Đánh giá thời gian sống thêm sau điều trị bổ trợ phác đồ 4AC – 12p cho bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II IIIA

Thập niên 80 - 90, nhóm thuốc anthracyclin doxorubicine, epirubicin vàtaxane paclitaxel, docetaxel được đưa vào điều trị ung thư vú đã cho những kết quảkhả quan, cải thiện thời gian sống

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư vú (UTV) là loại ung thư đứng hàng đầu trong các loại ung thư ở phụ

nữ Theo Globocan năm 2012, có 1,67 triệu trường hợp mới mắc UTV chiếm 25%tổng số các loại ung thư Ung thư vú là nguyên nhân tử vong hàng đầu của phụ nữ cácnước đang phát triển và hàng thứ hai ở các nước phát triển

Tại Việt Nam, UTV cũng đứng hàng đầu trong các loại ung thư ở phụ nữ, tỷ lệmắc mới đang có xu hướng ngày càng tăng Tại Hà Nội, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổigiai đoạn 2001 - 2004 là 29,7/100.000 dân, ở thành phố Hồ Chí Minh tỷ lệ này là19,1/100.000 dân Có khoảng 80% các trường hợp UTV được phát hiện là ở giaiđoạn II-III Các BN ở giai đoạn II-IIIA khối ung thư chưa xâm nhiễm và còn có chỉđịnh phẫu thuật Sau phẫu thuật, điều trị bổ trợ bằng hóa trị, xạ trị và nội tiết giúpgiảm nguy cơ tái phát và tử vong

Mặc dù được điều trị ở giai đoạn sớm nhưng có thể đã có những ổ vi di căn, vìvậy hóa trị giúp tiêu diệt các ổ vi di căn này Tuy tỷ lệ mắc mới có xu hướng tăngnhưng tỷ lệ tử vong lại có xu hướng giảm, đó là nhờ những tiến bộ trong điều trị UTV.Năm 1976, Bonadona lần đầu tiên đưa hóa chất phác đồ CMF (cyclophosphamide,methotrexat, 5FU) vào điều trị, đánh dấu sự ra đời của điều trị hóa chất bổ trợ trongUTV Hiệu quả của phác đồ cho thấy cải thiện rõ thời gian sống thêm và giảm tỷ lệtái phát Thập niên 80 - 90, nhóm thuốc anthracyclin (doxorubicine, epirubicin) vàtaxane (paclitaxel, docetaxel) được đưa vào điều trị ung thư vú đã cho những kết quảkhả quan, cải thiện thời gian sống thêm toàn bộ và thời gian sống thêm không bệnh.Vai trò của anthracyclin và taxane được khẳng định qua các thử nghiệmNSABP B-11, B-23, B-28, CALGB 9344 Trong những nghiên cứu này nhómtaxane có thể dùng đồng thời hoặc tuần tự với nhóm anthracycline Từ đó các phác

đồ có sự phối hợp giữa anthracycline và taxane được coi là phác đồ mang lại hiệuquả cao nhất trong điều trị ung thư vú và được áp dụng rộng rãi trong thực hành lâmsàng hiện nay Các nghiên cứu đều cho thấy phác đồ hóa chất bổ trợ có thêm taxanecải thiện có ý nghĩa thời gian sống thêm

Những nghiên cứu đầu tiên về sử dụng paclitaxel hàng tuần trên đối tượng ungthư vú di căn đã cho thấy hiệu quả đồng thời cũng ghi nhận độc tính ít hơn khi sosánh với nhóm dùng paclitaxel 3 tuần như thông thường Thử nghiệm E1199 củaSparano trên các BN ung thư vú giai đoạn sớm khi sử dụng paclitaxel hàng tuầntrong 12 tuần sau khi đã trải qua 4 chu kỳ AC giúp giảm nguy cơ tử vong 32% đồngthời cải thiện thời gian sống thêm không bệnh và thời gian sống thêm toàn bộ so vớiphác đồ sử dụng paclitaxel chu kỳ 3 tuần Đây là một kết quả rất khả quan.

Tại Việt Nam phác đồ bổ trợ sử dụng paclitaxel hàng tuần sau khi bệnh nhân

đã trải qua 4 chu kỳ AC đã được đưa vào điều trị vài năm gần đây, tuy nhiên hiệncòn ít nghiên cứu đánh giá về hiệu quả của phác đồ trên Chúng tôi tiến hành nghiêncứu đề tài nhằm 2 mục tiêu sau:

1 Đánh giá thời gian sống thêm sau điều trị bổ trợ phác đồ 4AC – 12P cho bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II-IIIA.

2 Đánh giá một số tác dụng không mong muốn của phác đồ.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Dịch tễ học ung thư vú và yếu tố nguy cơ

Ung thư vú (UTV) là bệnh ung thư hay gặp nhất ở phụ nữ, cả ở các nước pháttriển và đang phát triển Là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở phụ nữ các nướcđang phát triển và hàng thứ hai ở các nước phát triển Nguy cơ mắc UTV theo suốtcuộc đời người phụ nữ Theo GLOBOCAN năm 2012, UTV là bệnh phổ biến nhất

ở phụ nữ với khoảng 1,7 triệu ca mới mắc chiếm 25% trong tất cả các bệnh ung thư

và 591.000 ca tử vong, chiếm 15% trong tổng số nguyên nhân tử vong do ung thư ởphụ nữ Nhìn chung bệnh có tỷ lệ mắc cao ở Bắc Mỹ, Úc, New Zealand, Bắc Âu,Tây Âu Tỷ lệ mắc trung bình ở các nước Trung Âu, Đông Âu, các nước Mỹ Latin,vùng Caribbean Tỷ lệ mắc thấp ở các nước châu Phi và Châu Á Sự khác biệt về tỷ

lệ mắc mới UTV giữa các nước trên thế giới phản ánh sự khác nhau trong khả năngphát hiện bệnh ở giai đoạn sớm và công tác ghi nhận ung thư ở mỗi nước

Tại Việt Nam, UTV cũng đứng đầu trong các ung thư ở phụ nữ về tỷ lệ mắc.Theo ghi nhận ung thư ở Hà Nội và thành phố Hồ Chí Minh, tỷ lệ mắc ung thư vúnăm 2003 ước tính khoảng 17,4/ 100.000 dân

Tỷ lệ mắc mới có xu hướng tăng nhưng tỷ lệ tử vong do bệnh có xu hướnggiảm đó là nhờ những thành tựu trong công tác dự phòng, tầm soát và điều trị bệnh,đặc biệt là trong điều trị toàn thân

Mặc dù bệnh căn của UTV chưa được biết rõ nhưng có một số yếu tố làm tăngnguy cơ phát triển UTV Rất nhiều trường hợp UTV có thể được giải thích bằng sựhiểu biết về yếu tố nguy cơ gây bệnh như tuổi có kinh lần đầu, tuổi sinh con đầulòng, tuổi mãn kinh, các bệnh tăng sản của tuyến vú

+ Tuổi: nguy cơ mắc UTV tăng lên theo tuổi Khi quá trình lão hóa diễn ra, cơthể càng già đi cũng là thời điểm thuận lợi cho các đột biến gen xảy ra Lúc này khảnăng sửa chữa các sai sót gen của cơ thể cũng kém đi Đột biến xảy ra và ung thưxuất hiện Theo dữ liệu của SEER, xác suất mắc UTV của phụ nữ Mỹ trong khoảng

từ 2011 và 2013 đối với các độ tuổi khác nhau: từ khi sinh đến 49 tuổi là 1,9%, từ

50 đến 59 tuổi là 2,3%, từ 60 đến 69 tuổi là 3,5%, trên 70 tuổi là 6,8%

+ Yếu tố chủng tộc: tại Mỹ, phụ nữ da trắng có tỷ lệ ung thư vú cao hơn so vớicác phụ nữ Mỹ gốc Phi, gốc Tây Ban Nha hay gốc Á Tuy nhiên bệnh ở phụ nữ Mỹgốc Phi có xu hướng ác tính hơn, bệnh thường ở giai đoạn tiến triển khi được chẩnđoán Có thể do vấn đề chăm sóc sức khỏe, tiếp cận y tế của những phụ nữ nàykhông được như các phụ nữ Mỹ da trắng, cũng có thể do ảnh hưởng của thói quensinh hoạt khác nhau giữa các chủng tộc Ung thư vú với bộ ba âm tính cũng gặpnhiều hơn ở phụ nữ Mỹ gốc Phi

+ Yếu tố gia đình: những người có tiền sử gia đình như mẹ, chị em gái, con gái

bị UTV thì có nguy cơ bị UTV cao gấp hai đến ba lần so với người bình thường Những phụ nữ bị UTV có liên quan đến tiền sử gia đình thường có xu hướng trẻhơn và có tỷ lệ UTV hai bên cao hơn Protein BRCA1 và BRCA2 là các proteinsửa chữa các tổn thương của ADN Một số người mang đột biến BRCA1 hoặcBRCA2 cơ chế sửa chữa ADN bị khiếm khuyết, tăng nguy cơ ung thư vú và ung thưbuồng trứng, đột biến này được truyền sang cho thế hệ sau

+ Yếu tố nội tiết: estrogen thúc đẩy sự phát triển và hoạt động tăng sinh của hệthống ống tuyến vú, làm tăng nguy cơ UTV do việc kích thích sinh các tế bào chưabiệt hóa Nồng độ estrogen nội sinh ở những phụ nữ bị UTV cao hơn so với nhữngngười không bị ung thư Việc sử dụng hormon ngoại sinh như thuốc tránh thai cũnglàm tăng nguy cơ mắc UTV

