NGHIÊN cứu đặc điểm lâm SÀNG, cận lâm SÀNG và một số yêu tố LIÊN QUAN ở BỆNH NHÂN CƯỜNG cận GIÁP TIÊN PHÁ

Các triệu chứng có thể gặp bao gồm: viêmxương xơ nang, loãng xương, sỏi thận, mệt mỏi, trầm cảm, mất trí nhớ, giảm sự tập trung, trào ngược dạ dày thực quản, rối loạn nhịp tim…[4].Cường

PHẠM THỊ MỸ THUẦN

NGHI£N CøU §ÆC §IÓM L¢M SµNG, CËN L¢M SµNG

Vµ MéT Sè Y£U Tè LI£N QUAN ë BÖNH NH¢N

C¦êNG CËN GI¸P TI£N PH¸T

Chuyên ngành : Nội khoa

LUẬN VĂN BÁC SỸ NỘI TRÚ

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

PGS.TS Nguyễn Khoa Diệu Vân

HÀ NỘI – 2017 LỜI CẢM ƠN

Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốtthời gian học tập, nghiên cứu hoàn thành luận văn.

PGS.TS Nguyễn Khoa Diệu Vân, người đã luôn ân cần dạy dỗ, hướng

dẫn cho tôi những phương pháp nghiên cứu khoa học vô cùng quý giá trongsuốt quá trình học tập và thực hiện luận văn Cô cũng đã tận tình chỉ bảo chochúng tôi, các thế hệ bác sĩ nội trú Nội, những kiến thức quý báu không chỉ vềchuyên môn mà còn về các vấn đề trong cuộc sống

Các thầy cô giáo bộ môn Nội tổng hợp – Trường Đại học Y Hà Nội đãhết lòng dạy dỗ chỉ bảo, động viên khuyến khích chúng tôi trong những nămhọc nội trú

Tập thể bác sỹ, nhân viên tại khoa Nội tiết- Bệnh viện Bạch Mai đã giúp

đỡ tôi trong quá trình khám, điều trị và theo dõi bệnh nhân trong thời gianthực hiện luận văn

Xin cám ơn các bệnh nhân đã hợp tác và tạo điều kiện cho tôi được hỏibệnh, thăm khám và tiến hành nghiên cứu

Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới bố mẹ, những ngườithân yêu trong gia đình và các bạn của tôi, đã luôn quan tâm, động viên, khích

lệ, là chỗ dựa vững chắc cho tôi phấn đấu vươn lên trong suốt quá trình họctập và giúp đỡ tôi vượt qua mọi khó khăn trong công việc và cuộc sống

Hà Nội, 24 tháng 10 năm 2017

Tác giả

Phạm Thị Mỹ ThuầnLỜI CAM ĐOAN

được công bố trong bất cứ tài liệu nào.

Các tài liệu trích dẫn đã được công nhận

Hà Nội, ngày 24 tháng 10 năm 2017

Phạm Thị Mỹ Thuần

CaCrCR Canxi creatinin clearance

cAMP cyclic adenosine monophosphateCaSR Calcium sensing receptor

CCGTP Cường cận giáp tiên phát

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Lịch sử và dịch tễ 3

1.1.1 Lịch sử 3

1.1.2 Dịch tễ 4

1.2 Giải phẫu, sinh lý tuyến cận giáp, 4

1.3.Định nghĩa và nguyên nhân cường cận giáp tiên phát 10

1.3.1 Định nghĩa cường cận giáp tiên phát 10

1.3.2 Nguyên nhân cường cận giáp tiên phát 10

1.4 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng cường cận giáp tiên phát 11

1.5 Chẩn đoán cường cận giáp tiên phát 14

1.5.1 Chẩn đoán xác định 14

1.5.2 Chẩn đoán phân biệt 16

1.5.3 Chẩn đoán hình ảnh và thăm dò chức năng trong chẩn đoán cường cận giáp tiên phát 17

1.6 Điều trị 19

1.6.1 Điều trị phẫu thuật: 19

1.6.2 Điều trị dùng thuốc 21

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23

2.1 Đối tượng nghiên cứu 23

2.2 Phương pháp nghiên cứu 24

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 24

2.2.2 Quy trình nghiên cứu 24

2.2.3 Các tiêu chí đánh giá và so sánh: 25

2.2.4 Xử lý số liệu 28

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ 30

3.1 Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 30

3.1.1 Đặc điểm phân bố theo tuổi 30

3.1.2 Đặc điểm phân bố theo giới 31

3.2 Đặc điểm triệu chứng lâm sàng 31

3.2.1 Lý do đến khám 31

3.2.2 Triệu chứng lâm sàng 32

3.2.3 Bệnh lý kèm theo 33

3.2.4 Tiền sử sỏi thận- niệu quản 33

3.3 Triệu chứng cận lâm sàng 34

3.3.1 Xét nghiệm máu 34

3.3.2 Xét nghiệm nước tiểu 39

3.3.3 Chẩn đoán hình ảnh và thăm dò chức năng 40

3.3.4 Đặc điểm thể bệnh 43

3.4 Đặc điểm u cận giáp 43

3.4.1 Đặc điểm u cận giáp trên siêu âm 43

3.4.2 Vị trí u cận giáp 43

3.4.3 Giải phẫu bệnh u cận giáp 44

3.5 Mối liên quan giữa nồng độ nồng độ PTH máu với một số đặc điểm bệnh 45 3.5.1 Liên quan giữa nồng độ PTH máu và nồng độ canxi máu ở bệnh nhân cường cận giáp tiên phát 45

3.5.2 Liên quan giữa nồng độ PTH máu với nồng độ acid uric, 25-OH vitamin D và ALP máu 45

3.5.3 Liên quan giữa nồng độ PTH máu với kích thước u cận giáp 47

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 48

4.1.2 Đặc điểm về giới 48

4.2 Bàn luận về triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng nhóm bệnh nhân 49

4.2.1 Triệu chứng lâm sàng 49

4.2.1.1 Lý do đến khám 49

4.2.1.2 Triệu chứng lâm sàng 49

4.2.2 Các triệu chứng cận lâm sàng 52

4.3 Đặc điểm u cận giáp 63

4.3.1 Đặc điểm u cận giáp trên siêu âm 63

4.4.2 Đặc điểm vị trí u cận giáp 63

4.3.3 Đặc điểm giải phẫu bệnh 63

4.4 Liên quan giữa nồng độ PTH máu với một số đặc điểm bệnh 64

4.4.1 Liên quan giữa nồng độ PTH máu và nồng độ canxi máu 64

4.4.2 Liên quan giữa nồng độ PTH máu và kích thước u cận giáp 64

4.4.3 Liên quan giữa nồng độ PTH với nồng độ axit uric, ALP máu.65 KẾT LUẬN 66 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1: So sánh giữa các hướng dẫn về phẫu thuật cắt u tuyến cận giáp 20

Bảng 2.1: Phân loại mức độ nặng của tăng canxi máu 26

Bảng 2.2: Chẩn đoán loãng xương theo tiêu chuẩn của WHO 1994 27

Bảng 2.3 : Phân loại các giai đoạn bệnh thận mạn tính 28

Bảng 3.1: Lý do đến khám 31

Bảng 3.2 Triệu chứng lâm sàng 32

Bảng 3.3 Các bệnh lý kèm theo 33

Bảng 3.4 Xét nghiệm các chỉ số Canxi và PTH máu của BN CCGTP 34

Bảng 3.5 Phân loại mức độ tăng canxi máu ở nhóm bệnh nhân 35

Bảng 3.6 : So sánh nồng độ PTH của 2 nhóm BN 36

Bảng 3.7 : Nồng độ canxi đào thải qua nước tiểu 24 giờ 39

Bảng 3.8 :So sánh mức canxi niệu 24 giờ trung bình ở nhóm bệnh nhân có sỏi thận và không có sỏi thận 39

