NHẬN xét bước đầu kết QUẢ GIẢM ĐAU của OXYCODONE DẠNG UỐNG tác DỤNG kéo dài TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ GIAI đoạn MUỘN

Nếu cần thiết, khai thác thêm thông tin về đánh giá đau từ người nhà BN...6 Để theo dõi, so sánh tiến triển đau, nhân viên y tế chỉ nên sử dụng và hướng dẫn một thang đánh giá trong mọi

BỘ Y TẾ BỆNH VIỆN K

BÁO CÁO NGHIỆM THU

ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU CẤP CƠ SỞ

NHẬN XÉT BƯỚC ĐẦU KẾT QUẢ GIẢM ĐAU CỦA OXYCODONE DẠNG UỐNG TÁC DỤNG KÉO DÀI TRÊN

BỆNH NHÂN UNG THƯ GIAI ĐOẠN MUỘN

Chủ nhiệm đề tài: Phí Thùy Dương Nhóm nghiên cứu: Khoa Chống Đau

HÀ NỘI - 2018

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 3

TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Ung thư và đau trong ung thư 3

1.1.1 Khái niệm và dịch tễ học ung thư 3

1.1.2 Đau và dịch tễ học đau trong ung thư 3

1.2 Phân loại đau và nguyên nhân đau 4

1.2.1 Phân loại đau 4

1.2.2 Nguyên nhân đau 5

1.3 Chẩn đoán đau 5

1.3.1 Tiền sử đau 6

1.3.2 Đánh giá kiểu đau 6

1.3.3 Nguyên nhân gây đau 6

1.3.4 Đánh giá mức độ đau 6

1.3.5 Bảng hỏi Tóm tắt đánh giá đau(Phụ lục ) 8

1.4 Xử trí đau ở người lớn 8

1.4.1 Điều trị đau bằng can thiệp ngoại khoa: 9

1.4.2 Điều trị đau bằng tia xạ 9

1.4.3 Điều trị đau bằng thuốc 10

1.5 Các thuốc dùng trong nghiên cứu 16

1.5.1 Oxycodone 16

1.6 Một số nghiên cứu về Oxycodone được tiến hành trên thế giới 20

1.7 Nghiên cứu tại Việt Nam 21

Chương 2 22

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22

2.1 Đối tượng nghiên cứu 22

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 22

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 22

2.2 Phương pháp nghiên cứu 22

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 22

2.2.2 Cỡ mẫu và chọn mẫu 23

2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu 23

2.3 Các bước tiến hành 23

2.3.1 Ghi nhận các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trước điều trị 23

2.3.2 Tiến hành điều trị với Oxycodone dạng uống tác dụng kéo dài 24

2.3.3 Đánh giá kết quả điều trị giảm đau 24

2.3.4 Nhận xét một số tác dụng phụ của thuốc 25

2.4 Kỹ thuật thu thập và phương pháp xử lý số liệu 26

2.5 Sai số và cách khống chế sai số 27

2.5.1 Sai số ngẫu nhiên 27

2.5.2 Sai số hệ thống: không 27

2.5.3 Cách khắc phục sai số: không 27

2.6 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu 27

Chương 3 28

KẾT QUẢ 28

3.1 Đặc điểm chung nhóm nghiên cứu 28

3.2 Thời gian giảm đau sau liều thuốc Oxycodone đầu tiên 30

3.3 Đánh giá hiệu quả giảm đau của Oxycodone 31

3.3 Tác dụng phụ của Oxycodone 33

Chương 4 34

BÀN LUẬN 34

KẾT LUẬN 37

KIẾN NGHỊ 38

TÀI LIỆU THAM KHẢO 1

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

BN : Bệnh nhân

BTP : Breakthrough Pain

(Cơn đau đột xuất)

IAEA : International Atomic Energy Agency

(Cơ quan năng lượng nguyên tử quốc tế)

NCI-CTC : National Cancer Institude- Common Terminology Criteria for

Adverse Events

(Phân loại độc tính phổ biến- Viện ung thư quốc gia)

NPS : Numberic Pain Rating Scale

(Thước đo mức độ đau theo số)

Scr : Serium Creatinin

WHO : World Health Orgnization

(Tổ chức y tế Thế giới)

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Thang điểm mức độ đau [2] 7

Bảng 1.2 Bảng nét mặt Wong-Baker [2] 7

Bảng 1.3 Kết quả đánh giá mức độ đau 8

Bảng 1.4 Qui đổi liều các opiod khác sang morphin 13

Bảng 2.1 Một số tác dụng không mong muốn khác 26

Bảng 3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân 28

Bảng 3.2 Loại ung thư và vị trí di căn 29

Bảng 3.3 Phân loại đau và nguyên nhân đau 29

Bảng 3.4 Thời gian giảm đau sau liều thuốc Oxycodone đầu tiên 30

Bảng 3.5 Thay đổi điểm đau sau điều trị 31

Bảng 3.6 Đánh giá đáp ứng trung bình đau theo IAEA 32

Bảng 3.7 Liều Oxycodone kéo dài dùng trong nghiên cứu (tính theo mg) 32 Bảng 3.8 Liều Oxycodone kéo dài ở nhóm chuyển từ thuốc bậc 2 33

(tính theo mg) 33

Bảng 3.9 Tác dụng phụ của Oxycodone 33

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 1.1 Thang giảm đau ba bậc của Tổ chức y tế Thế giới 11

Biểu đồ 1.2 Cơn đau đột xuất 11

Biểu đồ 3.1 Thời gian giảm đau sau liều thuốc Oxycodone đầu tiên 31

HÀ NỘI - 2018 1

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

2 Chương 1 3

TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Ung thư và đau trong ung thư 3

