TỔNG QUAN về UNG THƯ dạ dày LAN tỏa DI TRUYỀN

Ung thư dạ dày UTDD là một bệnh đa yếu tố, là kết quả từ sự kết hợp của các yếu tố môi trường và biến đổi di truyền.Một số yếu tố môi trường ảnh hưởng đến sự phát triển của UTDD như nhiễ

NGUYỄN THỊ THANH HƯƠNG

TỔNG QUAN VỀ UNG THƯ DẠ DÀY

LAN TỎA DI TRUYỀN

CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ

HÀ NỘI- 2018

NGUYỄN THỊ THANH HƯƠNG

TỔNG QUAN VỀ UNG THƯ DẠ DÀY

LAN TỎA DI TRUYỀN

Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Trần Huy Thịnh

Cho đề tài: Nghiên cứu đột biến gen CDH1 (E-cadherin) trên

bệnh nhân ung thư dạ dày lan tỏa di truyền

Chuyên ngành: Hóa sinh

Mã số: 62720112

CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ

HÀ NỘI– 2018

MỞ ĐẦU 1

1 Ung thư dạ dày 1

1.1 Dạ dày là gì? 1

1.2 Ung thư dạ dày là gì? 1

1.3 Dịch tễ học của UTDD 2

1.4 Yếu tố nguy cơ của UTDD 2

1.4.1 Môi trường, lối sống 3

1.4.2 Trực khuẩn Helicobacter Pylori 3

1.4.3 Yếu tố về di truyền 4

1.5 Các triệu chứng của UTDD 4

1.6 Chẩn đoán ung thư dạ dày 4

1.7 Các phương pháp điều trị UTDD 5

1.8 Chăm sóc và theo dõi sau điều trị UTDD 6

1.9 Tiên lượng của UTDD 7

1.10 Phòng bệnh UTDD 7

2 Ung thư dạ dày lan tỏa di truyền 8

2.1 Nguồn gốc và dịch tễ học ung thư dạ dày lan tỏa di truyền 9

2.2 Nguyên nhân gây ung thư dạ dày lan tỏa di truyền 10

2.3 Chẩn đoán ung thư dạ dày lan tỏa di truyền 11

2.4 Mối liên quan của ung thư dạ dày lan tỏa di truyền với các hội chứng ung thư di truyền khác 12

2.4.1 Polyp tuyến gia đình 12

2.4.2 Hội chứng Lynch 13

2.4.5 Hội chứng polyp ở người trẻ tuổi 14

2.5 Nguy cơ ung thư ước tính liên quan đến ung thư dạ dày lan tỏa di truyền 14

2.6 Quản lý ung thư dạ dày lan tỏa di truyền 15

2.6.1 Tư vấn di truyền và tiêu chí xét nghiệm đột biến gen CDH1 15

2.6.2 Nội soi tiêu hóa 16

2.6.3 Cắt dạ dày dự phòng 16

3 Mô bệnh học của ung thư dạ dày lan tỏa di truyền 17

3.1 Dịch tễ học của SRCC 18

3.2 Yếu tố nguy cơ của SRCC 18

3.3 Tiên lượng của SRCC trong ung thư dạ dày sớm 19

3.4 Tiên lượng của SRCC trong UTDD tiến triển 19

3.5 Giải phẫu bệnh trong UTDD lan tỏa di truyền 19

3.5.1 Hình ảnh đại thể 20

3.5.2 Mô bệnh học trong ung thư dạ dày lan tỏa di truyền 20

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Hình 1 Ung thư biểu mô tế bào nhẫn tại chỗ 21 Hình 2: Hình ảnh mô bệnh học của ung thư dạ dày tế bào nhẫn 21

