CHUYÊN đề GAN mật VIÊM GAN NHIỄM độc ở TRẺ EM

Tuy vậy, ở pha này, sulphanilamid bị acetyl hóa lại trở nênkhó tan trong nước, kết thành tinh thể trong ống thân, gây đái máu hoặc vô niệu.Các phản ứng ở pha II đều là các phản ứng liên

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

CHUYÊN ĐỀ GAN MẬT VIÊM GAN NHIỄM ĐỘC Ở TRẺ EM

Học viên : BSNT 41 Trần Hoàng Linh

Hà Nội – 2019

1/ GIỚI THIỆU 1

2/ SỰ CHUYỂN HÓA THUỐC TRONG CƠ THỂ 1

2.1 Mục đích của chuyển hóa thuốc 1

2.2 Vị trí chuyển hóa và các enzym chính xúc tác cho chuyển hóa 1

2.3 Các phản ứng chuyển hóa chính 2

2.4 Các yếu tố làm thay đổi tốc độ chuyển hóa thuốc 7

3/ VAI TRÒ CỦA GAN TRONG CHUYỂN HÓA THUỐC 8

4/ CƠ CHẾ VIÊM GAN NHIỄM ĐỘC DO THUỐC VÀ HÓA CHẤT 10

5/ SINH BỆNH HỌC 11

6/ VAI TRÒ CÁC YẾU TỐ PHÍA NGƯỜI BỆNH VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ KHÁC 12

7/ BIỂU HIỆN LÂM SÀNG VÀ MÔ BỆNH HỌC 13

8/ DIỄN BIẾN TỰ NHIÊN 16

9/ CHẨN ĐOÁN 17

10/ ĐIỀU TRỊ VÀ TIÊN LƯỢNG 18

11/ MỘT SỐ THUỐC CHỦ YẾU GÂY VIÊM GAN 19

12/ KẾT LUẬN 30 TÀI LIỆU THAM KHẢO

Bảng 1: Các phản ứng chính trong chuyển hóa thuốc ở pha I 5

Bảng 2: Các phản ứng chính trong chuyển hóa thuốc ở pha II 6

Bảng 3: Các tổn thương gan do thuốc 14

Bảng 4: Rối loạn chức năng gan do NSAID 23

Bảng 5: Các kháng sinh gây tổn thương gan 24

DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1: Các phản ứng chuyển hóa thuốc được phân làm 2 pha 2

Sơ đồ 2: Sơ đồ oxy hóa thuốc của cytochrome P450 4

Sơ đồ 3: Giản đồ chuyển hóa của paracetamol 19

1/ GIỚI THIỆU

Gan là nơi chuyển hóa thuốc và đặc biệt là nơi rất dễ bị tổn thương cà vềchức năng lẫn cấu trúc khi cơ thể bị nhiễm độc chất như thuốc, hóa chất, cây

cỏ hay độc chất từ môi trường bên ngoài vào cơ thể qua bất kỳ đường nào như

ăn uống, tiêm truyền, qua da hay qua đường hô hấp Vì vậy, khi một trẻ bịbệnh gan, dù là cấp hay mạn, cần tìm kỹ khả năng ngộ độc thuốc hoặc phơinhiễm với độc chất trong gia đình hoặc từ môi trường làm việc của bố mẹ haynơi sinh hoạt của trẻ Biểu hiện bệnh có thể từ rất kín đáo, âm thầm đến ồ ạt,cấp tính cả về lâm sàng lẫn cận lâm sàng; có thể chỉ rối loạn chức năng ganqua xét nghiệm hoặc suy gan tối cấp trên lâm sàng Mặt khác khi ngộ độcthuốc hay nhiễm độc chất, có thể chỉ tổn thương tại gan, nhưng cũng có thểbiệu hiện tại nhiều cơ quan hay toàn thân

