóm

- Một số yếu tố liên quan tới kết quảđiều trị

2.3.2 Các bước tiến hành nghiên cứu

Chọn bệnh nhân vào hai nhóm nghiên cứu như đã mô tả ở trên Quytrình đánh giá, theo dõi điều trị như sau: có 31 bệnh nhân vào nhómcolchicine kết hợp fexofenadine: trong 4 tuần đầu sẽ được điều trị bằngcolchicine liều 1mg/ngày, fexofenandine liều 180 mg/ngày; sau 4 tuần, nhữngbệnh nhân hết triệu chứng sẽ được duy trì chế độ điều trị đó thêm 2 tuần nữa;những bệnh nhân không đpá ứng điều trị sẽ tiếp tục điều trị bằng fexofenadineliều gấp đôi; đến cuối tuần thứ 12 chúng tôi đánh giá lại Cách làm tương tựcho nhóm fexofenadin (31 bệnh nhân)

Các bệnh nhân được làm xét nghiệm sinh hóa trước khi điều trị, baogồm các chỉ số ure, creatinin, glucose, men gan, cholesterol, triglycerid

Mỗi lần bệnh nhân tới khám sẽ được đánh giá các triệu chứng lâm sàng

và chất lượng cuộc sống theo những thang điểm như sau:

- Các triệu chứng lâm sàng (ngứa, sẩn phù, kích thước sẩn) được đánh

giá theo chỉ số hoạt động của mày đay (Urticaria Activity Score - UAS) [35],[40]như sau:

Mức độ ngứa:

- Không ngứa: 0 điểm

- Ngứa nhẹ: 1 điểm (không gây khó chịu cho người bệnh)

- Ngứa trung bình: 2 điểm (gây khó chịu cho người bệnh nhưng chưaảnh hưởng tới các hoạt động hằng ngày)

- Ngứa nhiều: 3 điểm (gây khó chịu cho người bệnh và ảnh hưởngtới các hoạt động hằng ngày)

Tần suất xuất hiện thương tổn:

- Không xuất hiện: 0 điểm

- Tần suất 1 lần/tuần: 1 điểm

- Tần suất 2 lần/tuần: 2 điểm

- Cách ngày: 3 điểm

- Hằng ngày: 4 điểm

- Chất lượng cuộc sống được đánh giá theo thang điểm CU-Q 2 oL [24]:

Mày đay có ngăn cản các hoạt động

hằng ngày tại nhà và nơi làm việc

của bạn?

5 Mày đay có ngăn cản các hoạt động

giải trí của bạn?

6 Mày đay có ảnh hưởng tới giấc ngủ

của bạn?

7 Bạn có khó khăn đi vào giấc ngủ?

8 Bạn có thấy mệt trong ngày vì ngủ

không ngon?

Những câu hỏi liên quan tới tâm trạng

9 Mày đay có ảnh hưởng tới tâm

13 Bạn có bị hạn chế vì mày đay trong

lựa chọn quần áo?

14 Bạn có bị hạn chế các hoạt động thể

chất vì mày đay?

15 Bạn có bị ảnh hưởng bởi các tác

dụng phụ của thuốc?

Điểm: 0: không bị ảnh hưởng; 6: cực kỳ ảnh hưởng Tùy theo mức độ mà bệnh

nhân đánh giá chủ quan bằng cách chọn điểm 1 tới 6.

Ghi nhận các tác dụng phụ như buồn ngủ, hạ huyết áp, khô miệng, kémtập trung, bí đái, nhịp nhanh phản ứng, chóng mặt, rung thất, hoặc tăng cảmgiác ngon miệng…

2.3.3 Các biến số, chỉ số trong nghiên cứu

Tên biến số Chỉ số/định nghĩa/bổ

sung/phân loại

Phương pháp thu thập số liệu Công cụ

Đặc điểm chung các đối tượng nghiên cứu ở hai nhóm

của mỗi nhóm Phỏng vấn Phiếu hỏi

Đặc điểm lâm sàng, chất lượng cuộc sống hai nhóm trước điều trị

Số lượng sẩn

Tính điểm trung bình,kiểm định so sánh bằngt-test

Điểm UAS bằng tổngđiểm số lượng sẩn, mức

độ ngứa và kích thướcsẩn

Đếm số lượngsẩn của mỗibệnh nhân

Phiếu ghinhận số lượngsẩn

Mức độ ngứa Phỏng vấn Phiếu hỏiKích thước

sẩn

Đo kích thướcsẩn Thước đoUAS

% không hết triệu chứng

Hỏi bệnhKhám lâmsàng

% không hết triệu chứng

Hỏi bệnhKhám lâmsàng

Phiếu hỏi

Hiệu quả sau 12 tuần

Số lượng sẩn

So sánh điểm trung bìnhtrước sau của mỗi nhóm,

so sánh 2 nhóm

Tính trung bình,

độ lệch, kiểmđịnh t-test

Phiếu hỏiĐếm số sẩnKích thước So sánh điểm trung bình Tính trung bình, Thước đo