Bảng 3.9 Tỉ lệ phát hiện u cận giáp bằng siêu âm vùng cổ 40

Bảng 3.10: Kích thước u trên trên chẩn đoán hình ảnh 40

Bảng 3.11 Tỉ lệ phát hiện u cận giáp bằng xạ hình tuyến cận giáp với 99m-Tc- Sestamibi 40

Bảng 3.12: Kết quả phát hiện u cận giáp bằng chụp MRI hoặc chụp cắt lớp vi tính vùng cổ 41

Bảng 3.13 Đánh giá tình trạng loãng xương ở nhóm BN nghiên cứu 41

Bảng 3.14 Tỷ lệ sỏi thận – niệu quản ở nhóm BN nghiên cứu 42

Bảng 3.15: Đặc điểm thể bệnh cường cận giáp tiên phát 42

Bảng 3.16: Đặc điểm u cận giáp trên siêu âm 43

Bảng 3.17: Vị trí u cận giáp 43

ALP máu 45Bảng 3.20: So sánh nồng độ PTH và kích thước u cận giáp ở nhóm bệnh nhân

có axit uric < 400 µmol/L và nhóm bệnh nhân có axit uric > 400µmol/L 46Bảng 4.1: Tỉ lệ các triệu chứng lâm sàng của 2 nhóm bệnh nhân tại Việt Nam

và Trung Quốc 50Bảng 4.2: So sánh nồng độ PTH máu và nồng độ canxi máu của nhóm bệnh

nhân của chúng tôi với nhóm bệnh nhân tại Trung Quốc, Ấn Độ

và Mỹ 52

Biểu đồ 3.1: Đặc điểm phân bố theo tuổi 30

Biểu đồ 3.2: Đặc điểm phân bố theo giới 31

Biểu đồ3.3: Tỉ lệ bệnh nhân có tiến sử sỏi thận 33

Biểu đồ3.4: Tỉ lệ bệnh nhân có nồng độ phospho máu thấp 37

Biểu đồ 3.5: Tỉ lệ bệnh nhân có nồng độ 25-OH Vitamin D máu thấp 37

Biểu đồ3.6: Tỉ lệ tăng axit uric và ALP máu 38

Biểu đồ 3.7: Tương quan giữa nồng độ PTH máu và nồng độ canxi máu 45

Biểu đồ 3.8: Sự tương quan giữa nồng độ PTH máu và nồng độ ALP máu 46

Biểu đồ 3.9: Tương quan giữa nồng độ PTH máu với kích thước u cận giáp.47 Biểu đồ 4.1: so sánh tỉ lệ thể bệnh CCGTP trong nghiên cứu với Trung Quốc 62

DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Giải phẫu tuyến cận giáp 5

Hình 1.2: Tác dụng hormon PTH 7

Hình 1.3 Mô học tuyến cận giáp 9

Hình 1.4 Tiếp cận chẩn đoán tăng canxi máu 15

ĐẶT VẤN ĐỀ

Cường cận giáp tiên phát là một rối loạn nội tiết thường gặp Tỉ lệ bệnhtại Mỹ khoảng 0,03% dân số chung, 0,1 -0,3% phụ nữ sau mãn kinh và tầnsuất mắc vào khoảng 21,6 ca mỗi 100.000 người mỗi năm,[1] Cường cậngiáp là tình trạng hoạt động quá mức của một hoặc nhiều tuyến cận giáp, gâytăng tiết PTH, hậu quả làm tăng canxi máu [2] Nguyên nhân chủ yếu củacường cận giáp tiên phát là do adenoma tuyến cận giáp Các nguyên nhânkhác ít gặp hơn là đa u tuyến nội tiết, ung thư tuyến cận giáp, hội chứng liênquan gen hiếm gặp [3],[4] Phương pháp điều trị cường cận giáp tiên phát chủyếu là phẫu thuật cắt tuyến cận giáp bệnh lý [3],[5]

Biểu hiện của bệnh cường cận giáp tiên phát là do tình trạng tăng tiếtPTH và tăng canxi máu kéo dài, gây nên những rối loạn trên xương, thận,ruột, thần kinh- cơ, tim mạch Các triệu chứng có thể gặp bao gồm: viêmxương xơ nang, loãng xương, sỏi thận, mệt mỏi, trầm cảm, mất trí nhớ, giảm

sự tập trung, trào ngược dạ dày thực quản, rối loạn nhịp tim…[4].Cường cậngiáp tiên phát nếu không được phát hiện và điều trị kịp thời gây những biếnchứng nặng như gãy xương, suy thận, trụy tim mạch… làm giảm chất lượngcuộc sống của bệnh nhân, đồng thời làm tăng tỉ lệ tàn tật và tử vong [2],[3],[6]

Bắt đầu từ những năm 1970 khi xét nghiệm canxi máu trở thành xétnghiệm sàng lọc được thực hiện thường quy đặc biệt ở các nước phát triển,bệnh cảnh lâm sàng của bệnh đã thay đổi rất nhiều Từ một bệnh có triệuchứng lâm sàng điển hình là những biểu hiện nặng trên xương, thận đến triệuchứng lâm sàng không điển hình, khó nhận biết, hoặc không triệu chứng lâmsàng do bệnh được chẩn đoán sớm hơn, điều trị kịp thời trước khi xuất hiệncác biến chứng [2] Tuy nhiên ở các quốc gia đang phát triển như Trung

Quốc, Ấn Độ, các nghiên cứu gần đây cho thấy tỉ lệ bệnh nhân có các triệuchứng và biến chứng trên xương, thận: loãng xương, gãy xương, sỏi thận…tạithời điểm chẩn đoán còn cao do chưa có điều kiện xét nghiệm canxi máuthường quy [7], [8] Tại Việt Nam, hiện tại có rất ít nghiên cứu về đặc điểmbệnh lý cường cận giáp tiên phát Do đó chúng tôi tiến hành nghiên cứu:

“Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và một số yếu tố liên quan

ở bệnh nhân cường cận giáp tiên phát” với hai mục tiêu:

1 Nhận xét đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân cường cận giáp tiên phát tại bệnh viện Bạch Mai.

2 Nhận xét đặc điểm u cận giáp và liên quan giữa nồng độ PTH máu với một số đặc điểm bệnh.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Lịch sử và dịch tễ

1.1.1 Lịch sử

Tuyến cận giáp là tuyến nội tiết cuối cùng được phát hiện ở động vật có

vú Năm 1852, giáo sư Richard Owen tại London mô tả những tuyến nhỏ màuvàng gắn liền với tuyến giáp ở tê giác Ba mươi năm sau, Ivar Sandstrom mô tả

và thực sự gọi tên tuyến cận giáp ở người [9] Các phát hiện của Owen vàSandstrom thực sự thấy được tầm quan trọng khi một nhà sinh lý học ngườiPháp nghiên cứu sinh lý học và bệnh học của tuyến cận giáp, ông quan sát thấytình trạng xuất hiện cơn tetani và tử vong khi cắt tuyến cận giáp ở chó [9]

Từ những năm 1908 đến 1917 W.G MacCallum và Carl Voegtlin công

bố một loạt các nghiên cứu mô tả sự liên quan giữa tuyến cận giáp, nồng độcanxi máu và cơn tetany Các nghiên cứu của họ cũng cho thấy những ảnhhưởng trên thận liên quan sự bài tiết hormon cận giáp [10], [11] Khái niệmban đầu về cường tuyến cận giáp và những tác động xấu của nó đến cơ thểcon người thu hút sự quan tâm của các nhà khoa học bắt đầu từ những năm