1.1.1 Khái niệm và dịch tễ học ung thư 3

1.1.2 Đau và dịch tễ học đau trong ung thư 3

1.2 Phân loại đau và nguyên nhân đau 4

1.2.1 Phân loại đau 4

Có nhiều cách phân loại đau khác nhau: 4

Đau cấp tính: 4

Đau mạn tính: 4

Phân loại đau theo mức độ: 4

Đau mức độ nhẹ 4

Đau mức độ trung bình 4

Đau mức độ nặng 4

Phân loại đau theo sinh lý bệnh: 4

1.2.2 Nguyên nhân đau 5

Tổn thương mô thực sự: Đau do nhiễm khuẩn, phản ứng viêm, khối u, thiếu máu cục bộ chấn thương, các thủ thuật can thiệp y tế, độc tính của thuốc v.v… 5

Tổn thương mô tiềm tàng: Có bệnh lý không có tổn thương mô nhưng vẫn gây đau, ví dụ như đau sợi cơ 5

Các yếu tố tâm lý-xã hội: 5

Các rối loạn tâm thần như trầm cảm hay trạng thái lo lắng, bồn chồn có thể gấy ra đau hoặc làm cho tình trạng đau thực thể nặng thêm; và ngược lại, đau thực thể cũng có thể gây ra các rối loạn tâm thần như trầm cảm hoặc lo âu 5

Các hội chứng tâm lý khác có thể dẫn đến đau mạn tính, như đau tâm lý kéo dài dẫn đến đau thực thể hóa, rối loạn do chuyển đổi, rối loạn do chân động tấm lý sau chấn thương, chứng hoang tưởng và rối loạn cảm giác đau do bệnh tâm thần Các hội chứng tâm lý có thể gây nên đau hoặc làm đau nặng thêm 5 Trong một số trường hợp, điều trị giảm đau sẽ không hiêu quả nếu như không chẩn đoán và điều trị được nguyên nhân cơ bản như các trạng thái trầm cảm, lo âu hoặc các vấn đề tâm lý khác 5

1.3 Chẩn đoán đau 5

Đau là cảm giác chủ quan của bệnh nhân và đau phụ thuộc vào nhiều yếu tố: mức độ đau, vị trí đau, tác nhân gây đau và ngưỡng chịu đựng của mỗi cá thể nên khó ghi nhận củ thể, lượng giá một cách cụ thể và chính xác, vì vậy cần khám và kiểm tra đánh giá thường xuyên 6 1.3.1 Tiền sử đau 6

Đau từ bao giờ, kéo dài trong bao lâu, yếu tố nào làm cho đau tăng lên hoặc giảm đi, đau tại ví trí nào đầu tiên, đau có lan hay không, cường độ và tính chất đau, các biện pháp điều trị đã dùng, tiền sử các bệnh liên quan 6

1.3.2 Đánh giá kiểu đau 6

Xác định kiểu đau rất quan trọng trong điều trị đau vì nó quyết định phương pháp điều trị hợp lý cho bệnh nhân 6

Có ba kiểu đau là đau cảm thụ, đau do bệnh lý thần kinh và đau hỗn hợp nhưng trên thực tế lâm sàng chỉ xác định được hai kiểu đau vì đau hỗn hợp là những bệnh nhân có biểu hiện đồng thời các triệu chứng của cả hai kiểu đau trước 6

1.3.3 Nguyên nhân gây đau 6

Khám thực thể phát hiện các bệnh hoặc các hội chứng 6 Đánh giá tổng thể các yếu tố tâm lý, xã hội, tinh thần, tín

ngưỡng, thói quen sinh hoạt 6

1.3.4 Đánh giá mức độ đau 6

Mức độ đau được đánh giá dựa trên cơ sở bệnh nhân tự đánh giá Nếu cần thiết, khai thác thêm thông tin về đánh giá đau từ người nhà BN 6

Để theo dõi, so sánh tiến triển đau, nhân viên y tế chỉ nên sử dụng và hướng dẫn một thang đánh giá trong mọi lần khám 6 Đánh giá thêm nguy cơ phụ thuộc thuốc của BN trong mỗi lần thăm khám 6 Lưu ý: So sánh thang điểm, mức độ đau giữa các lần khám chỉ

có giá trị trên từng người bệnh, không có gía trị so sánh giữa các người bệnh với nhau 6 Trong đánh giá mức độ đau, có thể sử dụng một trong các công

cụ sau: 7 Công cụ số 1: Thang điểm cường độ đau (0-10 Numberic Pain Rating Scale) 7 Công cụ này thích hợp với người lớn; có thể dùng để đánh giá

cả ở lần khám hiện tại và những lần đau trước đây 7

Có thể giải thích bằng lời các mức độ đau từ 0-10 cho người bệnh hoặc vẽ lại công cụ ra giấy để sử dụng 7 Ghi lại mức độ đau do người bệnh tự đánh giá để đưa ra quyết định điều trị và theo dõi, so sánh giữa các lần thăm khám 7

Bảng 1.1 Thang điểm mức độ đau [2] 7

7

Công cụ số 2: Thang đánh giá đau theo “Nét mặt Wong-Baker” 7

Công cụ này đơn giản, thích hợp cho trẻ em và thích hợp để

đánh giá mức độ đau của lần khám hiện tại 7

Giải thích cho người bệnh về từng khuôn mặt thể hiện đang vui vẻ vì không đau, hay đang đau hoặc rất đau: biểu hiện bằng độ cong và chiều cong của miệng, cung mày, ánh mắt 7