2/ SỰ CHUYỂN HÓA THUỐC TRONG CƠ THỂ

2.1 Mục đích của chuyển hóa thuốc

Là để thải trừ chất lạ (thuốc) ra khỏi cơ thể Nhưng như ta đã biết, thuốc

là những phân tử tan được trong lipid, không bị ion hóa, dễ thấm qua màng tếbào, gắn và protein huyết tương và giữ lại trong cơ thể Muốn thải trừ, cơ thểphải chuyển hóa những thuốc này sao cho chúng trở nên phức hợp có cực, dễ

bị ion hóa, do đó trở nên ít tan trong lipid, khó gắn vào protein, khó thấm vào

tế bào, và vì thế tan hơn ở trong nước , dễ bị thải trừ (qua thận, qua phân).Nếu không có các quá trình sinh chuyển hóa , một số thuốc rất dễ tan tronglipid (như pentothal) có thể bị giữ lại trong cơ thể hơn 100 năm!

2.2 Vị trí chuyển hóa và các enzym chính xúc tác cho chuyển hóa

- Niêm mạc ruột : protease, lipase, decarboxylase

- Huyết thanh: Esterase

- Vi khuẩn ruột: reductase, decarboxylase

- Hẹ thần kinh trung ương: mono amin oxydase, decarboxylase

- Gan: là nơi chuyển hóa chính, chứa hầu hết các enzym tham gia chuyển

hóa thuốc, sẽ trình bày ở dưới đây

2.3 Các phản ứng chuyển hóa chính

Một chất A được đưa vào cơ thể sẽ đi theo một hoặc các con đường sau:

- Được hấp thu và thải trừ không biến đổi : bromid, lithi, saccharin

- Chuyển hóa thành chất B (pha I) rồi thải trừ

- Chuyển hóa thánh chất B (pha I) rồi chất C (pha II) và thải trừ

- Chuyển hóa thành chất D (pha II) rồi thải trừ

Chất A có thể có hoặc không có hoạt tính, sinh ra chất B không có hoặc

có hoạt tính Chất C và D luôn là chất không có hoạt tính sinh học Một chất

mẹ A có thể sinh ra nhiều chất chuyển hóa loại B,C hoặc D

Sơ đồ 1: Các phản ứng chuyển hóa thuốc được phân làm 2 pha

a Các phản ứng ở pha I:

Qua pha này, thuốc đang ở dạng tan được trong lipid sẽ trở nên có cựchơn, dễ tan trong nước hơn Nhưng về mặt tác dụng sinh học, thuốc có thểmất hoạt tính, hoặc chỉ giảm hoạt tính, hoặc đôi khi là tăng hoạt tính, trở nên

có hoạt tính Một số ví dụ:

Prontosil - khử - Sulfanilamid

(không hoạt tính) (có hoạt tính)

Phenylbutazon -oxy hóa - Oxyphenbutazon

Acetylcholin -thủy phân - Cholin + A.Acetic

Các phản ứng chính ở pha này gồm:

- Phản ứng oxy hóa: là phản ứng rất thường gặp, dược xúc tác bởi các

enzym của microsom gan, đặc biệt là hemoprotein, cytochrome P450

- Phản ứng khử

- Phản ứng thủy phân do các enzym esterase, amidase, protease…Ngoài

gan, huyết thanh và các mô khác (phổi, thân…)cũng có các enzym này

*Phản ứng oxy hóa :

Đây là phản ứng phổ biến nhất, được xúc tác bởi các enzym oxy hóa(mixed-function oxydase enzym system – mfO), thấy có nhiều trongmicrosome gan, đặc biệt là họ enzym cytochrome P450 (Cyt – P450), là cácprotein màng có chứa hem (hemoprotein) khu trú ở lưới nội bào nhẵn của tếbào gan và vài mô khác Trong cơ thể người hiện đã thấy có tới 17 typ và rấtnhiều dưới typ cytochrom P450 tham gia chuyển hóa các chất nội sinh vàngoại sinh từ môi trường, thuốc Phản ứng oxy hóa loại này đòi hỏi NADPH

và O2 theo phác đồ sau:

Cơ chất (RH) + O2 + NADPH + H+

Cyt P450

Cơ chất oxy hóa(ROH) + H2O + NADP+

Phản ứng được thực hiên theo nhiều bước (Sơ đồ 2)