MỞ ĐẦU

Trên thế giới cũng như ở Việt Nam, ung thư dạ dày là một trong nhữngdạng ung thư phổ biến nhất, với tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong cao, tạo ra mộtgánh nặng lớn trong cộng đồng Ung thư dạ dày (UTDD) là một bệnh đa yếu

tố, là kết quả từ sự kết hợp của các yếu tố môi trường và biến đổi di truyền.Một số yếu tố môi trường ảnh hưởng đến sự phát triển của UTDD như nhiễmHelicobacter pylori (HP), chế độ ăn uống, hút thuốc lá… Nhóm bệnh UTDD

có tính chất gia đình chiếm khoảng 10-30% trường hợp và khoảng 1-3%trường hợp UTDD là dạng lan tỏa di truyền [1] Trong các gia đình có người

bị UTDD lan tỏa di truyền, thì UTDD xuất hiện ở độ tuổi tương đối trẻ Độtbiến gen CDH1 là nguyên nhân chính gây ra UTDD lan tỏa di truyền Cắt dạdày là biện pháp phòng bệnh duy nhất để ngăn ngừa UTDD ở những người cóđột biến gen CDH1

Chuyên đề này sẽ nói rõ hơn về ung thư dạ dày lan tỏa di truyền

1 Ung thư dạ dày

1.1 Dạ dày là gì?

Dạ dày là đoạn phình to nhất của ống tiêu hóa, là cơ quan lưu trữ thức

ăn Dạ dày được nối ở phía trên là thực quản, phía dưới là tá tràng và đoànđầu ruột non Chức năng chính của dạ dày là nơi lưu trữ, nhào trộn và tiêu hóamột phần thức ăn

1.2 Ung thư dạ dày là gì?

Khối u là tình trạng các tế bào tăng sinh quá mức, không chịu sự kiểmsoát thích đáng của cơ chế điều khiển bình thường của cơ thể Khối u có thểlành tính hoặc ác tính Một khối u ác tính được gọi là ung thư khi các tế bàocủa khối u này có khả năng xâm lấn ra các tổ chức lân cận và sau đó di cănđến hạch hoặc các cơ quan xa trong cơ thể Ung thư dạ dày xảy ra khi các tế

bào trong niêm mạc dạ dày phát triển không kiểm soát được, hình thành cáckhối u có những tế bào bất thường có thể xâm lấn vào các tổ chức bìnhthường và lan sang các bộ phận khác.

Hơn 90% UTDD xuất phát từ lớp niêm mạc dạ dày Cấu trúc của lớp nàygồm nhiều tuyến nên ung thư xuất phát từ đó gọi là ung thư biểu mô tuyến

1.3 Dịch tễ học của UTDD

Theo số liệu của GLOBOCAN 2018, UTDD là loại ung thư có tỷ lệ mắcbệnh cao thứ 6 với khoảng 1.033.000 ca mắc mới mỗi năm trên thế giới(chiếm 5,7%) Theo ước tính, UTDD là căn nguyên tử vong ở khoảng783.000 người, đứng thứ 3 trong tất cả các loại UT [2, 3] Hàn Quốc, NhậtBản và Mông Cổ là nước có tỷ lệ mắc mới cao nhất Ngược lại, các khu vựcnhư Bắc Mĩ, Bắc Âu và châu Phi có tỷ lệ mắc thấp nhất [2, 3] Tỷ lệ mắcchuẩn theo tuổi ở nam giới cao gấp 2 lần nữ giới, khoảng 15,7/100.000 ở namgiới và 7,0/100.000 người ở nữ giới [2, 3] Việt Nam cũng nằm trong khu vực

có tỷ lệ mắc UTDD cao Theo Đoàn Hữu Nghị tỷ lệ mắc UTDD ở nam giới là19,3/100.000 người và ở nữ giới là 9,1/100.000 người [4] UTDD là nguyênnhân tử vong đứng hàng thứ 3 (sau ung thư gan và ung thư phổi) ở cả nam và

nữ giới [5]

