NHẬN xét kết QUẢ của HAI PHÁC đồ điều TRỊ VIÊM dạ dày NHIỄM HELICOBACTER PYLORI ở TRẺ EM

Chính tình trạng kháng kháng sinh lànguyên nhân chính gây nên việc thất bại trong điều trị viêm dạ dày nhiễm HP.Điều trị viêm loét dạ dày tá tràng nhiễm HP đã có nhiều nghiên cứu trong n

ĐÀO THỊ NGOAN

NHẬN XÉT KẾT QUẢ CỦA HAI PHÁC ĐỒ

ĐIỀU TRỊ VIÊM DẠ DÀY NHIỄM

HELICOBACTER PYLORI Ở TRẺ EM

Chuyên ngành : Nhi khoa

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

TS Phan Thị Hiền

HÀ NỘI – 2019

ACG American College of Gastroenterology

CagA Cytotoxin – associated protein

ESPGHAN European Society for Pediatric Gastroenterology,

Hepatology, and Nutrition: Hiệp hội Dinh Dưỡng, Gan mật và Tiêu Hóa Nhi Khoa châu Âu

NASPGHAN North American Society for Pediatric Gastroenterology,

Hepatology, and Nutrition: Hiệp hội Dinh Dưỡng, Gan mật và tiêu hóa nhi khoa Bắc Mỹ

Sm Signal (vùng tín hiệu) và Middle (vùng giữa)

VagA Vacuolating Cytotoxin Associated Gene

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 HP 3

1.1.1 Dịch tễ học 3

1.1.2 Đặc điểm của HP 4

1.1.3 Độc lực và yếu tố vật chủ 5

1.2 Viêm dạ dày có nhiễm HP 7

1.2.1 Cơ chế bệnh sinh 7

1.2.2 Chẩn đoán 9

1.1.3 Chẩn đoán nhiễm HP 14

1.2 Điều trị viêm dạ dày có nhiễm HP 18

1.2.1 Chỉ định điều trị 18

1.2.2 Các thuốc điều trị 18

1.2.3 Phác đồ điều trị 23

1.2.4 Liều lượng và cách dùng 24

1.2.5 Các yếu tổ ảnh hưởng đến kết quả điều trị viêm dạ dày nhiễm HP 26

1.3 Nghiên cứu trên thế giới và trong nước 29

1.3.1 Thế giới 29

1.3.2 Việt Nam 30

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 31

2.1 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 31

2.2 Đối tượng nghiên cứu 31

2.2.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 31

2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ 32

2.3 Phương pháp nghiên cứu 32

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 32

2.3.2 Cỡ mẫu 32

2.3.5 Sai số và khống chế sai số 34

2.3.6 Các biến số nghiên cứu 35

2.4 Cách thức can thiệp 36

2.5 Phân tích và xử lí số liệu 37

2.6 Đạo đức nghiên cứu 37

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 40

3.1 Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu ở hai phác đồ 40

3.2 Mục tiêu 1 41

3.2.1 Triệu chứng lâm sàng 41

3.2.2 Đặc điểm nội soi của viêm dạ dày nhiễm HP của hai phác đồ trước khi điều trị 43

3.2.3 Đặc điểm tổn thương trên tiêu bản mô bệnh học của hai nhóm nghiên cứu trước khi điều trị 44

3.3 Mục tiêu 2 45

3.3.1 Triệu chứng lâm sàng 45

3.3.2 Hình ảnh nội soi và giải phẫu bệnh trước và sau khi điều trị 46

CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 48

4.1 Đặc điểm chung của các bệnh nhân viêm dạ dày không loét do HP trong nghiên cứu 48

4.2 Đặc điểm chung về triệu chứng lâm sàng, hình ảnh nội soi giải phẫu bệnh của 2 nhóm nghiên cứu viêm dạ dày không loét nhiễm HP trước khi điều trị 48

4.3 Nhận xét hiệu quả điều trị của hai phác đồ điều trị viêm dạ dày không loét nhiễm HP 48

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 48 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1 Tỉ lệ nhiễm HP ở trẻ em ở Việt Nam và một số nước 4Bảng 1.2 Liều thuốc sử dụng trong nghiên cứu theo hướng dẫn chẩn đoán và điều

trị của hội dinh dưỡng, tiêu hóa gan mật châu Âu/Bắc Mỹ năm 2016.25Bảng 3.1 Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu 40Bảng 3.2 So sánh đặc điểm chung của hai nhóm nghiên cứu ở hai phác đồ 41Bảng 3.3 So sánh đặc điểm triệu chứng đau bụng giữa hai nhóm nghiên cứu

ở hai phác đồ 42Bảng 3.4 Vị trí tổn thương đại thể trên nội soi 43Bảng 3.5 Hình ảnh tổn thương đại thể trên nội soi 43Bảng 3.6 Giải phẫu bệnh và tình trạng nhiễm Helicobacter trong mẫu sinh thiết 44Bảng 3.7 Kết quả cấy mẫu sinh thiết của hai nhóm nghiên cứu 44Bảng 3.8 so sánh hiệu quả điều trị về triệu chứng lâm sàng giữa hai nhóm

nghiên cứu 45Bảng 3.9 So sánh kết quả mô bệnh học trước và sau khi điều trị 46Bảng 3.10 Kết quả test HP sau điều trị 2 tuần dừng PPI và 4 tuần sau kháng sinh 46Bảng 3.11 So sánh kết quả mô bệnh học trước và sau khi điều trị 47Bảng 3.12 Kết quả test thở sau khi dừng điều trị PPI 2 tuần 47Bảng 3.13 Tác dụng không mong muốn khi điều trị 47

Biểu đồ 3.1 Giới tính 41Biểu đồ 3.2 Triệu chứng lâm sàng của viêm dạ dày nhiễm HP 42

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Vi khuẩn HP 5Hình 1.2 HP bám dính trên bề mặt tế bào dạ dày: mũi tên 6Hình 1.3 Sơ đồ nguyên lý nhiễm trùng HP và sinh bệnh học 8Hình 1.4 Phân loại tổn thương trên nội soi viêm dạ dày theo phân loại của hệ

thống Sydney 12Hình 1.5 Phân loại tổn thương mô học theo hệ thống Sydney: viêm cấp tính,

viêm mãn tính, viêm dạ dày teo, dị sản ruột và mật độ HP 13Hình 1.6 Que thử test Clo 14

ĐẶT VẤN ĐỀ

Helicobacter pylori (HP) là một bệnh nhiễm trùng đường tiêu hóa phổbiến nhất trên thế giới, với tỉ lệ mắc xấp xỉ 50%,tuy nhiên đa số trẻ nhiễm HPđều là không triệu chứng [1] Tỷ lệ mắc bệnh 3-10% dân số mỗi năm ở cácnước đang phát triển và khoảng 0,5% ở các nước phát triển [2] Ở Việt Nam,hơn 70% dân số người lớn khỏe mạnh nhiễm HP [3] và theo nghiên cứu củaNguyễn Văn Bàng tỉ lệ nhiễm HP ở trẻ em Việt Nam xấp xỉ 40% [4]

Tại Việt Nam theo một số nghiên cứu tỉ lệ viêm dạ dày tá tràng ở trẻ em

có biểu hiện triệu chứng đường tiêu hóa trên là 39,6% trong số đó tỉ lệ trẻ dươngtính với HP là 44,4% [5] hay theo một nghiên cứu khác thì tỉ lệ nhiễm HP ở trẻ cótriệu chứng đường tiêu hóa trên là 66,7% [6] Các biểu hiện lâm sàng thường gặptrong viêm dạ dày ở trẻ là đau bụng, ợ hơi ợi chua, đầy chướng bụng, buồn nôn,nôn, Biến chứng nhiễm HP thường gặp ở người lớn là loét dạ dày tá tràng, xuấthuyết tiêu hóa như nôn máu đi ngoài phân đen hay nguy hiểm hơn là ung thư dạdày tá tràng.Ti lệ ung thư dạ dày do nhiễm HP ở trẻ em là rất thấp tuy nhiênnhiễm HP từ giai đoạn niên thiếu có thể dẫn đến viêm teo niêm mạc dạ dày và làmtăng nguy cơ ung thư dạ dày ở lứa tuổi muộn hơn [7] Nhiễm HP không chỉ liênquan đến các bệnh đường tiêu hóa lành tính như viêm loét dạ dày tá tràng mà cònliên quan đến những bệnh lý ác tính của mô bạch huyết hay niêm mạc như ulympho, ung thư biểu mô tuyến dạ dày Mặt khác, Nhiễm HP còn là nguyên nhândẫn đến một số bệnh ngoài hệ tiêu hóa khác như thiếu máu thiếu sắt, thiếu vitaminB12 và ban xuất huyết giảm tiểu cầu vô căn [8] Vì vậy, điều trị HP có vai tròquan trọng trong việc dự phòng các biến chứng do HP gây ra

Hình ảnh tổn thương viêm dạ dày thường gặp nhất trên nội soi là tình trạngphù nề, sung huyết (94,2%) và niêm mạc lần sần dạng hạt (69,9%) [9] trong đóviêm dạ dày nhiễm HP hình ảnh nội soi thường gặp nhất là viêm dạ dày dạnghạt Tổn thương trên mô bệnh học chủ yếu là viêm toàn bộ dạ dày 96,2%trong đó mức độ viêm dạ dày vừa và nặng là chủ yếu [10] Sau khi nhiễm HP

cấp tính phần lớn tiến triển thành viêm dạ dày mãn tính hoạt động trong đóđặc trưng mô bệnh học là tế bào đơn nhân, chủ yếu là tế bào lympho, tế bàoplasma và đại thực bào Tỷ lệ dị sản, loạn sản, lymphoma và ung thư biểu môtuyến dạ dày rất hiếm gặp ở trẻ em.