Đề nghị người bệnh tự chọn khuôn mặt mô tả đúng nhất mức độ đau hiện tại 7

Bảng 1.2 Bảng nét mặt Wong-Baker [2] 7

/////// 8

Bảng 1.3 Kết quả đánh giá mức độ đau 8

Mức độ đau 8

Thang điểm cường độ đau 8

Thang đánh giá đau theo ”Nét mặt Wong-Baker” 8

Đau nhẹ 8

1- 3 8

Hơi đau 8

Đau vừa 8

4 – 5 8

Hơi đau hơn 8

Đau hơn nữa 8

Đau nặng 8

Trên 7 8

Đau hơn nhiều 8

và cực kì đau 8

1.3.5 Bảng hỏi Tóm tắt đánh giá đau(Phụ lục ) 8

Bảng hỏi này cũng là một công cụ thường được dùng trong các nghiên cứu đau ở người bệnh UT và AIDS tại các cơ sở điều trị khi muốn đánh giá, theo dõi tác động của đau lên khía cạnh của chất lượng cuộc sống 8

Lưu ý: 8

Nếu BN không đau, nên đánh giá lại sau mỗi lần thăm khám, hoặc được yêu cầu đánh giá Việc đánh giá đau thời điểm hiện tại thông qua việc đánh giá lại để phục vụ cho việc điều trị đau hiệu quả nhất 8

1.4 Xử trí đau ở người lớn 8

Nguyên tắc chung 8

Người bệnh bị đau cần được xử trí nhằm giảm đau và cải thiện chất lượng sống của họ trong mọi giai đoạn bệnh 9

Xử trí đau là giảm cường độ đau và ngăn chặn đau tái phát Xử trí đau có kết quả là khi người bệnh thấy hết đau, thoải mái và có thể duy trì được hoạt động bình thường 9

Xử trí đau có thể tiến hành ở cơ sở y tế, tại nhà hay cộng đồng 9

Tôn trọng ghi nhận mô tả của người bệnh về cảm giác đau và hiệu quả giảm đau của biện pháp can thiệp, kể cả khi người bệnh đang sử dụng chất gây nghiện 9

Không chỉ sử dụng các biện pháp bằng thuốc mà phải kết hợp các biện pháp không dùng thuốc và luôn chú ý đến vấn đề tâm lý 9

Các biện pháp giảm đau và liều lượng thuốc được sử dụng tùy thuộc vào từng người bệnh 9

Luôn chú ý kết hợp tâm lý liệu pháp trong điều trị đau 9

1.4.1 Điều trị đau bằng can thiệp ngoại khoa: 9

Can thiệp ngoại khoa thường được áp dụng trong các trường hợp điều trị triệt căn các bệnh ung thư Việc phẫu thuật cắt bỏ khối u kèm theo với xạ trị, hóa hóa trị, nội tiết…ngoài tác dụng ngăn ngừa sự tiến triển của bệnh cũng có tác dụng làm giảm đau

vì có tới 75% bệnh nhân ung thư than phiền về tình trạng đau tại thời điểm chẩn đoán ra bệnh và hoặc trong thời gian điều trị 9 Ngay cả trong các trường hợp bệnh nhân ung thư giai đoạn muộn, không còn khả năng điều trị triệt căn thì phẫu thuật giảm nhẹ như cắt giảm khối u, dẫn lưu, nối tắt hay phong bế thần kinh dẫn truyền đau…vẫn có tác dụng giảm đau đớn cho người bênh Tuy nhiên việc can thiệp ngoại khoa cần được cân nhắc kỹ

lưỡng trước khi áp dụng cho từng trường hợp cụ thể 9

1.4.2 Điều trị đau bằng tia xạ 9

Là phương pháp điều trị hiệu quả cho đau do ung thư xương nguyên phát hoặc các loại ung thư di căn vào xương 9 Không chỉ có tác dụng với các tổn thương ác tính tại xương, trong một vài trường hợp xạ trị chống chèn ép cũng có cải thiện đáng kể tình trạng đau của bệnh nhân 10

1.4.3 Điều trị đau bằng thuốc 10

1.4.3.1 Nguyên tắc chung 10 a) Đường dùng: Ưu tiên sử dụng đường uống trừ khi người bệnh không thể uống được hoặc đau quá mức cần được kịp thời xử trí nhanh chóng và tích cực 10 b) Mỗi người bệnh có liều thuốc giảm đau khác nhau, liều đúng

là liều đủ để khống chế đau 10 c) Theo dõi: Phải chú ý theo dõi sát đáp ứng với điều trị của người bệnh để đảm bảo hiệu quả điều trị là cao nhất mà tác dụng không mong muốn lại ít nhất 10

d) Sử dụng Thang giảm đau ba bậc của tổ chức Y tế thế giới 10 Đau nhẹ: Dùng các thuốc giảm đau không opioid, có thể dùng thêm các thuốc hỗ trợ giảm đau 10 Đau vừa: Dùng các thuốc giảm đau opioid nhẹ, kết hợp với các thuốc giảm đau không opioid, có thể dùng thêm thuốc hỗ trợ giảm đau 10 Đau nặng: Dùng các thuốc giảm đau opioid mạnh, kết hợp các thuốc giảm đau không opioid, có thể dùng thêm thuốc hỗ trợ giảm đau 10

Biểu đồ 1.1 Thang giảm đau ba bậc của Tổ chức y tế Thế giới 11

đ) Liều lượng 11 Liều đều đặn theo giờ: Thuốc giảm đau phải được sử dụng thường xuyên, đều đặn theo giờ, theo từng khoảng thời gian cố định, liều tiếp sau phải dùng trước khi liều trước hoàn toàn hết tác dụng 11 Liều đột xuất: Là những liều bổ sung thêm vào liều thường xuyên để khống chế các cơn đau đột xuất (còn gọi là liều “cứu hộ”) 11 11

