CÁC PHƯƠNG PHÁP điều TRỊ tổn THƯƠNG TIỀN UNG THƯ cổ tử CUNG CIN2, CIN3

Việc sàng lọc, phát hiện và điều trị tiền ung thư CIN2, CIN3, có vai trò vô cùng quan trọng, góp phần làm giảm tỷ lệ ung thư cổ tử cung.Hiện tại trên thế giới cũng như trong nước có một

LÊ DUY TOÀN

Người hướng dẫn khoa học:

CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ TỔN THƯƠNG TIỀN UNG THƯ CỔ TỬ CUNG CIN2, CIN3

CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ

Ung thư cổ tử cung (UTCTC) là loại ung thư phổ biến, đứng thứ hai sau ung thư vú trong các ung thư ở nữ trên toàn thế giới Hàng năm trên thế giới có khoảng 520.000 người mắc mới và khoảng 274.000 người chết do UTCTC

Ở Việt nam, UTCTC cũng là một trong những UT gây tử vong hàng đầu cho phụ nữ Thống kê của Bệnh viện K cho thấy tỷ lệ UTCTC năm 2006 ở phụ nữ Hà nội là 9,5/100 000 người, số liệu của Bệnh viện Ung bướu thành phố Hồ Chí Minh tỷ lệ UTCTC là 26/100 000 người, thể hiện xu hướng tăng lên trong những năm gần đây

Neoplasia-CIN) đến giai đoạn ung thư cổ tử cung cần một khoảng thời gian kéo dài từ 5 đến 25 năm Việc sàng lọc, phát hiện và điều trị tiền ung thư CIN2, CIN3, có vai trò vô cùng quan trọng, góp phần làm giảm tỷ lệ ung thư cổ tử cung.

Hiện tại trên thế giới cũng như trong nước có một số phương pháp điều trị các tổn thương CIN2, CIN3, mỗi phương pháp có những ưu điểm và biến chứng khác nhau vì vậy việc áp dụng từng phương pháp trong việc điều trị cho mỗi đối tượng khác nhau cần

sự cân nhắc của các thầy thuốc lâm sàng

 Tình hình mắc UTCTC trên thế giới

Theo tài liệu của WHO, tỷ lệ mắc UTCTC mỗi năm ở Châu Âu và Bắc Mỹ từ 10-20/100.000 phụ nữ Tỷ lệ này thay đổi tùy thuộc vào vùng địa dư: cao nhất ở khu vực Nam Sahara Châu Phi, và Nam Mỹ (Colombia) trên 60/100.000 phụ nữ), tiếp đó là khu vực Nam và Đông Nam Á; thấp nhất ở vùng Trung Đông, người Do Thái (dưới 5/100 000 phụ nữ)

Hình 1 Phân bố tỷ lệ mắc UTCTC trên thế giới

Globocan 2002 Theo IARC

 Tình hình mắc tổn thương tiền ung thư và UTCTC ở Việt Nam

Theo nghiên cứu của Bệnh viện K Hà nội, có sự khác biệt về tỷ lệ UTCTC ở các miền tại Cần thơ, tỷ lệ UTCTC chuẩn theo tuổi là 20,8/100.000, ở Thừa Thiên Huế: 7,4/100 000 Tại Hà Nội, là 7,5/100 000 có xu hướng tăng lên trong những năm gần đây

Theo Suba EJ., Nguyễn Chấn Hùng, Nguyễn Bá Đức tỷ lệ LSIL là 1,6%, HSIL là 0,4% ở cộng đồng Tỷ lệ UTCTC xâm nhập ở miền Bắc dao động từ 0,029% -0,037%.ở Miền Nam là 2,63% tỷ

lệ UTCTC chuẩn theo tuổi là 26,8/100 000 người dân

Nghiên cứu của Bệnh viện K Hà nội cho thấy tỷ lệ tân sản nội biểu

mô và UTCTC tăng dần theo tuổi, cao nhất ở nhóm 40-49 tuổi [23] Tại khu vực phía Nam Việt Nam, các tác giả Trần thị Vân Anh

 Cấu tạo giải phẫu cổ tử cung.