Việc sử dụng rộng rãi và không phù hợp kháng sinh trong điều trị cácbệnh lý nhiễm trùng nói chung và nhiễm HP nói riêng dẫn đến tình trạng khángthuốc tăng lên đáng kể Tỷ lệ HP kháng metronidazole trong các nghiên cứutrên trẻ em dao động từ 15,8 đến 72% Tỷ lệ kháng Clarithromycin ở trẻ emViệt Nam là 50,9 – 87,5% [5] [11] Chính tình trạng kháng kháng sinh lànguyên nhân chính gây nên việc thất bại trong điều trị viêm dạ dày nhiễm HP.Điều trị viêm loét dạ dày tá tràng nhiễm HP đã có nhiều nghiên cứu trong nướccũng như thế giới Tuy nhiên chưa có một nghiên cứu nào đưa ra tiêu chuẩn cụthể về việc điều trị viêm dạ dày nhiễm HP không kèm theo loét, kết hợp vớitình trạng kháng kháng sinh đang ngày càng tăng làm giảm khả năng diệt trừthành công HP cũng như điều trị thành công viêm dạ dày Vì vậy, câu hỏi đượcđặt ra là “Đối với các bệnh nhân viêm dạ dày có nhiễm HP trường hợp nàocần sử dụng phác đồ diệt HP và trường hợp nào không cần sử dụng phác đồ

diệt HP?’’ Để trả lời câu hỏi này, chúng tôi tiến hành đề tài “Nhận xét kêt

quả của hai phác đồ điều trị viêm dạ dày nhiễm Helicobacter pylori ở trẻ em” được thực hiện với hai mục tiêu sau:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, hình ảnh nội soi và giải phẫu bệnh viêm dạ dày không kèm theo loét có nhiễm Helicobacter pylori ở trẻ em.

2 Nhận xét kết qủa điều trị của phác đồ điều trị viêm dạ dày có diệt Helicobacter pylori và không diệt Helicobacter pylori về triệu chứng lâm sàng từ đó tìm mối liên quan giữa sự cải thiện triệu chứng lâm sàng và hiệu quả diệt Helicobacter Pylori.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1.1 Dịch tễ học

Việc phân lập và nuôi cấy vi khuẩn HP từ niêm mạc dạ dày người

bởi Warren và Marshall năm 1983 [12] là một sự kiện quan trọng trong

lịch sử y học hiện đại: mở ra kỷ nguyên mới cho việc điều trị hiệu quảbệnh lý dạ dày tá tràng Năm 2005, hai nhà khoa học này đã được giảithưởng Nobel y học cho những đóng góp to lớn của mình

1.1.1.1 Phương thức và nguồn lây truyền

- Nguồn truyền nhiễm của HP chủ yếu là người Nhiều nghiên cứu chokết luận rằng tỉ lệ nhiễm HP cao ở những gia đình có người mang vi khuẩn

HP có hoặc không có biểu hiện bệnh lý dạ dày tá tràng [13]

- Có 3 phương thức lây truyền vi khuẩn chủ yếu:

+ Đường miệng – miệng: Vi khuẩn từ dạ dày theo chất nôn hoặc tràongược lên khoang miệng vì vậy miệng trở thành ổ chứa vi khuẩn, nước bọt trởthành nguồn truyền nhiễm vi khuẩn Nghiên cứu ở Anh (năm 2002) thấy 68%trẻ nhiễm HP có thấy HP ở cao răng [13] [4]

+ Đường phân – miệng: Bằng phương pháp PCR và ELISA phát hiện

HP trong phân đã chứng minh đường lây truyền qua đường phân – miệng đặcbiệt trong điều kiện vệ sinh kém [4]

+ Đường dạ dày – miệng: đây là đường lây truyền quan trọng vì trẻ emthường hay nôn trớ các chất tiết trong dạ dày ra môi trường bên ngoài kết hợpvới thói quen vệ sinh kém tạo điều kiện để lây truyền vi khuẩn [4]

1.1.1.2 Ti lệ và tần suất mắc bệnh

HP là một loại vi khuẩn phổ biến và tỉ lệ nhiễm xấp xỉ 50% dân số thếgiới Tỷ lệ nhiễm cũng rất khác nhau giữa các quốc gia; ví dụ tỉ lệ cao ở các

nước Mỹ La Tinh (75-83%); trái ngược với tỉ lệ nhiễm thấp ở Nhật Bản (39,6%)

và ở Mỹ (17,1%) [14] Tỷ lệ lưu hành ở các nước phát triển thấp hơn các nướcphát triển dao động từ 25-80% [15] Xu hướng theo thời gian tỉ lệ nhiễm HPgiảm ở các nước phát triển do đó cũng giảm tần suất mắc phải ở trẻ nhỏ Đặcđiểm dịch tễ của loét dạ dày tá tràng cũng như tỉ lệ ung thư dạ dày cũng giốngnhư viêm dạ dày cũng có xu hướng giảm ở các nước phát triển [4]

Tần suất mắc viêm dạ dày tá tràng ở trẻ em thấp hơn khoảng 3-3,5% sovới ở người lớn Viêm, loét dạ dày tá tràng ở trẻ em thường tiên phát và mạntính, tổn thương hay gặp khu trú ở tá tràng, nguyên nhân gây bệnh chủ yếu là

do HP [16] [20]

Bảng 1.1 Tỉ lệ nhiễm HP ở trẻ em ở Việt Nam và một số nước

Tên tác giả, nước, năm công bố Số bệnh nhânnghiên cứu Tỉ lệ nhiễm HP(%)Nguyễn Văn Ngoan, Việt Nam – 2004 [18]

67,566,854,24,964,2

1.1.2 Đặc điểm của HP

HP là xoắn khuẩn gram âm, có dạng chữ S, thuộc loại hiếu khí, kích

thước ngắn từ 0,2 – 0,5 µm, có 4 – 6 lông có vỏ bọc mọc ra từ một đầu cực, diđộng Trong ống nghiệm, vi khuẩn phát triển chậm, có thể nuôi cấy trên môitrường thạch máu hoặc môi trường chọn lọc như môi trường của Skirrowđược ủ 37ºC nồng độ O2 5% trong 3-7 ngày Các khuẩn lạc có kích thướcđồng đều, mờ Nếu nuôi cấy môi trường ít lý tưởng hơn, đôi khi có thể nhìnthấy dạng coccoid của vi khuẩn HP trong môi trường nuôi cấy –dạng khônghoạt động liên quan đến việc truyền HP và tái phát ở bệnh nhân sau khi điềutrị kháng sinh [23]

Ngoài đặc tính hình thái, vi khuẩn có đặc trưng hóa học là catalase,

oxyase và urease dương tính Urease dường như rất quan trọng cho sự tồn tại

và xâm lấn của nó; urease được sản xuất rất nhiều, chiếm hơn 5% tổng trọnglượng protein của vi khuẩn Hoạt động urease của HP rất quan trọng trên lâmsàng vì nó tạo cơ sở cho một số xét nghiệm xâm lấn và không xâm lấn trongchẩn đoán nhiễm HP

Hình 1.1 Vi khuẩn HP (nguồn: https://vicare.vn/)