Biểu đồ 1.2 Cơn đau đột xuất 11

Các thuốc giảm đau không opioid (như paracetamol, thuốc giảm đau không steroid) chỉ được dùng liều tối đa nhất định trong một ngày vì có thể có các phản ứng có hại nặng nếu vượt

quá liều quy định Do đó, các thuốc giảm đau không opioid có tác dụng rất hạn chế trong khống chế các cơn đau cấp tính 12 Không nên dùng các thuốc hỗ trợ giảm đau trong đau do bệnh

lý thần kinh để điều trị các cơn đau đột xuất 12 Khi sử dụng các thuốc giảm đau opioid tại các cơ sở điều trị ngoại trú, liều khống chế cơn đau đột xuất xấp xỉ 10% tổng liều opioid cho cả ngày 12 Khi phải dùng nhiều liều đột xuất trong ngày, cần bổ sung thêm tổng liều đột xuất hàng ngày vào liều thường xuyên theo giờ 12 Với các cơn đau phát sinh do sinh hoạt như khi tắm rửa, đi lại… nên cho dùng thuốc giảm đau 20-30 phút trước khi tiến hành hoạt động đó [2], [3], [9] 12 1.4.3.2 Điều trị giảm đau bằng opioid 12 Một số khái niệm cần lưu ý: 12 a) Dung nạp opioid là hiện tượng khi dùng kéo dài một loại thuốc với liều cố định thì tác dụng của thuốc sẽ giảm dần do đó phải tăng liều duy trì để được tác dụng giảm đau 12 Dung nạp thuốc xảy ra khi điều trị opiod kéo dài và không phải

là biểu hiện bệnh lý 12 b) Phụ thuốc opioid là tình trạng khi ngừng một loại thuốc đột ngột hoặc dùng thuốc đối kháng tranh chấp opiod thì người sử dụng sẽ xuất hiện hội chúng cai nghiện Phụ thuộc thuốc xảy ra khi điều trị oipid kéo dài và không phải là một biểu hiện bệnh lý 12

c) Nghiện opioid là rối lọan các đặc tính bắt buộc phải sử dụng một loại thuốc dẫn đến tình trạng người sử dụng bị mất chức năng thực thể, tinh thần, xã hội mà vẫn tiếp tục sử dụng bất chấp các tác hại đó 12 d) Nghiện giả tạo là hành vi tìm cáchđể có thuốc do không được điều trị đau đúng mức và hành vi này chấm dứt sau khi được điều trị đau thỏa đáng Cần phân biệt hiện tượng nghiện giả với nghiện thực sự là khi người bệnh vẫn tìm cách có thuốc mặc dù đau được điều trị thỏa đáng 12 Các thuốc opioid có tác dụng kéo dài 13 a) Nếu sẵn có nên sử dụng các thuốc opioid có tác dụng kéo dài

để điều trị đau mạn tính do thuốc này có thể duy trì nồng độ ổn định trong máu, do đó có thể giảm đau ổn định hơn các thuốc có tác dụng ngắn 13 b) Các thuốc opioid dạng uống có tác dụng kéo dài bao gồm oxycodone có tác dụng 12h (morphin và hydromorphone tác dụng kéo dài hiện chưa có tại Việt Nam) 13 c) Các thuốc opioid có tác dụng kéo dài chỉ nên sử dụng đều đặn theo giờ, không sử dụng để điều trị cơn đau đột xuất Nên dùng một loại opioid có tác dụng nhanh để điều trị cơn đau đột xuất 13

Các thuốc opioid 13

Bảng 1.4 Qui đổi liều các opiod khác sang morphin 13

Các Opioids 13

Tiêm (mg) 13

Uống(mg) 13

Morphin 13

10 13

20-30 13

Codein 13

130-150 13

200 13

Tramadol 13

100 13

120 13

Oxycodone 13

15 13

30 13

Pethidine 13

75 13

300 13

Hydromorphone 13

1,5 13

7,5 13

Methadone 13

10 13

20 13

Tác dụng không mong muốn của thuốc opioid 13

Nguy cơ về các tác dụng phụ không mong muốn nghiêm trọng của thuốc là rất thấp nếu tuân thủ chặt chẽ các quy định chuẩn mực về kê đơn 13 a) Nên dùng liều thấp nhất mà vẫn có thể đạt được tác dụng giảm đau hoàn toàn hoặc giảm đau đến mức mà người bệnh chấp nhận được 13 b) Táo bón là một trong các tác dụng phụ thường gặp, cũng có thể gây đau và khó chịu Do đó người bệnh điều trị đau bằng opiod nếu không bị tiêu chảy cần điều trị dự phòng táo bón 13 c) An thần luôn xảy ra trước khi có suy hô hấp Vì vậy vẫn phải điều trị đau tích cực bằng opiod cho đến khi có tác dụng phụ an thần xảy ra 14 d) Buồn ngủ xảy ra ngay sau khi bắt đầu điều trị hay khi tăng liều opiod không phải luôn luôn do tác dụng phụ an thần của opiod gây ra Nhiều người bệnh bị đau liên tục hoặc thường xuyên không thể ngủ được sẽ ngủ được sau khi giảm đau thỏa đáng Cần phân biệt ngủ bình thường với tác dụng an thần bằng cách đánh thức người bệnh để kiểm tra Nếu người bệnh ngủ bình thường thì có thể đánh thức được 14 Lưu ý khi dừng điều trị opioid 14 a) Dừng điều trị opioid khi BN hết đau, đang thử một liệu pháp điều trị mới hoặc khi BN vi phạm “cam kết sử dụng opioid”(nếu có) 14

