ĐÁNH GIÁ kết QUẢ điều TRỊ GEFITINIB bước 1 TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG tế bào NHỎ GIAI đoạn IV có đột BIẾN GEN EGFR tại BỆNH VIỆN k

Điều trị hóa chất đã khẳng định được vai trò trong giai đoạn này,tuy nhiên có nhiều độc tính kèm theo và còn nhiều hạn chế như tỷ lệ đáp ứngkhông cao và thuốc không qua được hàng rào máu

NGUYỄN VĂN CAO

§¸NH GI¸ KÕT QU¶ §IÒU TRÞ GEFITINIB B¦íC 1 TR£N BÖNH NH¢N UNG TH¦ PHæI KH¤NG TÕ BµO NHá GIAI §O¹N IV Cã §éT BIÕN GEN EGFR T¹I BÖNH VIÖN K

Chuyên ngành: Ung thư

Mã số: 8720108

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

TS NGUYỄN THỊ THÁI HÒA

HÀ NỘI – 2019

Chữ viết

tắt

AJCC American Joint Commitee on Cancer Hiệp hội Ung thư Hoa KỳALK Anaplastic lymphoma kinase

CISH Chromogenic in situ hybridization Nhiễm sắc thể trong lai tạo

tại chỗCOPD Chronic obstructive pulmonary

disease

Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

MRI Magnetic resonance imaging Chụp cộng hưởng từ

NCCN National Comprehensive Cancer

Network

Mạng lưới ung thư Hoa Kỳ

PDL1 Programmed death-ligand 1

PET/CT Positron emission

tomography/computed tomography

Chụp cắt lớp phát xạ positron kết hợp Chụp cắt lớp vi tính

PFS Progression-free survival Sống thêm không tiến

triển

nhỏ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Dịch tễ học ung thư phổi 3

1.2 Các yếu tố nguy cơ 3

1.2.1 Thuốc lá 3

1.2.2 Tia xạ 4

1.2.3 Viêm phổi và các bệnh phổi lành tính 5

1.2.4 Bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính 5

1.2.5 Các yếu tố môi trường 5

1.2.6 Yếu tố di truyền 5

1.2.7 Một số các yếu tố khác 5

1.3 Chẩn đoán ung thư phổi 6

1.3.1 Lâm sàng 6

1.3.2 Cận lâm sàng 7

1.3.3 Chẩn đoán xác định 9

1.4 Chẩn đoán giai đoạn ung thư phổi theo AJCC 7, 2010 9

1.5 Các phương pháp điều trị chung UTPKTBN 12

1.5.1 Giai đoạn I, II, IIIA 12

1.5.2 Giai đoạn tiến xa IIIB, IV 12

1.6 Điều trị giai đoạn tiến xa IIIB, IV 13

1.7 Đột biến gen EGFR và thuốc kháng Tyrosin kinase 13

1.8 Các nghiên cứu về điều trị UTPKTBN giai đoạn tiến xa có đột biến gen EGFR 15

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19

2.1 Đối tượng nghiên cứu 19

2.2 Tiêu chuẩn lựa chọn 19

2.5 Sơ đồ nghiên cứu 20

2.6 Cỡ mẫu: Cỡ mẫu thuận tiện, dự kiến ~ 50 bệnh nhân 20

2.7 Phương pháp thu thập số liệu: 20

2.8 Biến số và các chỉ số nghiên cứu 21

2.8.1 Lâm sàng 21

2.8.2 Cận lâm sàng 21

2.8.3 Tỷ lệ đáp ứng 21

2.8.4 Thời gian sống thêm 21

2.9 Các bước tiến hành 21

2.9.1 Điều trị: 21

2.9.2 Đánh giá đáp ứng: 22

2.9.3 Đánh giá thời gian sống thêm 23

2.9.4 Đánh giá các tác dụng phụ và xử trí 23

2.10 Phương pháp phân tích và xử lý số liệu 24

2.11 Đạo đức trong nghiên cứu 24

Chương 3 DỰ KIẾN KẾT QUẢ 25

3.1 Một số đặc điểm lâm sàng chung của nhóm ung thư phổi tế bào nhỏ 25 3.1.1 Đặc điểm về giới 25

3.1.2 Đặc điểm về tuổi 25

3.1.3 Tình trạng hút thuốc 25

3.1.4 Bệnh lý phối hợp 26

3.1.5 Các triệu chứng lâm sàng 26

3.2 Một số đặc điểm cận lâm sàng UTPKTBN 27

3.2.1 Nội soi PQ 27

3.2.2 Vị trí khối u trên CT 27

3.2.3 Kích thước khối u trên CT 28

3.2.6 Tràn dịch màng tim, màng phổi 29

3.2.7 Các vị trí di căn 29

3.2.8 Đột biến gen 30

3.3 Đáp ứng điều trị 30

3.3.1 Đáp ứng điều trị chung 30

3.3.2 Đáp ứng điều trị trên từng nhóm bệnh nhân 30

3.3.3 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển 31

3.4 Tác dụng phụ 32

Chương 4 DỰ KIẾN BÀN LUẬN 33

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 34 TÀI KIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 3.1 Tỷ lệ giới trong UTPKTBN 25

Bảng 3.2 Phân bố nhóm tuổi trong UTPKTBN 25

Bảng 3.3 Tình trạng hút thuốc theo giới 25

Bảng 3.4 Bệnh lý phối hợp 26

Bảng 3.5 Các triệu chứng lâm sàng 26

Bảng 3.6 Tính chất u khi nội soi PQ 27

Bảng 3.7 Vị trí khối u 27

Bảng 3.8 Kích thước khối u 28

Bảng 3.9 Tính chất xâm lấn 28

Bảng 3.10 Hạch trung thất 28

Bảng 3.11 Tràn dịch màng phổi, màng tim 29

Bảng 3.12 Tỷ lệ các vị trí di căn 29

Bảng 3.13 Tỷ lệ các đột biến gen 30

Bảng 3.14 Đáp ứng điều trị 30

Bảng 3.15 Đáp ứng điều trị trên từng nhóm bệnh nhân 30

Bảng 3.16 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển 31

Bảng 3.17 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo nhóm hút thuốc 31 Bảng 3.18 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo giới 31