1.1.3 Độc lực và yếu tố vật chủ

Sự thích nghi của HP – urease, khả năng vận động, bám dính vào biểu

mô dạ dày là những yếu tố cho phép nó tồn tại và nảy nở sinh sôi trong môitrường dạ dày Sự gián đoạn hoạt động của urease, sự di chuyển của vi khuẩn

và sự gắn kết ngăn chặn sự xâm nhập của HP [24]

Urease vi khuẩn thủy phân ure dạ dày để tạo thành amoniac giúp trunghòa acid dạ dày và tạo thành lớp màng bảo vệ xung quanh vi khuẩn, cho phép nóxâm nhập vài lớp niêm mạc dạ dày Một gen cụ thể (urel) tồn tại trong cụm genurease của HP mã hóa cho kênh ure phụ thuộc pH [25] Khi độ pH bên ngoài của

vi khuẩn giảm xuống, kênh ure cho phép sự di chuyển của ure để duy trì độ pHnội bào được thuận lợi giúp vi khuẩn tồn tại trong môi trường acid

Hình dạng xoắn ốc của nó, Flagella và enzym mucolytic giúp vi khuẩn đi

qua lớp chất nhầy vào biểu mô dạ dày.HO có 2 đến 6 lông roi đặc trưng bởi hailoại flagellin proteins là flaA và flaB cần thiết cho sự vận động nhanh chóng vàviêm nhiễm niêm mạc dạ dày Mặt khác mucin dạ dày dường như đóng vai trò làmột loại kháng sinh tự nhiên bảo vệ vật chủ chống lại nhiễm HP [26].

HP sau đó gắn vào các tế bào biểu mô dạ dày bằng phương pháp kết dínhqua trung gian đặc hiệu(hình 1.1.3) Mặc dù sự gắn kết phụ thuộc vào sự gắnkết của chất kết dính trên bề mặt vi khuẩn với các thụ thể tế bào biểu mô cụthể, yếu tố vật chủ có thể điều chỉnh quá trình này

Hình 1.2 HP bám dính trên bề mặt tế bào dạ dày: mũi tên

(nguồn: uptodate)

HP tạo ra các yếu tố gây bệnh nghi ngờ bao gồm urease, cytotoxin khôngbào, catalase và lipopolysacarit (LPS) Urease, một kháng nguyên mạnh, làmtăng sản xuất immunoglobulin G và immunoglobulin A Biểu hiện củacytotoxin không bào, gây ra các cytokine gây viêm, có thể liên quan đến tìnhtrạng viêm rõ rệt hơn và tăng xu hướng gây bệnh Catalase giúp HP tồn tạitrong vật chủ bằng cách ngăn chặn sự hình thành các chất chuyển hóa oxyphản ứng từ hydro peroxide Màng ngoài LPS của HP là một chất cảm ứng ítmạnh hơn của tầng bổ sung của vật chủ

Kháng nguyên liên quan đến Cytotoxin (CagA) có lẽ là yếu tố độc lực

quan trọng nhất trong nhiễm trùng HP Một cá nhân bị nhiễm các chủng âmtính CagA chỉ có khả năng bị viêm dạ dày mãn tính và chỉ có một cơ hội nhỏphát triển bệnh loét dạ dày hoặc ung thư dạ dày Ngược lại, nhiễm trùng cácchủng dương tính với CagA làm tăng đáng kể nguy cơ mắc bệnh loét dạ dày

và ung thư dạ dày Chuyển protein CagA vào các tế bào biểu mô dạ dày gây

ra sự sắp xếp lại tế bào chủ và làm thay đổi tín hiệu tế bào và kiểm soát chu

kỳ tế bào Hơn nữa, các chủng dương tính với CagA được biết là gây ra biểuhiện của enzyme chỉnh sửa DNA, dẫn đến sự tích lũy các đột biến trong thuốc

ức chế khối u p53 [27] Tỉ lệ kháng metronidazole ở nhóm cagA(-) cao hơn sovới nhóm cagA(+) có ý nghĩa thống kê với p =0,0089 [11]

VacA (Vacuolating cytotoxin A): độc tố VacA được tiết ra từ p33 và p55tạo thành một oligomeric- phức hợp cắm vào màng tế bào chủ và chọn lọckênh anion giải phóng các chất cho sự phát tiển của vi khuẩn Ngoài ra, VacAphá vỡ sự cân bằng của sự tăng sinh và chết của tế bào do ảnh hưởng đến cácgen điều hòa chu kỳ tế bào Nó có thể gây ra phản ứng viêm cấp tính thông quacảm ứng tế bảo của IL-8 [28] Tất cả các chủng HP mang protein mã hóa VacAsản xuất, với nhiều mức độ khác nhau được xác định bởi các kiểu gen khácnhau Đối với kiểu gen s1/m, VacA rất tích cực và có liên quan đến mức độ tổnthương niêm mạc dạ dày: viêm, teo và ung thư biểu mô, trong khi chủng s2/m2

ít độc tính hơn [29]

1.2 Viêm dạ dày có nhiễm HP

1.2.1 Cơ chế bệnh sinh

HP xâm nhập dạ dày nhờ vào đặc điểm cấu tạo và các yêu tố bám dính

mà vi khuẩn có thể bám dính vào tế bào biểu mô niêm mạc dạ dày từ đó xâmnhập vào lớp nhầy bao phủ niêm mạc dạ dày Nhờ khả năng tiết men urease

có tác dụng phân hủy ure gây kiềm hóa môi trường xung quanh vi khuẩn giúpcho vi khuẩn tồn tại và tránh được sự tấn công của acid HCl, pepsin luôn cótrong lòng dạ dày [30]

Sau khi HP đi vào dạ dày của vật chủ, bốn bước quan trọng đối vi khuẩn

để thiết lập sự xâm chiếm thành công, nhiễm trùng dai dẳng và gây bệnh:

- Xâm nhập và sống trong môi trường acid dạ dày

- Di chuyển về phía các tế bào biểu mô bằng sự vận động qua trung giancủa Flagella

- Dính vào tế bào vật chủ bởi chất kết dính/ thụ thể

- Gây tổn thương mô bằng cách giải phóng các độc tố [31]

Hình 1.3 Sơ đồ nguyên lý nhiễm trùng HP và sinh bệnh học.

Các hoạt động urease và vận động qua trung gian Flagella, HP tạo điềukiện cho sự tồn tại và di chuyển của nó về phía gel nhầy phía trên biểu mô,sau đó là một số chất kết dính, bao gồm protein liên kết kháng nguyên máu A,chất kết dính axit sialic và các protein màng ngoài khác tương tác với thụ thểtrên các tế bào biểu mô chủ

Sau khi thực dân hóa thành công, các độc tố có khả năng gây bệnh của

HP như ure, LPS, CagA, VacA, gây tổn thương niêm mạc đồng thời giảiphóng hàng loạt các chết trung gian gây viêm Interleukin (IL1-6-8…) và cácyếu tố hoại tử u (TNF-α), leucotrien,…Các yếu tố IL 1,6,8 vừa có tác dụng), leucotrien,…Các yếu tố IL 1,6,8 vừa có tác dụngtăng cường quá trình bám dính của bạch cầu, thu hút bạch cầu tới ổ viêm.Đồng thời IL1,8 có tác dụng thu hút các tế bào lympho T chuyển tế nào T

thành T giúp đỡ có khả năng tiết ra các Interleukin Các interleukin còn có tácdụng hoạt hóa bổ thể Quá trình đáp ứng miễn dịch còn thu hút bạch cầu đặcbiệt là các lympho B sản xuất globulin miễn dịch đặc hiệu IgG, IgA [32]

1.2.2 Chẩn đoán

1.2.2.1 Triệu chứng lâm sàng

Nhiễm Helicobacter Pylori không chỉ gây triệu chứng tại đường tiêu hóa

mà còn gây tổn thương ở bên ngoài đường tiêu hóa

 Biểu hiện tại đường tiêu hóa

- Đau bụng: Đau bụng âm ỉ liên tục, thường xuyên lặp lại ảnh hưởng đếnsinh hoạt bình thường của trẻ Đau bụng trong viêm dạ dày là đau bụng tái diễn và

là dấu hiệu lâm sàng hay gặp nhất Đau bụng có thể khu trú vùng thượng vị hoặcquanh rốn kéo dài có liên quan đến bữa ăn (dấu hiệu quan trọng của viêm dạ dày) Định nghĩa đau bụng tái diễn là có ít nhất 3 cơn đau làm ảnh hưởng đếncác hoạt động bình thường của trẻ, xuất hiện tái đi tái lại trong khoảng thờigian 3 tháng trong năm [33]

Theo một nghiên cứu lâm sàng ở Mỹ, đau bụng chiếm 40% ở trẻ nhiễm

HP và 9% số trẻ làm nội soi đường tiêu hóa trên [34] Nghiên cứu của tác giảNguyễn Hồng Thúy cũng cho thấy triệu chứng đau bụng tái diễn ở trẻ nhiễm

HP 87-96%, chậm tiêu đầy bụng chiếm 64,5% [35]

- Nôn, buồn nôn: hai dấu hiệu lâm sàng hay gặp và có khi là dấu hiệuduy nhất ở trẻ dưới 3 tuổi

- Ở trẻ lớn, có thể có cảm giác khó chịu trong khi ăn, đầy tức, khó thởchướng bụng làm cho trẻ ngừng ăn do chức năng dạ dày bị tổn thương dẫn tớiviệc thức ăn chậm tiêu hoặc tiêu hóa không hết Việc đầy bụng khó tiêuthường kéo dài khiến bệnh nhân biếng ăn, ăn không ngon

- Cảm giác nóng rát vùng thượng vị

- Ợ hơi, ợ chua: thường là dấu hiệu gặp ở những bệnh nhân bị bệnh trong

thời kỳ đầu.

