THIẾT lập GIÁ TRỊ THAM CHIẾU NỒNG độ d DIMER ở PHỤ nữ MANG THAI tại BỆNH VIỆN PHỤ sản TRUNG ƯƠNG

BỘ Y TẾ BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG ĐỀ CƯƠNG THUYẾT MINH ĐỀ TÀI NCKH CẤP CƠ SỞ THIẾT LẬP GIÁ TRỊ THAM CHIẾU NỒNG ĐỘ D-DIMER Ở PHỤ NỮ MANG THAI TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG Chủ nhiệm

BỘ Y TẾ BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG

ĐỀ CƯƠNG THUYẾT MINH ĐỀ TÀI NCKH CẤP CƠ SỞ

THIẾT LẬP GIÁ TRỊ THAM CHIẾU NỒNG ĐỘ D-DIMER Ở PHỤ NỮ MANG THAI TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG

Chủ nhiệm đề tài: PGS.TS Nguyễn Quang Tùng

Hà Nội - 2019

THUYẾT MINH ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU KHOA HỌC VÀ PHÁT TRIỂN CÔNG NGHỆ

I Thông tin chung về đề tài

1 Tên đề tài

Thiết lập giá trị tham chiếu nồng độ

D-Dimer ở phụ nữ mang thai tại bệnh

viện Phụ sản Trung ương

2 Mã số

3 Thời gian thực hiện

Từ tháng 05/2019 đến tháng 10/2019

4 Cấp quản lý

Nhà nước Bộ Cơ sở Tỉnh

5. Kinh phí

Tổng số:

Trong đó, từ Ngân sách SNKH:

6. Thuộc Chương trình (nếu có)

Không

7 Chủ nhiệm đề tài

Họ và tên: Nguyễn Quang Tùng

Học hàm/học vị: Phó Giáo sư, tiến sĩ

Chức danh khoa học: Phụ trách khoa Huyết Học

Mobile: 0912015997

E-mail: bsquangtung@gmail.com

Địa chỉ cơ quan: Bệnh viện Phụ sản Trung ương, 43 Tràng Thi – Hoàn Kiếm –

Hà Nội

8 Cơ quan chủ trì đề tài

Tên tổ chức KH&CN:

Đơn vị: Bệnh viện Phụ sản Trung ương

Địa chỉ: 43 Tràng Thi – Hoàn Kiếm – Hà Nội

Điện thoại: +8438252161 Email: ipmn@hn.vnn.vn

II Nội dung KH&CN của đề tài

9 Mục tiêu của đề tài

Thiết lập giá trị tham chiếu cho xét nghiệm D-Dimer ở phụ nữ mang thai 3 tháng đầu, 3 tháng giữa và 3 tháng cuối

10 Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước

 Tình trạng đề tài Mới Kế tiếp đề tài đã kết thúc giai đoạn trước

 Tổng quan tình hình nghiên cứu thuộc lĩnh vực của đề tài

Huyết khối tĩnh mạch (HKTM) là bệnh lý được chú ý từ những năm đầu của thế kỷ 19 Điều quan trọng là các biến chứng xảy ra khi mắc HKTM khá nghiêm trọng, có thể xảy ra sớm và gây tử vong như thuyên tắc phổi hoặc muộn hơn như hội chứng sau huyết khối [1],[2] Người phụ nữ khi mang thai

có những thay đổi để đảm bảo điều hoà, phát triển của người mẹ và thai nhi, phụ nữ mang thai là một trong các yếu tố nguy cơ gây ra huyết khối tĩnh mạch, với ước tính tỷ lệ mắc cao hơn 4-50 lần so với phụ nữ không mang thai Điều này có thể được giải thích theo cơ chế hình thành HKTM – Tam giác Virchow`s bao gồm: trạng thái tăng đông, ứ trệ tĩnh mạch, tổn thương thành mạch, ở phụ nữ mang thai luôn có xu hướng thay đổi hệ thống đông cầm máu theo hướng tăng đông, giảm protein S, và protein C sinh lý, ứ trệ máu tĩnh mạch do sự thay đổi khi mang thai và nén các tĩnh mạch lớn của tử cung mang thai, tổn thương thành mạch liên quan đến bệnh lý khi mang thai hay tổn thương mạch máu trong thời gian chuyển dạ và sinh đẻ, [3] [4]