1.4 Yếu tố nguy cơ của UTDD

UTDD là một bệnh do nhiều yếu tố gây nên Các yếu tố nguy cơ cónguồn gốc từ môi trường và những biến đổi di truyền Tuy nhiên vẫn cònnhiều tranh cãi xoay quanh vấn đề này Tỷ lệ mắc của nhiều loại ung thư phảnánh tác động của môi trường bên ngoài, chẳng hạn như vai trò của chế độ ăn,rượu bia trong ung thư dạ hay hút thuốc lá trong ung thư phổi Nhưng khinhiều thành viên trong gia đình cùng tiếp xúc chung với những tác nhân gâyung thư, kích thích làm tổn hại DNA, và cùng khởi phát một loại ung thư.Hoặc một số đột biến dòng mầm DNA có thể khiến một số cá nhân khởi phátung thư sớm trong môi trường phơi nhiễm với tác nhân gây ung thư Những

vấn đề này gây khó khăn trong việc phân loại nguyên nhân do yếu tố môitrường hay yếu tố di truyền Cho đến những năm 90 của thế kỷ trước, UTDDvẫn là căn nguyên ung thư gây tử vong hàng đầu trên toàn thế giới Trong mộtthập kỷ qua thì tỷ lệ này đã giảm đáng kể ở nhiều nước trên thế giới [6] Điềunày cho thấy sự tác động của các yếu tố môi trường đã thay đổi theo thời gian,bởi vì sự thay đổi vật chất di truyền phải mất một thời gian dài

1.4.1 Môi trường, lối sống

Khoa học đã xác định được nhiều yếu tố về môi trường, lối sống gâytăng nguy cơ mắc UTDD Bài tổng quan của tác giả Wang cho thấy có mộtmối tương quan mạnh mẽ giữa lượng muối tiêu thụ với tỷ lệ UTDD [7] Mốiquan hệ này cũng hợp lý về mặt sinh học, vì nồng độ muối cao có thể làm tổnthương lớp niêm mạc bảo vệ của dạ dày Thức ăn nhiều nitrate như các loại

cá, thịt chế biến sẵn, các loại thức ăn xông khói cũng làm tăng nguy cơUTDD [8] Ngoài ra, nguy cơ mắc bệnh cao hơn 50 – 60% ở người có hútthuốc lá so với những người không hút thuốc Ngược lại, ăn nhiều rau xanh,trái cây, vitamin C có thể làm giảm nguy cơ mắc UTDD Những bằng chứngnày đã nhấn mạnh tầm quan trọng của chế độ ăn uống trong UTDD

1.4.2 Trực khuẩn Helicobacter Pylori

Vào năm 1983, Marshall và Warren đã phân lập được trực khuẩnHelicobacter Pylori (H.P) từ các mảnh sinh thiết biểu mô dạ dày H.P là tácnhân quan trọng nhất, gặp trong 90% bệnh nhân UTDD [9, 10] H.P có thểlàm tổn thương niêm mạc, viêm niêm mạc dạ dày và sau đó gây dị sản, loạnsản và ung thư Tuy nhiên, có một điều đặc biệt là tỷ lệ UTDD tương đối thấp

ở các nước châu Phi mặc dù tỷ lệ nhiễm H.P ở đây lại rất cao [11] Nghiêncứu sau đó chỉ ra việc đồng nhiễm cả giun sán và H.P đã chuyển đáp ứng của

hệ miễn dịch từ tế bào T helper 1 sang Th2 là dạng ít gây tổn thương hơn vàgiải thích một phần cho hiện tượng này [12] Hút thuốc lá cũng làm tăng tácdụng gây ung thư của vi khuẩn H.P [13]

1.4.3 Yếu tố về di truyền

Hiện nay, tỷ lệ mắc UTDD ở bệnh nhân lớn tuổi đang có xu hướng giảmdần Tuy vậy tỷ lệ mắc bệnh ở những người trẻ hay những UTDD có tiền sửgia đình vẫn ở mức khá ổn định Điều đó cho thấy yếu tố di truyền đóng vaitrò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của một số dạng UTDD, xảy ra ởkhoảng 10% số bệnh nhân [14] Có nhiều gen đã được chứng minh gâyUTDD, trong đó gen thường gặp nhất trên bệnh nhân UTDD là CDH1, chiếm25-30% các bệnh nhân UTDD có tính chất di truyền [15] Đột biến dòng mầmCDH1 cũng có thể gặp trong UTDD rải rác khởi phát sớm (EOGC), gặp ở íthơn 4% số bệnh nhân dưới 35 tuổi.