* Biến chứng của viêm dạ dày nhiễm HP:

- Xuất huyết tiêu hóa cấp với biểu hiện nôn ra máu hoặc đi ngoài phânđen là 2 dấu hiệu phổ biến hay gặp ở bệnh nhân viêm dạ dày nhiễm HP Tỉ lệxuất huyết tiêu hóa chiếm 10,5% và thiếu máu chiếm 9,1% trên bệnh nhi viêm

dạ dày mạn tính do HP [18] Đa số các trường hợp chỉ biểu hiện thiếu máu nhẹ

và vừa Trong nghiên cứu của Nguyễn Văn Ngoan tỉ lệ xuất huyết tiêu hóachiếm 10,5% và thiếu máu chiêm 9,1% bệnh nhân viêm dạ dày do HP [18]

- Loét dạ dày: được xác đinh khi tổn thương khuyết niêm mạc với đườngkính ít nhất 5mm và HP được xem là tác nhân chính gây loét dạ dày tá tràng.Trẻ em nhiễm HP thường không triệu chứng, chỉ có một phần nhỏ có triệuchứng lâm sàng và phần nhỏ trong số đó có biến chứng loét dạ dày tá tràng

- Thủng tá tràng do loét

- Trào ngược dạ dày thực quản: mối liên quan giữa nhiễm HelicobacterPylori và luồng trào ngược dạ dày thực quản còn nhiều tranh cãi không chỉxảy ra ở trẻ em mà còn ở người lớn

- Ung thư dạ dày: Ung thư dạ dày và nhiễm HP được chứng minh trongnhiều nghiên cứu ở người lớn Ung thư dạ dày tá tràng là bệnh ít gặp ở lứatuổi trước 40 vì vậy bệnh lý ung thư dạ dày tá tràng do HP hầu như không gặp

ở trẻ em Tuy nhiên, nhiễm HP ở thời gian niên thiếu có thể dẫn đến viêm teoniêm mạc dạ dày – tăng nguy cơ ung thư dạ dày ở lứa tuổi muộn hơn [7]

 Biểu hiện ngoài đường tiêu hóa

Nhiễm HP gây ra các đáp ứng miễn dịch vì vậy có nhiều nghiên cứuchỉ ra rằng có mối liên quan giữa nhiễm HP và thiếu máu thiếu sắt, xuất huyếtgiảm tiểu cầu miễn dịch, suy dinh dưỡng [36]

- Mối liên quan giữa nhiễm HP và xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch đượcGasbarrini mô tả lần đầu tiên trên người lớn [37] Nhiều nghiên cứu ở trẻ em đãchỉ ra mối quan hệ chặt chẽ giữa xuất huyết giảm tiểu cầu và nhiễm HP và sự tăng

trở lại giá trị bình thường số lượng tiểu cầu sau khi điều trị HP [38] [39].

- Thiếu máu thiếu sắt và tình trạng nhiễm HP được chứng minh là có liênquan đến nhau thông qua các nghiên cứu Cơ chế thiếu máu thiếu sắt trongnhiễm HP chưa rõ ràng, nhiều giả thiết cho rằng sắt được vi khuẩn sử dụngtrong quá trình chuyển hóa để xâm nhập và cơ thể vật chủ [40]

- Một số biểu hiện ngoài đường tiêu hóa khác được cho rằng có liênquan tới tình trạng nhiễm HP như viêm long đường hô hấp trên, viêm quanhrăng, dị ứng thức ăn, chậm phát triển thể chất, suy dinh dưỡng Tuy nhiênchưa có đủ bằng chứng để khẳng định những biểu hiện này

1.2.2.2 Hình ảnh ảnh nội soi : đánh giá tổn thương dựa trên tiêu chuẩn của

hệ thống Sydney năm 1990 [41]

Tổn thương nội soi thường gặp nhất là hình ảnh phù nề xung huyết(94,2%), niêm mạc lần sần dạng hạt (69,9%) [9] Các tổn thương khác ít gặphơn như tăng tiết dịch nhầy, trợt phẳng, trợt lồi và trào ngược dịch mật

Mô tả nội soi về viêm dạ dày cấp tính theo hệ thống Sydney được chia thànhphù nề, xuất tiết, xói mòn và xuất huyết Ngược lại, chẩn đoán nội soi và phân loạiviêm dạ dày mãn tính là đáng tin cậy tùy thuộc vào người quan sát

Mô tả tổn thương dạ dày trên nội soi thường gặp:

+ Phù nề, sung huyết, tiết dịch: Niêm mạc dạ dày mấttính nhẵn bóng, hơi lần sần, có từng mảng sung huyết, dễchảy máu khi chạm đèn soi

+ Trợt phẳng: Niêm mạc dạ dày có nhiều chỗ trợt nôngtrên có giả mạc bám hoặc những vết trợt nông trên niêm mạc

+ Trợt lồi: Có những mắt nổi gồ lên trên bề mặt niêmmạc dạ dày, ở đỉnh hơi lõm xuống hoặc niêm mạc dạ dàyphù, nền phì đại trên có trợt

+ Nodule: niêm mạc dạ dày lần xần dạng hạt

+ Chảy máu: có những chấm xuất huyết hoặc đám

xuất huyết trên bề mặt niêm mạc dạ dày hoặc bầm tím dochảy máu trong niêm mạc.

+ Trào ngược dịch mật: niêm mạc phù nề, sung huyết,phì đại và có nhiều dịch mật trong dạ dày

+ Teo niêm mạc: Các nếp niêm mạc mỏng khi không bơmhơi căng và nhì nthaays các mạch máu Co thể nhìn thấy dị sảnruột là những mảng màu trắng

+ Phì đại nếp niêm mạc: niêm mạc mất tính nhẵn bóng,nếp niêm mạc nổi to và không xẹp khi bơm hơi [41]

Hình 1.4 Phân loại tổn thương trên nội soi viêm dạ dày (H&E, x400)

theo phân loại của hệ thống Sydney

(A) Bình thường, (B) viêm dạ dày nông, (C) viêm dạ dày teo, (D) dị sản ruột

Chuyển thể từ Schindle

1.2.2.3 Hình ảnh tế bào học

Các mẫu sinh thiết được thực hiện để kiểm tra mô bệnh học được lấy ở 2

vị trí thân vị và hang vị Các mẫu được nhuộm bằng hematoxylin và eosin đểđánh giá mức độ viêm dạ dày và tình trạng nhiễm HP được xác định bởi nhuộmGiemsa Nhận dạng HP bằng kính hiểm vi ánh sáng tạo điều kiện thuận lợi sovới nhuộm Giemsa Mật độ HP: hoạt động (xâm nhập tế bào đa nhân), viêm(thâm nhiễm tế bào đơn nhân), các tuyến bị teo và dị sản ruột [42]

Phân loại của Sydney ban đầu về viêm dạ dày phân chia thành viêm dạdày cấp tính, mãn tính và đặc biệt, và phân loại viêm mãn tính, hoạt độngbạch cầu trung tính, teo, mật độ IM và HP thành các loại nhẹ, vừa và nặng.[41] Hệ thống Sydney đã giới thiệu thang điểm tương tự trực quan để đánhgiá mức độ nặng về mô học (Bảng 3) [43] Các đặc điểm mô học của niêmmạc dạ dày được ghi nhận bằng cách sử dụng điểm số hệ thống Sydney cậpnhật, nghĩa là 0 = không, 1 = nhẹ, 2 = trung bình và 3 = nặng và được ứngdụng nhiều trong thực hành lâm sàng [46].