Bảng 3.19 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo loại đột biến 31

Bảng 3.20 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo nhóm có di căn não 32

Bảng 3.21 Tác dụng phụ của Gefitinib 32

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư phổi (UTP) là loại ung thư phổ biến nhất trên thế giới, theoGlobocan 2018 có khoảng hơn 2 triệu ca mới mắc, chiếm 11.6% các loại ungthư nói chung với số ca mới mắc mỗi năm khoảng 2.093.876 ca, tăng trungbình 0.5% [1].Tỷ lệ mắc ung thư phổi rất khác biệt ở các nước Tại Việt Namtheo ghi nhận tại Hà Nội trong giai đoạn 2006 – 2007 UTP chiếm vị trí thứnhất ở nam giới chiếm 21.4% và thứ 4 ở nữ giới chiếm 8.1% [2] Ung thưphổi là nguyên nhân tử vong hàng đầu ở cả 2 giới, với tỷ lệ tử vong là hơn 1,7triệu ca [1]

Ung thư phổi là loại ung thư có tiên lượng xấu, điều trị còn nhiều khókhăn, tỷ lệ tử vong cao, sống thêm 5 năm chỉ khoảng 15% [3], [4], [5]

Bằng các chứng cứ khoa học người ta đã chứng minh được thuốc lá làyếu tố nguy cơ ngoại sinh hàng đầu gây nên 85% các trường hợp ung thưphổi Những người nghiện thuốc lá có nguy cơ mắc UTP cao gấp 20 – 40 lần

so với người không hút Một số các yếu tố nguy cơ khác như arsenic,asbestos, hydrocarbones, khí mutard, tia phóng xạ cũng là các yếu tố nguy cơgây UTP [5], [6]

Ung thư phổi có 2 nhóm giải phẫu bệnh lý chính là UTP không tế bàonhỏ(UTPKTBN) chiếm khoảng 85% và UTP tế bào nhỏ(UTPTBN) chiếmkhoảng 15% Hai nhóm này có tiên lượng và phương pháp điều trị hoàn toànkhác nhau UTPKTBN có tiên lượng tốt hơn và có nhiều biện pháp điều trịhơn UTPTBN [4], [5], [7], [8]

Khoảng 3/4 các bệnh nhân UTP không tế bào nhỏ đến viện trong giaiđoạn muộn, điều trị chủ yếu là các phương pháp điều trị toàn thân, điều trịtriệu chứng Điều trị hóa chất đã khẳng định được vai trò trong giai đoạn này,tuy nhiên có nhiều độc tính kèm theo và còn nhiều hạn chế như tỷ lệ đáp ứngkhông cao và thuốc không qua được hàng rào máu não [7], [9].

Trong những năm gần đây cùng với sự phát triển của y học phân tử, rấtnhiều các đột biến gen trong UTP được phát hiện mở ra các hướng điều trịmới hiệu quả và giảm được các tác dụng không mong muốn Trong đó độtbiến gen EGFR chiếm tỷ lệ cao trong nhóm UTP không tế bào nhỏ Theonghiên cứu Pioneer tỷ lệ đột biến gen EGFR ở Việt nam lên đến 64% [10].Trên thế giới các thuốc kháng EGFR như Erlotinib, Gerfitinib, Afatinib hayOsimertinib đã chứng minh được hiệu quả điều trị cao hơn và ít tác dụng phụhơn khi so sánh với hóa trị liệu thông qua nhiều nghiên cứu như OPTIMAL,IPASS, LUX LUNG 3, 6, FLAURA [7], [8], [11]

Tại Việt Nam hiện nay các thuốc điều trị đích tác động lên thụ thểEGFR từ thế hệ I đến thế hệ III đã được chấp thuận để điều trị cho các bệnhnhân UTPKTBN có đột biến gen EGFR Đã có các nghiên cứu đánh giả hiệuquả của các thuốc kháng EGFR này trên các bệnh nhân UTPKTBN, tuy nhiênchưa có nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả và các tác dụng không mong muốncủa Gefitinib trong các bệnh nhân UTP giai đoạn IV có đột biến gen EGFR

Do đó chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm 2 mục tiêu:

1 Đánh giá kết quả điều trị Gefitinib bước 1 trên bệnh nhân UTP giai đoạn IV có đột biến gen EGFR.

2 Đánh giá các tác dụng không mong muốn của phương pháp điều

trị này

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Dịch tễ học ung thư phổi

Ung thư phổi là một trong các loại ung thư phổ biến nhất và là nguyênnhân hàng đầu gây tử vong do ung thư trên toàn thế giới ở nam giới và thứ hai

ở nữ giới Trên toàn thế giới, ung thư phổi xảy ra ở khoảng 1,8 triệu bệnhnhân vào năm 2012 và gây ra khoảng 1,6 triệu ca tử vong [1] Tại Hoa Kỳ,ung thư phổi xảy ra ở khoảng 230.000 bệnh nhân và gây ra khoảng 135.000đến 160.000 ca tử vong hàng năm Trong một nghiên cứu mô hình sử dụng dữliệu của Hoa Kỳ về tỷ lệ tử vong do ung thư và ung thư phổi từ những năm

1960 đến đầu những năm 2010, tỷ lệ tử vong do ung thư phổi hàng năm, điềuchỉnh theo tuổi được dự đoán sẽ giảm 79% từ năm 2015 đến 2065 Tuy nhiên,4,4 triệu ca tử vong do ung thư phổi vẫn được dự kiến sẽ xảy ra trong giaiđoạn này [8]