+ Tiền sử kinh nguyệt: tuổi có kinh lần đầu, tuổi mãn kinh là yếu tố liên quanchặt chẽ với UTV Phụ nữ có kinh lần đầu trước 13 tuổi có nguy cơ UTV cao hơnngười có kinh sau 15 tuổi Tương tự như vậy, mãn kinh muộn sau 55 tuổi cũng làmột yếu tố nguy cơ

+ Tuổi mang thai lần đầu: Phụ nữ có thai lần đầu tiên trên 30 tuổi nguy cơUTV tăng từ 4 - 5 lần so với phụ nữ đẻ con trước 20 tuổi Các tế bào vú phát triển

từ thời kì thiếu niên còn chưa thực sự hoàn thiện Quá trình thai nghén giúp chúng pháttriển hoàn chỉnh và trưởng thành Đây là lí do chính giúp giải thích tại sao thai nghénlại là một yếu tố bảo vệ chống lại ung thư vú

+ Thói quen sinh hoạt : Sử dụng đồ uống có cồn làm tăng nguy cơ UTV ở phụ

nữ Chất cồn làm tăng nồng độ estrogen và một vài loại hormon khác liên quan đếnthụ thể hormon của UTV Mặt khác rượu cũng làm tổn thương các ADN dẫn đếnhình thành các tế bào bị đột biến Hút thuốc lá cũng làm tăng nguy cơ UTV, cácnghiên cứu đều cho thấy sự tăng nguy cơ tập trung ở những người bắt đầu hút thuốcsớm, thời gian hút thuốc dài và có số bao năm cao Nguy cơ UTV vú cũng tương tự

ở những người hút thuốc lá thụ động

+ Các yếu tố môi trường: khi tiếp xúc với những bức xạ ion hóa làm tăng nguy

cơ phát triển UTV

1.2 Chẩn đoán ung thư vú

1.2.1.Lâm sàng

Triệu chứng lâm sàng của UTV rất đa dạng

Tại những quốc gia có chương trình tầm soát UTV, phần lớn các bệnh nhânphát hiện là nhờ các bất thường trên phim chụp Xquang vú Nhưng cũng có 15%bệnh nhân mà tổn thương không phát hiện được trên phim và 30% u vú xuất hiện ởkhoảng thời gian giữa hai lần chụp phim Cũng có những đối tượng không thựchiện tầm soát hoặc là dưới 40 tuổi, các bệnh nhân này đến viện vì sờ thấy khối ở vú,

ở nách hoặc có sự thay đổi trên quầng vú

Theo khuyến cáo của Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ, khi có bất kỳ sự thay đổi nào

ở vú trong những điểm sau đây có thể là dấu hiệu của ung thư vú:

• Thay đổi toàn bộ hay một phần của vú

chia làm 2 nhóm: nhóm được trang bị các kiến thức và thực hiện tự khám vú theohướng dẫn, nhóm còn lại chỉ theo dõi Kết quả theo dõi sau 10 năm cho thấy, tự khám

vú không làm thay đổi tỷ lệ tử vong nhưng ở nhóm tự khám vú số lượng tổn thươnglành tính được phát hiện nhiều hơn

Khám lâm sàng tuyến vú có vai trò rất quan trọng, giúp phát hiện các khối u ởgiai đoạn sớm đặc biệt là những tổn thương không điển hình trên phim chụpXquang vú Tuy nhiên khám lâm sàng phụ thuộc nhiều vào kinh nghiệm và kỹ thuậtcủa người khám Trong một số thử nghiệm về tầm soát UTV, khám lâm sàng tuyến

BIRADS 0 : đánh giá chưa hoàn thiện

BIRADS 1 : âm tính, hình ảnh âm tính hoàn toàn

BIRADS 2 : u lành tính

BIRADS 3 : có thể lành tính Tổn thương không có đầy đủ các đặc điểm củalành tính nhưng khả năng ác tính ≤ 2%

BIRADS 4 : có thể ác tính

4A : nghi ngờ ở mức độ thấp Nguy cơ ác tính > 2 nhưng ≤ 10%

4B : nghi ngờ mức độ vừa Nguy cơ ác tính > 10 nhưng ≤ 50%

4C : nghi ngờ mức độ cao Nguy cơ ác tính > 50 nhưng ≤ 95%

BIRADS 5 : Xu hướng ác tính cao Nguy cơ ác tính 95 – 100%

BIRADS 6 : Tổn thương ác tính đã được xác chẩn bằng sinh thiết

+ Chụp cộng hưởng từ vú (Magnetic resonance imaging - MRI) : là phươngpháp có độ nhạy cao (88-100%) tuy nhiên độ đặc hiệu lại không cao (73%) do những tổnthương lành tính cũng có thể tăng tín hiệu trên MRI

Vì MRI quá nhạy nên có giả thiết cho rằng có nên sử dụng MRI trong đánhgiá thường quy trước phẫu thuật để xác định sự lan rộng của khối u thay vì dùng cácphương pháp chẩn đoán hình ảnh thông thường hay không Điều đó giúp các bác sỹphẫu thuật đưa ra được phương pháp phẫu thuật phù hợp và đảm bảo diện cắt antoàn Tuy nhiên các kết quả cho thấy việc sử dụng MRI thường quy để đánh giátrước phẫu thuật không làm tăng thời gian sống thêm toàn bộ nhưng lại cải thiện tỷ

lệ bệnh nhân được phẫu thuật bảo tồn và giảm tỷ lệ tái phát tại chỗ

+ Các xét nghiệm đánh giá toàn thân giúp chẩn đoán giai đoạn

Cần phải đánh giá giai đoạn một cách chính xác trước khi bắt đầu điều trị Do vậy cần chỉ định các biện pháp chẩn đoán hình ảnh phù hợp để phát hiện di căn xa.Theo hướng dẫn của NCCN version 2.2018:

Đối với giai đoạn I - IIB

- Nếu bệnh nhân có biểu hiện đau xương hoặc xét nghiệm có phosphatasekiềm (ALP) tăng nên được xạ hình xương Nếu xạ hình xương âm tính mà lâm sàngnghi ngờ thì kết hợp với chụp MRI vùng nghi ngờ để phát hiện di căn xương

- Nếu bệnh nhân có giảm chức năng gan, tăng men gan, đau bụng, khám bụng

có dấu hiệu bất thường nên chỉ định chụp cắt lớp (Computed Tomography - CT) ổbụng có tiêm thuốc cản quang hoặc MRI ổ bụng

- Nếu bệnh nhân có triệu chứng về hô hấp như ho, có thể khạc ra máu thì nên cho

BN chụp CT lồng ngực có tiêm thuốc để phát hiện các tổn thương tại phổi

Đối với giai đoạn IIIA trở đi dù cho BN không có triệu chứng cũng cần phảiđược đánh giá tổng thể bằng xạ hình xương, CT lồng ngực, khung chậu, ổ bụng.Đối với ung thư vú thể viêm dù bất kể giai đoạn nào cũng cần phải đánh giáđầy đủ về chẩn đoán hình ảnh.

Các khuyến cáo trên đưa ra dựa vào tổng hợp rất nhiều nghiên cứu PET – CTkhông được chỉ định cho giai đoạn I – II và giai đoạn III còn có khả năng phẫuthuật Trong một nghiên cứu hồi cứu của Italia năm 2002, các tác giả nhận thấy tỷ lệ

xạ hình xương dương tính ở giai đoạn I là 5%, giai đoạn II là 6% và giai đoạn III là14% Cũng trong nghiên cứu này, không có trường hợp nào phát hiện di căn gan ởgiai đoạn I, II nhưng giai đoạn III là 6% Tỷ lệ di căn phổi trên phim Xquang củagiai đoạn III là 7%, nhưng không phát hiện trường hợp nào ở giai đoạn I, II

+ Các xét nghiệm cơ bản: công thức máu, chức năng gan thận

1.2.3 Chẩn đoán mô bệnh học và hóa mô miễn dịch

−Ung thư biểu mô thể ống tại chỗ: là sự tăng sinh các tế bào trong lòng ốngtuyến mà không có bằng chứng của sự xâm nhập các tế bào ung thư ra mô xungquanh

• Ung thư biểu mô xâm nhập

−UTBM thể ống xâm nhập còn gọi là UTBM típ xâm nhập không đặc biệt haygặp nhất với tỷ lệ 70 – 80% Căn cứ vào cấu trúc và đặc điểm tế bào được chiathành các độ mô học từ thấp đến cao tương ứng với các độ biệt hóa cao, biệt hóavừa và kém biệt hóa

−UTBM thể tiểu thùy xâm nhập là loại phổ biến thứ 2, chiếm khoảng 5 – 10%

So với UTBM thể ống xâm nhập thì thể tiểu thùy xâm nhập có xu hướng u đa ổ, u 2

bên, biệt hóa cao, tỷ lệ thụ thể nội tiết dương tính cao, hay gặp ở phụ nữ lớn tuổi, dicăn muộn hơn và hay di căn đến những vị trí bất thường như phúc mạc, màng não,đường tiêu hóa

Ngoài ra còn một số thể mô bệnh học khác ít gặp như thể hỗn hợp (7%), thểnhày (2,9%), thể tủy (1,2%) và một số thể khác chiếm tỷ lệ thấp (dưới 5% tổng cácloại) như thể vi nhú, thể dị sản, UTBM dạng tuyến nang