Hình 1.5 Phân loại tổn thương mô học theo hệ thống Sydney: viêm cấp tính, viêm mãn tính, viêm dạ dày teo, dị sản ruột và mật độ HP [43] 1.1.3 Chẩn đoán nhiễm HP

đồ, một xét nghiệm vô cùng quan trọng và ý nghĩa trong tình trạng khángkháng sinh hiện nay, đặc biệt cần thiết cho những bệnh nhân điều trị khônghiệu quả hoặc bệnh tái phát nhiều lần

Hình ảnh tổn thương thường gặp nhất trong viêm dạ dày nhiễmHelicobacter là viêm lần sần dạng hạt Tuy nhiên chỉ khoảng 50% các trườnghợp viêm dạ dày có thể thấy tổn thương trên hình ảnh nội soi

- Test Urease nhanh

Test urease nhanh (RUT) xác định hoạt độ men urease theo cơ chế menurease của HP trong mẫu mô dạ dày vào môi trường lỏng (test maison, CUtest) hoặc bán đặc (CLOtest, HUT test) hoặc trên một cái màng có chứaurease và chất chỉ thị màu, men urease của HP sẽ chuyển urease thànhammoniac (NH3) làm thay đổi chất chỉ thị màu theo phản ứng:

Ure + H20 Urease→ CO2 + NH3NH3 → chỉ thị màu → đổi màu chỉ thị từ vàng sang đỏ

Hình 1.6 Que thử test Clo (nguồn: internet)

Trong các loại test trên thì Việt Nam thường sử dụng CLO test Đây làmột thử nghiệm nhanh chóng, rẻ tiền, đơn giản hữu hiệu và kết quả nhanh trongvòng 1h trong chẩn đoán nhiễm HP Độ nhạy và độ đặc hiệu của test lần lượt làkhoảng 90 và 95% [1] khi chỉ lấy một mẫu ở hang vị và tăng thêm 4,5% khisinh thiết 2 mẫu ở hạng vị và thân vị [44]

- Nuôi cấy vi khuẩn

Trong chuẩn đoán nhiễm HP, nuôi cấy là phương pháp đặc hiệu nhất vàđược coi là tiêu chuẩn vàng có độ đặc hiệu 100% [45] Nuôi cấy còn cho biếtmật độ cuả HP, cấu trúc gen của các chủng HP khác nhau và hình dạng của

vi khuẩn khi thoái hóa Tuy nhiên độ đặc nhạy của thử nghiệm là không cao

Vì vậy chỉ thực hiện trong trường hợp điều trị thất bại, nuôi cấy làm khángsinh đồ nhằm hướng dẫn điều trị thích hợp hay đánh giá tình trạng khángthuốc của vi khuẩn đối với kháng sinh

Tại Việt Nam kết quả nuôi cấy chẩn đoán nhiễm HP thấp so với các thửnghiệm khác, nuôi cấy có kết quả dương tính từ 36,8% đến 68,7% [44]

- Xác định acid nhân của vi khuẩn (AND)

Phản ứng khuếch đại gen cho phép phát hiện chuỗi AND đặc hiệu trongmẫu sinh thiết dạ dày, trong dịch dạ dày hoặc trong phân Phương pháp này

có thể phát hiện mật dộ vi khuẩn thấp < 106 vi khuẩn trong 1 gam phân Tuynhiên lại không xác định được vi khuẩn sống Vì vậy nó được sử dụng để theodõi sau điều trị để phát hiện sự hiện diện của vi khuẩn với mật độ thấp

Trước khi điều trị thì độ nhạy và độ đặc hiệu của phương pháp này thay

đổi từ 80 - 97% và từ 83 - 100% [44].

- Chẩn đoán mô bệnh học

Mô bệnh học được sử dụng rộng rãi để chẩn đoán nhiễm HP với cácphương pháp nhuộm Heamatoxyline và eosin (HE), Giemsa,…nhuộm bạc chohình ảnh HP rõ nhất Để tăng độ nhạy của thử nghiệm, ngoài các phươngpháp nhuộm thông dụng nêu trên, có thể dùng nhuộm hóa mô miễn dịch vàmẩu mô sinh thiết cần được lấy đủ kích thước Phương pháp nhuộm hóa mômiễn dịch nhờ kháng thể kháng HP đa dòng hoặc đơn dòng

Chẩn đoán mô bệnh học không chỉ đánh giá những tổn thương của niêmmạc dạ dày mà còn đánh giá những thay đổi mô bệnh học của niêm mạc dạdày trước và sau điều trị diệt HP

Tại Việt Nam, chẩn đoán mô bệnh học phát hiện HP cho kết quả là 34,6– 91,42% [44] Theo một nghiên cứu thì độ nhạy và độ đặc hiệu của phươngpháp lần lượt là 95 và 98% [46]

- Phản ứng chuỗi Polymerase PCR (Polymerase Chained Reaction)

PCR là một thử nghiệm khuếch đại chọn lọc một mẫu AND đích thànhhàng tỷ bản sao để có thể phát hiện được Mẫu bệnh phẩm được khuếch đại từnhững prime mồi hoặc là những AND đơn được bắt cặp với chuỗi AND đích

có sự tham gia xúc tác của men Taq polymerase (một loại men chịu đượcnhiệt độ trích từ vi khuẩn Thermus aquaticus)

Theo một số nghiên cứu thì PCR có độ nhạy và độ đặc hiệu của PCR là 98% và 100% [9] kỹ thuật chẩn đoán tiên tiến Ngoài việc chẩn đoán nhiễm HPtrước điều trị, PCR còn dùng để theo dõi sau điều trị diệt HP, PCR có thể phânbiệt được sự khác nhau giữa tái nhiễm và tái phát hoặc một nhiễm khuẩn kết hợp

85-1.1.3.2 Các phương pháp không xâm nhập

- UBT: Urea Breath test: nghiệm pháp thở 13 C hoặc 14 C

Nghiệm pháp thở UBT cho đến nay được xem là tiêu chuẩn vàng và đã

trở thành một thử nghiệm phổ biến không xâm hại trong chẩn đoán và đánhgiá kết quả diệt HP Test UBT là phương pháp không xâm hại, đơn giản, dễ

áp dụng, độ nhạy và độ đặc hiệu cao, đặc biệt bệnh nhân dễ chịu hơn so vớicác phương pháp khác trong nội soi vì vậy rất thuận tiện cho chẩn đoán ở trẻ

em [13] Độ nhạy và độ đặc hiệu của UBT lần lượt là khoảng 88 đến 95% và

95 đến 100% [47] Kết quả âm tính giả có thể gặp ở những bệnh nhân đangdùng PPI, bismuth hoặc kháng sinh và trong tình trạng đang có xuất huyếttiêu hóa do loét dạ dày [48] vì vậy cần dừng ít nhất 2 tuần sau khi dừng PPI

và 4 tuần sau dừng kháng sinh test mới có giá trị chẩn đoán

- Chẩn đoán huyết thanh

Chẩn đoán huyết thanh bằng phương pháp ELISA (Enzyme LinkedImmuno Sorbent Assay) để phát hiện kháng thể IgG kháng HP Hiện nay cónhiều bộ kit khác nhau dùng để chẩn đoán nhiễm HP và độ nhạy, độ đặc hiệucũng khác nhau tùy theo từng bộ

Tỷ lệ lưu hành tại địa phương của HP ảnh hưởng đến giá trị dự đoán kếtquả dương tính của kết quả Ở nhiều nơi có tỉ lệ nhiễm HP dưới 20% thì xétnghiệm huyết thanh có nhiều khả năng là dương tính giả Do đó cần phối hợpvới các xét nghiệm phân hoặc test thở để xác nhận kết quả phù hợp trước khiđiều trị Chẩn đoán huyết thanh học không đáng tin cậy trong việc phân biệtgiữa nhiễm trùng hiện tại hay qua khứ Xét nghiệm ELISA định lượng thườngđược sử dụng trong các nghiên cứu và ít khi được thực hiện trong thực hànhlâm sàng

- PCR chẩn đoán HP trong phân

Thử nghiệm này dùng kỹ thuật PCR để tìm HP trong phân Độ nhạycủa test phát hiện kháng nguyên trong phân là 98% và 99%.Phương pháp này có giá trị khi sử dụng ở trẻ dưới 2 tuổi dokhả năng hợp tác của trẻ làm test thở còn chưa tốt Tuy nhiêntest này khó thực hiện trên bệnh nhân ăn nhiều chất xơ và giá thành còn caonên thường chỉ sử dụng trong các nghiên cứu [49]