Tại Việt Nam theo Globocan 2018, ước tính mỗi năm có 23.667 ca mớimắc chiếm tỷ lệ 14,4% tổng số ca ung thư Trong đó ởnam giới là 16.722 cachiếm 18,4% còn ở nữ giới là 6.945 ca chiếm 9,4% Tỷ lệ tử vong hàng năm

do ung thư phổi tại Việt Nam là 20.710 ca chiếm 19,2% số ca tử vong do ungthư nói chung [1], [12], [13]

Có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ mắc ung thư phổi giữa các quốc giakhác nhau và giữa nam và nữ Những khác biệt này là một sự phản ánh phầnlớn sự khác biệt về tỷ lệ hút thuốc lá Những thay đổi về tỷ lệ mắc ung thưphổi theo thời gian có mối tương quan chặt chẽ với việc tăng và giảm hútthuốc lá

1.2 Các yếu tố nguy cơ

1.2.1 Thuốc lá

Thuốclá là yếu tố nguy cơ chính gây ra ung thư phổi, chiếm khoảng90% trong ung thư phổi.Trong các chất gây ung thư phổi trong thuốc lá có 4 –(N – Methyl – N – Nitrosamine) – 1 – (3 – Pyridyl – butanone – NNK) là chấtgây ung thư mạnh trên thực nghiệm [5], [6] Những người nghiện thuốc lá cónguy cơ mắc ung thư phổi cao gấp 20 – 40 lần so với người không hút thuốc.Nguy cơ ung thư phổi tăng theo cả số lượng thuốc lá hút mỗi ngày cũng nhưthời gian hút thuốc trong cuộc đời Sự khác biệt trong thói quen hút thuốcgiữa nam và nữ đã phản ánh những thay đổi về dịch tễ học về tỷ lệ mắc ungthư phổi giữa 2 giới Tỷ lệ phụ nữ hút thuốc lá ngày càng tăng so với nam giớidẫn đến tỷ lệ ung thư phổi ở nữ giới cũng tăng theo tương ứng

Ngừng hút thuốc sẽ làm giảm nguy cơ mắc ung thư phổi từ 20 – 90%.Các nghiên cứu cho thấy những người hút thuốc trước đây đã cai nghiện hơn

15 năm đã giảm 80 đến 90% nguy cơ mắc bệnh ung thư phổi so với nhữngngười hút thuốc hiện tại

Vì vậy, các khía cạnh quan trọng nhất của phòng chống ung thư phổi làlàm giảm được tỷ lệ hút thuốc và khiến những người đã hút thuốc thay đổiquan điểm để có thể bỏ dần được thuốc lá [6]

1.2.2 Tia xạ

Tia xạ có thể làm tăng nguy cơ mắc ung thư phổi trên những bệnh nhân

có khối u ác tính khác đang được điều trị bằng xạ trị Một phân tích hệ thốngcho thấy tia xạ ở những bệnh nhân U lympho làm tăng nguy cơ mắc ung thưphổi từ 2,7 – 7 lần so với không điều trị tia xạ Trong một nghiên cứu quan sátkhác trên các bệnh nhân ung thư vú, trong số 7408 bệnh nhân bị ung thư vú,bao gồm khoảng 5700 bệnh nhân trải qua tia xạ và 1700 người không tia xạ,những người trải qua xạ trị có tỷ lệ mắc ung thư phổi cao hơn so với những

người không mắc bệnh (tương ứng 2,3 so với 0,2%) , và sự khác biệt này là

có ý nghĩa thống kê [5], [6]

1.2.3 Viêm phổi và các bệnh phổi lành tính

Nguy cơ ung thư phổi tăng cao ở những bệnh nhân có tiền sử khí phếthũng, viêm phế quản mãn tính, viêm phổi và bệnh lao Nguy cơ gia tăng liênquan đến tất cả các loại mô học của ung thư phổi (Carcinoma tuyến,Carcinoma vảy, Carcinoma tế bào nhỏ) [6]

1.2.5 Các yếu tố môi trường

Các yếu tố môi trường có liên quan đến việc tăng nguy cơ phát triển ungthư phổi Chúng bao gồm tiếp xúc với khói thuốc lá, amiăng, radon, kim loại(asen, crom và niken), bức xạ ion hóa và hydrocarbon thơm đa vòng [5], [6]

1.2.6 Yếu tố di truyền

Yếu tố di truyền có thể ảnh hưởng đến cả nguy cơ và tiên lượng bệnhung thư phổi Mặc dù cơ sở di truyền của ung thư phổi vẫn đang được làmsáng tỏ, nhưng có một sự gia tăng nguy cơ đáng kể ở những thành viên tronggia đình có người bị ung thư phổi [5], [6]

1.2.7 Một số các yếu tố khác

Một số các yếu tố khác như: tuổi, chế độ ăn, việc bổ sung các Vitaminnhóm B: B6, B12; các yếu tố liên quan đến nội tiết cũng làm tăng nguy cơmắc ung thư phổi [6].

1.3 Chẩn đoán ung thư phổi [4], [5], [8]

1.3.1 Lâm sàng

Triệu chứng sớm của ung thư phổi thường nghèo nàn và không đặc hiệu,thường dễ nhầm lẫn với các bệnh lý hô hấp khác Bệnh thường được phát hiệntình cờ khi bệnh nhân đi khám định kỳ thông qua XQ phổi hoặc chụp CT lồngngực Giai đoạn muộn bệnh có triệu chứng lâm sàng rõ rệt

1.3.1.1 Triệu chứng hô hấp

- Ho: ho khan hoặc ho có đờm, có thể kéo dài ko đỡ hoặc kèm theo

ho ra máu

- Đau tức ngực: thường đau ở vị trí tương ứng với tổn thương

- Khó thở: do u quá to chèn ép hoặc tràn dịch màng phổi gây nên

1.3.1.2 Triệu chứng do chèn ép

- Khàn tiếng: do u chèn ép dây thần kinh thanh quản quặt ngược

- Phù áo khoác: do chèn ép tĩnh mạch chủ trên

- Khó nuốt: khi u to chèn ép thực quản

1.3.1.3 Triệu chứng do di căn

- Hạch thượng đòn

- Di căn xương: sưng, đau tại vị trí di căn, có thể có gãy xương do di căn

- Di căn não: hội chứng tăng áp lực nội sọ, dấu hiệu liệt thần kinhkhu trú

1.3.1.4 Các hội chứng cận u

- Hội chứng Pancoast – Tobias: do u chèn ép đám rối thần kinh cánh tay,gây ra: đau vai, chi trên, ở mặt trong cánh tay, cẳng tay, teo cơ mô út [14],[15]