1.5 Các triệu chứng của UTDD

Các triệu chứng của bệnh UTDD trong giai đoạn sớm thường không cóhoặc không đặc hiệu, có thể nhầm lẫn với triệu chứng của các bệnh lành tínhkhác Các triệu chứng hay gặp trong giai đoạn sớm của UTDD là đau bụngvùng thượng vị, ợ hơi, khó tiêu, chán ăn, buồn nôn hoặc nôn Các triệu chứngtoàn thân có thể gặp là giảm cân không rõ nguyên nhân, mệt mỏi, có hoặckhông có thiếu máu Khi bệnh đã ở giai đoạn muộn thì có thể xuất hiện cáctriệu chứng, biến chứng như suy kiệt, hẹp môn vị, xuất huyết tiêu hóa, thủng

dạ dày hay biểu hiện do di căn như hạch thượng đòn trái, cổ chướng

1.6 Chẩn đoán ung thư dạ dày

Tại Nhật Bản, nơi có tỷ lệ mắc UTDD cao, các chương trình sàng lọc đãthành công và diễn ra trong vòng 50 năm qua Một loạt các xét nghiệm đãđược thử nghiệm và sử dụng trong đó có nội soi tiêu hóa bằng ống mềm Nộisoi là một thử nghiệm được thực hiện bằng cách sử dụng máy ảnh ở cuối ốngdài, đưa vào cố họng bệnh nhân rồi đưa xuống dạ dày Các bất thường có thểđược phát hiện bởi nội soi có thể là hình ảnh viêm, vết loét, ung thư hay ổ xuấthuyết… Nội soi kết hợp bấm sinh thiết vùng tổn thương nghi ngờ làm mô bệnhhọc cho phép chẩn đoán chính xác nhất, đồng thời tránh bỏ sót ung thư sớm

Chẩn đoán giai đoạn trong UTDD dựa chủ yếu vào cắt lớp vi tính và siêu

âm nội soi Việc xác định sự xâm nhập của ung thư vào thành dạ dày và lantruyền đến các hạch bạch huyết là rất quan trọng trong chẩn đoán giai đoạnbệnh, điều trị và tiên lượng

Một số xét nghiệm quan trọng khác có thể được áp dụng như siêu âmnhằm phát hiện di căn hạch bạch huyết hay chụp PET loại trừ sự lây lan đếncác bộ phận khác như gan, phổi…

Gần đây, các nghiên cứu đã xác minh việc sử dụng các xét nghiệm máu

có thể được sử dụng để sàng lọc UTDD Xét nghiệm phân tích sự hiện diệncủa các enzym trong máu đó là tỷ lệ Pepsinogen I/II trong huyết thanh, nồng

độ thấp ở những bệnh nhân có nguy cơ bị viêm tẹo day dày và UTDD Tuynhiên vẫn còn nhiều nghiên cứu liên quan đến xét nghiệm này để xác định giátrị của nó

1.7 Các phương pháp điều trị UTDD

Cho tới nay, phẫu thuật vẫn là phương pháp điều trị UTDD chủ yếu,đóng vai trò triệt căn Các phương pháp phẫu thuật triệt căn trong UTDD cóthể kể đến như cắt dạ dày chuẩn (cắt ít nhất 2/3 dạ dày + vét hạch D2), cắt dạdày không chuẩn, cắt dạ dày biến đổi…[16] Phẫu thuật thường được chỉ địnhcho những bệnh nhân ở giai đoạn I-III và điều trị triệu chứng ở giai đoạnmuộn Mặc dù phẫu thật rất cần thiết trong điều trị UTDD, nhưng nó thườngkhông đủ để đạt được mục tiêu điều trị bệnh trong nhiều trường hợp Nếubệnh nhân UTDD phát hiện sớm được điều trị bằng phẫu thuật thì tỉ lệ sốngtrên 5 năm sẽ cao Tuy nhiên, hầu hết các bệnh nhân UTDD phát hiện muộn,khi khối u đã xâm lấn vào lớp sâu thành dạ dày hoặc đã xâm lấn vào các hạchbạch huyết Vì vậy, ngoài điều trị bằng phẫu thuật thì cần kết hợp với cácphương pháp khác như hóa trị, điều trị đích và xạ trị