1864 [9] Một đóng góp đáng kể cho những hiểu biết của con người trongđiều trị suy cận giáp được đưa ra bới Collip khi ông nghiên cứu và khẳngđịnh: "Chính sự tiết hormon của tuyến này hoặc các chất có tác dụng như chấtnày giúp ngăn ngừa và điều chỉnh cơn tetany và điều hòa nồng độ canximáu”[12] Năm 1915, Schlagenhaufer chứng minh mối liên quan giữa cườngnăng tuyến cận giáp với các bệnh về xương [11] Mười năm sau đó, FelixMandl thực hiện ca phẫu thuật cắt tuyến giáp đầu tiên có biểu hiện của u xơviêm xương ở Vienna [11] Tên gọi gốc cường tuyến cận giáp được sử dụngđầu tiên bởi bác sĩ Fuller Albright vào năm 1940 để mô tả các hiện tượng gây

tăng sản xuất hormon PTH [11] Rasmussen và Gravy vào năm 1859 đã thànhcông trong việc phân lập và tinh chế hormon cận giáp [13] Năm 1963Berson và Yalow phát triển một phương pháp thí nghiệm miễn dịch để đolượng hormon tuyến cận giáp [5] Đến những năm 1970, test sàng lọc canximáu trở thành thường quy trong thực hành, làm tăng tỉ lệ chẩn đoán cườngtuyến cận giáp tiên phát từ giai đoạn sớm [5]

1.1.2 Dịch tễ

Nhiều năm trước khi xét nghiệm canxi máu chưa được ứng dụng rộngrãi, biểu hiện lâm sàng của bệnh điển hình trên xương, thận, và nồng độ canximáu ở mức độ cao hoặc trung bình tại thời điểm chẩn đoán [14],[15] Tuynhiên ngày nay, xét nghiệm canxi máu gần như trở thành thường quy làmtăng rõ rệt tỉ lệ chẩn đoán cường cận giáp tiên phát và bệnh cảnh lâm sàngdường như chuyển đổi rõ rệt từ triệu chứng lâm sàng rõ ràng đến không triệuchứng hoặc triệu chứng không điển hình [4] Vào những năm 1974, tỉ lệ chẩnđoán cường cận giáp tiên phát là khoảng 16/ 100.000 người, đến năm 1998-

2007, tỉ lệ bệnh nhân được chẩn đoán là 86/ 100.000 người tại phòng khámMayo Clinic [16] Tại Mỹ, từ năm 1998 đến 2010, ước tính bệnh nhân đượcchẩn đoán là 50/100.000 người [17], [18]

1.2 Giải phẫu, sinh lý tuyến cận giáp,

1.2.1 Giải phẫu

Bình thường mỗi người có bốn tuyến cận giáp, nằm ngay sau tuyếngiáp, hai tuyến ở cực trên, 2 tuyến ở cực dưới, mỗi tuyến có kích thước rấtnhỏ, chỉ vào khoảng 6x 3x 2 mm, màu nâu vàng, hình trứng, thường nằm giữa

bờ sau thùy tuyến giáp và bao tuyến [19]

Hình 1.1 Giải phẫu tuyến cận giáp [20]

1.2.2 Sinh lý

Tuyến cận giáp trạng bài tiết hormon PTH (parathyroid hormon), là mộtpolypeptid, tiền thân có 115 acid amin chưa có hoạt tính sinh học, trải qua cácgiai đoạn tạo tiền hormon PTH (gổm 90 acid amin) trong tế bào tuyến cậngiáp và tiếp tục cắt bỏ một số acid amin nhờ các enzym phân cắt thành dạng

có hoạt tính sinh học trong máu tuần hoàn gồm 84 acid amin [21], [22].PTH có vai trò quan trọng trong điều hòa nồng độ ion canxi và ionphosphat của huyết tương Sự điều hòa canxi trong và ngoài tế bào rất quantrọng cho quá trình hoạt động sinh lý như dẫn truyền tín hiệu tế bào, chứcnăng thần kinh, cơ (bao gồm cả sự co cơ tim), điều hòa và giải phónghormon, chuyển hóa xương [21], [22]

Các tác dụng của hormon PTH trên xương, thận, ruột

- Tác động trên xương: màng tế bào xương và tế bào tạo xương córeceptor tiếp nhận PTH, phức hợp receptor- PTH hoạt hóa bơm canxi và ioncanxi được bơm từ dịch xương vào dịch ngoại bào Trên màng TB hủy xươngkhông có receptor tiếp nhận PTH, tuy nhiên PTH kích thích tạo các TB hủyxương mới và thông qua tín hiệu chuyển từ TB xương và TB tạo xương, hoạthóa các TB hủy xương có sẵn, do đó làm tăng giải phóng canxi vào dịchxương Do sự hủy xương mạnh hơn tạo xương làm cho xương rỗ, yếu, gâyloãng xương, xương dễ gãy [21], [23]

- Tác động trên thận: làm giảm bài xuất ion canxi ở thận, tăng tái hấp thucanxi và magie ở ống thận, đặc biệt ở ống lượn xa và ống góp Làm giảm tái hấpthu ion Phosphat ở ống lượn gần do đó tăng đào thải ion phosphat ra nước tiểu[22] Đồng thời PTH cũng gây 1α- hydroxy hóa tại ống lượn xa, tổng hợp 1,25(OH)2D có hoạt tính sinh học, chính chất này làm tăng tái hấp thu canxi vàphosphate ở ruột [24]

- Tác động trên ruột: PTH hoạt hóa quá trình tạo 1,25 dihydroxycholecalciferol

từ vitamin D3 (cholecalciferol) từ các ống lượn xa ở thận, nên có những tácdụng trên ruột làm tăng hấp thu canxi và phosphat [22], [25]

Sơ đồ thể hiện tác dụng của hormon PTH

Hình 1.2: Tác dụng hormon PTH [24]

Điều hòa bài tiết hormon PTH: sự bài tiết hormon PTH được điều hòa

bởi nồng độ canxi ngoại bào, nồng độ phosphate ngoại bào, calcitonin và yếu

tố tăng trưởng tế bào xơ (FGF23)

- Nồng độ canxi ngoại bào: điều hòa sự bài tiết hormon PTH thông quareceptor nhạy cảm với canxi (CasR) trên bề mặt tế bào tuyến cận giáp [24].Nồng độ PTH bình thường dao động trong một khoảng rộng 10-65pg/mL(1,06- 6,9 pmol/L) Khi nồng độ canxi ion huyết thanh tăng, phức hợp canxi

và thụ thể nhạy cảm canxi (CaSR) hoạt động thông qua tín hiệu truyền tin thứ

Hủy xương

hai, như là tăng nồng độ canxi nội bào hoặc ức chế AMP vòng- cAMP(cyclic adenosine monophosphate), để ức chế bài tiết PTH và làm giảm táihấp thu canxi ở ống thận do hoạt động của thụ thể nhạy cảm canxi (CaSR)

ở tuyến cận giáp và thận Ngược lại, ảnh hưởng của sự giảm nồng độ canxiion kích thích sự bài tiết hormon PTH và tăng tái hấp thu canxi ở các tế bàoống thận [24]

- Nồng độ phosphate ngoại bào: tương tự như canxi, nồng độ ionphosphate trong huyết tương điều hòa bài tiết PTH thông qua các chất tuyềntin thứ hai Tăng nồng độ phosphate ngoại bào làm tăng bài tiết hormon PTH

và kích thích tăng trưởng tế bào tuyến cận giáp [26]

- Calcitriol: Sự bài tiết hormon này còn được điều hòa bởi nồng độvitamin D Nồng độ cao của 1,25(OH)2D ức chế sự phiên mã của gen quyđịnh tổng hợp hormon PTH [24], do trên màng tế bào tuyến cận giáp cũng cócác thụ thể với vitamin D, và gen cấu trúc của PTH có yếu tố đáp ứng vớivitamin D [26]