b) Khi đã điều trị giảm đau từ 2 tuần trở lên, cần thận trọng khi dừng opioid để tránh gây ra hội chứng cai nghiện opioid 14 c) Để tránh xảy ra hội chứng cai nghiện cần giảm liều trong 2 đến 3 tuần Nếu có triệu chứng hay dấu hiệu sớm có thể cho lại liều cao hơn liều trước đó một chút 14 d) Các thuốc đối kháng opioid như naloxon có thể gây ra hội chứng cai nghiện tức thì ở những người điều trị oipiod dài ngày hoặc cơn đau đột xuất trở lại 14 e) Nếu phải sử dụng noloxone để xử trí các tác dụng không mong muốn thì phải dùng liều rất thấp để làm giảm tác dụng phụ tối đa mà không làm đảo ngược toàn bộ ác dụng giảm đau của opioid và tránh gây nên hội chứng cai nghiện 14 1.4.3.3 Các thuốc hỗ trợ trong điều trị đau 14 a) Các thuốc hỗ trợ trong điều trị đau có tác dụng giảm đau, làm tăng hiệu quả tác dụng giảm đau và giúp giảm liều của nhóm thuốc giảm đau không steroid và opioid 14 b) Các chỉ định chính 14 Nhóm corticosteroid: đau do phù nề, viêm, chèn ép thần kinh, tủy sống 15 Nhóm thuốc chống trầm cảm ba vòng: đau do tổn thương thần kinh gây co giật, tăng cảm, dị cảm 15 Nhóm chống co giật: đau do tổn thương thần kinh gây co giật 15

Nhóm chẹn đường dẫn truyền thần kinh tại chỗ: đau do tổn

thương thần kinh ngoại vi 15

Nhóm thuốc chống co thứt cơ trơn: đau do co thắt cơ trơn đường tiêu hóa 15

Nhóm thuốc giãn cơ vân: đau do co cứng cơ 15

Nhóm biphosphonat: đau do ung thư di căn xương 15

Morphine: 15

Morphine là một thuốc giảm đau gây nghiện (opiat) nằm trong nhóm opioids mạnh, là một acaloid có hàm lượng cao nhất (10%) trong nhựa khô quả cây thuốc phiện, về mặt cấu tạo có chứa nhân piperridin-phenanthren 15 Morphine hấp thu tốt ở đường tiêu hóa, chủ yếu ở tá tràng Morphin được hấp thu nhanh sau khi được tiêm dưới da hoặc tiêm bắp, và có thể thâm nhập tốt vào tủy sống sau khi tiêm ngoài màng cứng hoặc trong màng cứng Do chuyển hóa ở gan nên tác dụng của một liều Morphin khi uống kém hơn khi tiêm 15

Trong huyết tương khoảng một phần ba morphin liên kết với protein Morphin không ở lâu trong các mô, và 24 giờ sau khi uống liều cuối cùng, nồng độ trong mô còn thấp Mặc dù vị trí tác dụng chủ yếu của morphin là ở hệ thần kinh trung ương nhưng chỉ có 1% liều dùng qua được hàng rào thần kinh trung ương Thải trừ 30% qua thận, 1 phần nhỏ thải qua dịch vị, dịch mật theo phân ra ngoài, 1 phần qua mồ hôi, sữa, nước bọt Thải

nhanh trong 6 giờ đầu Có thể có chu kỳ gan - ruột gây tích lũy

thuốc 15

Tác dụng giảm đau: Morphine ức chế vỏ não và các trung khu ở gian não, ức chế cảm giác đau một cách đặc hiệu và chọn lọc thông qua hoạt hóa (được gọi là đồng vận) các thụ thể chất gây nghiện đặc biệt là thụ thể μ có ở tủy sống và các trung tâm thần kinh trên tủy khác Bởi vậy, morphine và các opiat khác được gọi là thuốc giảm đau trung ương 16

Tác dụng phụ: Buồn nôn, nôn, táo bón, lú lẫn, an thần hay hưng phấn, tăng áp lực nội sọ, bí tiểu, ức chế hô hấp nhẹ và lệ thuộc tâm thần và thể chất [12], [13],[14] 16

1.5 Các thuốc dùng trong nghiên cứu 16

1.5.1 Oxycodone 16

1.5.1.1 Thành phần 16

1.5.1.2 Chỉ định 16

1.5.1.3 Chống chỉ định 17

1.5.1.4 Liều lượng và cách dùng 17

1.5.1.5 Thận trọng 18

1.5.1.6 Dược lí lâm sàng 18

1.5.1.7 Tác dụng không mong muốn 19

1.5.1.8 Tương tác thuốc 19

Morphine: 19 Morphine là một thuốc giảm đau gây nghiện (opiat) nằm trong nhóm opioids mạnh, là một acaloid có hàm lượng cao nhất

(10%) trong nhựa khô quả cây thuốc phiện, về mặt cấu tạo có chứa nhân piperridin-phenanthren 19 Morphine hấp thu tốt ở đường tiêu hóa, chủ yếu ở tá tràng Morphin được hấp thu nhanh sau khi được tiêm dưới da hoặc tiêm bắp, và có thể thâm nhập tốt vào tủy sống sau khi tiêm ngoài màng cứng hoặc trong màng cứng Do chuyển hóa ở gan nên tác dụng của một liều Morphin khi uống kém hơn khi tiêm 19

Trong huyết tương khoảng một phần ba morphin liên kết với protein Morphin không ở lâu trong các mô, và 24 giờ sau khi uống liều cuối cùng, nồng độ trong mô còn thấp Mặc dù vị trí tác dụng chủ yếu của morphin là ở hệ thần kinh trung ương nhưng chỉ có 1% liều dùng qua được hàng rào thần kinh trung ương Thải trừ 30% qua thận, 1 phần nhỏ thải qua dịch vị, dịch mật theo phân ra ngoài, 1 phần qua mồ hôi, sữa, nước bọt Thải nhanh trong 6 giờ đầu Có thể có chu kỳ gan - ruột gây tích lũy thuốc 19 Tác dụng giảm đau: Morphine ức chế vỏ não và các trung khu ở gian não, ức chế cảm giác đau một cách đặc hiệu và chọn lọc thông qua hoạt hóa (được gọi là đồng vận) các thụ thể chất gây nghiện đặc biệt là thụ thể μ có ở tủy sống và các trung tâm thần kinh trên tủy khác Bởi vậy, morphine và các opiat khác được gọi là thuốc giảm đau trung ương 20