Hóa trị là sử dụng hóa chất để tiêu diệt tế bào ung thư Ưu điểm lớntrong điều trị hóa trị là nó đi qua toàn bộ cơ thể Do đó nếu có những tế bàoung thư lan ra ngoài, khi mà phẫu thuật không kiểm soát được thì nó sẽ bị tiêudiệt bằng hóa trị Hóa trị giữ vai trò khá quan trọng trong điều trị bổ trợUTDD, nhằm giảm tỷ lệ tái phát sau phẫu thuật và kéo dài thời gian sốngthêm Các nghiên cứu đã chứng minh hóa chất bổ trợ có hiệu quả cho UTDDgiai đoạn II, III (trừ T1) Các phác đồ kinh điển được áp dụng trong điều trịđều chủ yếu dựa trên thuốc 5FU như FAM, EOX, XELOX, FOLFOX… [17]Ngoài ra, hóa chất còn đóng vai trò là phương pháp điều trị chính cho cáctrường hợp tái phát, di căn bằng các phác đồ như CF, ECX, FOLFIRI…[18]

Xạ trị là dùng tia phóng xạ năng lượng cao để tiêu diệt tế bào ung thư,gây phá hủy cấu trúc DNA của tế bào, đặc biệt là các tế bào đang phân chianhanh như tế bào ung thư Các tế bào bình thường trong cơ thể có thể sửachữa những tổn thương do bức xạ nhanh hơn nên trong khi các tế bào khối u

bị chết thì các tế bào lành thì không Tuy nhiên trên thực tế UTDD tương đối

đề kháng với xạ trị [11] Bên cạnh đó, chỉ định của phương pháp khá hạn chế

và ít được áp dụng tại Việt Nam

Sinh bệnh học của dạ dày hiện nay là chìa khóa để phát triển nhữngphương thức điều trị mới cho bệnh UTDD, như vai trò của liệu pháp miễndịch, vai trò của các yếu tố tăng trưởng biểu bì và các chất ức chế tạo mạch

1.8 Chăm sóc và theo dõi sau điều trị UTDD

Vấn đề chăm sóc và theo dõi sau điều trị UTDD là quan trọng, nó cũnggóp phần làm tăng thời gian sống cho các bệnh nhân ung thư Việc theo dõinãy là bắt buộc vì các lý do sau: đầu tiên là theo dõi các tác dụng phụ liênquan đến điều trị Một số triệu trứng hay gặp như nôn mửa, tiêu chảy, cáctriệu chứng liên quan đến vết mổ hoặc các triệu chứng sau mổ như sau khi cắtmột phần dạ dày hoặc toàn bộ dạ dày thì nó không thể chứa được một lượng

thức ăn như bình thường, do đó phải có chế độ ăn phù hợp cho bệnh nhân sau

mổ cắt dạ dày Ngoài ra, sau việc cắt bỏ dạ dày bệnh nhân có thể xuất hiệnthiếu máu do thiếu vitamin B12

Việc theo dõi diễn biến của bệnh sau điều trị cũng rất quan trọng, nêntheo dõi sau mỗi 3 – 6 tháng sau lần điều trị ban đầu trong 2 năm, sau đó 6tháng / lần trong 3 – 5 năm tiếp theo Bệnh nhân cần theo dõi tình trạng thiếudinh dưỡng nhất là những bệnh nhân sau điều trị cắt dạ dày