Vấn đề đặt ra là cần phát hiện sớm HKTM từ khi chưa có triệu chứng ở những bệnh nhân có yếu tố nguy cơ cao để điều trị kịp thời Xét nghiệm huyết thanh cho D-dimer đã được nghiên cứu rộng rãi để sử dụng trong chẩn đoán huyết khối tĩnh mạch Mức D-dimer có thể phát hiện bằng xét nghiệm miễn dịch enzyme (ELISA) trong gần như tất cả các bệnh nhân với thuyên tắc phổi

ở nồng độ > 500 ng / ml của các đơn vị tương đương fibrinogen Mặc dù các thử nghiệm D-dimer có độ đặc hiệu không cao, nhưng độ nhạy của nó cao Như vậy, giá trị tiên đoán âm tính mức D-dimer đối với loại trừ sự hiện diện của huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới cao Khi nghiên cứu trên 310 thai phụ

mổ lấy thai tại bệnh viện Bạch Mai và viện Tim mạch Việt Nam, Lưu Tuyết

Trinh đưa ra giá trị chẩn đoán của D- Dimer trong HKTM ở thai phụ với

ngưỡng chẩn đoán là 0,6: độ nhạy là 97,2%, độ đặc hiệu 83,6% [5] Dùng xét nghiệm D- dimer giúp các bác sĩ lâm sàng tiếp cận sớm hơn với chẩn đoán HKTM, phối hợp với chẩn đoán lâm sàng, siêu âm Doppler tĩnh mạch làm tăng tính chính xác của chẩn đoán, điều trị sớm cho người bệnh

Tuy nhiên, việc tiếp cận với xét nghiệm D-dimer trong thời kỳ mang thai

bị hạn chế bởi thực tế nồng độ cao D-dimer được tìm thấy trong thai kỳ không biến chứng, tăng dần theo tuổi thai có thể giải thích do dấu hiệu tăng đông máu và kích hoạt hệ thống tiêu sợi huyết, tăng fibrin trong suốt thai kỳ làm tăng D-dimer - sản phẩm nhỏ nhất của thoái giáng sợi fibrin không hoà tan dưới tác dụng của Plasmin Vì vậy bác sỹ không thể dùng giá trị ngưỡng D-dimer > 500 ng/ml của các đơn vị tương đương fibrinogen để đánh giá tăng D-Dimer ở thai phụ [6] [7] và việc cần thiết phải xác định giá trị tham chiếu cho xét nghiệm D-dimer ở phụ nữ mang thai được nhiều nghiên cứu đưa ra [1] [8] [9] [10] Năm 2005, Jeffrey A Kline và cs khi nghiên cứu trên 50 phụ nữ mang thai khoẻ mạnh cho kết quả D-dimer < 500 ng/ml chỉ gặp ở 79% phụ nữ mang thai 3 tháng đầu, 22% ở phụ nữ mang thai 3 tháng giữa, không gặp ở phụ năng thai 3 tháng cuối, tác giả cũng đưa ra kết luận trong quá trình mang thai bình thường, có sự tăng dần dần nồng độ D-dimer và cần thiết lập các ngưỡng mới cho D-dimer cho mỗi thời kỳ mang thai [8] Năm 2013, Kawaguchi S và cs khi nghiên cứu trên 1185 phụ nữ mang thai khoẻ mạnh cho kết quả phụ nữ mang thai 4 – 13 tuần có giá trị D-dimer 540 – 2410 ng/ml, phụ nữ mang thai 14 – 27 tuần từ 1220 – 5030 ng/ml, phụ nữ mang thai 28 – 35 tuần từ

1810 – 6180 ng/ml, phụ nữ mang thai 36 – 42 tuần từ 2130 – 5850 ng/ml [9] Năm

2018, Gutiérrez García I và cs tiến hành nghiên cứu trên 102 phụ nữ mang thai khoẻ mạnh cũng đã đưa ra khoảng tham chiếu cho nồng độ d-dimer như sau: 3 tháng đầu 169 – 1202 ng/ml, 3 tháng giữa 393 – 3258 ng/ml, 3 tháng cuối 551 –

3333 ng/ml [10] Tại Việt Nam, hiện nay chưa có nghiên cứu thực hiện thiết lập giá

trị tham chiếu cho nồng độ D-dimer ở thai phụ, vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên

cứu “Thiết lập giá trị tham chiếu nồng độ D-Dimer ở phụ nữ mang thai tại bệnh

viện Phụ sản Trung ương”

 Liệt kê danh mục các công trình nghiên cứu có liên quan

1. Đinh Thị thu Hương (2007) Bệnh huyết khối tĩnh mạch sâu của chi dưới, Tập bài giảng lớp chuyên khoa định hướng Tim mạch, Viện tim mạch - Phòng chỉ đạo tuyến, 670 – 679