- FGF23: ngoài tác dụng làm tăng thải phosphate qua nước tiểu khi gắnvới thụ thể của nó ở ống thận, FGF23 còn tác dụng trực tiếp trên tế bào tuyếncận giáp, ức chế tổng hợp và bài tiết PTH [27]

Mô học tuyến cận giáp: Mỗi tuyến cận giáp bình thường ở người

trưởng thành bao gồm: [28]

 Vỏ tuyến: mỗi tuyến cận giáp được bao quanh bởi lớp vỏ là mô liên kếtmỏng, giàu mạch máu, bao này đi vào trong nhu mô, chia nhu mô củamỗi tuyến cận giáp thành các thùy nhỏ

 Các tế bào chính (chief cells): là những tế bào có tế bào chất ưa toannhẹ, chức năng bài tiết hormon PTH

 Các tế bào ưa axit: là những tế bào lớn hơn, ưa toan nhiều Chưa thực

sự rõ chức năng thực sự của loại tế bào này, chúng không giữ chứcnăng bài tiết hormon

 Mô mỡ thường xuyên được tìm thấy trong các tuyến cận giáp

Hình 1.3 Mô học tuyến cận giáp [29]

Vai trò canxi và điều hòa nội cân bằng canxi trong cơ thể

Nồng độ canxi nội bào và ngoại bào được duy trì ở nồng độ rất khác nhau

và bằng những cơ chế khác nhau Cân bằng canxi bình thường là trung tâmcho rất nhiều cơ chế dẫn truyền tín hiệu quan trọng của tế bào và thần kinh cơtuy nhiên nó đòi hỏi nồng độ canxi ngoại bào ở mức ổn định [24], [30].Hormon PTH, vitamin D, thận,ruột và xương là những yếu tố chính điềuchỉnh nồng độ canxi trong máu Trung bình mỗi ngày canxi được cung cấpvào cơ thể qua chế độ ăn khoảng 1g/ngày, trong số này, khoảng 25-45% đượchấp thu [30] Cơ quan chính bài xuất canxi là thận, và khoảng 130mg canxiđược bài xuất qua đường tiêu hóa mỗi ngày [31]

1.3.Định nghĩa và nguyên nhân cường cận giáp tiên phát

1.3.1 Định nghĩa cường cận giáp tiên phát

Cường cận giáp tiên phát là tình trạng đặc trưng bởi sự tăng tiết hormontuyến cận giáp PTH (parathyroid hormon) không thích hợp mặc dù canxi máutăng Đây là nguyên nhân hay gặp nhất gây tăng canxi máu

1.3.2 Nguyên nhân cường cận giáp tiên phát

U tuyến cận giáp: u đơn độc một tuyến chiếm 80-85% các trường hợpcường cận giáp tiên phát, u hai tuyến gặp trong khoảng 2-5% Hầu hết đều là

u tế bào chính tuyến cận giáp U tế bào ưa acid hiếm gặp, những u này thườnglớn hơn u tế bào chính [14], [32] U tiết PTH đôi khi khu trú tại tuyến ức [33]

Đa u tuyến nội tiết: chiếm khoảng 6% các trường hợp cường cận giáp tiênphát Ở các bệnh nhân này, cả 4 tuyến đều tăng kích thước, thường các tuyếncận giáp dưới thì lớn hơn các tuyến cận giáp trên Các u thường là u tế bàochính [32]

Ung thư tuyến cận giáp: chiếm khoảng 1-2% các trường hợp cường cậngiáp tiên phát [3], [34] Chẩn đoán ung thư tuyến cận giáp cần phải có ít nhấtmột trong số các tiêu chuẩn: xâm lấn tại chỗ hoặc ngoài bao tuyến, xâm lấnhạch hoặc di căn xa Khi không đủ tiêu chuẩn trên, chẩn đoán khi có các thay

đổi mô bệnh học đặc trưng của ung thư tuyến cận giáp bao gồm: bè xơ, tỉ lệgián phân, và xâm nhập vỏ [34]

Hiểu biết về nguyên nhân của CCGTP còn chưa được sáng tỏ, nhưng

đã có một vài yếu tố nguy cơ được biết như sử dụng các thuốc chứa lithiumkéo dài, tiền sử có xạ trị vùng cổ sử dụng tia xạ hoặc iod phóng xạ do bệnh lýtuyến giáp liên quan ung thư tuyến cận giáp [35] Các đột biến gen cấu trúchoặc các gen kiểm soát khối u có thể liên quan sự phát triển của ung thư tuyếngiáp, những gen này bào gồm MEN1, receptor nhạy cảm canxi (calcium-sensing receptor- CASR), CDC73 (HRPT 2), RET và PRAD1/ cyclin1,CDKNIB và các gen CDKI khác [36], [37], [38]

1.4 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng cường cận giáp tiên phát

Trong suốt 40 năm đầu tiên sau khi được công nhận là một thể bệnh,cường tuyến cận giáp tiên phát thường gặp các biểu hiện lâm sàng rõ ràngtrên xương và thận [39], [40] Tuy nhiên, trong vòng 4-5 thập niên gần đây,

sự ra đời của xét nghiệm sinh hóa sàng lọc làm tăng tỉ lệ bệnh nhân được chẩnđoán bệnh và khoảng 80% các bệnh nhân cường cận giáp tiên phát ở các nướcphương Tây được chẩn đoán bệnh sớm khi chưa có biểu hiện các triệu chứngkinh điển của bệnh như sỏi thận hoặc loãng xương [41] Biểu hiện lâm sàng

và cận lâm sàng của bệnh là do tăng PTH và canxi máu kéo dài, các thể biểuhiện của bệnh của cường cận giáp tiên phát bao gồm:

Cường cận giáp tiên phát có triệu chứng:

- Hiện nay thể bệnh này ít gặp ở các nước phát triển, tuy nhiên ở nhữngnước đang phát triển như Indonesia, Mỹ La tinh, Trung Quốc, Ấn Độ tỉ lệcường cận giáp có triệu chứng còn cao [2], [8], [42] Triệu chứng lâm sàngđiển hình của cường cận giáp tiên phát là các biểu hiện trên xương và thận, dohậu quả của tình trạng tăng PTH máu và tăng canxi máu kéo dài:

+ Triệu chứng trên xương:

 Viêm xương xơ nang: triệu chứng trên xương kinh điển, biểu hiện bằngđau xương và trên hình ảnh X quang: phản ứng dưới màng xương ở cácđốt ngón giữa, đầu xa xương đòn bị thu hẹp, hình ảnh xương sọ dạngmuối tiêu, nang xương [41] Biểu hiện này hiện nay rất hiếm gặp, cácnghiên cứu trước đây cho thấy viêm xương xơ nang gặp ở những bệnhnhân cường cận giáp nặng, đặc biệt ở những bệnh nhân ung thư tuyếncận giáp [41].