1.9 Tiên lượng của UTDD

Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến tiên lượng UTDD, gồm có: toàn trạngcủa bệnh nhân, tuổi, giới tính, vị trí, kích thước của khối u, đặc điểm đại thể,phân loại mô bệnh học của khối u… Tuy nhiên quan trọng nhất là mức độxâm lấn (T), tình trạng di căn hạch vùng (N) và di căn xa (M) UTDD pháthiện càng sớm thì tiên lượng càng tốt Tuy nhiên trong nhiều trường hợp,cùng giai đoạn TNM nhưng diễn biến lâm sàng lại khác nhau đáng kể, tùythuộc vào thể trạng, cơ địa của từng bệnh nhân

Trong những năm gần đây, với sự phát triển mạnh mẽ trong nghiên cứu

Y sinh học phân tử và tế bào, nhiều phương pháp chẩn đoán mới đã được ứngdụng mà nổi bật là việc tìm những thay đổi đặc hiệu ở mức độ phân tử haycác dấu ấn để chẩn đoán sớm ung thư, vì sự thay đổi về gen bao giờ cũng là

sự thay đổi sớm nhất trước khi xuất hiện hình thái thay đổi tế bào

1.10 Phòng bệnh UTDD

Mặc dù đang có xu hướng giảm, nhưng UTDD vẫn là một trong nhữngnguyên nhân chính gây tử vong trên thế giới Phòng bệnh UTDD bằng thayđổi lối sống và chế độ ăn uống là điều khả thi Cụ thể, giảm ăn thực phẩm hunkhói, đồ thực phẩm chứa nhiều muối hay ăn nhiều rau và trái cây có thể làmgiảm nguy cơ phát triển ung thư

Nhiễm H.P có liên quan đến sự phát triển UTDD, vì vậy việc phòng vàđiều trị nhiễm H.P có thể làm giảm nguy cơ UTDD Các nghiên cứu về dịch

tễ học cho thấy từ khi phát hiện ra H.P là yếu tố gây UTDD và các chươngtrình và phác đồ điều trị nhiễm H.P được đưa ra, đặc biệt là ở các nước pháttriển, tỉ lệ mắc UTDD ngoài tâm vị đã giảm đi đáng kể

Biện pháp sàng lọc bằng nội soi tiêu hóa cũng nên được áp dụng rộngrãi, đặc biệt là ở các nước có tỉ lệ mắc UTDD cao do việc phát hiện sớm cóthể làm giảm tỷ lệ tử vong Ở Nhật Bản việc khám và sàng lọc phát hiện sớmUTDD được phát triển mạnh mẽ, từ đó tỷ lệ tử vong do UTDD giảm đáng kể

so với các nước trên thế giới

2 Ung thư dạ dày lan tỏa di truyền

Mặc dù tỷ lệ mắc bệnh UTDD ở những bệnh nhân lớn tuổi đang có xuthế giảm dần, tỷ lệ mắc UTDD ở bệnh nhân trẻ và các trường hợp có tính chấtgia đình vẫn khá ổn định Điều này cho thấy khuynh hướng di truyền có thểđóng vai trò quan trọng trong bệnh sinh của một số dạng UTDD trong đó cóung thư dạ dày lan tỏa di truyền (HDGC) [19] Các triệu chứng của ung thư

dạ dày lan tỏa thường xuất hiện ở giai đoạn muộn sau khi tiến triển âm thầmtrong một thời gian dài Các tế bào ung thư phát triển ở lớp dưới niêm mạc,không hình thành khối u rắn là nguyên nhân gây khó khăn trong việc pháthiện sớm Ngoài ra triệu trứng lâm sàng cũng không điển hình, nên khi pháthiện thường ở giai đoạn muộn, lúc này các tế bào ung thư đã xâm lấn đến cácnơi khác trong những trường hợp UTDD lan tỏa Ung thư dạ dày lan tỏa ditruyền (HDGC) thường xảy ra ở tuổi tương đối trẻ, ở tuổi ba mươi hoặc đầubốn mươi

Hầu hết những người bị HDGC đều có thành viên trong gia đình bị ungthư dạ dày lan tỏa hay mắc một số dạng ung thư khác có liên quan như: ungthư vú thùy, ung thư đại tràng [20]

