ĐẶC điểm lâm SÀNG, cận lâm SÀNGVÀMỘT số yếu tố LIÊN QUAN ở BỆNH NHÂN đái THÁO ĐƯỜNG SAU điều TRỊ CORTICOID

Nghiên cứu các tài liệu cho thấy : liều lượngGCs, thời gian điều trị GCs, tuổi và chỉ số khối cơ thể BMI cóthể là yếu tố dự báo ĐTĐ ở bệnh nhân sau điều trị GCs [4].Tuy nhiên, các yếu tố

-*** -PHẠM THỊ LƯU

Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và

một số yếu tố liên quan ở bệnh nhân đái tháo

đờng Sau điều trị Corticoid

Chuyờn ngành : Nội khoa

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

PGS TS Nguyễn Khoa Diệu Võn

Để hoàn thành luận văn này tôi đã nhận được sự giúp đỡ nhiệt tình của các thầy cô, đồng nghiệp, bạn bè và gia đình Nhân dịp này tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến:

Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học, Bộ môn Nội tổng hợp Trường Đại học Y Hà Nội đã quan tâm và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và làm luận văn.

Ban giám đốc, Phòng kế hoạch tổng hợp Bệnh viện Bạch Mai, khoa Nội tiết – Đái tháo đường, Bệnh viện Bạch Mai đã tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt quá trình học tập và làm luận văn thạc sĩ y học.

PGS.TS Nguyễn Khoa Diệu Vân, trưởng khoa Nội tiết – Đái tháo

đường Bệnh viện Bạch Mai, phó trưởng bộ môn Nội tổng hợp trường Đại học

Y Hà Nội, người thầy đã tận tình chỉ bảo, dìu dắt và trực tiếp hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và thực hiện đề tài này.

Với tất cả lòng kính trọng của mình tôi xin chân thành cảm ơn các thầy

cô trong hội đồng thông qua đề cương, các thầy cô trong hội đồng chấm luận văn tốt nghiệp đã đóng góp cho tôi những ý kiến quý báu để tôi có thể thực hiện và hoàn thành luận văn này.

Tôi xin chân thành cảm ơn tập thể các bác sỹ và điều dưỡng của khoa Nội tiết – Đái tháo đường Bệnh viện Bệnh Mai, đã tận tình giúp đỡ tôi trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận văn này.

Và tận đáy lòng mình, tôi vô cùng biết ơn những bệnh nhân – những người phải mang trên mình nỗi đau bệnh tật, trải qua những cuộc mổ khó khăn – cũng là những người thầy giúp tôi luôn sáng tạo, tìm tòi trong học tập và nghiên cứu khoa học, họ không thể tách rời trong công tác nghiên cứu của tôi.

tôi, động viên, chăm sóc, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu để tôi yên tâm học tập, vượt qua những khó khăn trong cuộc sống và hoàn thành luận văn này.

Hà Nội, tháng 11 năm 2017

Phạm Thị Lưu

Tôi là Phạm Thị Lưu, bác sĩ nội trú khóa 40 Trường Đại học Y Hà

Nội, chuyên ngành Nội khoa, xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướngdẫn của PGS.TS.Nguyễn Khoa Diệu Vân

2 Công trình này không trùng lặp với bất cứ nghiên cứu nào khác đãđược công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơinghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những camkết này

Hà Nội, tháng 11 năm 2017

Tác giả luận văn

Phạm Thị Lưu

ĐTĐ Mỹ

ALTT : Áp lực thẩm thấu

activated kinase

DAG : Diacylglycerol

EGP : Endogenous glucose production – Sản xuất glucose nội sinh

lúc đói

FFA : Free fatty acids – acid béo tự do

GCs : Glucocorticoids

GLUT – 4 : Glucose transporter 4

HGP : Hepatic glucose production – Sản xuất glucose ở gan

HGO : Hepatic glucose output – Lượng glucose ở gan

IDF : International Diabetes Federation - Hiệp

hội Đái tháo đường thế giớiIRS -1 : Insulin receptor substrate 1

IR : Insulin resistance - Kháng insulin

NOSID : New onset steroid induced diabetes – ĐTĐ mới do GCs

PKC : Protein Kinase C

Pi3K : Phosphoinositide 3 kinase

THA : Tăng huyết áp

11β – HSD1 : 11β Hydroxysteroid dehydrogenase type 1

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Đặc điểm chung về glucocorticoids 3