Cấu tạo giải phẫu tử cung, cổ tử cung và âm đạo

Cổ tử cung là một phần đặc biệt của tử cung, , cổ tử cung được chia thành 3 phần

-Phần trên âm đạo:

-Phần âm đạo:

- Phần trong âm đạo:

 Hình thái vùng chuyển tiếp của cổ tử cung bình thường

-Vùng tiếp giáp lát - trụ nguyên thủy

-Vùng tiếp giáp lát - trụ mới thành lập (N - SCJ)

-Vùng chuyển tiếp (T - Z)

Cấu tạo vùng chuyển tiếp của cổ tử cung bình thường

a Biểu mô cổ ngoài cổ tử cung

Che phủ phần âm đạo và cổ ngoài CTC là

biểu mô vảy lát tầng không sừng hóa gồm

nhiều lớp tế bào,

L1: tế bào đáy (1 lớp) (L : Layer)

L2: tế bào đáy cận đáy (2 lớp)

L3: tế bào đáy trung gian (khoảng 8 lớp)

L4: tế bào đáy bề mặt (5 hay 6 lớp)

L5: tế bào đáy bong

Hình 4a Mô học CTC (Frappart L, 2004)

BM vùng chuyển tiếp và cổ trong

(Demay, 1999)

vùng chuyển tiếp có thể rõ ràng với các tế bào giống tế bào vảy xếp thành tầng nhưng giảm mức độ biệt hóa, số lớp tế bào cũng ít hơn so với biểu mô vảy cổ ngoài

c Biểu mô trụ cổ trong CTC

Các loại tế bào cổ trong CTC (Demay, 1999)

Biểu mô phủ ống CTC là biểu mô trụ đơn gồm 2 loại tế bào: tế bào trụ chế tiết (Hình A) và tế bào trụ có lông chuyển (Hình B)

 Một số thuật ngữ và khái niệm các hệ phân loại

Năm 1952 phân loại của WHO chia bất thường biểu mô vảy làm hai nhóm

+ Loạn sản nhẹ: mức độ bất thường của biểu mô thấy ở các lớp

- Ung thư trong biểu mô: tất cả hầu hết biểu mô, mang tính chất ung thư, không có sự xâm lấn xuống mô đệm

Năm 1973, Richart dùng thuật ngữ cervical Intraepithelial Neoplasia (CIN) gồm tất cả những trường hợp tổn thương tiền ung thư cổ tử cung Phân loại của Richard dựa trên những thay đổi ở mô học Loạn sản được chia làm 3 mức độ:

- CIN1: tương ứng loạn sản nhẹ

- CIN2: tương ứng loạn sản trung bình

- CIN3: gồm loạn sản nặng và ung thư tại chỗ

Năm 1988, một hệ thống phân loại mới ra đời: hệ thống phân loại Bethesda và chỉ gồm hai mức độ:

- Tổn thương nội biểu mô mức độ thấp(LSIL): CIN1

- Tổn thương nội biểu mô mức độ cao (HSIL): gồm loạn sản trung bình, loạn sản nặng, và ung thư tại chỗ(theo phân loại của WHO) và CIN2, CIN3(theo phân loại của Richartd)

* Sự tương quan giữa các hệ phân loại TBH được thể hiện khái quát ở bảng sau

Liên hệ giữa các hệ phân loại tế bào học [68]

Papanicolaou

(1953) Reagan (1954)WHO (1973) Richart (1966)WHO (1988) Bethesda (1988, 1991, 2001)

P2 Phản ứng viêm Phản ứng viêm Thay đổi tế bào lành tính do viêm và thay đổi phản ứng

ASCUS, AGUS LSIL (bao gồm HPV = Condyloma, Koilocyte, loạn sản nhẹ/CIN1).

HSIL (bao gồm loạn sản vừa và loạn sản nặng, CIN2/CIN3)

P4

UTBM vảy xâm nhập, UTBM tuyến CTC xâm nhập UTBM tuyến nội mạc tử cung xâm nhập, UTBM tuyến ngoài tử cung, UT khác

thư

 Vai trò virus sinh u nhú ở người (Human Papilloma Virus: HPV)

Những năm 1990, nhiều nghiên cứu cho thấy có mối liên quan giữa nhiễm HPV với tổn thương nội biểu mô vảy và UTCTC