1.2.3.2 Độ mô học

Vai trò tiên lượng của độ mô học với bệnh nhân UTV đã được chứng minh rất

rõ ràng trong nhiều nghiên cứu lâm sàng, độ mô học cao có tỷ lệ di căn xa nhiềuhơn và thời gian sống thêm ngắn hơn so với nhóm có độ mô học thấp Ngày nayđánh giá độ mô học trở thành thường quy đối với các nhà giải phẫu bệnh Qua nhiềunghiên cứu, độ mô học cao được chứng minh có liên quan đến giảm thời gian sốngthêm Theo Tạ Văn Tờ, tỷ lệ sống thêm 5 năm của độ I là 82,52%, độ II là 66,5%,

độ III là 19,23% (p < 0,0001)

1.2.3.3 Hoá mô miễn dịch trong UTV.

Trong những năm đầu thập kỷ 90, kỹ thuật phục hồi kháng nguyên đã khắcphục sự thay đổi trong cấu trúc của protein gây nên do cố định được coi là một cuộccách mạng trong nghiên cứu bệnh học phân tử Gần đây, kỹ thuật này trở thành phổbiến và đóng vai trò quan trọng trong việc đánh giá các dấu ấn sinh học như thụ thểestrogen và progesteron, protein u HER2 (c-erbB-2), Ki67, p53

Thụ thể nội tiết đối với estrogen (ER), với progesterol (PR) và một số yếu tốtăng trưởng đã được nhận diện và xác định tính chất bằng hóa mô miễn dịch Khoảng66% bệnh nhân có thụ thể estrogen dương tính trong tổ chức u Sự có mặt của thụ thểestrogen và progesterol là một yếu tố tiên lượng về khả năng đáp ứng điều trị Thờigian sống thêm toàn bộ, thời gian sống thêm không bệnh, thời gian sống thêm khôngtiến triển, đáp ứng với điều trị nội tiết có liên quan đến mức độ bộc lộ ER và PR

1.2.3.4 Phân loại mới cho ung thư vú theo đặc điểm sinh học phân tử

Hội nghị đồng thuận quốc tế St Gallen 2011 đã đưa ra phân loại mới trong ungthư vú dựa vào đặc điểm phân tử học của các khối u ung thư biểu mô vú xâm nhập.Phân loại Luminal bao gồm 4 phân nhóm :

- Luminal A: ER và/hoặc PR dương tính, HER2 âm tính, Ki-67 thấp (<14%)

- Luminal B: Bao gồm nhóm Luminal B, HER2 âm tính (ER và/hoặc PRdương tính, HER2 âm tính, Ki-67 cao) và nhóm Luminal B, HER2 dương tính (ERvà/hoặc PR dương tính, HER2 dương tính, Ki-67 bất kì).

- Nhóm khuếch đại Erb-B2: HER2 dương tính, ER và PR âm tính

- Nhóm tế bào dạng đáy (Basal-like): ER, PR và HER2 âm tính

Phân loại Luminal có giá trị lớn trong tiên đoán điều trị và tiên lượng điều trị

Nếu một trong 3 phương pháp này nghi ngờ phải sinh thiết tức thì hoặc sinh thiết

48 giờ (sinh thiết kim hoặc sinh thiết mở) để chẩn đoán xác định

Chẩn đoán xác định UTV nhất thiết phải có sự khẳng định giải phẫu bệnh học.Phương pháp sinh thiết ngoài ý nghĩa để chẩn đoán xác định còn có giá trị đểđánh giá trình trạng thụ thể nội tiết (TTNT) ER, PR và HER2 nhằm định hướng chophương pháp điều trị nội tiết, hoá chất và để tiên lượng bệnh

1.2.5 Chẩn đoán giai đoạn

Điểm khác biệt của AJCC 2002 và AJCC 2010 là phân loại các vi di căn bằngphương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch (IHC) hay phản ứng khuếch đại chuỗi gen(RT-PCR), theo đó giai đoạn pN0, pN1 được chia nhỏ hơn Phân loại năm 2002 và

2010 dựa trên đặc điểm của khối u, hạch nách, tình trạng di căn xa Phân loại AJCClần thứ 8 năm 2018 ngoài căn cứ vào các đặc điểm trên còn căn cứ vào các dấu ấnsinh học của khối u như tình trạng thụ thể nội tiết, tình trạng HER2 và độ mô họccủa khối u Đây là các yếu tố tiên lượng quan trọng Phân loại giai đoạn có kết hợpvới các dấu ấn sinh học của AJCC năm 2018 cung cấp giá trị tiên lượng chính xáchơn so với các phân loại trước đó Cũng trong phân loại này, UTBM tiểu thùy tạichỗ đã được rút khỏi UTBM tại chỗ (Tis) mà được coi là một tổn thương lành tính

có nguy cơ phát triển thành UTV xâm nhập

1.3 Điều trị ung thư vú chưa di căn xa

Nhờ những tiến bộ trong lĩnh vực sinh học phân tử nên những năm gần đây đã

có nhiều thay đổi trong điều trị bệnh UTV Trước đây người ta quan niệm UTV làbệnh tại chỗ, tại vùng nên phương pháp điều trị được áp dụng là điều trị bằng phẫuthuật và tia xạ là chính Tuy nhiên, tỷ lệ xuất hiện tái phát, di căn rất cao trong vòng1-2 năm sau điều trị mặc dù được phát hiện ở giai đoạn sớm Điều này đã đưa ra giảthuyết là xuất hiện các tế bào vi di căn của UTV ngay trong quá trình điều trị Từđây xuất hiện quan niệm UTV là bệnh toàn thân và cần phải áp dụng các phươngpháp điều trị hệ thống để bổ sung cho các phương pháp điều trị tại chỗ Ba phươngpháp được áp dụng trong điều trị ung thư vú giai đoạn chưa di căn xa là phẫu thuật,

xạ trị và điều trị hệ thống (hoá chất, nội tiết, điều trị sinh học) Có thể nói điều trịUTV là sự phối hợp điển hình giữa các phương pháp này

Trên thực tế lâm sàng, trước khi quyết định áp dụng phương pháp điều trị cho

BN các thầy thuốc căn cứ vào nhiều yếu tố bao gồm giai đoạn bệnh, thể mô học, độ

mô học, tình trạng TTNT, tình trạng HER2, tuổi và một số yếu tố khác Giai đoạnbệnh là yếu tố chính quyết định việc lựa chọn phương pháp điều trị

1.3.1 Điều trị ung thư vú xâm nhập giai đoạn I, II.

Đối với UTV ở giai đoạn này đa số bệnh nhân sẽ được phẫu thuật cắt tuyến vúvét hạch nách trước sau đó mới xạ trị và điều trị toàn thân Sau khi điều trị triệt căntại chỗ căn cứ vào kích thước u, độ mô học, số hạch nách bị di căn, tình trạng thụ thểnội tiết, tình trạng HER2 để lựa chọn phương pháp điều trị bổ trợ toàn thân phù hợp

Phẫu thuật

- Phẫu thuật bảo tồn vú là phẫu thuật cắt u và bảo tồn tuyến vú sau đó xạ trịtoàn bộ vú để loại bỏ các tổn thương còn sót lại Mục đích của điều trị bảo tồn là đạtđược hiệu quả về thẩm mỹ đồng thời hiệu quả về sống thêm tương đương với phẫuthuật cắt toàn bộ tuyến vú và tỷ lệ bệnh tái phát thấp Theo kết quả theo dõi củaVeronesi sau 20 năm, so sánh giữa nhóm được phẫu thuật bảo tồn vú và xạ trị vớinhóm được phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến vú không thấy có sự khác biệt về tỷ lệUTV đối bên, tỷ lệ di căn xa, tỷ lệ xuất hiện ung thư thứ 2 Gần đây cũng có một sốnghiên cứu cho thấy tỷ lệ sống thêm 10 năm ở những BN ung thư vú giai đoạn sớm

được điều trị bảo tồn cao hơn so với nhóm phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến vú có hoặckhông có xạ trị Cần có thêm các nghiên cứu để đánh giá về kết quả này.

Phẫu thuật bảo tồn vú không được chỉ định ở một số trường hợp sau:

Phụ nữ có thai, những bệnh nhân này sẽ không thể xạ trị sau phẫu thuật Tổn thương vi vôi hóa lan tỏa nghi ngờ ác tính trên phim chụp X- quang vúhoặc cộng hưởng từ vú

Khối u đa ổ

Kích thước khối u lớn so với tuyến vú

Bệnh nhân đã có tiền sử xạ trị vào vùng ngực

Diện cắt dương tính dù đã được phẫu thuật lại

- Phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến vú được chỉ định cho những BN không có chỉđịnh phẫu thuật bảo tồn hoặc có nguyện vọng muốn cắt toàn bộ tuyến vú Đây cũng

là một biện pháp dự phòng UTV đối với một số nhóm BN cụ thể

Trong những thập niên trước đây, phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn (phẫu thuậtHalsted) đối với những bệnh nhân ung thư vú là cắt toàn bộ vú thành một khối baogồm da trên u, cơ ngực lớn, cơ ngực bé và toàn bộ hạch nách (hạch chặng I, II, III)dựa trên quan điểm đây là một bệnh tại chỗ, phẫu thuật mở rộng như vậy sẽ kiểmsoát bệnh được tốt hơn.Tuy phẫu thuật Halsted kiểm soát bệnh tại chỗ tốt nhưng đểlại hậu quả nặng nề cho bệnh nhân như phù tay, đi vẹo người mà khả năng triệt căncòn hạn chế.Vì thế Patey đề xuất phương pháp cắt tuyến vú triệt căn biến đổi baogồm cắt bỏ toàn bộ tuyến vú, cân cơ dưới cơ ngực lớn (bảo tồn cơ ngực lớn, cơngực bé) và vét hạch chặng I, II Phẫu thuật Patey đem lại nhiều lợi ích về thẩm mỹ

và chức năng cho bệnh nhân Những năm cuối thập niên 70, một nghiên cứu đượctiến hành trên 311 bệnh nhân UTV được phẫu thuật bằng hai phương pháp khácnhau, một nhóm được phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn (phẫu thuật Halsted), nhómkia được phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn biến đổi (phẫu thuật Patey) Kết quả chothấy không có sự khác biệt về thời gian sống thêm không bệnh và thời gian sốngthêm toàn bộ giữa hai nhóm trên