1 Cơ chất( thuốc, RH) phản ứng với dạng oxy hóa của Cyt P450 (Fe3+)tạo thành phức hợp RH – P450 (Fe3+)

2 Phức hợp RH – P450 (Fe3+) nhận 1e từ NADPH, bị khử thành PH P450 (Fe2+)

-3 Sau đó, phức hợp PH - P450 (Fe2+) phản ứng với một phân tử oxy vàmột e thứ 2 từ NADPH để tạo thành phức hợp oxy hoạt hóa

4 Cuối cùng, một nguyên tử oxy được giải phóng, tạo H2O Còn nguyên tửOxy thứ 2 sẽ oxy hóa cơ chất (thuốc): RH  ROH, và Cyt P450 được tái tạo

Quá trình phản ứng được tóm tắt như sơ đồ sau:

Sơ đồ 2: Sơ đồ oxy hóa thuốc của cytochrome P450

*Phản ứng khử: Khử các dẫn xuất nitro, các aldehyd, carbonyl bởi cácenzym nitroreductase, azoreductase, dehydrogenase… (bảng 1)

*Phản ứng thủy phân: Các đường nối este và amid bị thủy phân bởi cácenzym esterase, amidase có trong huyết tương, gan, thành ruột và các môkhác (bảng 1)

Bảng 1: Các phản ứng chính trong chuyển hóa thuốc ở pha I

-N- mất alkyl RNHCH3 R-NH2 + CH2O Imipramin,

diazepam,morphin, codein

dapson -N- mất amin

oxy hóa

R-CHNH2CH3C(OH)NH2CH3R-CO-CH3 + NH2

R-Diazepam,amphetaminHydroxy hóa

mạch thẳng

R-CH2-CH3R-CH(OH)CH3 Tolbutamid,

ibuprofen,cyclosporin,midazolam

-Azo-khử RN=NR1

RNH-NHR1RNH2+R1NH2

Prontosil,tartrazin-Nitro khử RNO2RNORNHOHR-NH2 Nitrobenzen,

chloramphenicol,clorazepam,dantrolen-Carbonyl khử R-CO-R’R-CH(OH)R’ Methadon,

naloxon

-Các este R1COOR2R1COOH + R2OH Procain,

succinylcholin,aspirin, clofibrat-Các amid RCONHR1RCOOH + R1NH2 Procainamid,

lidocain,indomethacin

b Các phản ứng ở pha II

Các chất đi qua pha này để trở thành các phức hợp không còn hoạt tính , tan dễtrong nước và bị thải trừ Tuy vậy, ở pha này, sulphanilamid bị acetyl hóa lại trở nênkhó tan trong nước, kết thành tinh thể trong ống thân, gây đái máu hoặc vô niệu.Các phản ứng ở pha II đều là các phản ứng liên hợp: một phân tử nộisinh (acid glucuronic, glutathion, sulfat, glycin, acetyl) sẽ ghép với một nhómhóa học của thuốc để tạo thành các phức hợp tan mạnh trong nước Thôngthường, các phản ứng ở pha I sẽ tạo ra các nhóm chức cần thiết cho các phảnứng ở pha II, đó là các nhóm –OH, -COOH, -NH2, -SH,…

Các phản ứng chính: các phản ứng liên hợp với acid glucuronic, acidsulfuric, acid amin (chủ yếu là glycin), phản ứng acetyl hóa, methyl hóa Cácphản ứng này đòi hỏi năng lượng vầ cơ chất nội sinh, đó là đặc điểm của pha II.Ngoài ra, có một số thuốc hoàn toàn không bị chuyển hóa, đó là nhữnghợp chất có cực cao (như acid, bazo mạnh), không thấm qua được lớp lipidcủa microsome Phần lớn được thải trừ nhanh như hexamethonium, MTX.Một số hoạt chất không có cực cũng có thể không bị chuyển hóa:barbital, ether, halothan, dieldrin

Bảng 2: Các phản ứng chính trong chuyển hóa thuốc ở pha II

Loại phản ứng Cơ chất nội sinh Enzym chuyển

(vị trí) Loại cơ chất Ví dụ các thuốc-Glucuro-hợp Acid UDP

glucuronic

UDP glucuronosyl transferase

(microsome)