2. Chisaka H, Utsunomiya H, Okamura K, Yaegashi N: Pulmonarythromboembolism folowing gynecology surgery and cesarean section Int J Gynaecol Obstet 2004; 84:47-53

3. Paidas MJ, Ku DH, Lee MJ, et al: Protein C, protein S levels are lower

in patients with thrombophilia and subsequent pregnancy complications

J Thromb Haemost 2005; 3:497-501

4. Eichinger S (2005), “D-dimer testing in pregnancy”, Semin Vasc Med; 5(4):375-8

5. Lưu Tuyết Minh (2014), Nghiên cứu huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới mới mắc bằng siêu âm Doppler ở sản phụ sau mổ lấy thai tại bệnh viện Bạch Mai năm 2012, Y học thực hành (903)-số 1/2014

6. Katrine K Hedengran (2016), “Large D-Dimer Fluctuation in Normal Pregnancy: A Longitudinal Cohort Study of 4,117 Samples from 714 Healthy Danish Women”, Obstet Gynecol Int; 2016: 3561675

7. Michiels JJ (2005), “Diagnosis of deep vein thrombosis: how many tests do we need?” Acta Chir Belg 2005 Feb;105(1):16-25

8. Jeffrey A Kline, Ginger W Williams, Jackeline Hernandez-Nino (2005), D-Dimer Concentrations in Normal Pregnancy: New Diagnostic Thresholds Are Needed, DOI: 10.1373/clinchem.2004.044883 Published April 2005

9. Kawaguchi S (2013), “Changer in d-dimer lever in pregnant women

according to gestational week” Pregantcy Hypertens Jul;3(3): 172-7.

10. Gutiérrez García I (2018), D-dimer during pregnancy: establishing trimester-specific reference intervals Scand J Clin Lab Invest 2018 Oct;78(6):439-442

11. Regitz-Zagrosek V, Lundqvist BC, Borghi C (2011),"ESC Guidelines on the management of cardiovascular diseases during pregnancy", European Heart Journal (32), pp 3147–3197

11 Cách tiếp cận, phương pháp nghiên cứu, kỹ thuật sẽ sử dụng

a. Đối tượng nghiên cứu

Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

Phụ nữ mang thai khoẻ mạnh: 3 tháng đầu (<14 tuần), 3 tháng giữa (14 –

28 tuần), 3 tháng cuối (≥ 28 tuần)

Tiêu chuẩn loại trừ

Tất cả thai phụ có yếu tố nguy cơ [11]

+ Tiền căn huyết khối thuyên tắc

+ Tiền căn gia đình có huyết khối thuyên tắc

+ Tiền sử thai chết lưu, sảy thai tự nhiên ≥ 3 lần không rõ nguyên nhân, sinh non kèm tiền sản giật hoặc trẻ chậm phát triển trong tử cung

+ Chứng tăng đông đã biết: đái tháo đường, có hội chứng kháng đông lupus (APS), lupus ban đỏ hệ thống, Kahler, ung thư…

+ Bệnh nội khoa như bệnh tim phổi, hội chứng thận hư, bệnh hồng cầu hình liềm, dùng heroin tĩnh mạch

+ Tuổi > 35

+ Béo phì, BMI > 30kg/m2

+ Số lần sinh ≥3 lần, đa thai

+ Hút thuốc lá

+ Tiền sản giật

+ Mất nước/ nôn ói nhiều/ hội chứng tăng kích thích buồng trứng

+ Đang nhiễm trùng toàn thân

b. Phương pháp nghiên cứu

11.1 Thiết kế nghiên cứu

Phương pháp nghiên cứu tiến cứu, mỗi thai phụ một phiếu nghiên cứu theo mẫu thống nhất

Cỡ mẫu được lấy dựa theo tiêu chuẩn cỡ mẫu dành cho thiết lập giá trị tham chiếu của CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) tháng 10/2010

Với mỗi nhóm nghiên cứu là 120 thai phụ Cỡ mẫu chung 360 thai phụ

11.2 Các thông số nghiên cứu

11.2.1 Thông tin chung

- Tuổi mẹ

- BMI

- Tuổi thai nhi

- Tiền sử sản khoa

11.2.2 Thông số huyết học

- Số lượng tiểu cầu (SLTC)