Vét hạch nách được chỉ định thường quy đối với ung thư vú giai đoạn sớm.Vét hạch nách chặng I, chặng II được chỉ định khi BN có hạch nách dương tính trên

lâm sàng đã được khẳng định qua chọc hút tế bào bằng kim nhỏ (FNA) hoặc sinhthiết kim Lợi ích của vét hạch nách là kiểm soát bệnh tại chỗ, giá trị tiên lượngsong vét hạch nách cũng làm tổn thương giải phẫu dẫn đến phù bạch huyết, tổnthương thần kinh, ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống Qua các nghiên cứu, véthạch nách chặng I, II cần vét được ít nhất 10 hạch để đánh giá giai đoạn hạch sauphẫu thuật một cách chính xác nhất Để giảm thiểu những biến chứng của vét hạchnách toàn bộ, ngày nay người ta quan tâm nhiều đến phương pháp sinh thiết hạchcửa Hạch cửa là chặng hạch đầu tiên nhận bạch huyết từ vú trước khi đổ đến cácchặng tiếp theo của vùng hạch nách Hạch cửa có thể xác định trong mổ bằng tiêmchất chỉ thị màu xanh hoặc dược chất phóng xạ vào quanh khối u Nếu chặng hạchđầu tiên không tìm thấy di căn thì những chặng sau cũng không có di căn và khôngcần vét toàn bộ hạch nách Thử nghiệm lâm sàng ACOSOG Z0011 so sánh kết quảsinh thiết hạch cửa so với vét hạch nách với các BN khối u T1, T2, dưới 3 hạch cửadương tính, BN được phẫu thuật bảo tồn sau đó xạ trị Kết quả cho thấy không có sựkhác biệt về tỷ lệ tái phát tại chỗ, DFS và OS giữa 2 nhóm sau thời gian theo dõi 6.3năm Ngày nay sinh thiết hạch cửa được áp dụng rộng rãi ở nhiều nơi trên thế giới

để đánh giá tình trạng hạch nách sau phẫu thuật, dần thay thế cho vét hạch nách ởnhững BN có hạch nách âm tính trên lâm sàng

Xạ trị

Xạ trị nhằm làm giảm nguy cơ tái phát tại chỗ tại vùng và chứng minh đượchiệu quả trong cải thiện thời gian sống thêm Các thử nghiệm lâm sàng cũng chỉ ra rằngviệc tăng liều xạ tại giường u có thể làm giảm khả năng tái phát

Chỉ định xạ trị trong các trường hợp sau:

- Sau phẫu thuật bảo tồn vú.

Theo NCCN Guidelines phiên bản 2.2017:

Liều xạ toàn bộ vú từ 46 – 50 Gy chia làm 23 – 25 lần, 5 buổi/ tuần trong 5tuần hoặc 40 – 42,5 Gy chia thành 15 – 16 phân liều Nâng liều tại giường u 10 – 16 Gychia làm 4 – 8 lần đối với những bệnh nhân có nguy cơ tái phát cao

Đối với những bệnh nhân ≥ 70 tuổi, không sờ thấy hạch trên lâm sàng, ER (+),

u ở giai đoạn T1 sau phẫu thuật bảo tồn (nếu diện cắt âm tính) có thể không cầnthiết phải xạ trị mà điều trị nội tiết bằng tamoxifen hoặc kháng aromatase

Đã có những nghiên cứu trên những bệnh nhân ≥ 70 tuổi, UTV giai đoạn I, có

ER dương tính Những bệnh nhân này được chia làm hai nhóm: một nhóm đượcphẫu thuật bảo tồn kết hợp với xạ trị sau mổ Nhóm kia chỉ phẫu thuật bảo tồn Cả 2nhóm trên đều được dùng tamoxifen trong 5 năm Kết quả nghiên cứu tỷ lệ tái phát

là 1% với nhóm được xạ trị, 4% với nhóm không xạ trị Sự khác biệt này không có

Bệnh nhân đã được điều trị hóa chất trước phẫu thuật

Tuy nhiên dưới ảnh hưởng của tia xạ, BN cũng có thể gặp những tác dụngkhông mong muốn

Biến chứng sau xạ trị:

Viêm da

Phù bạch huyết: tỷ lệ khoảng 16 – 40% nếu bệnh nhân được vét hạch nách và

xạ trị hố nách, liều xạ càng cao tỷ lệ phù cánh tay càng tăng

Xơ hóa tại chỗ

Loét hoại tử xương sườn

Viêm phổi

Tổn thương tim: Có mối liên hệ giữa thiếu máu cơ tim và xạ trị ở những bệnhnhân bị ung thư vú Các triệu chứng của bệnh mạch vành tăng lên theo liều xạ củabệnh nhân và những bệnh nhân bị UTV bên trái được xạ trị nguy cơ bị thiếu máu cơtim cũng nhiều hơn so với bên phải

cm, hạch nách dương tính, có chỉ số tái phát ≥ 31 khi xét nghiệm 21 gen Đối với

BN thuộc nhóm bộ ba âm tính, hóa trị được khuyến cáo khi khối u ≥ 0,5 cm bởi vìhóa trị là lựa chọn điều trị toàn thân duy nhất cho nhóm đối tượng này để làm giảmnguy cơ bệnh tái phát và di căn xa

Trong những năm qua, điều trị toàn thân bằng hóa chất và nội tiết đã khẳngđịnh được hiệu quả thông qua sự cải thiện của thời gian sống thêm toàn bộ và thờigian sống thêm không bệnh Là một phần không thể thiếu của điều trị đa mô thứctrong ung thư vú giai đoạn sớm

Hóa trị là phương pháp dùng các thuốc gây độc tế bào để tiêu diệt tế bào ungthư Các thuốc được đưa vào cơ thể thông qua đường máu Do vậy nó gây ảnhhưởng đến toàn bộ cơ thể

Với quan điểm UTV là một bệnh toàn thân, do đó hóa trị toàn thân có vai tròrất quan trọng trong ung thư vú Những thử nghiệm ban đầu của Gianni Bonadonnavới phác đồ CMF (cyclophosphamide, methotrexate, fluorouracil) năm 1975 đã chothấy hiệu quả của việc hóa trị bổ trợ sau phẫu thuật so với chỉ phẫu thuật đơn thuần.Sau 30 năm theo dõi, tỷ lệ sống thêm bệnh không tái phát là 42% và sống thêm toàn

bộ là 40% So với chỉ phẫu thuật đơn thuần, hóa trị bổ trợ bằng phác đồ CMF làmgiảm tỷ lệ bệnh tái phát và di căn xa (HR = 0,71 p = 0,005), tăng thời gian sốngthêm toàn bộ (HR =0,79 p = 0,04)

Theo phân tích gộp của EBCTCG năm 2012, phác đồ hóa chất dựa trênanthracyclin có hiệu quả tương đương hoặc tốt hơn phác đồ kinh điển CMF Phântích này so sánh phác đồ CMF và phác đồ có chứa anthracyclin với liều khác nhau.Liều chuẩn là doxorubicine 60 mg/m² x 4 chu kỳ (liều tích lũy của doxorubicine là240mg/m²) Liều cao hơn là khi dùng hơn 4 chu kì (liều tích lũy của doxorubicine >

240 mg/m²) Nghiên cứu hơn 5000 bệnh nhân cho thấy khi dùng doxorubicine vớiliều chuẩn cho kết quả tương đương so với CMF, với tỷ lệ tái phát 41% so với 42%,

tỷ lệ tử vong do UTV là 32% so với 33%, tỷ lệ tử vong toàn bộ là 33% so với 35%

ở thời điểm 10 năm Bệnh nhân dùng liều doxorubicine cao hơn 240mg/m² có vẻ cảithiện hơn so với CMF Thử nghiệm pha III NSABP B – 36 so sánh giữa 6 chu kỳFEC (5FU, epirubicine, cyclophosphamide) và 4 chu kì AC, cả 2 nhánh đều là chu

kì 3 tuần, BN có hạch nách âm tính Nghiên cứu muốn đánh giá xem tỷ lệ sốngthêm không bệnh có được cải thiện khi thêm số chu kỳ truyền hay không Kết quả

tỷ lệ sống thêm không bệnh 8 năm của nhóm được điều trị dài hơn bằng FEC khônglớn hơn so với nhóm AC nhưng độc tính độ 3, độ 4 và tác dụng phụ thì lại cao hơn.Nghiên cứu cũng đánh giá thêm về chất lượng cuộc sống và tình trạng kinh nguyệtthì thấy rằng chất lượng cuộc sống trong 6 tháng BN truyền FEC kém hơn so với

AC và tỷ lệ mất kinh sau hóa trị cũng cao hơn Căn cứ vào kết quả của thử nghiệmNSABP B – 36, hiện nay theo hướng dẫn thực hành của NCCN phác đồ FEC vàFAC không còn được đưa vào trong lựa chọn của hóa trị bổ trợ