 Giảm mật độ xương, loãng xương: hay gặp nhất trong các biểu hiện vềxương của bệnh cường cận giáp tiên phát, giảm mật độ xương toànthân Các nghiên cứu cho thấy có sự tăng mật độ xương sau khi cắt bỏ

u tuyến cận giáp [43]

 Gãy xương: hầu hết các nghiên cứu chứng minh có tăng tỉ lệ gãy xương

ở bệnh nhân cường cận giáp tiên phát, đặc biệt ở các bệnh nhân tuổicao và giới nữ [44],[45],[46],[47]

+ Triệu chứng trên thận:

 Sỏi thận: là biến chứng hay gặp của cường cận giáp tiên phát, cácnghiên cứu tại các nước phương Tây cho thấy tỉ lệ sỏi thận có triệuchứng lâm sàng rõ giảm từ khoảng 80% bệnh nhân ở những thập niêntrước năm 1970 xuống 7-20% trong những thập niên gần đây [41].Canxi hóa thận ít gặp hơn [48]

Mối liên quan giữa sỏi thận và cường cận giáp tiên phát cho đếnhiện tại chưa thật sự được hiểu rõ Một số nghiên cứu cho thấy nồng độcanxi niệu 24h ở nhóm bệnh nhân có biến chứng sỏi thận cao hơn ởnhóm không có sỏi thận [49] Tuy nhiên điều này không phải luôn đúngtrong nhiều nghiên cứu của các tác giả khác [50]

 Triệu chứng lâm sàng: đau mạn sườn, tiểu máu

 Cận lâm sàng:

 Phát hiện sỏi thận bằng siêu âm ổ bụng, chụp X quang hệ tiết niệu

 Xét nghiệm sinh hóa máu chức năng thận: có thể có tình trạngsuy thận mạn

 Xét nghiệm nước tiểu: tăng canxi niệu, tăng acid uric niệu

+ Triệu chứng thần kinh cơ: Bệnh nhân cường cận giáp tiên phátthường than phiền có triệu chứng yếu cơ, mệt mỏi [51] Cổ điển, triệu chứngthần kinh cơ điển hình là teo cơ do xơ cơ typ II, tuy nhiên hiện nay rất hiếmgặp [52],[53]

+ Triệu chứng tâm thần kinh: bao gồm mệt mỏi, trạng thái trầm cảm, rốiloạn tâm thần, giảm tương tác xã hội, và rối loạn chức năng nhận thức Nhữngtriệu chứng này được mô tả hay gặp ở nhóm bệnh nhân cường cận giáp tiênphát hơn trong dân số trước những năm thập niên 70 [54] Năm 2002, một sốthử nghiệm lâm sàng sau cắt bỏ tuyến cận giáp cho thấy làm giảm các triệuchứng về tâm thần kinh bên cạnh những triệu chứng khác [55]

+ Triệu chứng trên tim mạch: cường cận giáp tiên phát có thể liên quanvới các bệnh lý tim mạch liên quan đến tăng canxi máu như: rối loạn nhịp tim,tăng huyết áp, phì đại tâm thất, vôi hóa các van tim và mạch máu…[56],[57]

+ Các biểu hiện về tiêu hóa có thể gặp: chán ăn, buồn nôn, nôn, táo bón,trào ngược dạ dày thực quản, đôi khi là biểu hiện viêm tụy cấp do tăng canximáu [4]

Cơn cường cận giáp cấp:

Cơn cường cận giáp cấp rất hiếm gặp, khoảng 1% bệnh nhân cường cậngiáp tiên phát, thường gặp ở bệnh nhân có nồng độ canxi máu tăng cao (>3,8mmol/l) Bệnh nhân có thể biểu hiện cơn cường cận giáp hay tăng canxihuyết cấp tính, gây mất nước dẫn đến lượng canxi máu tăng lên nhanh chóng.Trong cơn cường cận giáp cấp, bệnh nhân có thể biểu hiện suy tim, suy thận,

suy đồi nhanh hệ thần kinh trung ương, buồn nôn, nôn, đau bụng dữ dội, loét

dạ dày, và/hoặc táo bón [58], [59], [60]

Cường cận giáp tiên phát không triệu chứng: Một số bệnh nhân có thể

có các triệu chứng không đặc hiệu khi thăm khám hỏi bệnh kì lưỡng: mệtmỏi, cảm giác yếu, chán ăn, trầm cảm nhẹ, rối loạn chức năng nhận thức vàthần kinh cơ, giảm trí nhớ Các bệnh nhân này thường không có triệu chứng

và có nồng độ canxi máu tăng nhẹ [61] Đây là thể bệnh hay gặp ở các nướcphát triển như Mỹ, Canada và các nước châu Âu trong khoảng 40 năm gầnđây do xét nghiệm canxi máu được thực hiện thường quy [2] Theo thời gian,các bệnh nhân cường cận giáp tiên phát không triệu chứng có thể tiến triểnthành triệu chứng điển hình với biểu hiện trên xương, sỏi thận hoặc vôi hóathận [51], [62], [63]

Cường cận giáp tiên phát với nồng độ canxi máu bình thường: Từ năm

2009, các chuyên gia quốc tế đã công nhận thể bệnh cường cận giáp tiên phát

có nồng độ canxi máu bình thường khi thăm dò chẩn đoán cho các bệnh nhân

có mật độ xương thấp, họ nhận thấy ở một số bệnh nhân PTH máu tăng trongkhi canxi máu bình thường Và những bệnh nhân này thường có nồng độcanxi máu ở giới hạn cao của khoảng giá trị bình thường [64] Để chẩn đoánthể bệnh này, cần loại trừ tất cả các nguyên nhân thứ phát gây cường tuyếncận giáp và nồng độ canxi ion hóa bình thường

1.5 Chẩn đoán cường cận giáp tiên phát

1.5.1 Chẩn đoán xác định

Cường cận giáp tiên phát được chẩn đoán rõ ràng khi có tăng canxi máuđược xác định cùng với tình trạng tăng tiết PTH không thỏa đáng (PTH máutăng hoặc ở giới hạn cao của khoảng giá trị bình thường) Do triệu chứng lâmsàng của bệnh không điển hình và thường tăng canxi máu không triệu chứng,

cho nên chẩn đoán bệnh thường nghi ngờ đầu tiên khi canxi máu tăng trongxét nghiệm máu hoặc khi có triệu chứng nghi ngờ như sỏi thận Xét nghiệmcanxi máu nên được khẳng định lại, cùng với định lượng nồng độ hormonPTH trong máu Chẩn đoán cường cận giáp tiên phát khi nồng độ PTH máutăng rõ rệt [2].

Hình 1.4 Tiếp cận chẩn đoán tăng canxi máu.

Từ năm 2008, thể bệnh cường cận giáp tiên phát với canxi máu bình thườngđược công nhận Thể bệnh này được phát hiện ở những bệnh nhân có giảmmật độ xương [65] Đây là tình trạng tuyến cận giáp có tăng tiết hormon PTHnhưng canxi máu vẫn ở giới hạn bình thường

Để chẩn đoán cường cận giáp canxi máu bình thường cần loại trừ các nguyênnhân thứ phát gây cường cận giáp [64], [66]:

 Suy thận

 Giảm sản xuất calcitriol

 Tăng phosphate máu

 Giảm lượng canxi đưa vào

 Rối loạn hấp thu canxi:

1.5.2 Chẩn đoán phân biệt

Trường hợp có tăng canxi máu kèm PTH máu ở giới hạn bình thường cao,cường cận giáp tiên phát vẫn có khả năng cao nhất, mặc dù phải loại trừ bệnh

lý tăng canxi máu, giảm canxi niệu có tính chất gia đình (Familialhypocalciuric hypercalcemia- FHH), một rối loạn di truyền nhiễm sắc thể lànhtính hiếm gặp có thể chẩn đoán nhầm với bệnh lý cường cận giáp tiên phát[32, {Eastell, 2009 #62], [67] Bệnh thường biểu hiện với sự giảm bài tiếtcanxi niệu, tăng canxi máu nhẹ, và nồng độ PTH bình thường hoặc tăng nhẹ.Xét nghiệm canxi niệu 24h, hoặc tính tỉ lệ độ thanh thải canxi/creatinin là chỉ

số quan trọng giúp chẩn đoán phân biệt bệnh lý tăng canxi máu, giảm canxiniệu có tính chất gia đình (FHH) Loại trừ chẩn đoán FHH nếu CaCrCR >0,02 80% các trường hợp FHH có CaCrCR < 0,01, tuy nhiên khoảng 20%trường hợp FHH có tỉ lệ này trong khoảng 0,01- 0,02 Một xét nghiệm quantrọng trong CCGTP là đo lượng nước tiểu 24h, đánh giá bài tiết canxi niệu,đây cũng là xét nghiệm quan trọng đánh giá nguy cơ hình thành sỏi thận [2],[15]