Tác dụng phụ: Buồn nôn, nôn, táo bón, lú lẫn, an thần hay hưng phấn, tăng áp lực nội sọ, bí tiểu, ức chế hô hấp nhẹ và lệ thuộc tâm thần và thể chất [12], [13],[14] 20

1.6 Một số nghiên cứu về Oxycodone được tiến hành trên thế giới 20 1.7 Nghiên cứu tại Việt Nam 21

Tại Việt Nam chưa có nghiên cứu nào về hiệu quả cũng như tác dụng phụ của thuốc 21

Chương 2 22 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22 2.1 Đối tượng nghiên cứu 22

25 bệnh nhân ung thư giai đoạn muộn có đau được điều trị bằng

Oxycodone tại Bệnh viện K từ tháng 7 năm 2017 đến tháng 10 năm 2018 22

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 22 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 22

2.2 Phương pháp nghiên cứu 22

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 22 2.2.2 Cỡ mẫu và chọn mẫu 23 2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu 23

2.3 Các bước tiến hành 23

Lựa chọn bệnh nhân theo tiêu chuẩn trên 23 2.3.1 Ghi nhận các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trước điều trị 23 2.3.2 Tiến hành điều trị với Oxycodone dạng uống tác dụng kéo dài 24 2.3.3 Đánh giá kết quả điều trị giảm đau 24

2.3.3.1 Thời điểm đánh giá 24 2.3.3.2 Cách đánh giá 24

2.3.4 Nhận xét một số tác dụng phụ của thuốc 25

Bảng 2.1 Một số tác dụng không mong muốn khác 26 2.4 Kỹ thuật thu thập và phương pháp xử lý số liệu 26 2.5 Sai số và cách khống chế sai số 27

2.5.1 Sai số ngẫu nhiên 27 2.5.2 Sai số hệ thống: không 27 2.5.3 Cách khắc phục sai số: không 27

2.6 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu 27 Chương 3 28 KẾT QUẢ 28 3.1 Đặc điểm chung nhóm nghiên cứu 28 Bảng 3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân 28 Giới n 28 % 28

25 bệnh nhân tham gia nghiên cứu trong đó 14 nam (56%) và 11 nữ (44%), 20 BN sử dụng thuốc giảm đau bậc 2 nhưng không đủ hiệu quả

giảm đau (nhóm 1) và 5 BN sử dụng thuốc Morphin nhưng không dung nạp được do tác dụng phụ (nhóm 2) 28 Tuổi trung bình của nhóm là 56±16,3 (từ 28 đến 87 tuổi) 28 Bảng 3.2 Loại ung thư và vị trí di căn 29 Loại ung thư 29

Xương 29

di căn nhiều nhất là 12 trường hợp di căn xương (48%), sau là di căn phổi (20%) 29 Bảng 3.3 Phân loại đau và nguyên nhân đau 29 Phân loại đau 29

Nguyên nhân đau 30

do tổn thương xương (11 BN chiếm 44%) 30 3.2 Thời gian giảm đau sau liều thuốc Oxycodone đầu tiên 30 Bảng 3.4 Thời gian giảm đau sau liều thuốc Oxycodone đầu tiên 30 Thời gian 30

từ 20 đến 80 phút), có 52% trường hợp giảm đau trước 30 phút sau liều thuốc Oxycodone đầu tiên, tiếp đó thời gian giảm đau từ 30 đến 45 phút

có 6 BN (24%), thời gian từ 45 đến 60 phút có 4 BN (16%) 31 3.3 Đánh giá hiệu quả giảm đau của Oxycodone 31 Bảng 3.5 Thay đổi điểm đau sau điều trị 31 Thời gian 31

Số bệnh nhân 31 Điểm đau TB(±SD) 31

p 31

Trước đt 31

25 31

6,9±1,1 31 Sau 1 ngày 31

25 31

2,8±0,8 31

<0,000 31

Sau 7 ngày 31

25 31

2,7±0,5 31

<0,000 31 Sau 14 ngày 31

25 31

3±1,3 31

<0,000 31 Nhận xét: 32 Trong số 25 bệnh nhân điều trị đều là đau nặng (6,9±1,1) Sau điều trị thuốc Oxycodone 1 ngày số điểm là 2,8±0,8, 7 ngày là 2,7±0,5, 14 ngày là 3±1,3 (p<0.000) 32 Bảng 3.6 Đánh giá đáp ứng trung bình đau theo IAEA 32 Bảng 3.7 Liều Oxycodone kéo dài dùng trong nghiên cứu (tính theo mg) 32

Nhận xét: 32 Liều thuốc Oxycodone kéo dài sau 7 ngày (29,6±19,3) so với sau 1 ngày (28,4±18,1) không có sự khác biệt với liều trong 1 ngày và tổng liều

(p=0.3) Nhưng liều thuốc sau 14 ngày (32,8±22,8) có sự khác biệt rõ so với sau 1 ngày 32 Bảng 3.8 Liều Oxycodone kéo dài ở nhóm chuyển từ thuốc bậc 2 33 (tính theo mg) 33 Nhận xét: 33 Liều thuốc Oxycodone trung bình trong ngày 1 và ngày 7 là 21±4,47 (dao động từ 20 đến 80) , liều ngày 14 là 23±9,23 (dao động từ 20 đến 120) 33 3.3 Tác dụng phụ của Oxycodone 33 Bảng 3.9 Tác dụng phụ của Oxycodone 33 Nhận xét: 33