Sử dụng thêm taxane vào phác đồ có chứa anthracyclin cũng chứng minh đượchiệu quả trong cải thiện tỷ lệ tái phát, tỷ lệ tử vong do UTV và tỷ lệ tử vong chung

so với không thêm Kết quả giảm nguy cơ tái phát từ 35% xuống 30%, giảm nguy

cơ tử vong do UTV từ 24% xuống 21%, giảm nguy cơ tử vong chung từ 27% xuống24% Các nghiên cứu CALGB 9344 và NSABP B-27 đều cho thấy kết quả điều trị tốthơn rõ rệt khi dùng phác đồ có kết hợp cả anthracyclin và taxane

Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên được tiến hành bởi ECOG, nghiên cứuhiệu quả và liệu trình sử dụng 2 loại taxane là paclitaxel và docetaxel sau khi bệnhnhân đã trải qua 4 chu kì AC Kết quả cho thấy, việc sử dụng paclitaxel với liều thấp80mg/m² nhưng theo liệu trình hàng tuần trong 12 tuần tốt hơn là dùng liều175mg/m² với chu kì 3 tuần Ngược lại, docetaxel dùng với liều 100 mg/m² chu kì 3tuần lại hiệu quả hơn so với dùng docetaxel liều 35 mg/m² chu kỳ hàng tuần trong

12 tuần Khi so sánh hiệu quả so với phác đồ paclitaxel chu kỳ 3 tuần, DFS được cảithiện ở nhóm dùng paclitaxel hàng tuần (DFS 81,5% HR = 1,27 p = 0,006) và nhómdùng docetaxel chu kì 3 tuần (DFS = 81,2% HR = 1,23 p = 0,02) Tuy nhiên tỷ lệsống thêm toàn bộ chỉ được cải thiện ở nhóm dùng paxclitaxel chu kì hàng tuần (OS

= 89,7% HR = 1,32 p = 0,01)

TC (docetacel, cyclophosphamide) có thể thay thế cho AC, với những ưu điểm làthời gian điều trị ngắn hơn (12 tuần so với 16 tuần), tránh được những độc tính trêntim và trên huyết học so với anthracyclin Một nghiên cứu pha III năm 2006, sosánh hiệu quả của 2 phác đồ AC và TC trong điều trị bổ trợ cho thấy phác đồ TC cảithiện DFS có ý nghĩa so với phác đồ AC (DFS 86% so với 80% HR = 0,67 p =0,015), tuy nhiên sự khác biệt về OS chưa có ý nghĩa thống kê Đến năm 2009, mộtnghiên cứu khác với thời gian theo dõi dài hơn đã cho thấy sự cải thiện về OS củaphác đồ TC so với AC (TC 87%; AC 82%; HR 0,69 p = 0,032) Hiện chưa cónghiên cứu so sánh đối đầu giữa TC và AC – T, tuy nhiên tổng hợp các nghiên cứucho thấy vai trò của anthracyclin chỉ rõ nét nhất ở những bệnh nhân nguy cơ caohay UTV có bộ ba âm tính.

 Điều trị nội tiết bổ trợ

Điều trị nội tiết kìm hãm sự phát triển của tế bào ung thư Các thuốc điều trịnội tiết sẽ loại bỏ các hormon trực tiếp kích thích khối u phát triển, ngăn chặn sựsản xuất hay tiết ra các chất dinh dưỡng có tác dụng kích thích trực tiếp khối u pháttriển Sau khi điều trị nội tiết khối u có thể thoái lui hoặc bệnh nhân thấy giảm triệuchứng trong một thời gian

Năm 1896 Beatson là người đầu tiên ghi nhận được trên một số bệnh nhân ungthư vú khối u thoái lui sau khi được cắt buồng trứng Từ đó nội tiết tố được sử dụng

để điều trị một số bệnh có liên quan đến nội tiết

Thụ thể nội tiết dương tính (ER và/hoặc PR dương tính) chiếm khoảng 75%các trường hợp UTV Các nghiên cứu đã chứng minh được lợi ích của điều trị nộitiết bổ trợ trong cải thiện sống thêm cho bệnh nhân

Các nhóm thuốc nội tiết được sử dụng là :

- Thuốc điều hòa chọn lọc thụ thể estrogen (SERM): tamoxifen, toremifen

- Thuốc đối vận estrogen: fulvestran

- Các thuốc ức chế aromatase (AI) : anastrozole, letrozole, exemestane

- Thuốc ức chế buồng trứng (OS): thuốc làm giảm sự sản xuất estrogen nộisinh từ sự ức chế buồng trứng

Có thể ức chế buồng trứng tạm thời hoặc vĩnh viễn thông qua một trong baphương pháp: phẫu thuật, xạ trị, nội khoa

Đối với các bệnh nhân chưa mãn kinh nguy cơ cao là những BN đã được hóatrị hoặc có di căn hạch, u kích thước lớn, độ mô học cao, u xâm lấn bạch huyết hoặc

có chỉ số tái phát > 31 trong xét nghiệm 21 gen được khuyến cáo nên điều trị thuốc

ức chế aromatase exemestane kết hợp thuốc ức chế buồng trứng hơn là dùngtamoxifen đơn thuần Khuyến cáo này dựa trên 2 thử nghiệm pha III là SOFT vàTEXT Cả 2 thử nghiệm này đều để đánh giá hiệu quả của tamoxifen hoặcexemestane khi kết hợp với thuốc ức chế buồng trứng so với dùng tamoxifen đơnthuần Theo kết quả cập nhật sau 8 năm của thử nghiệm SOFT, việc kết hợp giữatamoxifen và ức chế buồng trứng làm tăng DFS và OS có ý nghĩa so với dùngtamoxifen đơn thuần Tỷ lệ sống thêm không bệnh 8 năm của nhóm dùng tamoxifenkết hợp ức chế buồng trứng là 83,2%, exemestane kết hợp ức chế buồng trứng là85,9% và 78,9% ở nhóm dùng tamoxifen đơn thuần Về tỷ lệ sống thêm toàn bộ, OSkhi dùng tamoxifen kết hợp ức chế buồng trứng là 93,3%, dùng tamoxifen đơnthuần là 91,5% (HR = 0,67; p = 0,01) Khi kết hợp cả 2 thử nghiệm, có tổng cộng

4690 bệnh nhân, tỷ lệ sống thêm không bệnh 8 năm khi dùng kết hợp thuốc ức chếbuồng trứng của nhóm exemestane là 86,8%, nhóm tamoxifen là 82,8% (HR = 0,77;

p < 0,001) Qua thời gian 9 năm theo dõi thấy rằng, tỷ lệ sống thêm không bệnh và

tỷ lệ bệnh không di căn xa của nhóm exemestane kết hợp ức chế buồng trứng caohơn so với tamoxifen kết hợp ức chế buồng trứng

Đối với các phụ nữ đã mãn kinh thì khuyến cáo sử dụng nhóm AI hơn làtamoxifen Tuy nhiên cả 2 thuốc trên đều có hiệu quả trong giảm tỷ lệ tái phát vàtăng thời gian sống thêm Vì thuốc nội tiết nhóm AI có nhiều tác dụng phụ hơn nênbệnh nhân có xu hướng dung nạp tamoxifen tốt hơn

Thời gian dùng thuốc nội tiết tối thiểu là 5 năm nhưng gần đây có một sốnghiên cứu đã chứng minh được lợi ích khi kéo dài thời gian dùng thuốc nội tiếttrên một số đối tượng Một phân tích gộp từ 88 thử nghiệm lâm sàng với tổng số

trên 62000 bệnh nhân, có ER dương tính, bệnh không tái phát sau 5 năm dùng thuốcnội tiết Phân tích thấy rằng nguy cơ bệnh tái phát có liên quan chặt chẽ với tìnhtrạng hạch ban đầu, kích thước u và độ mô học Bệnh nhân có nhiều hạch dươngtính tỷ lệ bệnh tái phát hàng năm là 3%, trong khi đó nếu u kích thước nhỏ mà chưa

di căn hạch tỷ lệ này chỉ là 0.5 – 1% Kéo dài thời gian dùng thuốc nội tiết chỉchứng minh được cải thiện DFS mà chưa cải thiện được OS Việc lựa chọn bệnhnhân để kéo dài thời gian điều trị nội tiết phụ thuộc vào từng cá thể Bệnh nhândùng tamoxifen sau khi kết thúc 5 năm có thể dùng tiếp 5 năm tamoxifen hoặcchuyển sang nhóm AI được chứng minh hiệu quả trong giảm tỷ lệ tái phát và ungthư vú đối bên Đối với BN dùng nhóm AI, thêm 5 năm AI giúp cải thiện thời gianbệnh không tái phát nhưng cũng tăng biến cố tim mạch và biến cố trên xương nhưgẫy xương bệnh lí do dùng AI kéo dài

 Điều trị sinh học

HER2 có sự biểu hiện quá mức ở khoảng 15% bệnh nhân ung thư vú Cáckhối u này sẽ phát triển và lan tràn nhanh hơn các khối u không có biểu hiện quámức gen này

Sự hiểu biết về sinh học phân tử về ung thư vú đã cho ra đời thuốc mới.Trastuzumab và pertuzumab là 2 thuốc kháng HER2 được áp dụng rộng rãi hiệnnay Hiệu quả của 2 thuốc này đã được chứng minh trong điều trị bổ trợ, UTV tiếntriển tại chỗ và UTV di căn Trong điều trị bổ trợ, trastuzumab được chứng minh cóhiệu quả trong cải thiện cả OS và DFS Pertuzumab kết hợp với trastuzumab khiđiều trị các BN có nguy cơ cao giúp cải thiện DFS Sự kết hợp trastuzumab vàpaclitaxel sau khi BN đã trải qua hóa trị với doxorubicine - cyclophosphamide cảithiện đáng kể thời gian sống thêm ở các BN ung thư vú giai đoạn sớm có sự biểu lộquá mức HER2