Phenol, alcol, acid carboxilic.

sulfonamid

Morphin, diazepam, digitoxin,

acetaminophen, sulfathiazol -Glutathion-hợp Glutathion GSH-S-transferase

(dịch bào tương, microsome)

Epoxid, nhóm nitro

hydroxylamin

Acid ethacrynic bromobenzen

-Glycin-hợp Glycin Acyl-CoA

transferase (ty thể)

Dẫn xuất CoA của acid carboxulic

acul-Acid salicilic, a.benzoic, a.nicotinic, a.cholic

-Sulfo-hợp Phosphoadenosyl

phosphosulfat

Sulfotransferase (dịch bào tương)

Phenol, alcol, các amin vòng thơm

Estron, anilin, methyl dopa, 3-OH cumarin, acetaminophen -Methyl-hóa S-adenosyl

methionin

Transmethylase (dịch bào tương)

Catecholamin, phenol amin, histamin

Dopamin, adrenalin, pyridin, histamin.

-Acetyl-hóa Acetyl-CoA N-acetyltransferase Các amin Sulfonamid,

isoniazid, clonazepam, dapson

Một thuốc có thể bị chuyển hóa qua nhiều phản ứng xảy ra cùng một lúchoặc tiếp nối nhau Ví dụ paracetamol bi glucuro-hợp và sulfo-hợp cùng mộtlúc; chlorpromazin bị chuyển hóa ở nhân phenothiazin qua nhiều phản ứng,sau đó là ở nhánh bên cũng qua một loạt phản ứng để cuối cùng cho tới hơn

30 chất chuyển hóa khác nhau

2.4 Các yếu tố làm thay đổi tốc độ chuyển hóa thuốc

a Tuổi

- Trẻ sơ sinh thiếu nhiều enzym chuyển hóa thuốc

- Người cao tuổi enzym cũng bị lão hóa

b Di truyền

- Do xuất hiện enzym không điển hình khoảng 1:3000 người có enzym

cholinesterase không điển hình, thủy phân rất chậm suxamethonium nên làmkéo dài tác dụng của thuốc này

- Isoniazid (INH) bị mất tác dụng do acetyl hóa Trong một nghiên cứu,cho uống 10 mg/kg INH sau 6 giờ thấy lượng INH trong máu ở một nhóm là3-6 cmg/ml, ở nhóm khác chỉ là 2,5 mcg/ml Nhóm đầu là nhóm acetyl hóachậm, cần giảm liều vì dễ độc với TKTW Về di truyền, thuốc nhóm acetylhóa chậm, thấy 60% là người da trắng, 40% là da đen và 20% là da vàng.Nhóm sau là nhóm acetyl hóa nhanh, cần phải tăng liều, nhưng sản phẩmchuyển hóa acetyl isoniazid lại độc với gan

- Người thiếu glucose 6 phosphat dehydrogenase (G6PD) sẽ dễ bị thiếumáu tan máu khi dùng phenacetin, aspirin, quinacrin, vài loại sulfamid…

c Yếu tố ngoại lai

- Chất gây cảm ứng enzym chuyển hóa: có tác dụng làm tăng sinh cácenzym ở microsome gan, làm tăng hoạt tính các enzym này

Vì dụ: phenobarbital, meprobanat, clopromazin, phenylbutazon, và hàngtrăm thuốc khác : khi dùng những thuốc này với các thuốc bị chuyển hóa quacác enzym được cảm ứng sẽ làm giảm tác dụng của thuốc được phối hợp hoặccủa chính nó (hiện tượng quen thuốc)

Trái lại, với những thuốc phải qua chuyển hóa mới trở thành có hoạt tính(tiền thuốc), khi dùng chung với thuốc gây cảm ứng sẽ bị tăng độc tính(parathion  paraoxon)