- Hội chứng Claude – Bernard – Horner: do u chèn ép đám rối thần kinhgiao cảm cổ, gây ra: đồng tử co, sụp mi, hẹp khe mi, nửa mặt đỏ [14], [16]

- Hội chứng Pierre – Marrie: ngón tay ngón chân dùi trống

1.3.2.2 CT scanner lồng ngực

Chụp cắt lớp vi tính lồng ngực giúp xác định được kích thước, số lượng

u, bờ khối u có tua, có múi hay không đều Ngoài ra còn thấy khối u có di cănvào hạch rốn phổi, trung thất, u có dính vào các động mạch lớn hoặc các bộphận khác, khối u làm tiêu xương sườn hoặc xương sống; tràn dịch khoangmàng phổi, tràn dịch màng tim Đánh giá di căn hạch trung thất, hạch rốnphổi 2 bên, hạch thượng đòn thấp, hạch nách [17]

Các lớp cắt dưới có thể đánh giá 1 phần các tổn thương di căn gan,thượng thận, hạch ổ bụng

Chụp cắt lớp vi tính lồng ngực còn giúp định hướng cho sinh thiết làmgiải phẫu bệnh để chẩn đoán ung thư phổi

3.2.3 Nội soi phế quản

Đây là phương pháp giúp phát hiện các tổn thương u tại vị trí trung tâm,xâm lấn vào khí phế quản hoặc các tổn thương từ ngoài chèn vào Ngoài ranội soi phế quản còn giúp sinh thiết tổn thương u làm GPB

1.3.2.4 CT scanner ổ bụng, siêu âm ổ bụng

CT và SÂ ổ bụng giúp đánh giá các tổn thương di căn tại ổ bụng như dicăn gan, di căn hạch ổ bụng, di căn thượng thận

1.3.2.5 CT/MRI sọ não, cột sống

Giúp đánh giá các tổn thương di căn não, di căn cột sống, phát hiện cáctổn thương chèn ép tủy sống để có biện pháp xử lý kịp thời, phòng tránh cáctai biến bất lợi cho bệnh nhân như liệt 2 chi dưới

1.3.2.6 Xạ hình xương

Đánh giá các tổn thương di căn xương

1.3.2.7 Sinh thiết làm GPB

- Sinh thiết xuyên thành dưới hướng dẫn của CT

- Sinh thiết qua nội soi phế quản ống mềm

- Sinh thiết qua các vị trí di căn: hạch thượng đòn, hạch nách, các dicăn phần mềm, di căn xương

- Cell bloc dịch màng phổi, màng tim, dịch ổ bụng

1.3.2.8 Tế bào học

- Hạch thượng đòn

- Dịch màng phổi, màng tim

- Các vị trí di căn khác gần bề mặt da

1.3.2.9 PET/CT

Là phương pháp chẩn đoán hình ảnh toàn diện nhất để đánh giá ung thưphổi PET/CT giúp xác định khối u phổi nguyên phát, các tổn thương di cănhạch trung thất, các tổn thương di căn xa tại các vị trí khác trên cơ thể chỉ với

1 lần chụp Từ đó giúp cho việc chẩn đoán bệnh, chẩn đoán giai đoạn chínhxác để điều trị đúng và có hiệu quả hơn

1.3.2.10 Các xét nghiệm máu

Các xét nghiệm công thức máu, sinh hóa máu, chức năng gan thận làcác xét nghiệm chức năng cơ bản giúp cho bác sỹ lâm sàng đánh giá bệnhnhân có đủ điều kiện thực hiện các phương pháp điều trị hay không

1.3.2.11 Các thăm dò chức năng

- Điện tâm đồ: đánh giá sơ bộ chức năng hệ tim mạch

- Đo chức năng hô hấp: đánh giá sơ bộ chức năng hệ hô hấp, có bệnh lý

hô hấp phối hợp hay không như hen phế quản, COPD

1.3.3 Chẩn đoán xác định

Chẩn đoán xác định ung thư phổi dựa và các triệu chứng lâm sàng,cận lâm sàng và tiêu chuẩn vàng khẳng định ung thư phổi là chẩn đoángiải phẫu bệnh

1.4 Chẩn đoán giai đoạn ung thư phổi theo AJCC 7, 2010 [18],[19]

Theo phân loại TNM phiên bản 7 của AJCC ( American JointCommittee on Cancer) năm 2010 như sau:

T: U nguyên phát

Tx: Không xác định được u nguyên phát, hoặc có tế bào ung thư trongdịch tiết và dịch rửa phế quản nhưng không thấy u trên hình ảnh hoặc nội soiphế quản

T0: Không có dấu hiệu của u nguyên phát.