Tác giả người Đức là Zur Hausen đã xác định được cấu trúc hệ gen của ADN HPV, làm sáng tỏ tác nhân gây tổn thương tiền ung thư và UTCTC là các gen sinh UT E6 và E7 của virus HPV Năm 2008, do có

phát minh quan trọng này, Zur Hausen đã được trao giải thưởng Nobel Y học

Cơ chế bệnh sinh nhiễm HPV

Không phải tất cả các trường hợp nhiễm HPV đều tiến triển thành UTCTC Nhiễm HPV dù bất kỳ nhóm nào đều có khả năng

tự lui bệnh và không để lại di chứng cho người bị nhiễm Hơn phần nửa các trường hợp loạn sản nhẹ (CIN1) có khả năng tự thoái lui, 10% các trường hợp loạn sản vừa (CIN2) và nặng (CIN3) có khả năng tiến triển nặng hơn trong khoảng 2-4 năm, khoảng 50% loạn sản nặng sẽ trở thành UTCTC

Quá trình tiến triển từ nhiễm HPV đến UTCTC

Mặc dù nguyên nhân gây tổn thương tiền ung thư và ung thư cổ tử cung

là virus HPV đã được thừa nhận nhưng có nhiều yếu tố nguy cơ mà người ta cho rằng có liên quan chặt chẽ đến sự xuất hiện bệnh.

 Yếu tố nguy cơ

- Những yếu tố kinh tế và xã hội

- Những yếu tố liên quan đến hành vi tình dục

- Vai trò của nam giới

- Những yếu tố liên quan đến sinh đẻ

- Về các tổn thương viêm CTC mạn

- Các yếu tố dinh dưỡng và hoc môn, yếu tố di

- Khoảng thời gian phụ nữ đượclàm các phương pháp sàng

 Đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học tổn thương tiền ung thư CIN2, CIN3

Lâm sàng:

- Đa số những bệnh nhân tổn thương CIN2, CIN3, không có triệu chứng lâm sàng, mà chỉ phát hiện được khi đi khám phụ khoa định kỳ và sàng lọc

- Hình ảnh trên soi cổ tử cung tổn thương nội biểu mô CIN2, CIN3 có thể tìm thấy ở bất cứ nơi nào trong vùng chuyển tiếp, nhưng thường được nhìn rõ nhất gần vùng tiếp nối giáp trụ Kích thước của vùng chuyển tiếp và của tổn thương, màu sắc, sự rõ ràng của bờ tổn thương, dạng mạch máu và sự hiện diện của các vi nhú là những biểu hiện có tương quan với mức độ tổn thương trên mô học.

Trong CIN3, hình ảnh soi CTC rất rõ rệt với bề mặt tổn thương cao hơn, gợn sóng, có thể cuộn lại, bờ rất rõ nét Mức độ trắng là rõ nhất giống như “vỏ sò hay ngà voi” Thường có những thay đổi về mao mạch ở dạng chấm đáy hoặc mạch máu không điển hình Các hình lát đá thường không đều, đa hình thái

Tổn thương CIN2 CTC

Tổn thương CIN3 CTC

- Sau khi thấm acid acetic vết trắng

ẩn xuất hiện khá nhanh, kéo dài

trong vài phút và mất đi chậm hơn

bề mặt thường dẹt, nhưng bờ rõ và

phân biệt được với biểu mô xung

quanh

Vi thể: Tân sản nội biểu mô độ 2 (CIN2): Mức độ bất thường

của biểu mô trung gian giữa loạn sản nhẹ và loạn sản nặng Tổn thương chiếm 2/3 dưới bề dày của biểu mô Tân sản nội biểu mô

độ 3 (CIN3): Tính chất bất thường rất rõ, mất cực tính, các tế bào

xắp xếp lộn xộn, chồng chất lên nhau, mật độ tế bào tăng cùng với những thay đổi hình dạng, kích thước Nhân tăng kích thước, không đều, nhiều nhân chia, đôi khi thấy nhân chia không điển hình

Hình 11a: Mô học tổn thương CIN2

Hình 11b:Mô học tổn thương CIN3

Ung thư biểu mô tại chỗ

(CIN3-CIS): Là loại ung thư biểu mô trong đó

toàn bộ biểu mô vảy bị thay thế bởi

những tế bào rất giống ung thư xâm

nhập, mất phân lớp hoàn toàn và mô ung

thư không xâm nhập qua màng đáy

Nhân chia: nhiều nhân chia, ở khắp

nơi trong biểu mô, thường là pha sau,

nhân chia nhiều cực và đa nhiễm sắc

thể

Nét phân biệt cơ bản với ung thư

biểu mô xâm nhập là tế bào ung thư chỉ

làm thay đổi cấu trúc biểu mô nhưng

giới hạn sự phát triển trên màng đáy

Điều trị tổn thương cổ tử cung dạng CIN được phân loại ra làm 2 loại

Áp lạnh

Đốt lạnh là phương pháp sử dụng máy đốt lạnh (dùng khí CO2 -600

C; khí Oxyt Nitơ -800 C) để hủy bỏ tổn thương bằng cách áp đầu dò của máy lên cổ tử cung và làm giảm nhiệt độ rất nhanh xuống dưới -200 C ở nhiệt độ này, có thể làm tổn thương tế bào