- Phát hiện kháng nguyên trong phân HpSA

Đây là test mới dùng kỹ thuật ELISA có tên Premier Platinum HpSA để pháthiện kháng nguyên HP trong phân Thử nghiệm này không chỉ giúp chẩn đoánnhiễm HP mà còn giúp theo dõi điều trị diệt HP với độ nhạy và độ đặc hiệu cao.Đối với trẻ em thì phương pháp này rất có ích trong nghiên cứu dịch tễhọc vì dễ thực hiện

1.2 Điều trị viêm dạ dày có nhiễm HP

1.2.1 Chỉ định điều trị

- Chỉ định điều trị bắt buộc

 Điều trị diệt HP cho tất cả các trường hợp viêm dạ dày nhiễmHelicobacter Pylori có loét

 Trẻ có tổn thương trên hình ảnh nội soi có test HP (+) mà gia đình

có người bị loét hoặc ung thư dạ dày có nhiễm HP

 Viêm dạ dày mạn tính biểu hiện bằng hình ảnh tổn thương viêm teocác tuyến dạ dày

 Trẻ bị thiếu máu thiếu sắt hoặc xuất huyết giảm tiểu tự miễn mạntính điều trị không hiệu quả cần tìm hiểu tình trạng nhiễm HP sau khi đã loạitrừ các nguyên nhân khác [50]

- Chỉ định cân nhắc

Trường hợp viêm dạ dày HP (+) không loét, giải thích gia đình điều trịviêm dạ dày bằng các thuốc giảm tiết acid và cân nhắc dùng kháng sinh điềutrị nhiễm HP

Đây là vấn đề gặp khó khăn trong thực hành lâm sàng vì không có tiêuchuẩn cụ thể nào trong nước và thế giới cho chỉ định điều trị Trên thế giớichủ yếu nghiên cứu điều trị chứng đầy bụng khó tiêu với HP(+)[50] và chưa

có nghiên cứu nào được công bố chính thức về chỉ định điều trị viêm dạ dày

HP (+) không loét mà chủ yếu điều trị được xem xét sau khi thảo luận với giađình trẻ nguy cơ tiềm ẩn khi nhiễm HP và nguy cơ có thể xảy ra trong quá

trình điêu trị như điều trị thất bại, tác dụng không mong muốn khi sử dụngkháng sinh [52]

1.2.2 Các thuốc điều trị

Phương pháp điều trị viêm dạ dày dựa trên cơ chế bệnh sinh là tình trạngmất cân bằng giữa yếu tố bảo vệ niêm mạc và các yếu tố tấn công như tìnhtrạng tăng tiết acid và nhiễm HP Vì vậy mục đích điều trị viêm dạ dày nhiễmHelicobacter Pylori không loét là giảm tiết acid và pepsin dạ dày, cân nhắcsau khi giải thích gia đình và tình trạng lâm sàng dùng kháng sinh diệt HP

1.2.2.1 Các thuốc giảm tiết acid HCl dịch vị

+ Các thuốc ức chế bơm Proton (PPIs: Proton Pump Inhibitors)

Các thuốc ức chế bơm Proton làm mất hoạt tính của bơm Proton haymen H+/K+ ATPase Đây là giai đoạn cuối cùng của quá trình bài tiết acid Sự

ức chế là không có khả năng hồi phục nên chỉ cần dùng một liều trong 24hcũng đủ ức chế hơn 90% lương bài tiết acid cơ bản hay kh bị kích thích Khidùng liều cao các thuốc PPIs sẽ gây giảm tiết acid mạnh hơn Theo một phântích thì dùng PPI với liều khuyến nghị 2 lần mỗi ngày sẽ có hiệu quả diệt trừ

HP tốt hơn dùng một lần mỗi ngày [53]

Các thuốc PPI có 2 thế hệ [16] [54]:

PPI thế hệ 1 thường dùng trên lâm sàng: Omeprazole, Lansoprazole vàPantoprazole

- Omeprazole: Thuốc bị hủy trong môi trường acid dạ dày vì vậy thuốc

được bào chế dưới dạng viên nang không tan ở dạ dày, chỉ hấp thu ở tá tràng

và ruột non Thuốc tác dụng vào giai đoạn cuối của sự tiết acid, có thể sửdụng 2 lần trên ngày và sử dụng tối đa 40mg/lần và nghiên cứu ở người lớnthuốc có thể ức chế trung bình 80% lượng acid được bài tiết ra do bất kỳ tácnhân kích thích nào [55] Thời gian điều trị loại trừ HP của Omeprazole từ 7-

14 ngày và liều dùng theo cân nặng từ 1-2 mg/kg/24h và được chia làm 2 liều,liều max 40 mg/liều (GOLD 2000, NASPGHAN/ESPGHAN)và thường được

sử dụng phối hợp với kháng sinh trong điều trị diệt HP.

- Lanzoprazole: lanzoprazole có tính chất dược lý và khả năng ức chế bài

tiết acid tương đương với omeprazole ở liều khuyến cáo: 0,7 -3 mg/kg/ngày(AAP 2013) Khả năng diệt HP của lanzoprazole cao hơn so với omeprazolekhi điều trị đơn độc

- Pantoprazole: tính chất dược lý tương tự như omeprazole và

lanzoprazole

PPI thế hệ 2 gồm Esomeprazole và Rabeprazole có hiệu quả giảm tiếtacid tốt hơn so với thế hệ 1 [54] [55]

- Esomeprazole: Esomeprazole là dạng đồng phân S của omeprazole và

cũng có tác dụng ức chế bơm proton thông qua việc gắn với H+/K+- ATPasenhưng khả năng kiểm soát pH dịch dạ dày tốt hơn thế hệ 1 Sau khi dùng vớiliều khuyến cáo theo lứa tuổi và cân nặng, Esomeprazole có khả năng duy trìpH>4 trong vòng 13h

- Rabeprazole: khả năng ức chế mạnh hơn các thuốc PPI thế hệ 1 ở liều

khuyến cáo do thuốc có khả năng ức chế sự di chuyển của HP Nếu bệnh nhân

sử dụng Rabeprazole thì cần cân nhắc sử dụng liều thấp nhấp có thể hoặcgiảm liều sau 2 đến 4 tuần [1]

Bảng 1.6 Phạm vi tuổi ở trẻ và chỉ định điều trị PPI được FDA chấp thuận

(nguồn: http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/

CommitteesMeetingMaterials/PediatricAdvisoryCommittee/

UCM216303.pdf)

+ Các thuốc kháng acid (antacides)

Các thuốc kháng acid tác dụng dựa trên phản ứng trung hòa acid dạ dày

và có tác dụng giảm đau nhanh làm tăng pH dạ dày do giảm HCl nhưng thờigian tác dụng ngắn, có khả năng kiềm hóa máu và không có tác dụng diệt trựctiếp HP [16]

Thành phần của thuốc gồm các muối và hydroxyte của các kim loạinhôm, magie, canxi: Al(OH)3- Nhôm hydroxyte, Mg(OH)2- Magie hydroxyte,NaHCO3 Natribicarbonate, CaCO3- Canxi bicarbonat…

+ Các thuốc đối kháng thụ thể histamin H2

Cơ chế tác dụng: ức chế cạnh tranh tác dụng của histamin tại thụ thể H2 ở tếbào thành dạ dày nên làm giảm thể tích bài tiết và giảm nồng độ acid dạ dày khi bịkích thích do thức ăn, histamin hoặc pentagastrin

Các thuốc nhóm này gồm cimetidine, Ranitidine, Famotidine, Nizatidine [55].