Nghiên cứu HERA được tiến hành trên 5102 bệnh nhân UTV giai đoạn sớm

có HER2 dương tính Các bệnh nhân này sau khi hoàn thành điều trị phẫu thuật, hóatrị, xạ trị sẽ được chia làm 3 nhóm Một nhóm điều trị trastuzumab (herceptin) trong

1 năm, một nhóm điều trị herceptin trong 2 năm, nhóm còn lại chỉ theo dõi Quathời gian theo dõi 11 năm, kết quả cho thấy thời gian sống thêm không bệnh củanhóm dùng herceptin trong 1 năm cải thiện có ý nghĩa so với nhóm chỉ theo dõi

Nhóm dùng herceptin trong 2 năm không thấy có khác biệt về DFS so với nhóm chỉdùng trong 1 năm Từ nghiên cứu trên điều trị trastuzumab 1 năm được coi là điềutrị chuẩn cho UTV có HER2 dương tính Gần đây có hai nghiên cứu đưa ra vấn đềrút ngắn thời gian điều trị trastuzumab xuống 6 tháng đó là nghiên cứu PHARE vàPERSEPHONE Tuy nhiên ở nghiên cứu PHARE hiệu quả của nhóm dùngtrastuzumab 6 tháng kém hơn so với 12 tháng, với DFS là 91% so với 94%, tỷ lệbệnh nhân tử vong và tái phát xa cũng cao hơn so với nhóm 12 tháng Trong nghiêncứu PERSEPHONE, nhóm 6 tháng cho thấy hiệu quả tương đương song kết quảnày chưa đạt được đồng thuận của các chuyên gia Do vậy, điều trị trastuzumab đủ 1năm vẫn đang là điều trị chuẩn hiện nay

Đối với các bệnh nhân ở giai đoạn này, nếu có chỉ định phẫu thuật cắt tuyến vú

mà BN có nguyện vọng được phẫu thuật bảo tồn có thể điều trị hóa chất trước phẫuthuật để làm giảm kích thước khối u Kết quả từ các thử nghiệm lâm sàng cho thấy

tỷ lệ phẫu thuật bảo tồn tăng lên khi BN được hóa trị trước phẫu thuật và lợi ích vềsống thêm không có sự khác biệt giữa nhóm được hóa trị trước hay sau phẫu thuật

1.3.2 Điều trị ung thư vú xâm nhập giai đoạn III

Trong thực hành lâm sàng, UTV giai đoạn III được chia ra loại mổ được vàkhông mổ được Người ta còn gọi UTV giai đoạn III không mổ được là UTV tiếntriển tại chỗ

− Đối với UTV giai đoạn III mổ được có thể chia làm 2 nhóm là nhóm mổđược ngay từ đầu nhưng không chắc lấy được hết tổn thương để đạt diện cắt âm tính

và mang lại hiệu quả về kiểm soát tại chỗ Nhóm thứ hai là nhóm có thể phẫu thuậtngay và đảm bảo về diện cắt và tỷ lệ kiểm soát bệnh tại chỗ Vì vậy theo phân loại củaAJCC 2010, giai đoạn IIIA bao gồm nhóm T3N1M0 và nhóm có T bất kì và N2

Về điều trị sau phẫu thuật thì BN giai đoạn IIIA mà không hóa trị tiền phẫu thìtương tự như đối với giai đoạn II

− Đối với giai đoạn IIIA (ngoại trừ T3N1M0), IIIB, IIIC

Bệnh nhân UTV tiến triển tại chỗ có nguy cơ rất cao bệnh tái phát tại chỗ và dicăn xa do vậy hóa trị tân bổ trợ giúp làm giảm kích thước u, tiêu diệt các ổ vi di căn

và tăng khả năng kiểm soát bệnh tại chỗ Đối với BN có thụ thể nội tiết dương tínhhóa trị tân bổ trợ vẫn được khuyến cáo sử dụng hơn là dùng thuốc nội tiết Nếu

bệnh nhân không gặp các vấn đề về tim mạch, hóa trị bằng phác đồ có nền tảng làanthracyclin vẫn là một lựa chọn tối ưu, cho kết quả cao về đáp ứng lâm sàng vàtrên mô bệnh học Điều trị tân bổ trợ bằng nội tiết chỉ phù hợp với một số nhóm đốitượng đặc biệt

Nếu bệnh nhân có HER2 dương tính có thể kết hợp các thuốc kháng HER2 vàhóa trị Sau khi kết thúc hóa trị cần tiếp tục duy trì thuốc kháng HER2 đến khi đủ 1 năm.Sau khi hóa trị đủ chu kì và đạt được đáp ứng trên lâm sàng BN sẽ được phẫuthuật Phương pháp phẫu thuật có thể là cắt tuyến vú triệt căn biến đổi, vét hạchnách chặng I, chặng II hoặc phẫu thuật bảo tồn và vét hạch nách chặng I, II

Nếu u không đáp ứng hoặc tiến triển trong quá trình hóa trị thì BN nên đượcphẫu thật hơn là chuyển phác đồ khác

Sau khi phẫu thuật nếu BN có thụ thể nội tiết dương tính cần được điều trị nộitiết bổ trợ

Đối với các BN giai đoạn III hóa trị kết hợp với xạ trị sẽ kiểm soát bệnh tạichỗ và thời gian sống thêm toàn bộ tốt hơn so với chỉ dùng một phương pháp Đểviệc kiểm soát tại vùng có hiệu quả, xạ trị cần bao gồm toàn bộ phần mềm củathành ngực, tuyến vú còn lại, da xung quanh, mô liên kết và hạch vùng (hạch vútrong, nách, thượng đòn)

1.4 Một vài nghiên cứu về hiệu quả của phác đồ paclitaxel hàng tuần.

Paclitaxel là một trong những thuốc được nghiên cứu nhiều nhất trong UTV.Những thử nghiệm ban đầu về paclitaxel, nó được sử dụng truyền tĩnh mạch trong

24 giờ chu kỳ 21 ngày Những nghiên cứu sau này cho thấy rằng truyền paclitaxeltrong 3 giờ thuận tiện hơn và cũng cho hiệu quả tương đương với truyền trong 24giờ và 96 giờ Tăng liều paclitaxel từ 175 mg/m2 lên 250 mg/m2 không hiệu quả hơn

mà còn tăng độc tính Từ những kết quả của thử nghiệm pha II gợi ý có thể việctruyền paclitaxel hàng tuần tăng hiệu quả và giảm độc tính hơn so với truyền chu kìmỗi 3 tuần, Seidman và các cộng sự đã tiến hành thử nghiệm pha III để đánh giáhiệu quả của paclitaxel hàng tuần ở các bệnh nhân UTV di căn (CALGB 9840).Mục tiêu của nghiên cứu là đánh giá tỷ lệ đáp ứng (RR), thời gian đến khi bệnh tiếntriển (TTP), thời gian sống thêm và độc tính Kết quả cho thấy paclitaxel hàng tuầnhiệu quả hơn, với RR là 42% so với 29%, OR = 1,75; p = 0,004 Thời gian đến khibệnh tiến triển trung vị là 9 tháng so với 5 tháng, HR = 1,43; p < 0,0001 Sống thêm

trung vị là 24 tháng so với 12 tháng, HR = 1,28; p = 0,0092 Tăng tỷ lệ đáp ứng có ýnghĩa và cải thiện thời gian đến khi bệnh tiến triển Tuy nhiên độc tính trên thầnkinh ngoại biên độ 3 gặp nhiều hơn ở nhóm dùng paclitaxel hàng tuần Paclitaxeltác động trực tiếp đến chu kỳ tế bào, có thể đó là lý do người ta đưa ra giả thiết rằngviệc tăng tần số truyền có thể tăng tác dụng

Đối với UTV giai đoạn sớm, nghiên cứu GEICAM 9906 đánh giá hiệu quả củaphác đồ 6FEC (600/90/600) so với 4FEC sau đó là 8 tuần paclitaxel (liều100mg/m²) trong điều trị bổ trợ Kết quả cho thấy phác đồ có paclitaxel hàng tuầnhiệu quả hơn, DFS ở thời điểm 7 năm là 74% so với 56% Phân tích dưới nhóm vềcác đặc điểm phân tử cho thấy kết quả cải thiện có ý nghĩa ở nhóm thụ thể nội tiếtdương tính – HER2 âm tính Kết quả cũng cải thiện rõ ràng ở nhóm có thụ thể nộitiết âm tính – HER2 âm tính Các đặc điểm phân tử của nhóm bộ ba âm tính là mộtyếu tố tiên đoán đáp ứng điều trị khi dùng phác đồ FEC – P Nghiên cứu Intergroup