Tis: Ung thư tại chỗ

T1: U có đường kính ≤ 3 cm, u được bao quanh bằng phổi hoặc lá tạngmàng phổi, không có dấu hiệu xâm lấn tới phế quản xa và tiểu phế quản thùykhi thăm khám bằng nội soi

T1a: U có đường kính lớn nhất ≤ 2 cm

T1b: U có đường kính > 2cm nhưng ≤ 3 cm

T2: U > 3cm nhưng ≤ 7 cm hoặc u có bất kỳ 1 trong các dấu hiệu sau:xâm lấn phế quản gốc cách xa carina ≥ 2 cm, u xâm lấn phế mạc tạng, phốihợp với xẹp phổi hoặc viêm phổi tắc nghẽn do u xâm lấn tới vùng rốn phổinhưng không bao gồm toàn bộ phổi

T2a: U có đường kính > 3cm nhưng ≤ 5 cm

T2b: U có đường kính > 5cm nhưng ≤ 7 cm

T3: Khối u > 7cm hoặc u với mọi kích thước xâm lấn trực tiếp vào 1trong các thành phần sau: thành ngực, cơ hoành, thần kinh hoành, màng phổitrung thất, lá thành màng ngoài tim; hoặc khối u nằm ở phế quản gốc cáchCarina <2 cm nhưng không xâm lấn Carina; hoặc khối u phối hợp với xẹpphổi, hay tắc nghẽn toàn bộ phổi, hay có một hay vài nhân ung thư nằm rảirác trong cùng thùy phổi

T4: Khối u với mọi kích thước nhưng xâm lấn vào một trong các thànhphần sau: trung thất, tim, mạch máu lớn, khí quản, thần kinh thanh quản quặtngược, thực quản, thân đốt sống, Carina, một hay nhiều nhân rải rác ở thùyphổi khác cùng bên

N: Hạch vùng

Nx: Hạch vùng không xác định được

N0: Không có di căn hạch vùng.

N1: Di căn hạch cạnh cạnh khí quản cùng bên và hoặc hạch rốn phổicùng bên và hạch trong phổi bao gồm cả những hạch di căn bằng con đườngxâm lấn trực tiếp

N2: Hạch trung thất cùng bên và/hoặc hạch dưới Carina

N3: Di căn hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên, hạch cơ bậcthang cùng hoặc đối bên hoặc hạch thượng đòn

M: di căn xa

Mx: Không đánh giá được di căn xa

M0: Không có di căn xa

1.5 Các phương pháp điều trị chung UTPKTBN [5],[7],[8],[9],[20].

1.5.1 Giai đoạn I, II, IIIA

Phẫu thuật là phương pháp được lựa chọn hàng đầu Phẫu thuật cắtphân thùy phổi + vét hạch là phương pháp phổ biến nhất hiện nay

Sau phẫu thuật tùy vào diện cắt và tình trạng di căn hạch trung thất mà

có các chỉ định điều trị bổ trợ phía sau:

- Giai đoạn IA, diện cắt (-): không có chỉ định điều trị bổ trợ

- Giai đoạn IA, diện cắt (+): xét khả năng PT lại hoặc TX bổ trợ

- Giai đoạn IB, diện cắt (-): chỉ điều trị hóa chất bổ trợ đối với cáctrường hợp nguy cơ cao như: u >4 cm, u biệt hóa thấp, xâm lấn mạch, xâmlấn lá tạng, cắt hình chêm, Nx

- Giai đoạn IB, diện cắt (+):xét khả năng PT lại ± hóa chất bổ trợ hoặc

TX ± hóa chất bổ trợ

- Giai đoạn IIA, IIB, diện cắt (-): điều trị hóa chất bổ trợ

- Giai đoạn IIA, IIB, diện cắt (+):xét khả năng PT lại + hóa chất bổ trợhoặc hóa xạ trị bổ trợ

- Giai đoạn IIIA, diện cắt (-): điều trị hóa chất bổ trợ hoặc hóa xạ trịtuần tự với trường hợp hạch N2

- Giai đoạn IIIA, diện cắt (+): hóa xạ trị đồng thời hoặc tuần tự

- Giai đoạn IIIA không có khả năng phẫu thuật: điều trị hóa xạ trị đồngthời

1.5.2 Giai đoạn tiến xa IIIB, IV

- Giai đoạn IIIB: giai đoạn này không còn chỉ định phẫu thuật, phươngpháp điều trị chủ yếu là hóa xạ trị đồng thời hoặc điều trị toàn thân như giaiđoạn IV

- Giai đoạn IV: giai đoạn này không còn khả năng điều trị triệt căn,điều trị chủ yếu cho giai đoạn này là các liệu pháp điều trị toàn thân như hóatrị liệu, điều trị đích, hay điều trị miễn dịch.

1.6 Điều trị giai đoạn tiến xa IIIB, IV [20],[21],[22]

Ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa không còn khả năngđiều trị triệt căn Mục tiêu của điều trị đối với bệnh nhân giai đoạn này là kéodài thời gian sống và duy trì chất lượng cuộc sống càng lâu càng tốt, đồngthời giảm thiểu các tác dụng phụ do quá trình điều trị Các yếu tố chính ảnhhưởng đến lựa chọn điều trị giai đoạn này là thể trạng bệnh nhân (PS), sốlượng các vị trí di căn, mô bệnh học vảy hay không vảy, tình trạng đột biếngen: EGFR, ALK, ROS1, BRAF V600E và tình trạng bộc lộ PDL1

Đối với mỗi loại đột biến gen sẽ có các thuốc điều trị đích tương ứngvới từng loại:

Đột biến gen EGFR (+): điều trị thuốc TKIs như Erlotinib, Gerfitinib,Afatinib, Osimertinib

Đột biến ALK (+): điều trị thuốc Crizotinib, Ceritinib, Brigatinib,Alectinib

Đột biến ROS1 (+): điều trị thuốc Crizotinib, Ceritinib

BRAF V600E: điều trị Dabrafenib + Trametinib

PDL1(+): điều trị các thuốc miễn dịch

Hóa trị liệu

1.7 Đột biến gen EGFR và thuốc kháng Tyrosin kinase

EGFR thuộc họ erbB liên quan chặt chẽ với các thụ thể tyrosine kinases,bao gồm erbB1 (còn được gọi là EGFR), erbB2 (HER2), erbB3 và erbB4.Mặc dù cấu trúc cơ bản của chúng tương tự nhau, tuy nhiên mỗi loại có cácthuộc tính riêng biệt, bao gồm cả sự thay đổi trong hoạt động tyrosine kinase