1.2.2.2 Thuốc kháng sinh điều trị diệt HP

- Amoxicillin: Thuốc bền vững trong môi trường acid dạ dày, có tác

đụng diệt khuẩn do thuốc gắn vào một hoặc nhiều protein gắn penicilin của vikhuẩn để ức chế tổng hợp thành tế bào vi khuẩn VI khuẩn sẽ bị phân hủy docác enzym tự hủy của thành tế bào vi khuẩn [55]

- Clazithromycin: Thuốc ức chế sự tổng hợp protein của vi khuẩn bằng

cách gắn với tiểu đơn vị 50S ribosom Có tác dụng ức chế sự tổng hợppolypeptid hay nói cách khác ức chế sự nhân lên của vi khuẩn [55]

- Tetracycline: kháng sinh phổ rộng có tác dụng kìm khuẩn do khả năng

ức chế quá trình tổng hợp của vi khuẩn Cơ chế do thuốc có khả năng gắn vàotiểu đơn vị 30S và ức chế chức năng ribosom của vi khuẩn ngăn cản sự gắn kếtaminoacyl tRNA làm ức chế quá trình tổn hợp protein Tetracyclin kết hợp vớicanxi và tạo thành phức hợp chelat bền vững – thành phần nhiều trong răng vàxương, làm hỏng men răng, răng có màu vàng, xám, nâu vĩnh viễn và ảnh hưởngxấu đến phát triển xương của trẻ Nếu dùng tetracyclin cho phụ nữ có thai đặcbiệt giai đoạn cuối của thai kì sẽ ngăn chăn sự phát triển xương của trẻ Do đó,tetracycline có chống chỉ định cho phụ nữ có thai và trẻ em dưới 8 tuổi [55,1349–1352]

- Metronidazole: Cơ chế tác dụng còn chưa thật rõ ràng Trong tế bào vi

khuẩn thuốc bị khử bởi nitroreductase của vi khuẩn thành các chất trung gianđộc với tế nào Các chất này liên kết cấu trúc xoắn làm ngừng quá trình saochép làm tế bào bị chết [55, 979–982]

- Levofloxacin:thuốc ức chế enzym topoisomerase II (DNA-gyrase)

và/hoặc topoisomerase IV là những enzym thiết yếu của vi khuẩn tham giaxúc tác trong quá trình sao chép, phiên mã và tu sửa DNA của vi khuẩn.Thuốc thường được dùng sau khi điều trị thất bại với phác đồ điều trị đầu tiên

và chỉ định sử dụng còn hạn chế do tác dụng phụ của thuốc lên sự phát triểncủa sụn và xương [55, 890–893].

- Các muối bismuth: Có 2 loại muối bismuth tan trong nước được sử dụng

điều trị Colloidal bismuth subcitrat (CBS) Tripotasium dicitrat bismuth (TDB)Hiện nay các muối bismuth được chế dưới dạng hòa tan tốt trong nướctác dụng chủ yếu tại chỗ, chỉ có một lượng rất nhỏ được hấp thu vào máu.Với vi khuẩn H pylori: thuốc có tác dụng diệt khuẩn trực tiếp do các vitinh thể nêu trên kết tụ bên trong và tại vách tế bào vi khuẩn làm cô đặc cácthành phần tế bào vi khuẩn tạo không bào

Theo khuyến cáo của hội Bắc Mỹ và châu Âu về điều trị diệt HP,Bismuth được chỉ định trong các phác đồ diệt HP kháng thuốc hoặc cho trẻ

em ở các quốc gia có tỉ lệ kháng kháng sinh cao và sẵn thuốc [50]

1.2.2.3 Probiotics

Probiotics hay lactobacillus acidophilus có tác dụng ức chế sự tấn côngcủa HP nên niêm mạc dạ dày, trong một số nghiên cứu tác giả nhận thấy cùngvới phác đồ điều trị HP, nếu bổ sung thêm L.acidophilus sẽ làm tăng hiệu quảđiều trị diệt HP đồng thời hạn chế khả năng bám dính của vi khuẩn HP vào tếbào biểu mô và những nguy cơ biến chứng liên quan đến HP so với phác đồkhông có bổ sung L.acidophilus Ngoài ra L.acidophilus còn có khả năng hạnchế tác dụng phụ của phác đồ điều trị

1.2.3 Phác đồ điều trị

Theo khuyến cáo của ACG 2017 và ESPGHAL and NASPGHAN (hiệphội Tiêu hóa, dinh dưỡng gan mật châu Âu và Bắc Mỹ) năm 2016 các thuốckháng sinh thường được sử dụng trong điều trị nhiễm HP là amoxicillin,Clarithromycin hoặc Tetracyclin và Metronidazole kết hợp với PPIs hoặcbismuth là lựa chọn đầu tay

Phác đồ 1: :theo hướng dẫn chẩn đoán và điều trị của hội dinh dưỡng,

tiêu hóa gan mật châu Âu/Bắc Mỹ năm 2016

Nhạy cảm CLA và MET PPI+AMO+CLA 14 ngày hoặc phác đồ

trình tự trong 10 ngày*

Nhạy cảm CLA và kháng MET PPI+AMO+CLA 14 ngày hoặc phác dồ có

bismuthNhạy cảm MET và CLA PPI+AMO+MET 14 ngày hoặc phác đồ có

bismuthKháng CLA và MET Liều cao PPI +AMO+MET 14 ngày hoặc

phác đồ có bismuth

phác đồ có bismuth

*Phác đồ trình tự

Amoxicillin + PPI trong 5 ngày

Metronidazole + Clarithromycin + PPI trong 5 ngày tiếp theo

Phác đồ 2: sau khi phác đồ 1 đã thất bại

STT KS nhạy cảm ban đầu Lựa chọn 1 Lựa chọn 2

AMO+MTE+PPI

AMO+MTE+PPIAMO+CLA+PPI

2 CLA và MTE Phác đồ trình tự Nội soi lần 2, nuôi

cấy vi khuẩn hoặcPhác đồ lai ghép hoặc

PPI+AMO+MTE 14ngày hoặc phác đồ cóbismuth

Lưu ý: Không sử dụng lại kháng sinh trong phác đồ 1 khi điều trị thất bạilần đầu

Phác đồ 3: Phác đồ cứu vãn sau khi các phác đồ diệt HP thất bại

- Amoxicillin + tetracyclin + bismuth + PPI

- Levofloxacin + amoxicillin + PPI

- Rifabutin+ amoxicillin + PPI

- Furazolidone + amoxicillin + PPI

Thời gian điều trị 10 -14 ngày

Amoxicillin 50 mg/kg/ngày (tối đa 3g)

chia 2 lần sáng – tối

75-100 mg/kg/ngàyChia 2 lần sáng – tốiClarithromycin 15mg/kg/ngày (tối đa

500mg/ngày)Chia 2 lần sáng- tối

20-25 mg/kg/ngàyChia 2 lần sáng – tối

Metronidazole 20mg/kg/ngày (tối đa 1

g/ngày)

1 lần sau ăn sáng

23-30 mg/kg/ngày

1 lần sau ăn sáng

Tetracyclin 15 mg/kg/ngày (tối đa 2 g)

Bismuth 8 mg/kg/ngày (tối đa 480mg)

Uống trước ăn sáng 30pPPI

(Esomeprazole

)

1 mg/kg/ngày (tối đa 80 mg) 1,5-2 mg/kg/ngày

Phác đồ 1 gồm 3 thuốc cho hiệu quả diệt HP 90% ở châu Âu, tuy nhiênđược khuyến cáo không nên áp dụng ở cộng đồng có tỷ lệ kháng

Clarithromycin trên 20% và Metronidazole trên 40% [52] Do đó nên đánhgiá tình trạng nhạy cảm kháng sinh hoặc điều trị dựa vào kháng sinh đồ.

Sau khi phác đồ 1 thất bại thì phác đồ 4 thuốc được chỉ định Do tính antoàn trên trẻ em và chưa có khuyến cáp áp dụng cho trẻ em vì vậy nên việc sửdụng Levoflaxacin rất hạn chế sau khi thất bại điều trị ở phác đồ 1 trẻ nênđược nội soi đánh giá lại và nuôi cấy vi khuẩn điều trị theo kháng sinh đồ Lựa chọn kháng sinh điều trị trong phác đồ cứu vãn cũng là rất khó dotác dụng phụ của thuốc nên sự phát triển sụn, xương của trẻ

1.2.5 Các yếu tổ ảnh hưởng đến kết quả điều trị viêm dạ dày nhiễm HP

Điều trị viêm dạ dày nhiễm HP có thể được loại trừ bằng việc phối hợp

sử dụng kháng sinh kết hợp với thuốc ức chế bơm proton tuy nhiên chưa có một phác đồ nào đạt hiệu quả điều trị 100% Việc lựa chọn loại thuốc, liều dùng, thời gian điều trị ảnh hưởng đáng kể đến sự tuân thủ điều trị Ngoài ra, tình trạng lạm dụng kháng sinh trong điều trị cũng liên quan đến việc tăng tình trạng kháng kháng sinh hay nói cách khác ảnh hưởng đến kết quả điều trị nhiễm HP.