Tác dụng phụ táo bón của thuốc sau 7 ngày gặp nhiều nhất là 15 BN (chiếm 60%) sau đó đến buồn nôn, ngủ gà tuy nhiên chủ yếu là mức độ nhẹ Và tác dụng phụ giảm dần khi BN dung kéo dài 14 ngày 33 Chương 4 34 BÀN LUẬN 34 34

KẾT LUẬN 37 Nghiên cứu bước đầu kết quả giảm đau của Oxycodone dạng uống tác dụng kéo dài trên 25 BN ung thư giai đoạn muộn, chúng tôi thu được kết quả sau: 37 1.Thuốc Oxycodone hàm lượng 10 mg tác dụng kéo dài đến 12h, đạt hiệu quả giảm đau duy trì ổn định từ 7 đến 14 ngày trên BN ung thư giai đoạn muộn có đau nặng ở nhóm đã dùng thuốc giảm đau bậc 2 mà không cần dùng liều đột xuất Đối với nhóm BN không dung nạp được thuốc

morphin do tác dụng phụ được chuyển đổi dùng Oxycodone đều đạt được hiệu quả giảm đau 37 2.Tác dụng phụ gặp chủ yếu là táo bón, còn các tác dụng phụ khác gặp ít,

ở mức độ nhẹ, chấp nhận được, không BN nào từ chối điều trị 37 KIẾN NGHỊ 38 TÀI LIỆU THAM KHẢO 1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đau là triệu chứng hay gặp nhất ở những bệnh nhân (BN) ung thư giaiđoạn muộn và bệnh đe dọa tính mạng BN Mặc dù được điều trị đau là quyềncủa con người nhưng có tới 80% BN không được điều trị đau một cách đầy

đủ Khoảng 75% BN có đau trong đó có đến 57% đau ở mức độ vừa và nặngtrên bệnh nhân ung thư tại Việt Nam và đau cũng làm cho họ hoảng sợ nhất.Điều trị đau vừa và nặng theo hướng dẫn của thang giảm đau 3 bậc của Tổchức y tế thế giới (World Health Organization- WHO) được chỉ định dùngthuốc dạng opiod và các thuốc hỗ trợ [1],[2],[3],[4]

Thuốc giảm đau opiod có tác dụng thông qua thụ cảm thể opiod nên nókhông những có tác dụng giảm đau mà còn có nôn, buồn nôn, ngủ gà hay táobón… và nó được coi là tác dụng phụ khi dùng thuốc giảm đau Bởi vì khó cóthể điều trị giảm đau hiệu quả mà không có tác dụng phụ nên bác sĩ điều trịphải cá thể hóa, phải cân bằng giữa hiệu quả giảm đau và tác dụng phụ củathuốc Mặc dù vậy, có một số BN không thể cân bằng được hiệu quả giảm đauvới tác dụng phụ của thuốc

Morphin dạng uống phóng thích nhanh, tác dụng ngắn, thường từ 4 đến 6

h, là chỉ định đầu tay cho BN ung thư có đau vừa và đau nặng Có khoảng 30% BN không đạt được hiệu quả giảm đau do không dung nạp được thuốchay không chịu được tác dụng phụ của thuốc Morphin uống nên phải đổi sangdùng opiod khác [2],[3],[5] Mặt khác, tại Việt Nam Oxycodone không có loạiphóng thích chậm, tác dụng kéo dài nên BN ung thư giai đoạn muộn, phải sửdụng thuốc giảm đau trong thời gian dài, dùng thuốc nhiều lần trong ngày,gây bất tiện

10-Oxycodone là thuốc giảm đau opiod bán tổng hợp được sử dụng tronglâm sàng hơn 80 năm Nó có hiệu quả giảm đau trên BN ung thư và không

ung thư, tác dụng giảm đau mạnh hơn gấp 1.5 đến 2 lần Morphin, có thể thaythế Morphin khi BN không dung nạp được do tác dụng phụ hay không có tácdụng giảm đau Mặt khác, Oxycodone viên nén giải phóng kéo dài, BN chỉ phảiuống 2 lần trong ngày nên thuận tiện hơn rất nhiều so với Morphin uống 6 lần

Ở Mỹ và các nước châu Âu, Oxycodone được sử dụng rộng rãi từ năm

1997 [3],[5],[6],[7] Hiệu quả của Oxycodone đường uống tác dụng kéo dài

có hàm lượng 10mg, 20 mg và 40mg được công nhận ở Nhật từ tháng 4 năm

2003 [8]

Tại Việt Nam, Oxycodone dạng uống tác dụng kéo dài, hàm lượng 10

mg, 20mg và 40mg, là một loại opiod mạnh chỉ định cho đau vừa và nặng.Mặc dù Oxycodone có mặt trong danh mục thuốc thiết yếu của Bộ y tế, nhưngmới được sử dụng từ tháng 6 năm 2017 Chúng tôi sử dụng Oxycodone dạnguống, tác dụng kéo dài để điều trị giảm đau cho BN ung thư có đau vừa vàđau nặng nhưng chưa có nghiên cứu nào đánh giá về hiệu quả cũng như tácdụng phụ của nó

Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài: “Nhận xét bước đầu kết quả giảm

đau của Oxycodone dạng uống tác dụng kéo dài trên BN ung thư giai đoạn muộn” nhằm 2 mục tiêu:

1 Nhận xét bước đầu kết quả giảm đau của Oxycodone dạng uống tác dụng kéo dài trên BN ung thư giai đoạn muộn tại bệnh viện K.