Nó có một phần liên kết phối tử ngoại bào, một phần xuyên màng và phầntyrosine kinase nội bào và các miền điều hòa Khi liên kết với một phối tử đặchiệu (ví dụ: yếu tố tăng trưởng biểu bì), EGFR hoạt động bình thường trải qua

sự thay đổi về hình dạng và sự phosphoryl hóa của phần nội bào xảy ra, dẫnđến sự truyền tín hiệu xuôi dòng theo nhiều con đường khác nhau Chúng baogồm các kinase được điều hòa tín hiệu ngoại bào, PI3K / Akt, bộ chuyển đổitín hiệu và bộ kích hoạt các yếu tố phiên mã (STAT) Tùy thuộc vào từng conđường, kết quả cuối cùng là tăng sinh tế bào hoặc duy trì tế bào bằng cách ứcchế quá trình chết theo chương trình(apoptosis) [11],[23]

Đột biến DNA trong EGFR được phát hiện bằng phản ứng chuỗipolymerase (PCR) có thể xảy ra ở các vùng tương ứng với các phần ngoại bàohoặc nội bào của protein Trong ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, sự biểuhiện quá mức của EGFR hoặc đột biến ở EGFR nội bào đã được quan sát thấy

ở 43-89% trường hợp Những người khác báo cáo rằng một phần tưUTPKTBN có đột biến gen EGFR và những điều này có liên quan đến sựtăng biểu hiện thụ thể trong 75% trường hợp Trong số các đột biến EGFRtyrosine kinase đã biết, hơn 90% xảy ra là xóa đoạn ở exon 19 hoặc là độtbiến điểm ở exon 21trong đó arginine thay thế leucine ở codon 858 (L858R).Những đột biến này có thể dẫn đến kích hoạt đường dẫn truyền tín hiệu, dẫnđến tăng sinh tế bào hoặc chống lại quá trình chết theo chương trìnhapoptosis, bất kể sự hiện diện của phối tử ngoại bào Các đột biến ít phổ biếnhơn xảy ra ở exon 18 và 20 [10],[11]

Gen EGFR cũng có thể trải qua quá trình khuếch đại, như được phát hiệnbằng huỳnh quang trong lai tạo tại chỗ (FISH) hoặc nhiễm sắc thể trong laitạo tại chỗ (CISH) Ngoài EGFR bị đột biến, hiện nay có bằng chứng cho thấy

số lượng bản sao gen EGFR tăng lên, như được định nghĩa là độ khuếch đại

hoặc khuếch đại cao, có liên quan đến phản ứng tốt hơn với TKIs Mặc dùmột số trường hợp ung thư biểu mô tuyến cho thấy cả đột biến gen EGFR và

số lượng bản sao gen tăng lên, những trường hợp khác có thể chỉ hiển thị cáinày hoặc cái kia Gần đây, đã có báo cáo rằng khoảng 50% các trường hợpđột biến gen EGFR cho thấy số lượng bản sao EGFR tăng lên, trong khikhoảng 75% các trường hợp có số lượng bản sao gen tăng có đột biến

Tỷ lệ đột biến gen EGFR được quan sát thấy ở 15% ung thư biểu môtuyến của phổi tại Mỹ, cao hơn ở phụ nữ và những người không hút thuốc.Tại Việt Nam theo nghiên cứu Pioneer tỷ lệ đột biến gen EGFR là 64,2%trong đó 47,8% là đột biến tại exon 19 và 45,1% có đột biến tại exon 21 Tỷ lệđột biến gen EGFR gặp cao hơn ở Châu Á, ở nhóm ung thư biểu mô tuyến, nữgiới và ko hút thuốc [10],[11]

Tại Việt Nam hiện nay các TKIs đã bắt đầu được sử dụng rộng rãi trongđiều trị UTPKTBN giai đoạn IV có đột biến gen EGFR Tỷ lệ đáp ứng trungbình khoảng 50-70%, tỷ lệ sống thêm bệnh không tiến triển trung bình từ 10 –

12 tháng, cao hơn rất nhiều so với hóa trị liệu Đồng thời độc tính của TKIscũng nhẹ nhàng hơn rất nhiều so với hóa trị liệu Mặc dù vậy trên thực tế lâmsàng chúng tôi cũng nhận thấy có một số tác dụng phụ hay gặp trên nhữngbệnh nhân sử dụng TKIs như các ban trứng cá, viêm móng, tiêu chảy hay tăngmem gan[25], [26]

1.8 Các nghiên cứu về điều trị UTPKTBN giai đoạn tiến xa có đột biến

gen EGFR

Việc phát hiện ra đột biến gen EGFR và các thuốc kháng EGFR TKIs đã

mở ra 1 hướng đi mới trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ Một loạtcác thử nghiệm lâm sàng trên các thuốc TKIs các thế hệ được tiến hành trên

số lượng lớn các bệnh nhân, đã đem lại hiệu quả rõ rệt về tỷ lệ đáp ứng vàsống thêm bệnh không tiến triển (PFS) so với điều trị hóa chất đơn thuần nhưtrước đây Mặc dù vậy các nghiên cứu cũng chưa cho thấy được sự khác biệt

về sống thêm toàn bộ so với hóa trị liệu đơn thuần [24],[25],[26]

Nghiên cứu OPTIMAL: thực hiện tại Châu Á trên 154 bệnh nhânUTPKTBN giai đoạn IIIB-IV có đột biến gen EGFR được chia ngẫu nhiêntheo tỷ lệ 1:1 dùng Erlotinib hoặc Gemcitabine kết hợp với Carboplatin Kếtquả nghiên cứu cho thấy điều trị bằng Erlotinib cải thiện tỷ lệ sống thêmkhông tiến triển so với hóa trị liệu (13,1 so với 4,6 tháng, HR 0,16, KTC 95%0,10-0,26) Tương tự, tỷ lệ đáp ứng khách quan cũng được cải thiện ở nhómđiều trị Erlotinib so với nhóm điều trị hóa chất(83% so với 36%) Mặc dùvậy, sống thêm toàn bộ ở 2 nhóm bệnh nhân dùng Erlotinib và hóa trị không

có sự khác biệt đáng kể (22,8 so với 27,2 tháng, HR 1,19, KTC 95% 1,71) [28]