1.2.5.1 Tình trạng kháng kháng sinh

HP kháng với clarithromycin hay metronidazol làm giảm đáng kể hiệuquả điều trị của phác đồ 3 thuốc amoxicillin-PPI- Clarithromycin từ 87,8%xuống 18,3% và tỉ lệ diệt sạch vi khuẩn của phác đồ PPI-Clarithromycin-Metronidazole từ 97% xuống 50% [56]

Tỷ lệ kháng macrolide ở trẻ em cao hơn người lớn do trẻ em được dùngkháng sinh nhóm macrolide điều trị bệnh lý hô hấp thường xuyên Việc dùngkháng sinh không kê đơn, sự lạm dụng kháng sinh trong điều trị các bệnh lýđường hô hấp trên cho trẻ tại Việt Nam làm tăng nguy cơ kháng kháng sinhcác nhóm macrolide hay β- lactamase như amoxicillin Tỉ lệ khángClarithromycin dao động từ 9,5-45,5% [57] Do đó theo khuyến cáo của hiệphội nghiên cứu Helicobacter Pylori, những vùng có tỉ lệ kháng clarithromycin

≥ 15% hoặc bệnh nhân có tiền sử sử dụng thuốc nhóm macrolid thì không nên

sử dụng phác đồ có clarithromycin [58]

Sự kháng Metronidazole chỉ làm giảm 25% tỉ lệ diệt sạch HP của phác

đồ 3 thuốc [59] Việc dùng metronidazole điều trị nhiễm ký sinh trùng ởnhững nước khí hậu nhiệt đới, điều trị bệnh lý nhiễm trùng răng miệng vàsinh dục ở các nước phát triển làm tăng tỉ lệ kháng metronidazole Theo mộtnghiên cứu năm 2006 tại Việt Nam tỉ lệ kháng tiên phát metronidazole của trẻ

em là 65,3%, tăng dần theo lứa tuổi, vùng thành thị cao hơn so với nông thôn

và gặp ở trẻ nam hơn so với trẻ nữ [49]

Tình trạng kháng nhiều loại kháng sinh đã được thông báo, kháng 2kháng sinh thấp <10% ở châu Mỹ nhưng cao hơn ở các nước đang phát triểnIran (42%), Việt Nam (28,8%) [49] [60]

Kháng amoxicillin tiên phát có thể do dùng quá nhiều amoxicillin điềutrị các bệnh nhiễm trùng trước đó Tỷ lệ kháng amoxicillin dao động từ 0,6-59% [61] và tỉ lệ kháng amoxicillin tại Việt Nam năm 2006 là 0,5%

Một số yếu tố được xác định ảnh hưởng tới tình trạng kháng thuốc làviệc dùng kháng sinh, tuổi bệnh nhân, chủng tộc, giới, tình trạng bệnh, địa lý[49] hay phương pháp lấy, phát hiện kháng kháng sinh, điểm cắt xác địnhnồng độ ức chế tối thiểu và cách thức bảo quản mảnh sinh thiết để cấy tìm vikhuẩn làm kháng sinh đồ [62]

1.2.5.2 Tuân thủ điều trị : Uống thuốc đủ liều và thời gian

Uống thuốc không đúng và đủ được xem là nguyên nhân quan trọng dẫnđến kết quả điều trị kém [54] Trong một phân tích hồi quy từng bước về cácyếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị dựa trên bismuth, Grahamet và cộng

sự đã chỉ ra rằng sự tuân thủ của bệnh nhân là yếu tố quan trọng nhất dự đoánthành công điều trị [62].Tỉ lệ diệt HP là 96% ở những bệnh nhân uống thuốc

kê đơn và chỉ 69% ở những bệnh nhân dùng thuốc không kê đơn (p=0,001) Ởnhững bệnh nhân dùng 60% thuốc theo đơn thì tỉ lệ chữa khỏi là 72% (18/25)

trong khi nhóm dùn thuốc ít hơn 60% chỉ chữa khỏi 20%(1/5) (p=0,028) Không tuân thủ điều trị còn được xác định khi uống thuốc không đủ thờigian Nguyên nhân của tình trạng uống không đủ thuốc và đủ thời gian là dobệnh nhân không thể uống thuốc, thiếu thuốc hay thiếu thông tin liên quanđến việc điều trị Chính vì vậy thành phần thuốc và thời gian điều trị của phác

đồ cũng đóng một vai trò quan trọng trong điều trị diệt HP

Loại thuốc được lựa chọn, liều lượng, số lượng và số lần sử dụng trongngày và thời gian điều trị có mối liên quan chặt chẽ với sự tuân thủ điều trịcủa trẻ và gia đình trẻ Thời gian điều trị kéo dài 14 ngày cho kết quả diệt HPtốt hơn so với phác đồ điều trị 7 ngày Vì vậy, một phác đồ điều trị lý tưởng là

đủ liều, đủ thời gian điều trị

1.2.5.3 Mối liên quan giữa độc lực và tính nhạy cảm kháng sinh

Một số nghiên cứu trên thế giới chỉ ra rằng có mối liên quan giữa độc lựccủa vi khuẩn và khả năng kháng kháng sinh của HP

Suzuki và cộng sự phân tích kết quả điều trị diệt HP cho thấy, tỷ lệ thấtbại trong diệt vi khuẩn HP ở nhóm mang chủng cagA âm tính cao gấp 2 lần(95% CI: 1,6-2,4) nhóm cagA dương tính [29]

Elviss và cộng sự chỉ ra mối liên quan chặt chẽ giữa vi khuẩn HP nhạycảm với Clarithromycin và metronidazole với kiểu gen vacA s1m2 và khôngliên quan gì đến iểu gen quy định mức độ độc lực mạnh vacA s1m1 hay độclực yếu vacA s2m2 [29]

1.2.5.4 Tác dụng không mong muốn của các thuốc điều trị

Các tác dụng không mong muốn cũng ảnh hưởng trực tiếp đến sự chấpnhận, tuân thủ điều trị, tính dung nạp và an toàn của thuốc, qua đó ảnh hưởngđến hiệu quả điều trị

Tác dụng không mong muốn của thuốc kháng sinh và giảm tiết acidđược ghi nhận trên nhiều nghiên cứu là đau bụng, nôn, đau đầu, tiêu chảy.Trên thực tế lâm sàng rất khó để phân biệt đau bụng, nôn,tiêu chảy là triệu chứng

của bệnh hay tác dụng không mong muốn của thuốc Vì vậy trong nghiên cứunày, đau bụng, nôn, đầy bụng,… tăng lên sau khi dùng thuốc và giảm đi khidừng thuốc được coi là tác dụng không mong muốn của thuốc điều trị.

Tác dụng không mong muốn của các thuốc PPIs bao gồm đau đầu, buồnnôn, đau bụng, đầy hơi, tiêu chảy hoặc táo bón Điều trị PPI có thể làm tăngnguy cơ nhiễm trùng các vi khuẩn khác như Clostridium difficile, Salmonella,Campylobacter và Shigella Dùng PPI kéo dài cũng làm tăng nhẹ nguy cơ gãyxương và thiếu hụt vitamin B12 [63]

1.2.5.5 Cách khắc phục trong quy trình điều trị của nghiên cứu:

Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn tham gia nghiêm cứu được chia vào hai nhómđiều trị một cách ngẫu nhiên Các phong bì có số thứ tự bên ngoài và có tênthuốc điều trị bên trong được chuẩn bị trước khi tiến hành nghiên cứu

Sau khi được kê đơn, cha mẹ bệnh nhân được nghiên cứu sinh giải thích

về tình trạng bệnh của trẻ, chỉ định điều trị và đồng ý tham gia nghiên cứu,tầm quan trọng của việc tuân thủ đúng thời gian và liều lượng thuốc và các tácdụng có thể gặp trong quá trình điều trị.Bệnh nhân và gia đình cần cam kếtnghiên cứu và tuân thủ nghiên cứu, không sử dụng các thuốc có ảnh hưởngđến đánh giá đáp ứng của điều trị như thuốc kháng acid, kháng sinh ngoài cácthuốc điều trị trong nghiên cứu cho đến khi đánh giá lại kết quả sau điều trị.Trong quá trình điều trị nếu trẻ xuất hiện các tình trạng bệnh khác trong quátrình nghiên cứu cần điều trị trước thời điểm khám lại cần báo lại cho nhómnghiên cứu hoặc đến khám trực tiếp Sự tuân thủ được xác định khi số thuốccòn lại sau khi kết thúc nghiên cứu Không tuân thủ điều trị được định nghĩa

là khi có trên 10% số thuốc không được sử dụng trong quá trình điều trị

1.3 Nghiên cứu trên thế giới và trong nước

1.3.1 Thế giới

Nhiều nghiên cứu trên thế giới về điều trị nhiễm HP trên thế giới nhưhướng dẫn điều trị nhiễm HP của ACG công bố năm 2017 [1]… Nhiều