- Chất ức chế enzym chuyển hóa: một số thuốc khác nhưcloramphenicol, dicumarol, isoniazid, quinin, cimetidin…lại có tác dụng ứcchế, làm giảm hoạt tính chuyển hóa thuốc của enzym, do đó làm tăng tácdụng của thuốc phối hợp

d Yếu tố bệnh lý

- Các bệnh làm tổn thương chức năng gan sẽ làm suy giảm sinh chuyển

hóa thuốc của gan: viêm gan, gan nhiễm mỡ, xơ gan, ung thư gan,…dễ làmtăng tác dụng hoặc độc tính của thuốc chuyển hóa qua gan như tolbutamid,diazepam

- Các bệnh làm giảm lưu lượng máu tới gan như suy tim hoặc dùngthuốc chẹn Beta giao cảm kéo dài sẽ làm giảm hệ số chiết xuất của gan, làmkéo dài thời gian bán thải t1/2 của các thuốc có hệ số chiết xuất cao tại gan nhưlidocain, propranolol, verapamil, isoniazid

3/ VAI TRÒ CỦA GAN TRONG CHUYỂN HÓA THUỐC.

Gan chuyển hóa thuốc hoặc khử tác dụng độc của hóa chất hay độc tốthông qua một chuỗi phản ứng enzym để chuyển các phân tử chất độc ít hòatan hoặc kỵ nước thành các phức hợp ít độc hòa tan trong nước để dễ dàngđào thải ra ngoài qua nước tiểu hoặc qua đường mật Sự khử độc của gancũng phụ thuộc vào kích thước của gan, luồng máu đến gan và nồng độ cácprotein gắn độc chất Sự khử độc bắt đầu bằng sự hoạt hóa một loạt các chấtnền bằng hệ enzym để tăng hoạt hóa các chất trung gian chứa một nhóm hóahọc như cacboxyl, phenol, eposide hai hiđroxyl (giai đoạn 1) Mono-oxygenase chức năng hỗn hợp, reductase cytochrom C, các hydroxylase và hệP450 cytochrome (CYP) cũng tham gia vào quá trình này Sự cảm ứng khôngđặc hiệu qua con đường enzym xuất hiện khi nhiễm siêu vi , khi đói hoặc khi

dùng các thuốc như chống co giật có thể gây ảnh hưởng đến khả năng khửđộc của gan, làm tăng độc tính đối với gan và toàn cơ thể.

Một chất vào cơ thể có thể được chuyển hóa bằng một hay nhiều phảnứng hóa sinh Các chất trung gian sinh ra có thể gây độc cho tế bào sẽ đượcliên hợp nhờ hệ enzym trong các phản ứng giai đoạn 2 với acid glucuronic,sulfate, acetate, glycine, và glutathione Một số thuốc thậm chí không qua giaiđoạn 1 mà vào thẳng giai đoạn 2 này Giai đoạn 3 là quá trình đào thải các sảnphẩm trung gian ít độc ra ngoài bằng một loạt các chất vận chuyển trung gianqua màng tế bào, đòi hỏi cung cấp nhiều năng lượng, điển hình là protein đakháng thuốc (MDR-1: multiple drug resistant protein 1)

Các con đường biến đổi sinh học được thể hiện sớm ngay từ trong bàothai và ngay sau sinh, nhưng nhiều enzym tham gia vào giai đoạn 1 và 2thường là chưa chín muồi trong năm đầu CYP 3A4 là hệ cytochrome P450 cơbản nhất của gan chỉ bắt đầu hoạt động sau khi sinh và đóng vai trò chuyểnhóa >75% các thuốc thường dùng cũng như các độc chất và các chất sinh ungthư từ môi trường xâm nhập vào cơ thể Hoạt tính của hệ CYP3A4 gần nhưchưa hoạt động ở thai nhi, chỉ đạt 30% lúc 1 tháng, 50% lúc 6-12 tháng CYP3A4 dễ bị cảm ứng do nhiều thuốc như phenyltoin, phenobarbital, hayrifampin Sinh nhiều chất trung gian trong quá trình khử độc có thể vượt quákhả năng khử độc giai đoạn 2 của gan Mặt khác, nhiều chất có tác dụng ứcchế CYP 3A4 trong môi trường hay nhiều nhóm thuốc như erythromycin,cimetidine có thể dẫn đến ứ đọng các chất mà CYP 3A4 cần chuyển hóa đểkhử độc Ngược lại, CYP2D6 tuy cũng trưởng thành theo thời gian (chínmuồi vào lúc 10 tuổi), nhưng hoạt tính của nó phụ thuộc chủ yếu vào tính ditruyền hơn là vào sự nhạy cảm của các chất sinh cảm ứng, vì nếu >70% allen