Bình thường 150 – 450 G/L, giảm khi < 150 G/L, tăng khi > 450 G/L

- PT

Bình thường 70-140%, tăng khi > 140%, giảm khi < 70%

- rAPTT

Bình thường 0,8-1,2, tăng khi > 1,2 và giảm khi < 0,8

- Fibrinogen

Bình thường 2-4 g/l, tăng khi > 4g/l, giảm khi <2g/l

- D-dimer

Trong đó các xét nghiệm SLTC, PT, rAPTT, Fibrinogen bệnh nhân đã được chỉ định theo quy trình khám thai của bệnh viện Nghiên cứu tiến hành thêm xét nghiệm D-dimer cho thai phụ ngay trên mẫu máu làm xét nghiệm

đông máu cơ bản, thai phụ không phải lấy thêm bất kỳ mẫu máu và thể tích máu nào

11.3 Phương tiện và vật liệu nghiên cứu

- 2,0 ml máu chống đông bằng natri citrat 3,8% với tỷ lệ 1/10, tiến hành xét nghiệm đông máu

- 1,5 ml máu chống đông EDTA, tiến hành xét nghiệm tổng phân tích tế bào máu ngoại vi

- Thực hiện phân tích xét nghiệm trên máy ACLTOP 500 và DxH 600

 Phân tích và xử lý số liệu:

Dữ liệu được phân tích bằng phần mềm thống kê SPSS 16.0 Các chỉ số thống kê bao gồm trung bình, độ lệch chuẩn, giá trị min, max cho từng thông số

So sánh trị số trung bình các thông số theo giới bằng phân tích thống kê T-test So sánh trị số trung bình các thông số theo nhóm tuổi bằng kiểm định ANOVA Ước lượng khoảng tham chiếu: Khoảng tham chiếu được xác định theo phương pháp bách phân vị không thông số (non parametric percentile method – CLSI C28-A3) Phương pháp xác định khoảng tham chiếu ở mức bách phân

vị thứ 2,5 và 97,5 (phân bố chuẩn 95%, độ tin cậy 90%) Giới hạn dưới là tại

đó có 2.5% dân số có kết quả thấp hơn giá trị này và giới hạn trên là giá trị mà tại đó 2,5% dân số có kết quả cao hơn giá trị này

 Khía cạnh đạo đức của nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành sau khi thông qua hội đồng y đức của cơ quan chủ quản là bệnh viện Phụ sản Trung ương

Tất cả các thông tin liên quan đến bệnh nhân đều được mã hóa và tuyệt đôi giữ bí mật

12 Nội dung nghiên cứu

3 tháng đầu 3 tháng giữa 3 tháng cuối

Xét nghiệm ĐMCB + TPTTBM + D-Dimer

Lựa chọn đối tượng nghiên cứu Quy trình nghiên cứu:

Kết quả dự kiến của đề tài

Bảng 1 Phân bố tuổi thai phụ theo các nhóm

Tuổi

3 tháng đầu(1) 3 tháng giữa(2) 3 tháng cuối (3)

≤ 19

20 – 24

25 – 29

30 – 35

±SD

P 1&2

P 2&3

P 1&3

Bảng 2 Phân bố thứ tự sinh

Thứ tự 3 tháng đầu(1) 3 tháng giữa(2) 3 tháng cuối (3)

1

2

P 1&2

P 2&3

P 1&3

Bảng 3 Phân bố giá trị trung bình của một số xét nghiệm Huyết Học theo các

giai đoạn của thai kỳ

Tuổi thai

XN

3 tháng đầu 3 tháng giữa 3 tháng cuối

PT(%)

rAPTT

TT (%)

Fibrinogen (g/L)

SLTC (G/l)

Bảng 4 Khoảng tham chiếu D-Dimer theo các giai đoạn của thai kỳ

Hình 1 Trung bình và giới hạn phân bố 95% dữ liệu của D-Dimer

 Khả năng ứng dụng của để tài:

Từ những kết quả từ nghiên cứu chúng tôi sẽ đưa ra được khoảng tham chiếu cho nồng độ D-Dimer qua các giai đoạn của thai kỳ, từ đấy theo dõi nguy cơ có huyết khối đối với thai phụ, giúp sàng lọc sớm, đưa ra chỉ định thêm xét nghiệm giúp chẩn đoán và điều trị sớm, để giảm nguy cơ huyết khối cũng như tránh các biến chứng nguy hiểm do huyết khối gây ra cho thai phụ

và thai nhi trước, trong và sau đẻ

 Các sản phẩm của đề tài

1 bài báo trên tạp chí chuyên ngành

14Tiến độ thực hiện

TT Các nội dung, công việc

thực hiện chủ yếu

(Các mốc đánh giá chủ yếu)

Sản phẩm phải đạt

Thời gian (BĐ-KT)