0,83-Nghiên cứu EURTAC thực hiện tại Châu Âu trên 174 bệnh nhânUTPKTBN giai đoạn IIIB-IV, được chia thành 2 nhóm ngẫu nhiên diều trịErlotinib hoặc hóa trị liệu với bộ đôi Platin (Các phác đồ hóa chất: Cisplatinkết hợp vớiDocetaxel hoặc Gemcitabine Carboplatin kết hợp với Docetaxelhoặc Gemcitabine đối với các BN không dung nạp được Cisplatin Thời giansống thêm không tiến triểncao hơn ở nhóm điều trị với Erlotinib so với hóatrị liệu (9,7 so với 5,2 tháng, HR 0,37, KTC 95% 0,25-0,54) Và cũng không

có sự khác biệt về sống thêm toàn bộgiữa 2 nhóm (19,3 so với 19,5 tháng,

HR 1,04, KTC 95% 0,65-1,68) [29]

Nghiên cứu IPASS: Gefitinib được so sánh với hóa trị độc tế bào trênnhững bệnh nhân mắc NSCLC giai đoạn tiến xa 1217 bệnh nhân được phân

chia ngẫu nhiên điều trị Gefitinib hoặc Paclitaxel + Carboplatin Tất cả đều làngười châu Á, bị ung thư biểu mô tuyến và không bao giờ hút thuốc hoặc íthút thuốc Đối với toàn bộ bệnh nhân, tỷ lệ sống thêm không tiến triển tốthơn đáng kể với Gefitinib so với hóa trị liệu (PFS 12 tháng là 24,9% so với6,7%, HR 0,74) Sự khác biệt về OS không có ý nghĩa thống kê (trung bình18,8 so với 17,4 tháng, HR 0,90, KTC 95% 0,79-1,02) [30]

Kết quả phụ thuộc vào tình trạng đột biến gen EGFR Đối với nhữngbệnh nhân có khối u chứa đột biến EGFR, tỷ lệ sống thêm không tiến triểnđược kéo dài đáng kể với Gefitinib so với Paclitaxel + Carboplatin (trungbình 9,5 so với 6,3 tháng, HR 0,48) Sống thêm toàn bộ không khác biệt giữa

2 nhóm (trung bình 22 tháng ở cả hai nhóm, HR 1.00) Đối với nhữngngười không có đột biến EGFR, tỷ lệ sống thêm không tiến triển ngắn hơnđáng kể với Gefitinib so với hóa trị (trung bình 1,5 so với 6,5 tháng, HR 2,85,95% CI 2.05-3,95) Sự khác biệt về OS không có ý nghĩa thống kê (trung bình

11,2 tháng so với 12,7 tháng, HR 1,18) [30]

Một thử nghiệm pha III khác với thiết kế tương tự là NEJ002 được thựchiện tại Nhật Bản.Nhóm sử dụng Gefitinib có PFS trung bình lâu hơn đáng kể(10,8 tháng, so với 5,4 tháng trong nhóm hóa trị; HR 0,30; khoảng tin cậy95%, 0,22 - 0,41; P <0,001), cũng như tỷ lệ đáp ứng cao hơn (73,7% so với30,7%, P <0,001) Thời gian sống thêm toàn bộ trung bình là 30,5 tháng ởnhóm Gefitinib và 23,6 tháng ở nhóm hóa trị, tuy nhiên sự khác biệt này làhông có ý nghĩa thống kê với P = 0,31 [31]

Afatinib là một TKIs thế hệ II cũng đã thể hiện được vai trò của mình sovới hóa trị liệu ở các bệnh nhân có đột biến gen EGFR ở 2 thử nghiệm LUXLUNG 3 và LUX LUNG 6 Với PFS đạt được 11,1 tháng so với 6,9 tháng,

PFS tại thời điểm12 tháng là 51% so với 21%, HR 0,58, KTC 95% 0,78) trong nghiên cứu LUX LUNG 3 Và các kết quả tương tự cũng đã đượcquan sát thấy ở nghiên cứu LUX LUNG 6 với PFS ở nhóm Afatinib cao ơn

0,43-so với nhóm hóa trị (11 tháng 0,43-so với 5,6 tháng) và tỷ lệ đáp ứng (67% 0,43-so với23%) [32]

Mặc dù các TKIs thế hệ I vẫn là các điều trị tiêu chuẩn cho bệnh nhânUTPKTBN giai đoạn tiến xa có đột biến gen EGFR tuy nhiên các dữ liệu mới

đã chứng minh hiệu quả vượt trội của TKIs thế hệ thứ III so với thế hệ I

Nghiên cứu FLAURA so sánh đối đầu trực tiếp Osimertinib với EGFRTKIs thế hệ I (Gefitinib hoặc Erlotinib) Bệnh nhân có di căn thần kinh trungương (CNS) cũng được cho phép tham gia nghiên cứu này Osimertinib đãchứng minh sự cải thiện PFS (18,9 so với 10,2 tháng; HR 0,46, KTC 95%0,37- 0,57) và thời gian đáp ứng (17,2 so với 8,5 tháng) so với các TKIsthế hệ thứ nhất Lợi ích PFS là nhất quán giữa các nhóm nhỏ, bao gồm cảbệnh nhân có hoặc không có di căn não Có một xu hướng không đáng kểđối với việc cải thiện OS (HR 0,63); tuy nhiên, kết quả cuối cùng của OSchưa được công bố Từ nghiên cứu này Osimertinib đã được ưu tiên là lựachọn số 1 để điều trị các bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa có độtbiến gen EGFR [33]

* Tình hình nghiên cứu trong nước về TKIs

Từ khi các thuốc TKIs xuất hiện tại Việt Nam đã có 1 số tác giả thựchiện các nghiên cứu đánh giá hiệu quả của thuốc so với các phương pháp điềutrị hóa chất chuẩn trước đây và cũng đã đưa ra những kết quả tích cực

Nghiên cứu của tác giả Nguyễn Minh Hà và cs thực hiện tại Đại học Y

Hà Nội đánh giá kết quả của điều trị Erlotinib bước 1 trên bệnh nhânUTPKTBN giai đoạn tiến xa có đột biến gen EGFR cho kết quả PFS 10,6tháng, OS đạt 15,8 tháng và tỷ lệ đáp ứng đạt được 62,8% [34].