1.1.1 Tác dụng 3

1.1.2 Phân loại glucocorticoids 5

1.1.3 Tác dụng bất lợi 7

1.2.Tác động của GCs lên glucose máu 10

1.2.1 Tại gan 10

1.2.2 Trên cơ 12

1.2.3 Tại mô mỡ 13

1.2.4 Tại tụy 16

1.3 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ĐTĐ sau điều trị GCs 17

1.3.1 Định nghĩa 17

1.3.2 Dịch tễ học 17

1.3.3 Yếu tố nguy cơ 17

1.3.4 Chẩn đoán 18

1.3.5 Biến chứng cấp tính glucose máu cao 19

1.3.6 Điều trị 20 1.4 Các nghiên cứu về đái tháo đường ở bệnh nhân có

1.4.2 Việt Nam 26

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27

2.1 Đối tượng nghiên cứu 27

2.1.1.Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 27

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân 27

2.2 Địa điểm nghiên cứu 28

2.3 Thời gian nghiên cứu 28

2.4 Phương pháp nghiên cứu 28

2.4.1 Thiết kế nghiên cứu 28

2.4.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 28

2.4.3 Biến số nghiên cứu 28

2.4.5 Xử lý số liệu 36

2.5 Đạo đức trong nghiên cứu 36

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 37

3.1 Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 37

3.1.1 Tuổi 37

3.1.2 Giới 38

3.1.3 Chỉ số khối cơ thể 38

3.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân đái tháo đường sau điều trị GCs 39

3.2.1 Tiền sử 39

3.2.2 Đặc điểm lâm sàng 42

3.2.3 Đặc điểm cận lâm sàng 44 3.3 Nhận xét kiểm soát glucose máu và một số yếu tố liên

3.3.2 Tình hình sử dụng GCs sau khi phát hiện ĐTĐ 50

3.3.3 Một số yếu tố liên quan ở bệnh nhân ĐTĐ sau điều trị GCs 52

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 57

4.1 Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 57

4.1.1 Tuổi và giới 57

4.1.2.Chỉ số khối cơ thể 57

4.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân đái tháo đường sau điều trị GCs 58

4.2.1 Tiền sử 58

4.2.2 Đặc điểm lâm sàng 63

4.2.3 Đặc điểm cận lâm sàng 66

4.3 Nhận xét kiểm soát glucose máu và một số yếu tố liên quan ở bệnh nhân ĐTĐ sau điều trị GCs 68

4.3.1 Các thuốc kiểm soát glucose máu 68

4.3.2 Tình hình sử dụng GCs sau khi phát hiện ĐTĐ 71

4.3.3 Khảo sát một số yếu tố liên quan ở bệnh nhân ĐTĐ sau điều trị GCs 72

KẾT LUẬN 75

TÀI LIỆU THAM KHẢO 77 PHỤ LỤC

Bảng 1.2: Mục tiêu và khuyến cáo điều trị cho bệnh nhân ĐTĐ

thứ phát do GCs của Canada năm 2013 22Bảng 3.1 Phân bố nhóm bệnh nhân nghiên cứu theo độ tuổi

37Bảng 3.2 Phân bố bệnh nhân nghiên cứu theo chỉ số khối cơ

thể 38Bảng 3.3 Yếu tố nguy cơ ĐTĐ type 2 của nhóm BN nghiên

cứu 39Bảng 3.4 Tần suất sử dụng GCs của bệnh nhân 40Bảng 3.5 Thời gian sử dụng GCs ở nhóm bệnh nhân sử dụng