Người, cơ quan thực hiện

Viết đề cương Đề cương NC 1 tháng Chủ nhiệm đề tài

Thông qua hội đồng đạo đức và

hội đồng xét duyệt đề cương

1 tháng Chủ nhiệm đề tài

Thu thập số liệu & Xử lý số liệu Số liệu NC 3 tháng Nhóm NC

Nghiệm thu đề tài 01 bài báo trên

tạp chí chuyên ngành

1 tháng Nhóm NC

III Kết quả của đề tài

15 Dạng kết quả dự kiến của đề tài

 Mẫu (model, maket)  Quy trình công nghệ  Sơ đồ

 Sản phẩm  Phương pháp √ Bảng số liệu

 Vật liệu √ Tiêu chuẩn √ Báo cáo phân tích

 Thiết bị, máy móc  Quy phạm  Tài liệu dự báo

 Dây chuyền công

nghệ

 Đề án, qui hoạch triển khai

 Giống cây trồng  Luận chứng kinh tế-kỹ

thuật, nghiên cứu khả thi

 Khác

16 Yêu cầu khoa học đối với sản phẩm tạo ra (dạng kết quả II, III)

1 Nồng độ D-Dimer Giá trị tham chiếu cho xét nghiệm

D-Dimer cho phụ nữ mang thai

IV Các tổ chức/cá nhân tham gia thực hiện đề tài

22

Đội ngũ cán bộ thực hiện đề tài

(Ghi những người có đóng góp chính thuộc tất cả các tổ chức chủ trì và tham gia

đề tài, không quá 10 người)

việc cho đề tài

A Chủ nhiệm đề tài

PGS TS Nguyễn Quang Tùng

Khoa Huyết Học Bệnh viện Phụ sản Trung ương

7 tháng

B Cán bộ tham gia nghiên cứu

1 Ths Bs Nguyễn Thị Phượng Khoa Huyết HọcBệnh viện Phụ sản Trung ương 7 tháng

Bệnh viện Phụ sản Trung ương 3

4

KTV Nguyễn Thu Hoài

KTV.Nguyễn Thành Luân

Khoa Huyết Học Bệnh viện Phụ sản Trung ương Khoa Huyết Học

Bệnh viện Phụ sản Trung ương

4 tháng

4 tháng

V Kinh phí thực hiện đề tài và nguồn kinh phí (giải trình chi tiết xin xem phụ

lục kèm theo)

Đơn vị tính: Triệu đồng

23 Kinh phí thực hiện đề tài phân theo các khoản chi

T

T

Nguồn kinh phí Tổng

Thuê khoán chuyên môn

Nguyên, vật liệu, năng lượng

Thiết

bị, máy móc

Xây dựng, sửa chữa nhỏ

Chi khác

Tổng kinh phí

Trong đó:

1 Ngân sách SNKH 10

2 Các nguồn vốn khác

- Tự có

- Khác (vốn huy

động, )

Bằng chữ: Mười triệu Việt Nam đồng

Giải trình: Nghiên cứu được tài trợ hoá chất cho xét nghiệm D-Dimer, bệnh nhân khi tham gia nghiên cứu không phải đóng thêm bất cứ khoản tiền nào cho xét nghiệm D-dimer

VI KẾT LUẬN

VII KIẾN NGHỊ VÀ ĐỀ XUẤT

PHỤ LỤC

PHIẾU TỰ NGUYỆN ĐỒNG Ý THAM GIA NGHIÊN CỨU

Họ và tên thai phụ: Năm sinh:

Tuần thai:

Sau khi được tư vấn về giá trị xét nghiệm D-dimer trong đánh giá nguy cơ

tắc mạch Tôi tự nguyện đồng ý tham gia nghiên cứu

(Ký và ghi rõ họ tên)

BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU

I. Hành chính

1. Họ và tên thai phụ: Tuổi:

2. Mã bệnh nhân Mã CODE: mã bệnh án:

3. Số điện thoại liên lạc:

Số khác (nếu có):

4. Para:

5. Chiều cao: (cm) cân nặng: (kg) BMI:

6. Tuổi thai:

II. Thông số Huyết học

Chỉ số

PT (%)

rAPTT

Fibrinogen (g/L)

Số lượng tiểu cầu (G/L)

D-dimer (ng/ml FEU)

Hà Nội, ngày tháng năm 2019

Thủ trưởng

Cơ quan chủ trì đề tài

(Họ, tên, chữ ký và đóng dấu)

Chủ nhiệm đề tài

(Họ, tên và chữ ký)