bị biến đổi sẽ ảnh hưởng đến sự chuyển hóa của rất nhiều thuốc glucuronoyltransferase 1A6, một enzym của giai đoạn 2 trong việc chuyểnhóa acetaminophen (paracetamol) cũng chưa xuất hiện ở thai nhi, tăng dần

UDP-sau sinh nhưng chỉ đạt đến mức người lớn UDP-sau 10 tuổi Trẻ nhỏ cũng thườngchưa đầy đủ khả năng đào thải các ion hữu cơ Nhiều quá trình chuyển hóathuốc bị suy yếu lúc đầu sẽ trở nên mạnh mẽ sau 10 tuổi.

Sự biến động về hình thái di truyền của các gene mã hóa các enzymtham gia vào các giai đoạn 1,2,3 đóng vai trò quan trọng trong sự chuyển hóathuốc và khử độc của gan Một số thuốc chỉ với liều rất thấp đã gây ngộ độcgan và cơ thể do đặc ứng (idiosyncratic) vì có những thiếu hụt các enzymtrong giai đoạn 1, làm sản sinh nhiều hoạt chất trung gian độc cho gan và cókhả năng kết hợp với sự kém hiệu quả của các phản ứng giai đoạn 2 Mặtkhác, trẻ em có thể ít mẫn cảm với các phản ứng độc gan hơn so với ngườilớn và trẻ lớn Ví dụ, trẻ em chịu đựng với halothane trong gây mê hơn ngườilớn, trẻ nhỏ ít ngộ độc Paracetamol hơn người lớn Nhưng bảo thai lại mẫncảm hơn nhiều với cùng liều acid valproic (depakine) so vơi trẻ em và ngườilớn Điều trị kéo dài bằng paracetamol ở trẻ cung cấp thiếu năng lượngvà/hoặc sẽ dễ bị ngộ độc gan vì khi đó cơ thể không chuyển hóa được thuốcthành các sản phẩm trung gian của các gốc sulfate hoặc glucuronate ít độc vàlàm cạn kiệt nguồn glutathione trong cơ thể

4/ CƠ CHẾ VIÊM GAN NHIỄM ĐỘC DO THUỐC VÀ HÓA CHẤT

Sự nhiếm độc của gan đối với các hóa chất có thể là quá trình tiên lượng(phụ thuộc liều) được nhưng cũng có thể rất khó tiên đoán do quá trình đặcứng (ngộ độc với liều rất nhỏ) Không nhiều thuốc trong lâm sàng gây ngộđộc gan theo con đường phụ thuộc liều tiên lượng được Đó là những thuốcgây tổn thương trực tiếp tế bào gan do làm hư biến các lipid màng tế bàothông qua quá trình peroxide hóa, hoặc làm biến chất protein tế bào như cácchất carbon tetrachloride, tricholoroethylene hoặc gián tiếp bằng cách tươngtác với các con đường chuyển hóa cơ bản cần thiết cho sự toàn vẹn của tế bàohay làm thay đổi cấu trúc tế bào bằng cách gắn đồng hóa trị với các chấtchuyển hóa hoạt tính; các chất như paracetamol, aspirin, methotrexate hay 6-