Chẩn đoán phân biệt của tăng canxi máu bao gồm: bệnh ác tính,CCGTP, thuốc như lithium và thiazide, quá liều vitamin A và D, tăng lượngcanxi đưa vào, bất động kéo dài, cường giáp, sacoidosis và đa u tủy xương Tăng canxi máu trong cường cận giáp tiên phát thường liên quan đến nồng độPTH tăng hoặc bình thường không phù hợp [15]

Thiazid làm giảm thải canxi tại thận do tăng tái hấp thu canxi tại ốngthận, ngoài ra một phần làm giảm thể tích tuần hoàn làm tăng canxi máu [68] Lithium là một chất kháng receptor nhạy cảm canxi, do vậy làm giảm sựnhạy cảm của receptor với canxi Do các receptor này điều chỉnh sự giải phónghormon PTH nên cần một nồng độ canxi máu cao hơn để ức chế lại hoạt độngtiết PTH Điều này làm tăng cả canxi máu và PTH máu và gây ra bệnh cảnhgiống cường cận giáp tiên phát nếu sử dụng lithium lâu dài [68]

1.5.3 Chẩn đoán hình ảnh và thăm dò chức năng trong chẩn đoán cường cận giáp tiên phát

Chẩn đoán xác định cường cận giáp tiên phát dựa vào xét nghiệm hóasinh, không dựa vào chẩn đoán hình ảnh [2] Mục tiêu của chẩn đoán hình ảnh

và thăm dò chức năng là định vị trí những tuyến cận giáp cường chức năng vàđánh giá ảnh hưởng của bệnh trên cơ quan đích [15] Quyết định phẫu thuậtcắt u tuyến cận giáp dựa vào kết quả xét nghiệm và lịch sử bệnh Chẩn đoánhình ảnh trước phẫu thuật giúp phẫu thuật viên định vị tuyến cận giáp bấtthường, quyết định phương pháp phẫu thuật tốt nhất cho bệnh nhân làm giảmkhả năng phẫu thuật thất bại, giảm chi phí điều trị, và giảm thời gian nằm viện[2], [4], [69] Những phương pháp xác định vị trí u cận giáp trước phẫu thuậtbao gồm siêu âm vùng cổ, chụp xa hình tuyến cận giáp bằng Tc-99mSestamibi, cắt lớp vi tính đơn photon (SPECT), chụp cộng hưởng từ (MRI),chụp cắt lớp vi tính (CT) vùng cổ

Chụp xạ hình tuyến cận giáp bằng Tc-99m Sestamibi: dựa trên sự hấp

thu ưu thế của sestamibi trong các tế bào u tuyến cận giáp giàu mitochondria

Sự hấp thu sinh lý của sestamibi cũng được thấy ở tuyến giáp, các tuyến nướcbọt, tuyến ức (ở người trẻ), gan, tuyến vú trong thời gian cho con bú [2] Sựkhác nhau về sự lưu lại của sestamibi Tc99m là do sự khác nhau về số lượngmitochondria trong tế bào của từng mô

Phương pháp: sử dụng hợp chất phóng xạ Tc-99m gắn MIBI, liều 16-30

Ci tiêm tĩnh mạch Ghi hình phóng xạ tại các thời điểm: ngay sau tiêm 1 giây

x 60 hình, và ghi hình tĩnh sau tiêm 10 phút, sau 1 giờ và sau 2h để chẩn đoánrối loạn hoạt động chức năng tuyến cận giáp Mô tuyến giáp có tốc độ đàothải phóng xạ nhanh hơn u tuyến cận giáp, sự lưu giữ phóng xạ lâu hơn chothấy hiện diện của mô cận giáp tăng chức năng [69] Độ nhạy của phươngpháp này khá cao, khoảng 70-90% tùy từng nghiên cứu [2], [8], [70] Trườnghợp bệnh nhân có nhân nóng hay nhân lạnh tuyến giáp có thể cho kết quảdương tính giả [2]

Siêu âm vùng cổ: là phương pháp chẩn đoán hình ảnh không xâm lấn, rẻ

tiền, dễ thực hiện Đây là phương pháp hữu ích chẩn đoán các u cận giáp nằmrất gần tuyến giáp, ngoài ra còn giúp phát hiện các nhân tuyến giáp Tuynhiên, siêu âm vùng cổ rất khó phát hiện các u cận giáp nằm sau khí quản,thực quản, hoặc u cận giáp lạc chỗ trong trung thất [2],[71], phương pháp nàycũng phụ thuộc nhiều vào trình độ, kinh nghiệm của bác sĩ siêu âm Tuyếncận giáp bình thường kích thước rất nhỏ, khoảng 2-6mm, thường không thấyđược trên siêu âm Trong trường hợp tuyến giáp tăng kích thước, có thể thấyđược trên siêu âm Độ nhạy của phương pháp này khoảng 70-87% tùy từngnghiên cứu, giá trị chẩn đoán dương tính 93-97% [2], [4], [8]

1.6 Điều trị

1.6.1 Điều trị phẫu thuật:

Phẫu thuật là phương pháp duy nhất điều trị khỏi tình trạng cường cậngiáp tiên phát [2],[4] Phẫu thuật cắt u cận giáp đã được chứng minh giúpđiều chỉnh các bất thường về sinh hóa, cải thiện mật độ xương, giảm nguy cơgãy xương và làm giảm các biến chứng trên thận, đồng thời cũng cải thiện cácbiểu hiện về thần kinh, tâm thần như trạng thái mệt mỏi, chán ăn, các triệuchứng rối loạn tiêu hóa, và trị số huyết áp [73], [74]

Phẫu thuật cắt tuyến cận giáp nên được chỉ định cho:

 Tất cả các bệnh nhân biểu hiện các triệu chứng điển hình (có biếnchứng trên xương, thận: viêm xương xơ nang, loãng xương, sỏi thận, suythận …) [2]

 Các bệnh nhân không triệu chứng điển hình, có các tiêu chuẩn sau [64]:

 Dưới 50 tuổi

 Canxi máu > 1mg/dL hoặc >0,25 mmol/L trên giới hạn trên của canxitoàn phần và > 0,12 mmol/L đối với canxi ion hóa

 BMD T-score ≤−2,5 đo ở cột sống thắt lưng, cổ xương đùi và xươngchậu hoặc 1/3 xương quay ở phụ nữ sau mãn kinh hoặc nam giới ≥ 50 tuổi.Khi có gãy xương cột sống thấy khi chụp X quang, cũng là một yếu tố cânnhắc chỉ định phẫu thuật

 Mức lọc cầu thận < 60ml/ph Đánh giá thêm để phát hiện sỏi thậnhoặc canxi hóa thận bằng chẩn đoán hình ảnh (X quang, siêu âm hoặc cắt lớp

vi tính) Các yếu tố nguy cơ của sỏi thận cần khai thác, đặc biệt ở những bệnhnhân có mức độ bài tiết canxi niệu > 400 mg/ngày Khi có sỏi, nhiễm canxithận hoặc có nguy cơ cao của sỏi thận, phẫu thuật cắt tuyến cận giáp cũngđược khuyến cáo