2.1 Nguồn gốc và dịch tễ học ung thư dạ dày lan tỏa di truyền

Năm 1994, Hiệp hội tiêu hóa của Mỹ đã báo cáo một gia đình trong đó

có 8 thành viên bị UTDD xảy ra ở lứa tuổi từ 31 – 65 tuổi, trong vòng 4 thế

hệ [21] Gia đình có một cặp sinh đôi giống nhau, cả hai đều bị chết vìUTDD Người ta phân tích tiêu bản giải phẫu bệnh của 3 thành viên trong giađình đều thấy các tế bào ung thư hình nhẫn trong niêm mạc dạ dày Đây chỉ làmột báo cáo về gia đình có các thành viên bị UTDD, nhưng cơ sở di truyềncủa hiện tượng này vẫn chưa được biết rõ vào thời điểm đó

Năm 1998, trong một gia đình người Maori ở New Zealand, với nhiềutrường hợp khởi phát ung thư sớm, đa thế hệ Phân tích di truyền cho thấy có

sự liên quan đáng kể với E – cadherin (protein mã hoá bởi gen CDH1), có vaitrò quan trọng trong việc bám dính của tế bào Phát hiện này đã giúp xác địnhđột biến gen CDH1 trong các gia đình có nhiều thành viên bị UTDD lan tỏa[22] Nghiên cứu được thực hiện trên 6 gia đình bị chi phối bởi ung thư dạdày lan tỏa và ung thư vú thùy Các đột biến dị hợp được tìm thấy trong genCDH1 Các đột biến này nằm rải rác trên khắp cả gen CDH1 Các bệnh nhân

bị đột biến gen CDH1 thường không có triệu chứng cho đến thời điểm chẩnđoán, do các tế bào ung thư phát triển âm thầm dưới niêm mạc dạ dày, vàkhông hình thành khối u nên rất khó phát hiện sớm, khi được chẩn đoánthường là đã muộn

Khoảng 10% các trường hợp UTDD cho thấy có tính chất gia đình,nhưng chỉ có 1 – 3% gây ra bởi hội chứng ung thư dạ dày lan tỏa di truyền(HDGC) [23] Trong một bài đánh giá trên 439 gia đình có người mắc UTDD,đột biến gen CDH1 được ưu tiên quan sát thấy trong các gia đình có đầy đủtiêu chuẩn lâm sàng của HDGC chiếm 36,4% [24] Trong ung thư dạ dày lantỏa gia đình (FDGC), thì tần số đột biến dòng mầm gen CDH1 thấp hơn nhiều(12,5%) [24] Đột biến gen CDH1 chưa đuọc tìm thấy trong các gia đình

không có tiền sử UTDD Tuy nhiên, tỷ lệ đột biến lên đến 10% đã được mô tả

ở các cá nhân không có tiền sử gia đình nhưng được chẩn đoán bệnh ở độ tuổi

< 35 tuổi, từ các quần thể với tỷ lệ thấp của UTDD [25]

Một điều lưu ý khác là có sự tương quan nghịch giữa tần số đột biến genCDH1 và tỉ lệ mắc UTDD Cụ thể, tại các nước có tỷ lệ UTDD thấp, thì tần sốđột biến gen ở những gia đình HDGC là >40%, trong khi ở những nước có tỷ

lệ trung bình hoặc cao của bệnh UTDD thì tỷ lệ đột biến gen CDH1 là khoảng20% [26] Tỷ lệ mắc HDGC ở Mỹ được báo cáo là tăng 62% từ năm 1996 –

2000, sau đó lại giảm nhẹ từ năm 2001 – 2005 [27] Mặc dù tỷ lệ mắc bệnhUTDD cao hơn ở Nhật Bản, Hàn Quốc, nhưng tỷ lệ mắc HDGC ở các nướcnày lại thấp hơn, hầu hết đột biến gen CDH1 lại được phát hiện nhiều trongquần thể người châu Âu và châu Mỹ Có thể nhận định tỷ lệ mắc UTDD ởmức trung bình và cao ở các nước này có sự liên quan với các yếu tố nguy cơ

về môi trường (lối sống, chế dộ ăn uống), còn các yếu tố di truyền chỉ đónggóp một phần nhỏ