và được xem như là tình trạng sock nhiệt Tổn thương có thể gây

ra bởi sự vỡ các lypoprotein trong màng tế bào

Nguyên lý của phương pháp này làm đóng băng nhanh thành lập những tinh thể đá bên trong tế bào, rã đông từ từ làm tan băng,

tế bào bị trương phồng lên, hỏng protein và tế bào bị vỡ ra

 Chỉ định

Phương pháp áp lạnh được chỉ định trong những trường hợp

có tổn thương trong biểu mô CIN1, CIN2, CIN3

 Chống chỉ định

- Nghi ngờ ung thư xâm lấn

- Bất thường của biểu mô tuyến

- Kết quả soi cổ tử cung, PaP’s và giải phẫu bệnh không phù hợp nhau

- Tổn thương CIN không thấy rõ giới hạn, viêm âm đạo, Cổ tử cung,

- Nhiễm trùng vùng chậu hông

- Mỏ vịt

- Máy soi cổ tử cung

- Dung dịch acid acetic 3%

Hình 12 Các thiết bị của phương pháp áp lạnh

 Kỹ thuật tiến hành

- Lựa chọn que đốt phù hợp với kích thước tổn thương, và hình thái vùng chuyển tiếp

- Thời gian thực hiện tốt nhất là một tuần sau khi có kinh

- Bệnh nhân nằm tư thế sản khoa, đặt mỏ vịt vào âm đạo soi cổ tử cung lại để xác định lại tổn thương

- Mở khí CO 2 hay N2O, kiểm tra áp lực trong buồng khí

- Áp thử que đốt vào vùng chuyển tiếp xem kích thước đã phù hợp chưa (Đầu đốt nên phủ hết vùng chuyển tiếp nhưng không đụng vào thành âm đạo)

- Thấm ướt làm bôi trơn đầu dò sau đó đặt lại đầu dò lên cổ tử cung và ấn cò.

- Khi quả cầu băng được hình thành, dừng quá trình làm đông,

và bắt đầu làm tan băng trong 3 đến 5 phút, trong thời gian rã đông khu vực dưới đầu dò mềm mại dần Điều quan trọng là không được lấy đầu dò ra trước khi rã đông xong

- Quá trình làm đông có 2 cách được tính bằng phút (đông – rã đông – đông)

+ 3’ – 5’ – 3’

+ 5’ – 5’ – 5’

Hình ảnh cổ tư cung khi áp lạnh

Cổ tử cung 3 tháng sau khi áp lạnh

Quá trình áp lạnh thành công thì cổ tử

cung bị đỏ, xung huyết trong vòng 24 đến

48 giờ Cổ tử cung lành và tái tạo tổ chức

hạt, tái tạo biểu mô hoàn tất trong khoảng

47% bệnh nhân sau điều trị 6 tuần và tái

tạo hoàn toàn trong vòng 3 tháng

Tác dụng không mong muốn của

phương pháp áp lạnh, bệnh nhân thường

đau do thay đổi nhiệt độ đột ngột của mô

tổ chức cổ tử cung ,đau co rút vùng hạ vị

Tiết dịch âm đạo trong khoảng 2 đến 3

tuần , bệnh nhân thường thấy ra ít máu âm

đạo trong vòng một tháng sau khi áp lạnh.

 Vòng cắt đốt điện ((LEEP)loop electrosurgical excision procedure)

Phương pháp LEEP dựa trên nguyên lý: Nhiệt độ trong tế bào tăng lên

từ từ dưới 1000 C, Protein trong tế bào đông lại, máu khô lại và làm

co các mao mạch nhỏ Khi nhiệt độ trong tế bào tăng nhanh lên hơn

1000C thì hiện tượng cắt xảy ra làm vỡ tế bào và mô bị bốc hơi tạo màng hơi nước bao xung quanh vòng

 Chỉ định

- Vòng cắt đốt điện được chỉ định đối với bệnh nhân có tổn thương cổ

tử cung CIN2, CIN3

- Nhiễm trùng cấp vùng chậu, âm đạo, cổ tử cung

- Nên thận trọng đối với phụ nữ có thai và rối loạn đông máu

 Trang thiết bị

Máy cắt đốt điện:

Mỏ vịt không dẫn điện và có thể hút khói

Hệ thống hút khói

Máy soi cổ tử cung, acid axetic 5%,và dung dịch Lugol

Các vòng cắt đốt nhiều kích thước và các điện cực tròn

Bông, gạc, dung dịch Monsel

Thuốc tê lidocain 1%

Kìm kẹp kim và chỉ số 0

Lọ đựng mô xét nghiệm có dung dịch formalin 10%

Máy cắt đốt điện và các vòng cắt nhiều kích cỡ và

điện cực tròn

 Kỹ thuật tiến hành

- Bệnh nhân nằm tư thế sản phụ khoa, tấm đệm dẫn điện được đặt dưới mông

- Đặt mỏ vịt không dẫn điện và có khả năng hút khói

- Soi cổ tử cung để xác định tổn thương sau thấm acid acetic, dùng Lugol để xác định ranh giới tổn thương

- Gây tê cổ tử cung

- Kích thước của vòng sử dụng phụ thuộc vào độ rộng của vùng chuyển tiếp, tốt nhất là cắt toàn bộ vùng chuyển tiếp trong một mảnh Tuy nhiên nếu vùng chuyển tiếp quá lớn, nhát đầu cắt phần trung tâm của vùng chuyển tiếp, nhát thứ hai nông hơn cắt phần trước và sau vùng chuyển tiếp chú ý không để thành sau

âm đạo tiếp xúc với vòng

- Thủ thuật được thực hiện dưới sự hướng dẫn của soi cổ tử cung trực tiếp hướng di chuyển của vòng phụ thuộc vào kích thước

và hình dạng của vùng chuyển tiếp, vị trí cổ tử cung, độ rộng của

âm đạo Sau khi bật nguồn điện ấn nút cắt và đốt để kiểm tra máy

và cường độ dòng điện có thể đặt đỉnh của vòng khoảng 3 -5mm cách bờ ngoài vùng chuyển tiếp, ấn vòng cắt vào độ sâu 5-8 mm, vòng di chuyển từ từ sang bên đối diện sau khi kẹp lấy mẫu cắt kiểm tra có chảy máu hay không, kiểm soát chảy máu bằng đốt điện cực tròn và tẩm dung dịch Monsel vào tăm bông chèn vào cổ tử cung, rút tăm bông sau 6 giờ

-Mẫu mô sau thủ thuật gửi giải phẫu bệnh lý

Hình 16 Hình ảnh cổ tử cung trước và sau khi

cắt LEEP

Hình 17 Hình ảnh cổ tử cung 3 tháng sau khi

cắt LEEP

 Phương pháp laser CO 2

 Chỉ định

Phương pháp laser co2 được sử dụng trong trường hợp tổn thương cổ tử cung dạng CIN1, CIN2, CIN2

 Chống chỉ định

Ung thư cổ tử cung xâm lấn

Nhiễm trùng cấp vùng chậu, âm đạo, cổ tử cung

Thận trọng đối với trường hợp phụ nữ có thai hoặc rối loạn đông máu

Trang thiết bị

- Laser CO2 và cần điều khiển với nhiều kích thước tia khác nhau

- Mỏ vịt đen không phản xạ ánh sáng và có lỗ hút khói; máy hút khói

- Máy soi cổ tử cung

- Acid aceitc 3%, dung dịch Lugol

- Bông, gạc, dung dịch Monsel

- Ống tiêm loại nha khoa có kim 27, thuốc tê

- Kìm kẹp kim dài và chỉ 00

- Lọ đựng mô xét nghiệm có dung dịch formalin 10%

 Kỹ thuật

o Kỹ thuật đốt.

- Bệnh nhân nằm tư thế sản phụ khoa, tấm đệm dẫn điện được đặt dưới mông

- Đặt mỏ vịt không dẫn điện và có khả năng hút khói

- Soi cổ tử cung để xác định tổn thương sau thấm aa, dùng Lugol để xác định ranh giới tổn thương

- Nếu thấy hết vùng chuyển tiếp, có thể đốt với độ sâu 7mm – 10mm Sử dụng tia laser với PD thấp để xác định khu vực sẽ đốt

- Dùng tia laser có kích thước lớn để đốt Khi đốt với PD thích hợp,

mô ở vết thương sẽ có màu trắng với những bụi than đen có các hạt nhỏ rải rác (Hình 18B)