 Các bệnh nhân cường cận giáp tiên phát không triệu chứng có biểuhiện trên xét nghiệm xấu đi, hoặc giảm nhanh mật độ xương khi theo dõi cóthể cân nhắc chỉ định phẫu thuật [64]

Bảng 1.1: So sánh giữa các hướng dẫn về phẫu thuật cắt u tuyến cận giáp

MLCT <60 cc/min, tăng nguy

cơ sỏi thận trên sinh hóa, hoặc biểu hiện sỏi thận hoặc vôi hóa thận trên X quang, siêu âm, hoặc CT

Đo mật độ

xương

T-score <-2,5 tại xương chậu, cột sống và đầu xa xương quay

T-score <-2,5 ở bất kì vị trí nào hoặc có tiền sử gãy xương

T-score <-2,5 tại xương cột sống, xương chậu, cổ xương đùi, đầu xa xương quay hoặc gãy xương cột sống Canxi niệu >400 mg/24 h Không coi là

một tiêu chuẩn >400 mg/24 h

Ở những người lớn tuổi, phẫu thuật cắt tuyến cận giáp được cân nhắcnếu các tình trạng bệnh nội khoa ổn định, không có các chống chỉ định củaphẫu thuật và cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ, kì vọng sống, nguy cơ biếnchứng sau phẫu thuật.

Biến chứng của phẫu thuật bao gồm: tắc nghẽn đường thở do chảy máu,

hạ canxi máu do do suy cận giáp, tổn thương dây thần kinh quặt ngược thanhquản [4]

Với thành công của sự phát triển khoa học, kĩ thuật, đặc biệt trong chẩnđoán hình ảnh và thăm dò chức năng định vị trí u cận giáp trước phẫu thuật,phương pháp phẫu thuật cắt tuyến cận giáp xâm lấn tối thiểu ngày càng được

sử dụng rộng rãi, với tỉ lệ thành công khoảng 95-98%, giúp giảm thời giannằm viện, giảm chi phí phẫu thuật, giảm tỉ lệ biến chứng trong phẫu thuật cắt

bỏ tuyến cận giáp bệnh lý [2]

1.6.2 Điều trị dùng thuốc

 Điều trị dùng thuốc chỉ định cho các bệnh nhân [2]:

 Không đủ tiêu chuẩn phẫu thuật

 Từ chối phẫu thuật

 Phụ nữ có thai 3 tháng đầu hoặc 3 tháng cuối

 Bệnh nhân chuẩn bị phẫu thuật

 Phẫu thuật thất bại

 Mục đích điều trị thuốc là lập lại cân bằng canxi trong cơ thể, làm giảmcanxi máu, giảm các biến cố gây bởi tăng canxi máu và các thuốc làmgiảm biến chứng loãng xương

 Các thuốc sử dụng

 Vitamin D: Thiếu hụt vitamin D xảy ra ở nhiều bệnh nhân cường cậngiáp tiên phát Sự thiếu hụt này làm nặng thêm các biến chứng trênxương Thiếu vitamin D cũng được chứng minh làm tăng trọng lượng

tuyến cận giáp, làm tăng canxi máu nặng hơn, giảm phospho máu hơn,

và giảm mật độ xương nặng hơn [75] Do vậy, cần phải xác định rõ vàđiều chỉnh thiếu hụt vitamin D nếu có, giúp làm giảm nồng độ PTHhuyết thanh mà không làm tăng canxi máu Điều chỉnh 25 OH-vitamin

D ở mức > 50nmol/L [2]

 Biphosphonates sử dụng hiệu quả trong dự phòng sự giảm mật độxương và điều trị loãng xương, tuy nhiên không làm cải thiện được cácxét nghiệm sinh hóa của bệnh nhân cường cận giáp tiên phát [4], [15]

 Cinacalcet, một thuốc giống với canxi, làm giảm PTH và canxi máubằng cách làm tăng nhạy cảm của thụ thể canxi với canxi ngoại bào, dovậy làm giảm PTH huyết thanh và giảm tái hấp thu canxi ở ống thận[2].Tuy nhiên thuốc không làm cải thiện mật độ xương và sự cải thiện biếnsỏi thận chưa rõ ràng, nên hiện tại thuốc không được khuyến cáo làthuốc sử dụng đầu tay cho điều trị cường cận giáp tiên phát Thuốc sửdụng cho bệnh nhân cường cận giáp tiên phát có triệu chứng rõ màkhông thể phẫu thuật hoặc phẫu thuật thất bại [15]

1.7 Tình hình nghiên cứu trong nước và trên thế giới

- Trên thế giới: bệnh lý cường cận giáp tiên phát được đã nghiên cứu rất nhiều

ở các nước phát triển như Mỹ, Canada và các nước châu Âu từ những năm

1970 đến nay Tại Mỹ, các tác giả Bilezikian, Silverberg và cộng sự công bốcác nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng cường cận giáp tiên pháttrong nhiều giai đoạn [65], [76] Ở các nước đang phát triển, cường cận giáptiên phát gần đây mới được quan tâm nhiều hơn Tại Trung Quốc Tác giảZhao, Lin và cộng sự cho thấy sự thay đổi bệnh cảnh lâm sàng của cường cậngiáp tiên phát từ năm 2000 đến 2010 [7] Tác giả Mishra, sau đó là Jha vàcộng sự báo cáo các nghiên cứu về cường cận giáp tiên phát và sự thay đổibệnh cảnh lâm sàng của bệnh từ những năm 2000 đến 2015 [6],[62]

- Tại Việt Nam: cho đến thời điểm hiện tại có rất ít nghiên cứu về tình trạngcường cận giáp tiên phát Tác giả Vũ Trung Lương báo cáo nghiên cứu đặcđiểm lâm sàng, cận lâm sàng và đánh giá kết quả cắt u cận giáp trên 20 bệnhnhân tại bệnh viện Bạch Mai từ 2007 đến 2012 [70].

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu: 38 bệnh nhân được chẩn đoán cường cận giáp

tiên phát tại khoa nội tiết bệnh viện Bạch Mai

Thời gian nghiên cứu: Từ tháng 05/2016 đến 09/2017

Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân:

 Canxi máu toàn phần (canxi được hiệu chỉnh theo albumin máu) hoặccanxi ion hóa tăng

 Kèm tăng nồng độ PTH trong máu hoặc PTH máu ở giới hạn cao củakhoảng giá trị bình thường

 Tăng canxi máu [28]:

 Khi canxi toàn phần trong máu > 2,6 mmo/l (10,4 mg/dl)

 Hoặc canxi ion hóa > 1,3 mmol/l (5,2 mg/dl)

 PTH máu bình thường: 10- 65 pg/ml (1,06- 6,9 pmol/L) [15]

 PTH máu tăng khi > 6,9 pmol/L

 Canxi toàn phần được hiệu chỉnh theo công thức [77]:

Canxi hiệu chỉnh= 0,02(40- Albumin máu bệnh nhân) + canxi máubệnh nhân

Với Albumin tính bằng đơn vị g/L, canxi máu tính theo đơn vị mmol/L

Tiêu chuẩn loại trừ: các nguyên nhân khác gây tăng canxi máu:

 Bệnh nhân có các bệnh lý ác tính của xương: đa u tủy xương, ungthư di căn xương hoặc bệnh nhân được chẩn đoán sarcoidosis.