MP thuộc nhóm này

Độc gan do đặc ứng không phụ thuộc liều ít gặp nhưng lại là cách gâyngộ độc chủ yếu do phản ứng phụ của thuốc Nguồn gốc của hiện tượng này

có thể là do biến đổi hình thái gene dẫn đến sản sinh ra các hoạt chất trunggian độc tế bào gan (như đối với isoniazid và depakin), và có thể xảy ra sauvài tuần đến vài năm kể từ khi dùng thuốc ( cơ chế di truyền); nhưng cũng cóthể là do mẫn cảm với thuốc đó từ trước (cơ chế miễn dịch) và thường xuấthiện trong 4 tuần đầu, kèm theo các biểu hiện dị ứng ngoài gan như sốt, nổiban, đau khớp, tăng bạch cầu ái toan Người ta thấy rằng trong ngộ độc cácthuốc chống co giật nhân vòng khác như phenyltoin, barbiturate,carbamazepine, chất chuyển hóa trung gian gây độc là arene oxide sinh ra từchuyển hóa qua cytochrome P450 (oxy hóa-khử) của các thuốc này làm khởiđộng các phản ứng quá mẫn, gây rối loạn miễn dịch và tổn thương gan

5/ SINH BỆNH HỌC

Các thương tổn thường xuất hiện từ trong tế bào gan do vai trò trung tâmchuyển hóa thuốc và khử độc của tế bào gan, mặc dù các tế bào đường mật,các tế bào Ito, tế bào nội mạc xoang mạch máu có thể là nạn nhân của quátrình nhiễm độc Một thuốc, một hóa chất độc hoặc các chất chuyển hóa trunggian gây độc của chúng có thể:

- Làm hư biến cấu trúc tế bào

- Ức chế hoạt tính enzym

- Làm cạn kiệt khả năng bảo vệ tế bào của glutathione

- Làm xuất hiện các thành phần có tính kháng nguyên trên bề mặt tế bàolàm khởi động đáp ứng viêm

- Khởi phát phản ứng quá mẫn type IV toàn thân

Các cơ chế này có thể hoạt động độc lập nhưng thường là phối hợp gâybệnh Đối với nhiều thuốc, cơ chế nào là chủ yếu vẫn chưa được xác định.Hậu quả gây bệnh của một tác nhân gây bệnh cũng còn phụ thuộc rất nhiềuvào các yếu tố đáp ứng của cơ thể người bệnh Sự hoạt hóa tế bào Kuffer và

bạch cầu đa nhân trung tính làm tiếp diễn và tăng cường quá trình độc gan củacác thuốc do làm giải phóng các gốc oxy và gốc nito hoạt tính cũng như cáccytokine và làm hoạt hóa các tế bào sao gây tăng sinh xơ dẫn đến xơ gan.

6/ VAI TRÒ CÁC YẾU TỐ PHÍA NGƯỜI BỆNH VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ KHÁC

Bệnh gan do thuốc và độc chất có thể coi là kết quả cuối cùng của quátrình tương tác giữa tác nhân gây độc và khả năng khử độc cũng như sự đápứng với các biến đổi do các độc chất và các hóa chất trung gian của chúng vàtác động qua lại của các điều kiện môi trường ngoài

Yếu tố di truyền

Như đã nêu trên, hệ thống P450 cảu cytochome bao gồm khoàng 300gene mã hóa cho hệ thống enzym của P450 , phân bố giữa các cytochromenên hệ enzym do phức hợp P450 mã hóa dễ bị biến đổi hình thái, làm thay đổi

hệ thống enzym này dẫn đến rối loạn chuyển hóa thuốc và độc chất, góp phầnsinh bệnh bằng cách sản xuất quá nhiều chất trung gian chuyển hóa gây độchoặc thiếu các tiền chất cho quá trình chuyển hóa thông thường

Tuổi người bệnh

Hoạt tính của một enzym bất kỳ có thể chỉ chín muồi sau một thời giannhất định như đã nêu trên và có thể liên quan chặt chẽ đến quá trính phát triển.Hoạt động của hệ thống cytochrome P450 cũng có thể bị tác động của các yếu tốđiều hòa phát triển Sự giảm tương đối sự chuyển hóa một chất theo con đườngglucuronin hóa so với con đường sulphat hóa ở trẻ em cũng có thể là lý do giảmngộ độc paracetamol hơn so với người lớn và trẻ lớn Tuy nhiên, như đã nêutrên, trẻ em dễ bị ngộ độc depakine hơn so với người lớn và trẻ lớn