E - 1199 tiến hành so sánh việc dùng paclitaxel hàng tuần với paclitaxel mỗi 3 tuầnsau khi BN đã trải qua 4 chu kỳ với doxorubicine và cyclophosphamide Kết quảcho thấy thời gian sống thêm không bệnh cải thiện có ý nghĩa (HR= 1,27; p= 0,006) Sparano và các đồng nghiệp tiến hành sử dụng những phác đồ hóa chất khác nhaucho 4954 bệnh nhân có hạch nách dương tính và hạch nách âm tính nguy cơ cao saukhi đã trải qua 4 chu kỳ với doxorubicin và cyclophosphamide Các BN này đượcchia làm 4 nhóm với liệu trình dùng taxane khác nhau : nhóm 1 dùng paclitaxel chu

kỳ 3 tuần x 4 chu kỳ, nhóm 2 dùng paclitaxel hàng tuần x 12 chu kỳ, nhóm 3 dùngdocetaxel chu kỳ 3 tuần x 4 chu kỳ, nhóm còn lại dùng docetaxel hàng tuần x 12chu kỳ Theo dõi trong thời gian trung bình là 5,3 năm Kết quả cho thấy những BNdùng paclitaxel hàng tuần hoặc doxetacel chu kỳ 3 tuần có thời gian sống thêmkhông bệnh dài hơn BN dùng paclitaxel chu kỳ 3 tuần (p = 0,006 và p = 0,02) Thờigian sống thêm toàn bộ cũng được cải thiện ở nhóm dùng paclitaxel hàng tuần Thờigian sống thêm kém nhất ở nhóm dùng docetaxel hàng tuần Về độc tính, có 28%bệnh nhân truyền paclitaxel hàng tuần gặp độc tính độ 3 – 4 Kết quả này cũng gầntương đương với phác đồ paclitaxel 3 tuần Đặc biệt độc tính trên thần kinh độ 2, 3,

4 của nhóm truyền paclitaxel hàng tuần là 27%, cao hơn có ý nghĩa so với các nhómkhác trong nghiên cứu

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu là các bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II - IIIA đượchóa trị bổ trợ sau phẫu thuật bằng phác đồ 4AC - 12P tại bệnh viện K từ tháng1/2015 đến tháng 8/2017 tại bệnh viện K

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

- Bệnh nhân nữ

- Được chẩn đoán ung thư vú giai đoạn II – IIIA theo AJCC 2010

- Mô bệnh học: Ung thư biểu mô tuyến vú Có đầy đủ thông tin về tình trạng thụ thể nội tiết, HER2, tình trạng di căn hạch nách sau phẫu thuật

- Đã được phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn hoặc bảo tồn tuyến vú

- Thể trạng đủ điều kiện điều trị hóa chất PS ≤ 2

- Được hóa trị bổ trợ sau phẫu thuật bằng phác đồ 4AC – 12 P, điều trị nội tiết,

xạ trị khi có chỉ định

- Có đầy đủ hồ sơ bệnh án

- Thời gian điều trị từ tháng 1/2015 đến tháng 8/2017

- Chức năng tâm thu thất trái trong giới hạn bình thường

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Loại trừ các bệnh nhân không đủ điều kiện trên

- Các bệnh nhân được điều trị hóa chất trước phẫu thuật

- Bệnh nhân ung thư vú được chẩn đoán là giai đoạn 0, I và IV theo hệ thống phân loại của AJCC năm 2010

- Mắc các bệnh khác nguy cơ tử vong trong thời gian gần

- Bệnh nhân điều trị bằng kháng thể đơn dòng kháng HER2

- Dị ứng với thuốc hóa chất trong phác đồ nghiên cứu

- Không theo đầy đủ, đúng thời gian liệu trình

2.2 Phương pháp nghiên cứu.

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành theo phương pháp mô tả hồi cứu kết hợp với tiến cứu, có theo dõi dọc đối tượng

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu.

Cỡ mẫu được lấy theo phương pháp lấy mẫu thuận tiện Có 35 BN được chọnvào nghiên cứu

2.3 Các bước tiến hành nghiên cứu.

2.3.1 Ghi nhận các thông tin từ hồi cứu bệnh án

Trên các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn lựa chọn vào nghiên cứu, hồi cứu hồ sơbệnh án và ghi nhận các thông tin sau :

- Phần hành chính :

• Tuổi, nghề nghiệp, địa chỉ liên lạc, ngày vào viện

- Thông tin về lâm sàng:

• Lý do vào viện

• Tiền sử bản thân gồm tiền sử về bệnh tật, tình trạng kinh nguyệt, tiền sử sảnkhoa, tình trạng hôn nhân, tiền sử gia đình

• Thời gian phát hiện bệnh, triệu chứng đầu tiên của bệnh

• Các triệu chứng cơ năng

• Các triệu chứng thực thể : vị trí u, kích thước u, tính chất khối u, tình trạnghạch nách trên lâm sàng, tình trạng da trên khối u, núm vú

- Thông tin về cận lâm sàng.

• Chụp Xquang tuyến vú, điểm BIRADS

• Siêu âm vú : u vú một ổ hay nhiều ổ

• Xét nghiệm tế bào bằng chọc hút kim nhỏ hoặc mô bệnh học bằng sinh thiết kim

• Các xét nghiệm đánh giá: siêu âm ổ bụng, Xquang tim phổi, xạ hình xương

- Chẩn đoán giai đoạn II – IIIA theo AJCC 2010

Phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn biến đổi bao gồm cắt toàn bộ tuyến vú và nạovét hạch nách cùng bên

U và tuyến vú sau phẫu thuật, các hạch nách được vét bỏ sẽ gửi đi làm giảiphẫu bệnh và nhuộm hóa mô miễn dịch

• Giải phẫu bệnh sau mổ, kết quả nhuộm hóa mô miễn dịch

Thụ thể nội tiết dương tính khi bệnh nhân có ER và / hoặc PR dương tính

a Đánh giá bệnh nhân trước điều trị hóa chất.

Bệnh nhân sau phẫu thuật ổn định sẽ được điều trị hóa chất Thời điểm bắt đầuđiều trị khoảng 4 -6 tuần sau phẫu thuật Trước khi hóa trị BN sẽ được khám đánhgiá một số yếu tố sau:

- Chỉ số toàn trạng theo ECOG

- Lâm sàng : tình trạng vết mổ, các cơ quan tuần hoàn, hô hấp,

tiêu hóa, thần kinh

Doxorubicine 60mg/m2 Truyền tĩnh mạch ngày 1

Cyclophosphamide 600mg/m2 Truyền tĩnh mạch ngày 1

Chu kỳ 21 ngày x 4 chu kỳ

Paclitaxel 80 mg/m2 Truyền tĩnh mạch hàng tuần trong 12 tuần sau khi hết 4chu kỳ AC Trước ngày truyền paclitaxel BN được dùng phác đồ chống sốc gồmcorticoid, kháng histamin H1, H2.

Trước truyền hóa chất 30 phút bệnh nhân được dùng các thuốc dexamethasone8mg, cimetidin 400 mg, ondansetron 8 mg pha trong 100 ml dung dịch glucose 5%truyền tĩnh mạch 60 giọt/ phút

Liệu trình truyền AC như sau: pha doxorubicine với 250 ml huyết thanh ngọt 5%truyền tĩnh mạch với tốc độ 60 giọt/phút Tiếp theo dùng cyclophosphamide pha với 250

ml huyết thanh ngọt 5% truyền với tốc độ 60 giọt/phút

Liệu trình truyền paclitaxel: pha paclitaxel với 250 ml huyết thanh ngọt 5%truyền tĩnh mạch với tốc độ 60 giọt/phút Dùng sau khi hoàn thành 4 chu kỳ AC.Kết thúc truyền hóa chất bệnh nhân được tráng ven bằng 100 ml dung dịchmuối sinh lý 0,9 % và tiêm tĩnh mạch 1 ống thuốc chống nôn ondansetron 8mg.Trước mỗi đợt hóa trị, bệnh nhân được đánh giá lại về lâm sàng và cận lâmsàng bao gồm: thể trạng chung, tình trạng bệnh, các độc tính trên tim, huyết học vàtác dụng phụ của hóa chất, ghi nhận tình trạng bệnh tái phát, di căn Nếu BC hạt <2,0 x 103/l hoặc TC < 100 x 103/l hoặc các độc tính khác độ 2-3 (trừ thiếu máu) điềutrị hóa chất sẽ được trì hoãn đến khi các dòng này hồi phục

Bệnh nhân sẽ được đánh giá lại toàn bộ sau khi kết thúc 4 chu kỳ AC và 12chu kỳ paclitaxel

Trong quá trình hóa trị, sử dụng một số thuốc nhằm làm giảm các độc tính vàtác dụng phụ, tăng cường khả năng chịu đựng liệu trình như: thuốc chống nôn,chống tiêu chảy, chống táo bón, yếu tố kích thích tạo dòng bạch cầu hạt (GCSF),các chế phẩm từ máu, các thuốc giải độc gan, các dung dịch nuôi dưỡng nâng caothể trạng

2.3.2.2 Xạ trị, nội tiết nếu có chỉ định.

•Xạ trị hạch vùng

Xác định giới hạn của các trường chiếu một cách chính xác

Liều xạ trị hạch vùng thượng đòn: tổng liều là 46 – 50 Gy, 1.8 – 2 Gy/ngày, 5ngày/ tuần (tính liều ở độ sâu 3 cm)

Hạch vú trong hơi ở phía ngoài đường giữa trong 4 khoang gian sườn và vùngsau đòn Hạch vú trong ở nông 2.5 – 3 cm sau xương ức Vị trí chính xác và chiềusâu của hạch vú trong là khác nhau tùy từng trường hợp Xạ trị hạch vú trong bằngtrường chiếu trực tiếp, thường sử dụng chùm electron với mức năng lượng 12 – 15 MeV

- Điều trị nội tiết

Sau khi kết thúc xạ trị, những bệnh nhân có thụ thể nội tiết dương tính sẽ đượcdùng tamoxifen hoặc thuốc kháng aromatase trong 5 năm tùy vào tình trạng kinh nguyệt

2.3.3 Theo dõi sau điều trị

Sau khi ra viện bệnh nhân sẽ khám định kỳ 3 tháng/lần trong hai năm đầu, 6tháng/lần trong 3 năm tiếp theo Từ năm thứ 5 trở đi sẽ khám lại 1 năm/lần