 Hoặc bệnh nhân đang sử dụng các thuốc làm tăng canxi máu như:lithium, các thuốc lợi tiểu thiazide, uống quá nhiều vitamin D

 Giảm thải canxi niệu: độ thanh thải canxi/creatinin niệu (CaCrCR) < 0,01

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: mô tả cắt ngang

2.2.2 Quy trình nghiên cứu

Các bệnh nhân nghi ngờ cường cận giáp tiên phát được làm bệnh án thốngnhất bao gồm:

 Các triệu chứng về thận, tiết niệu: đau mạn sườn, tiểu nhiều, tiểu máu

 Các triệu chứng về xương: đau xương

 Tiền sử: sỏi thận- niệu quản, tăng huyết áp, gút

Bước 2: Bệnh nhân được làm các xét nghiệm cận lâm sàng:

 Các xét nghiệm sinh hóa: thực hiện tại khoa Hóa sinh- bệnh viện BạchMai, bao gồm:

 Máu: PTH, định lượng lại nồng độ canxi máu, protein, albumin, PTH,phospho, acid uric, 25-OH vitamin D

 Nước tiểu: canxi niệu 24 giờ, creatinin niệu 24 giờ

 Siêu âm vùng cổ: tại khoa Nội tiết- Bệnh viện Bạch Mai

 Chụp cộng hưởng từ vùng cổ hoặc cắt lớp vi tính vùng cổ: khoa chẩnđoán hình ảnh- Bệnh viện Bạch Mai

 Chụp xạ hình tuyến cận giáp với Tc-99m Sestamibi tại khoa Ung Bệnh viện Bạch Mai hoặc tại Bệnh viện Quân đội Trung ương 108

bướu- Đo mật độ xương ở các vị trí cổ xương đùi và cột sống thắt lưng bằngphương pháp DEXA tại khoa Ung bướu- Bệnh viện Bạch Mai

 Siêu âm ổ bụng và/hoặc chụp X-quang hệ tiết niệu không chuẩn bị Bước 3: Bệnh nhân được gửi đến chuyên khoa để phẫu thuật cắt u cận giáp.Bước 4: Thu thập kết quả giải phẫu bệnh sau mổ cắt u cận giáp, tại khoa GiảiPhẫu Bệnh- Bệnh viện Bạch Mai

Bước 5: Các số liệu thu thập được xử lý, phân tích, đánh giá, tìm mối liênquan giữa PTH với các chỉ số cận lâm sàng khác, và kích thước u cận giáp

2.2.3 Các tiêu chí đánh giá và so sánh:

- Triệu chứng lâm sàng:

+ Cường cận giáp tiên phát có triệu chứng

+ Cường cận giáp tiên phát không triệu chứng

- Các xét nghiệm sinh hóa máu:

 Nồng độ canxi máu [28]:

 Canxi toàn phần:

 Định lượng theo phương pháp O-Cresolphtalein Complexone

 Nồng độ canxi máu toàn phần bình thường dao động trongkhoảng 2,1- 2,6 mmol/l (8,4 – 10,4 mg/dl)

 Chẩn đoán tăng canxi máu khi canxi máu toàn phần > 2,6 mmol/l

 Canxi ion hóa [78]:

 Định lượng bằng phương pháp gián tiếp

 Chẩn đoán tăng canxi ion hóa khi canxi ion > 1,3 mmol/l

Bảng 2.1: Phân loại mức độ nặng của tăng canxi máu [77]:

≥ 3,5 (mmol/L)

Canxi ion hóa < 2,0 (mmol/L) 2,0 ≤ Ca ion hóa <

2,5(mmol/L)

≥ 2,5 (mmol/L)

 Nồng độ PTH máu [77]:

 Nồng độ PTH trong máu được định lượng bằng phương phápđiện hóa phát quang với máy Architech

 Mẫu máu được lấy lúc 8h sáng

 PTH máu bình thường dao động trong khoảng 1,06- 6,9 pmol/L(10- 65 pg/ml)

 Chẩn đoán tăng PTH máu khi PTH > 6,9 pmol/L

 Nồng độ 25-OH vitamin D [79]:

 Định lượng bằng phương pháp điện hóa phát quang, máyArchitech

 Nồng độ 25-OH vitaminD bình thường : 20-100 ng/ml

 Giảm 25-OH vitamin D khi nồng độ 25-OH vitamin D < 20ng/ml (50nmol/L)

 Nồng độ phospho máu [31]:

 Nồng độ phospho huyết thanh bình thường: 0,8-1,5 mmol/L 4,5mg/dl)

(2,4- Giảm phospho máu khi nồng độ phospho < 0,8mmol/l

 Nồng độ axit uric máu:

 Tăng acid uric trong máu khi nồng độ acid uric máu > 400 µmol/L(6,8mg/dl) [80]

 Nồng độ ALP máu [78]:

 Bình thường: 20-120 U/L

 Tăng khi > 120 U/L

- Xét nghiệm nước tiểu [4], [49]:

 Canxi niệu 24 giờ :

 Bình thường: 2 – 5 mmol/24h

 Tăng thải canxi qua nước tiểu khi canxi niệu 24 giờ > 5 mmol/L

 Tỉ lệ độ thanh thải Canxi/ Creatinin ( CaCrCR)= (canxi niệu 24h

x creatinin máu)/ (canxi máu x creatinin niệu 24h)

 Bình thường CaCrCR > 0,02, khi chỉ số này < 0,01 nghi ngờ cógiảm thải canxi qua nước tiểu

- Mật độ xương:

 Đo bằng máy Explorer của hãng Hologic, sản xuất tại Mỹ

 Đánh giá loãng xương theo tiêu chuẩn chẩn đoán loãng xương của tổchức Y tế Thế giới WHO năm 1994, đo mật độ xương tại cột sống thắtlưng và cổ xương đùi theo phương pháp DEXA [81]:

Bảng 2.2: Chẩn đoán loãng xương theo tiêu chuẩn của WHO 1994

Thiểu xương -2,5SD ≤ T-score < -1SD

Loãng xương T-score < - 2,5 SDLoãng xương nặng T- score < -2,5 kèm tiền sử hoặc hiện tại

có một hoặc nhiều xương gãy

- Mức lọc cầu thận (MLCT) Phân loại mức độ giảm mức lọc cầu thận theo K/DGO [82]

 Mức lọc cầu thận tính theo công thức Cockcroft- Gault

MLCT (ml/phút)= (140- tuổi) x P x k/ (0,814 x crea)

Trong đó:

P: cân nặng của bệnh nhân tính theo kilogram

k: hằng số cố định với k= 1 ở nam giới; k= 0,85 ở nữ giới

crea: nồng độ creatinin máu của bệnh nhân (µmol/L)

- Tăng huyết áp: Chẩn đoán tăng huyết áp theo tiêu chuẩn hội Tim mạch Việt

Nam 2007: tăng huyết áp khi trị số huyết áp tâm thu ≥ 140 mmHg và/ hoặchuyết áp tâm trương ≥ 90 mmHg

- Gout: Chẩn đoán gút dựa vào tiêu chuẩn chẩn đoán của Bennett và Wood

1968 [80]

- Siêu âm vùng cổ: Thực hiện bằng máy Samsung Medison tại khoa Nội tiết,

bệnh viện Bạch Mai

2.2.4 Xử lý số liệu

Các số liệu trong luận văn được xử lý và quản lý theo phần mềm SPSS 20.0

2.2.5 Địa điểm và thời gian nghiên cứu: Khoa Nội tiết bệnh viện Bạch Mai

từ tháng 05/ 2016 đến tháng 10/2017

2.2.6 Đạo đức trong nghiên cứu

- Mọi thông tin thu thập được đảm bảo bí mật cho bệnh nhân, chỉ phục

vụ cho mục đích nghiên cứu

- Kết quả nghiên cứu được sự đồng ý và phê duyệt của lãnh đạo khoa,

lãnh đạo viện

- Kết quả nghiên cứu được phản hồi lại cho khoa, bệnh viện.

- Từ kết quả nghiên cứu, lựa chọn những thông tin cần thiết và hữu ích cho

việc chẩn đoán, điều trị và tư vấn cho bệnh nhân cường cận giáp tiên phát