Ngộ độc thuốc cũng gặp phổ biến hơn ở người lớn tuổi, có lẽ một phần

do họ dùng nhiều thuốc cùng một lúc và kéo dài làm tăng khả năng ngộ độc

do cơ thể cạn kiệt khả năng bảo vệ của glutathione, hoặc do hiện tượng cảmứng enzym

Các yếu tố khác

Phụ nữ dễ bị ngộ độc thuốc hơn nam giới và đặc biệt dễ bị tổn thươnggan hơn, nhưng lý do tại sao vẫn chưa biết Người có cơ địa mẫn cảm với mộtthuốc thường dễ bị mẫn cảm với thuốc khác hơn người chưa hề bị mẫn cảmvới bất kỳ thuốc nào

Các điều trị đồng thời

Các hoạt tính enzym, nhất là các enzym trong hệ cytochome P450 đốivới một thuốc có thể giảm hoặc tăng khi có mặt một thuốc khác dùng kèmtheo Sự cảm ứng do một thuốc (ví dụ : ethanol, phenobarbitone, phenyltoil,carbamazepin, cimetidine,…) có thể làm tăng sự sản sinh các hoạt chấtchuyển hóa trung gian gây độc của một thuốc nào đó, dẫn đến tổn thương gan

Các yếu tố tác động đến sự bảo vệ tế bào của Glutathione

Rượu và đói sẽ làm cạn kiệt Glutathione nên giảm khả năng bảo vệ tếbào, làm tăng sự ngộ độc, chẳng hạn với paracetamol Cung cấp N-acetylcystein sẽ trả lại khả năng bảo vệ tế bào Ngay cả sự cảm ứng men cũnggây giảm glutathione do sản xuất quá nhiều hoạt chất trung gian chuyển hóagây độc cần thải loại với sự tham gia của glutathione

7/ BIỂU HIỆN LÂM SÀNG VÀ MÔ BỆNH HỌC

Đặc điểm chung nhất của bệnh gan do nhiễm độc là sự xuất hiện cáctriệu chứng tổn thương gan qua sinh hóa trong khi rất ít biểu hiện trên lâmsàng Tổn thương gan do thuốc và các loại độc chất khác nhau gây bệnh cảnhlâm sàng và hình ảnh tổn thương mô bệnh học (MBH) nhiều lúc gần giốngnhau và cũng có thể rất giống với tổn thương do các bệnh lý khác Mặt khácmột thuốc hay chất độc cũng có thể gây nên hơn một hội chứng trên lâm sàng.Các kiểu tổn thương gan do thuốc được trình bày trong bảng 3:

Bảng 3: Các tổn thương gan do thuốc

Hoại tử trung tâm tiểu thùy Paracetamol, Halothane

Dị ứng toàn thân Sulfamide, phenyltoin

Bệnh tắc tĩnh mạch trong gan Tia xạ cùng busulfan, cyclophosphamideTắc TM gan và TM cửa Estrogen, androgen

U lành hoặc u gan ác tính Thuốc tránh thai, steroid chuyển hóa

Bệnh cảnh do ngộ độc gan có thể từ rất kín đáo đến rất nặng, thâm chísuy gan tối cấp, như trình bày dưới đây:

Thay đổi enzym không biểu hiện bệnh:

Cảm ứng enzym gan có thể không gây bất cứ biểu hiện lâm sàng nào,cũng như không gây rối loạn bất cứ chức năng nào của gan Điển hình làtrường hợp phenobarbitone và phenyltoin gây tăng GGT không kèm theo tăngenzym và không có triệu chứng lâm sàng gì

Viêm gan/ hoại tử tế bào gan cấp:

Đây là trình trạng phổ biến nhất Bệnh cảnh lâm sàng có thể giống với:

- Viêm gan virus cấp, có sốt, chán ăn, buồn nôn hoặc nôn kèm theo khóchịu vùng hạ sườn phải và vàng da nhẹ

- Viêm gan dị ứng, có sốt, nổi ban, tăng bạch cầu ái toan, hạch ngoại biên

to gần giống với bệnh cảnh tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm khuẩn

- Suy gan tối cấp