2.2 Nguyên nhân gây ung thư dạ dày lan tỏa di truyền

Năm 1998, Guilford và cộng sự đã xác định đột biến gen CDH1 lànguyên nhân chủ yếu gây ra ung thư dạ dày lan tỏa di truyền (HDGC) [28].Gen CDH1 mã hóa protein E-cadherin, đóng vai trò quan trọng trong sự kếtdính tế bào với nhau và duy trì sự toàn vẹn của biểu mô Các loại đột biến phổbiến nhất là thêm hoặc mất đoạn gen nhỏ (chiếm 35%), đột biến sai nghĩachiếm 28%, đột biến vô nghĩa và đột biến vị trí nối intron-exon chiếm khoảng16%, đột biến mất đoạn lớn chiếm khoảng 5% [29, 30] Nguy cơ mắc tích lũyUTDD ở người mang đột biến gen CDH1 lần lượt là 70% ở nam và 56% ở

nữ, độ tuổi trung bình mắc bệnh là 38 tuổi Ngoài ra phụ nữ mang đột biếngen CDH1 có nguy cơ mắc ung thư vú là 42% [31]

Trong khoảng hai phần ba số gia đình được chẩn đoán là HDGC với cáctiêu chuẩn chẩn đoán chặt chẽ, không tìm thấy trên các gia đình này đột biếngen CDH1 Và đến giờ cũng chưa tìm ra các yếu tố nguy cơ di truyền nàokhác Một loại protein có chức năng gần tương tự như E-cadherin là các thànhviên trong họ catenin (CTNNA1, CTNNB1,CTNND1 và JUP) được coi làứng cử viên cho nguyên nhân gây HDGC [32] Majewski và cộng sự, đã pháthiện ra đột biến gen -E-catenin (CTNNA1) có mặt ở hai thành viên trongmột gia đình có 6 thành viên bị ung thư dạ dày lan tỏa di truyền [33] Với cácthành viên khác trong gia đình catenin (CTNNB1, CTNND1 và JUP), các nhàkhoa học vẫn chưa tìm thấy đột biến nào có ý nghĩa.

2.3 Chẩn đoán ung thư dạ dày lan tỏa di truyền

Tiêu chuẩn chẩn đoán đầu tiên được công bố năm 1999 bao gồm: 1) Cótrên 2 trường hợp được chẩn đoán ung thư dạ dày lan tỏa với quan hệ họ hàngcấp độ 1 hoặc 2, với ít nhất một trường hợp được chẩn đoán trước 50 tuổi; 2)

Có trên 3 trường hợp UTDD lan tỏa ở người có quan hệ họ hàng cấp độ 1hoặc 2 không phụ thuộc tuổi Khi áp dụng tiêu chuẩn này, mức độ phát hiệnđột biến CDH1 là 25-50%

Nhằm mở rộng đối tượng sàng lọc và chủ yếu phục vụ cho những nước

có tỷ lệ mắc UTDD thấp, hướng dẫn đồng thuận của Hiệp hội liên kết Ungthư dạ dày thế giới (International Gastric Cancer Linkage Consortium -IGCLC) [34] năm 2010, đã đưa ra các tiêu chí lâm sàng để sàng lọc di truyền

ở các gia đình bị ung thư dạ dày lan tỏa di truyền bao gồm một trong các tiêuchuẩn sau:

1) Gia đình có từ 2 người trở lên bị ung thư dạ dày ở bất kể lứa tuổi, trong

đó có ít nhất một trường hợp chẩn đoán ung thư dạ dày lan tỏa

2) Một trường hợp ung thư dạ dày lan tỏa chẩn đoán trước 40 tuổi

3) Gia đình có trường hợp bị ung thư dạ dày lan tỏa và ung thư vú thùy,trong đó có một trường hợp chẩn đoán trước 50 tuổi