Bệnh nhân sẽ được khám lâm sàng để phát hiện tình trạng tái phát tại chỗ, tạivùng, tình trạng hạch Các xét nghiệm cận lâm sàng cần thiết là chụp Xquang timphổi, siêu âm ổ bụng, chỉ số CA 15-3, chụp Xquang vú đối bên

Nếu nghi ngờ có tổn thương thì làm thêm các xét nghiệm tế bào học, xạ hìnhxương, chụp cắt lớp vi tính, chụp cộng hưởng từ, chụp PET-CT để phát hiện di căn xa.Các thông tin về tái phát, di căn, tử vong sẽ được ghi nhận vào bệnh án nghiên cứu

2.4 Nội dung và các biến số nghiên cứu

2.4.1 Đánh giá thời gian sống thêm của phác đồ 4AC - 12P

Hiệu quả của phác đồ được đánh giá qua thời gian sống thêm không bệnh vàthời gian sống thêm toàn bộ

Thời gian vào nghiên cứu được tính từ khi bệnh nhân được phẫu thuật đến khikết thúc nghiên cứu

Thời gian sống thêm không bệnh (DFS) là khoảng thời gian từ khi bệnh nhânđược phẫu thuật tới khi tái phát di căn hoặc ngày có thông tin cuối cùng nếu chưatái phát di căn

Thời gian sống thêm toàn bộ (OS) là khoảng thời gian từ khi bệnh nhân vào nghiêncứu cho tới khi bệnh nhân tử vong hoặc đến khi có thông tin cuối cùng.

Tái phát tại chỗ : khi tại chỗ, tại vùng có tổn thương được xác định có tế bào

ác tính sau thời gian điều trị

Di căn xa: Khi có tổn thương ở nơi khác được xác định có tế bào ác tính của

vú hoặc có hình ảnh gợi ý trên MRI, chụp cắt lớp vi tính, siêu âm, xạ hình xương,Xquang tim phổi

Các biến số nghiên cứu

- Tỷ lệ tái phát, tỷ lệ di căn

- Thời gian sống thêm toàn bộ trung bình, trung vị

- Tỷ lệ sống thêm toàn bộ 1 năm, 2 năm

- Thời gian sống thêm không bệnh trung bình, trung vị

- Tỷ lệ sống thêm không bệnh 1 năm, 2 năm

- Phân tích sống thêm theo một số đặc điểm của bệnh nhân: kích thước u, giaiđoạn bệnh, số hạch nách di căn, độ mô học, tình trạng thụ thể nội tiết, yếu tố pháttriển biểu mô

2.4.2 Đánh giá một số tác dụng không mong muốn của phác đồ

Đánh giá tác dụng không mong muốn của thuốc thông qua các xét nghiệmhuyết học, chức năng gan thận trước mỗi đợt điều trị hóa chất Các độc tính đượcphân độ theo Tổ chức Y tế thế giới

Vừa, khôngảnh hưởngđến sinhhoạt

Nặng, ảnhhưởng đếnsinh hoạt

Mất chứcnăng

- Tỷ lệ hạ bạch cầu, hạ bạch cầu trung tính của BN khi truyền phác đồ 4AC, truyền paclitaxel hàng tuần

- Tỷ lệ hạ huyết sắc tố, hạ tiểu cầu khi truyền 4AC, truyền paclitaxel

- Tỷ lệ gặp độc tính trên gan, thận, thần kinh ngoại biên khi truyền 4AC, truyền paclitaxel hàng tuần

2.5 Kỹ thuật và công cụ thu thập số liệu

Các thông tin về đặc điểm bệnh nhân, u và hạch trên lâm sàng, kết quả hóa mômiễn dịch, sự xuất hiện và mức độ độc tính, thời gian sống thêm toàn bộ, thời giansống thêm không bệnh được ghi nhận theo mẫu bệnh án nghiên cứu thiết kế riêng.Gửi thư thăm hỏi hoặc gọi điện cho bệnh nhân hoặc người nhà để ghi nhận cácthông tin:

- Bệnh có tái phát – di căn không, thời điểm tái phát – di căn, vị trí tái phát – dicăn, đặc điểm tái phát – di căn

- Bệnh nhân còn sống khỏe mạnh, sống bệnh tái phát – di căn hay đã tử vong,thời điểm tử vong

- Nguyên nhân tử vong do bệnh UTV hay do nguyên nhân khác

2.7 Đạo đức nghiên cứu

- Việc nghiên cứu có sự đồng ý của Hội đồng đạo đức bệnh viện

- Các thông tin bệnh nhân được giữ bí mật

- Các thông tin thu được của đối tượng chỉ nhằm mục đích nghiên cứu

SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU

Ghi nhận tái phát, di căn, OS,DFS Ghi nhận độc tính

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ 3.1 Đặc điểm bệnh nhân

Đa số BN đến viện vì tự sờ thấy u vú (88,6%) Tất cả các BN đều đến viện vì

có các triệu chứng tại vú Không có bệnh nhân nào được phát hiện bệnh qua khámsàng lọc

- Các BN trong nghiên cứu có u ở bên phải nhiều hơn, chiếm 57,1%

- Vị trí thường gặp nhất là ở ¼ trên ngoài, chiếm 62,9% Tiếp sau đó là ¼ trên

trong U vú trung tâm và ¼ dưới ngoài ít gặp

Tổng 35 100

Nhận xét:

- Không sờ thấy hạch nách trên lâm sàng chiếm tỷ lệ 31,4%.

- Sờ thấy hạch nách trên lâm sàng chiếm 68,6% Tất cả các BN này hạch nách

- Trong 35 trường hợp, có 28 trường hợp được xếp độ mô học, có 7 trường hợp

không được xếp độ mô học

- Độ mô học 2 chiếm tỷ lệ cao nhất (51,4%).

- Độ mô học 3 chiếm tỷ lệ 28,6%.

- Có 7 trường hợp không xếp độ mô bệnh học (20%) là ở các thể không phải thể

ống như thể tiểu thùy, thể nhày

3.1.10 Tình trạng thụ thể nội tiết

- Thụ thể nội tiết dương tính (ER và/hoặc PR dương tính) chiếm 57,1%.

- Thụ thể nội tiết âm tính (ER và PR âm tính) chiếm 42,9%.

3.1.11 Tình trạng HER2

Bảng 3 10 Tình trạng HER2

Nhận xét:

- Tất cả các BN đều có thông tin về tình trạng HER2.

- HER2 dương tính chiếm 54,3%.

- HER2 âm tính chiếm 45,7%.

3.1.12 Loại phẫu thuật

Bảng 3.11 Loại phẫu thuật

Nhận xét:

- Có 32 trường hợp được phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn biến đổi, chiếm 91,4%.

- Có 3 trường hợp được phẫu thuật bảo tồn tuyến vú, chiếm 8,6%.

- Khối u ở giai đoạn T2 (kích thước > 2cm và ≤ 5cm) chiếm tỷ lệ cao nhất 82,9%.

- Khối u ở giai đoạn T1 (kích thước ≤ 2 cm) chiếm tỷ lệ 11,4%.

- Khối u ở giai đoạn T3 (kích thước > 5cm) chiếm tỷ lệ 5,7%.

- Tất cả các BN đều ở trong giai đoạn từ II đến IIIA.

- Giai đoạn IIA chiếm tỷ lệ cao nhất 60%.

- Giai đoạn IIB chiếm 28,6%.

- Giai đoạn IIIA chiếm tỷ lệ ít nhất là 11,4%.

3.2 Đánh giá kết quả điều trị

Thời điểm kết thúc nghiên cứu là ngày 30/7/2018 Có 35 BN đủ tiêu chuẩnchọn vào nghiên cứu Kết quả điều trị có 3 bệnh nhân xuất hiện di căn xa, trong đó

có 2 BN di căn xương, 1 BN di căn gan Đến khi kết thúc nghiên cứu chưa có BNnào tử vong, do vậy tỷ lệ sống thêm toàn bộ (OS) là 100%

3.2.1 Đặc điểm tái phát di căn

Bảng 3.15 Tỷ lệ tái phát, di căn

Nhận xét:

Trong nhóm BN nghiên cứu có 3 BN bị di căn xa, chiếm tỷ lệ 8,6% Không

có bệnh nhân nào bị tái phát tại chỗ

Bảng 3.16 Tỷ lệ tái phát di căn theo thời gian

Nhận xét:

- Trong năm đầu tiên không có BN nào xuất hiện tái phát tại chỗ hoặc di căn xa

- Cả 3 trường hợp di căn xa đều xuất hiện trong năm thứ 2.

3.2.2 Đánh giá thời gian sống thêm không bệnh

Bảng 3.17 Tỷ lệ sống thêm không bệnh qua từng năm

Thời gian (tháng) Tỷ lệ sống thêm không

Nhận xét:

- Tỷ lệ sống thêm không bệnh 2 năm là 88,8%.

- Thời gian sống thêm không bệnh trung bình là 39,4 ± 2,7 tháng.

3.2.3 Mối liên quan giữa thời gian sống thêm không bệnh và một số yếu tố

3.2.3.1 Liên quan giữa sống thêm không bệnh và tuổi

Bảng 3.18 Tỷ lệ sống thêm không bệnh 2 năm theo nhóm tuổi

Nhóm tuổi Số BN tái phát, di căn STKB 2 năm (%) p

3.2.3.2 Liên quan giữa sống thêm không bệnh và giai đoạn bệnh

Bảng 3.19 Tỷ lệ sống thêm không bệnh 2 năm theo giai đoạn bệnh

Giai đoạn bệnh Số BN tái phát, di căn Tỷ lệ STKB 2 năm % p

0,629