2 Nhận xét một số tác dụng phụ của Oxycodone trên nhóm BN trên.

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Ung thư và đau trong ung thư

1.1.1 Khái niệm và dịch tễ học ung thư

Ung thư là một u ác tính có giới hạn không rõ, xâm nhập và phá hủy các

mô xung quanh, reo rắc trong cơ thể (các u thứ phát hay di căn), có khuynhhướng tái phát sau khi được cắt bỏ và có thể tạo lại tương đối trung thành cấutrúc của các mô bình thường tương ứng [9]

Theo thống kê của Tổ chức nghiên cứu ung thư quốc tế IARC(GLOBOCAN 2012), ước tính có khoảng 14,1 triệu ca UT mới mắc và 8,2 triệu

ca tử vong năm 2012 trên toàn cầu Hiện mỗi năm Việt Nam có hơn 126.000 camới mắc và khoảng 94.000 người tử vong vì UT Tính chung cả hai giới, tỉ lệmắc Ut hàng năm của nước ta là 140/ 100.000 và của thế giới là 182/ 100.000.Ước tính khoảng 70% người bệnh ung thư đến khám và điều trị muộn [10]

1.1.2 Đau và dịch tễ học đau trong ung thư

Đau là một triệu chứng phổ biến nhất liên quan đến ung thư, là triệuchứng cơ năng chủ quan do cá nhân người bệnh cảm nhận thấy

Theo định nghĩa đau của WHO, đau là cảm giác khó chịu và sự chịuđựng về mặt cảm xúc của người bệnh do tổn thương mô hiện có hoặc tiềmtàng, hoặc được mô tả giống như có tổn thương mô thực sự [1]

Một phân tích gộp cho thấy đau gặp 59% ở BN đang được điều trị UT,64% ở BN giai đoạn muộn và 33 % ở BN được điều trị triệt để[11] Thêm vào

đó, đau là một trong những triệu chứng làm cho BN hoảng sợ nhất Và đaunặng cũng ảnh hưởng nhiều đến vận động, sinh hoạt và các mối quan hệ của

BN với gia đình, bạn bè và chất lượng cuộc sống của họ Có nhiều bằngchứng nghiên cứu trong chuyên nghành ung thư cho thấy mối liên quan giữa

chất lượng cuộc sống và tỉ lệ sống thêm liên quan đến điều trị chăm sóc giảmnhẹ sớm trong đó có vai trò của điều trị đau là rất quan trọng

Theo Tổ chức Y tế thế giới có khoảng 70-80% bệnh nhân ung thư có đau

và 2/3 trong số đó bị đau mức độ vừa và nặng [3]

Theo báo cáo kết quả điều tra năm 2011 của Bộ Y tế về thực trạng Chămsóc giảm nhẹ tại Việt Nam khảo sát tại 16 địa điểm trên 700 đối tượng chothấy đau chiếm khoảng 78% bệnh nhân ung thư và 67% có đau vừa và đaunặng [11]

1.2 Phân loại đau và nguyên nhân đau

1.2.1 Phân loại đau

Có nhiều cách phân loại đau khác nhau:

Phân loại đau theo sinh lý bệnh:

 Đau cảm thụ: Đau do kích thích các đầu mút thụ cảm của các dâythần kinh còn nguyên vẹn chưa bị tổn thương Đau cảm thụ được chia thànhhai nhóm là đau thân thể và đau tạng

 Đau thân thể: Các đầu mút tại da, mô cơ xương khớp bị kích thích,

thường là đau khu trú Đau tại da thường có cảm giác buốt, bỏng rát, nhói như

bị đâm Đau cơ xương khớp thường có cảm giác nhức nhối, âm ỉ

 Đau tạng (tạng đặc và tạng rỗng): Các đầu mút thần kinh tại các

tạng bị kích thích do thâm nhiễm, chèn ép, to hoặc căng các tạng Đau thườngkhu trú và có cảm giác như bị chèn ép hay bị siết chặt

 Đau do nguồn gốc thần kinh: Đau do tổn thương các mô thần kinhngoại vi hoặc trung ương Đau thường có cảm giác bỏng rát, như bị điện giật,

tê bì, hay tăng cảm (đau chỉ do động chạm nhẹ gây nên) tại những vùng bị chiphối bởi dây thần kinh gây nên

 Đau hỗn hợp: Gồm cả hai loại đau trên

1.2.2 Nguyên nhân đau

 Tổn thương mô thực sự: Đau do nhiễm khuẩn, phản ứng viêm, khối

u, thiếu máu cục bộ chấn thương, các thủ thuật can thiệp y tế, độc tính củathuốc v.v…

 Tổn thương mô tiềm tàng: Có bệnh lý không có tổn thương mô

nhưng vẫn gây đau, ví dụ như đau sợi cơ

 Các yếu tố tâm lý-xã hội:

 Các rối loạn tâm thần như trầm cảm hay trạng thái lo lắng, bồn chồn

có thể gấy ra đau hoặc làm cho tình trạng đau thực thể nặng thêm; và ngượclại, đau thực thể cũng có thể gây ra các rối loạn tâm thần như trầm cảm hoặc

lo âu

 Các hội chứng tâm lý khác có thể dẫn đến đau mạn tính, như đautâm lý kéo dài dẫn đến đau thực thể hóa, rối loạn do chuyển đổi, rối loạn dochân động tấm lý sau chấn thương, chứng hoang tưởng và rối loạn cảm giácđau do bệnh tâm thần Các hội chứng tâm lý có thể gây nên đau hoặc làm đaunặng thêm

 Trong một số trường hợp, điều trị giảm đau sẽ không hiêu quả nếunhư không chẩn đoán và điều trị được nguyên nhân cơ bản như các trạng tháitrầm cảm, lo âu hoặc các vấn đề tâm lý khác

1.3 Chẩn đoán đau