Nghiên cứu của tác giả Nguyễn Tuyết Mai và Đỗ Huyền Nga (2013).Đánh giá hiệu quả điều trị của Erlotinib trong điều trị ung thư phổi thể biểu

mô tuyến tiến triển sau hóa trị phác đồ chuẩn Kết quả đạt được về PFS là 8,3tháng và OS đạt được 12 tháng [35]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Các bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB, IV có độtbiến gen EGFR được điều trị Gefitinib tại Bệnh viện K từ T1/2015 đến hếttháng 12/2019

2.2 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Bệnh nhân được chẩn đoán ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV

- Có chẩn đoán giải phẫu bệnh là Carcinoma tuyến

- Có đột biến gen EGFR: mất đoạn exon 19 hoặc L858R exon 21( thựchiện trên mẫu mô hoặc mẫu máu) bằng các kỹ thuật PCR, giải trình tự gen,giải trình tự gen thế hệ mới

- Tuổi > 18

- PS 0 – 3

- Chức năng gan, thận, huyết học trong giới hạn cho phép điều trịGefitinib

- Được điều trị bước 1 bằng Gefitinib

- Có đầy đủ thông tin về hồ sơ bệnh án cho đến khi kết thúc nghiên cứu

- Bệnh nhân hoặc người đại diện đồng ý tham gia nghiên cứu và chophép sử dụng các dữ liệu cá nhân phục vụ cho nghiên cứu

2.3 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân đã điều trị hóa chất hoặc thuốc TKIs khác trước đó

- Bệnh nhân có 2 ung thư trở lên

- Bệnh nhân không có đột biến gen EGFR, có đột biến gen EGFR loại

hiếm gặp hoặc kháng thuốc như T790M nguyên phát, chèn đoạn exon 20

- Bệnh nhân suy gan, suy thận hoặc các bệnh lý nặng khác không có khảnăng điều trị Gefitinib

- Bệnh nhân bỏ dở điều trị hoặc không đồng ý tham gia nghiên cứu

2.4 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả cắt ngang hồi cứu + tiến cứu có theo dõi dọc

2.5 Sơ đồ nghiên cứu

BN được chẩn đoán UTPKTBN

giai đoạn IV

XN có đột biến gen EGFR

Điều trị bước 1 vớiGefitinib

Đánh giá đáp ứng sau 3

tháng

Bệnh đáp ứng hoàntoàn, 1 phần hoặc bệnh

ổn định

2.6 Cỡ mẫu: Cỡ mẫu thuận tiện, dự kiến ~ 50 bệnh nhân

2.7 Phương pháp thu thập số liệu:

- Thu thập số liệu thông qua bệnh án nghiên cứu

- Khám lâm sàng bệnh nhân hoặc phỏng vấn bệnh nhân, người nhà qua

2.8.4 Thời gian sống thêm

- Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển

2.9 Các bước tiến hành

2.9.1 Điều trị:

- Thu thập số liệu từ bệnh án nghiên cứu

- Các bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIB, IV có đột biến EGFR đượcđiều trị bước 1 với Gefitinib, bệnh nhân được theo dõi 15 – 30 ngày/1 lần vềcác triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm máu cơ bản

2.9.2 Đánh giá đáp ứng:

Lựa chọn tổn thương

Tại thời điểm ban đầu khối u và các hạch lympho sẽ được chia thành 2loại là tổn thương đo lường được và tổn thương không đo lường được.

Tổn thương đo lường được

- Tổn thương khối u: Phải được đo chính xác trong ít nhất một kíchthước nhất định(đường kính lớn nhất trong mặt phẳng đo được ghi lại) vớikích thước tối thiểu là:

10 mm bằng CT scan (độ dày lát cắt CT không lớn hơn 5 mm)

10 mm bằng khám lâm sàng (tổn thương không thể đo chính xác bằngthước) được ghi là không thể đo lường được

20 mm trên phim chụp XQ

- Các hạch bạch huyết: đo trục ngắn của hạch, ít nhất 15 mm

Tổn thương không đo lường được

Tất cả các tổn thương khác, bao gồm các tổn thương nhỏ (đường kínhdài nhất <10 mm hoặc các hạch bạch huyết bệnh lý có đường kính từ 10 đến

<15 mm trục ngắn) cũng như các tổn thương thực sự không thể đo lườngđược Các tổn thương được coi là thực sự không thể đo lường bao gồm: di cănxương, tràn dịch màng phổi hoặc màng ngoài tim

Tổn thương đích: khi có nhiều hơn 1 tổn thương có thể đo được tại thờiđiểm ban đầu thì có thể lấy tối đa 5 tổn thương đích ( tối đa 2 tổn thương trên

1 cơ quan), Tổng đường kính của chúng được ghi lại tại thời điểm ban đầutrước điều trị để so sánh về sau ( đường kính lớn nhất với tổn thương khôngphải hạch và đường kính trục ngắn đối với hạch)

Tổn thương không phải đích: tất cả các tổn thương khác hoặc các vị tríkhác của bệnh bao gồm cả các hạch di căn, các tổn thương di căn xa khácđược coi là các tổn thương không phải đích Các tổn thương này không bắtbuộc phải đo kích thước tuy nhiên sẽ được ghi nhận lại trong quá trinh điều trị

và theo dõi

Tiêu chuẩn đánh giá