GCs hàng ngày 41Bảng 3.6 Thời gian xuất hiện ĐTĐ sau điều trị GCs 42Bảng 3.7 Biến chứng cấp tính của glucose máu cao 43Bảng 3.8 Nồng độ Cortisol máu trung bình thời điểm 8h sáng

của nhóm nghiên cứu 46Bảng 3.9 Phân bố nhóm bệnh nhân nghiên cứu theo phương

pháp điều trị 47Bảng 3.10 Tổng liều insulin và liều insulin nền trung bình của

nhóm nghiên cứu 48Bảng 3.11 Số nhóm thuốc viên hạ glucose máu được sử

dụng 49Bảng 3.12 Liều GCs BN tiếp tục sử dụng 51Bảng 3.13 Liều lượng GCs trung bình nhóm BN theo tần suất sử

dụng GCs 52Bảng 3.14 Thời gian xuất hiện ĐTĐ nhóm BN theo tần suất sử

dụng GCs 53

Bảng 3.16 Phác đồ điều trị theo tần suất sử dụng GCs 54Bảng 3.17 Liều trung bình GCs theo nhóm GCs 54Bảng 3.18 Glucose máu tĩnh mạch và HbA1c thời điểm phát

hiện ĐTĐ theo nhóm GCs 56Bảng 3.19 Phác đồ điều trị theo nhóm GCs sử dụng 56

DANH MỤC BIỂU Đ

Biểu đồ 3.1 Phân bố nhóm bệnh nhân nghiên cứu theo giới

tính 38Biểu đồ 3.2 Loại GCs được bệnh nhân sử dụng 39Biểu đồ 3.3 Phân bố nhóm bệnh nhân nghiên cứu theo mức

độ liều GCs sử dụng 40Biểu đồ 3.4 Phân bố bệnh nhân nghiên cứu theo đường dùng

GCs 41Biểu đồ 3.5 Phân bố bệnh nhân nghiên cứu theo bệnh lý nền sử

dụng GCs 42Biểu đồ 3.6 Triệu chứng tăng glucose máu 43Biểu đồ 3.7 Hội chứng Cushing do thuốc 44Biều đồ 3.8 Phân nhóm bệnh nhân theo mức độ của glucose

máu 44Biểu đồ 3.9 Phân nhóm BN theo mức độ HbA1c thời điểm phát

hiện ĐTĐ 45Biểu đồ 3.10 Phác đồ insulin được sử dụng 47Biểu đồ 3.11 Loại thuốc viên hạ glucose máu được sử dụng 49

không 50Biều đồ 3.14 Loại GCs BN tiếp tục sử dụng 51Biểu đồ 3.15 Mức độ liều GCs theo tần suất sử dụng GCs 52Biểu đồ 3.16 Phân loại liều lượng GCs theo nhóm GCs 55Biểu đồ 3.17 Tần suất sử dụng GCs theo nhóm GCs 55

Y

Sơ đồ 1.1: Hướng dẫn điều trị ĐTĐ type 2 của ADA 2016 21

Sơ đồ 1.2: Hướng dẫn điều trị ĐTĐ do GCs của Tamez và cộngsự 24

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1: Tác động của GCSs lên sự điều chỉnh glucose 12

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đái tháo đường (ĐTĐ) là một bệnh lý mạn tính với tỷ lệmắc ngày càng tăng cao Theo số liệu từ Hiệp hội đái tháođường thế giới (IDF), số người mắc ĐTĐ trên toàn thế giới là

415 triệu người năm 2015 [1] và sẽ còn tiếp tục gia tăngnhanh trong những năm tới Việt Nam nằm trong số các quốcgia có tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ gia tăng nhanh nhất thế giới Theonghiên cứu của bệnh viện Nội tiết Trung Ương, năm 2002 cảnước chỉ có 2.7% dân số mắc ĐTĐ nhưng đến năm 2012 tỷ lệnày tăng lên 5,7%, tỷ lệ rối loạn dung nạp glucose cũng tăng

từ 7,7% (năm 2002) lên 13,7% (năm 2012)

Ngoài hai thể ĐTĐ thường gặp là ĐTĐ type 1 (ĐTĐ phụthuộc insulin) và type 2 (ĐTĐ không phụ thuộc insulin), thì cácthể ĐTĐ khác đặc biệt ĐTĐ do thuốc Glucocorticoids (NOSID)còn ít được đề cập đến

Glucocorticoid (GCs) là một trong những hormone thượngthận có vai trò quan trọng Dạng tổng hợp của GCs được sửdụng rộng rãi trong điều trị chống viêm, giảm đau, rối loạnmiễn dịch Bên cạnh những tác dụng có lợi thì việc lạm dụngGCs cũng gây ra rất nhiều tác dụng bất lợi Một trong nhữngtác dụng bất lợi là gây rối loạn dung nạp glucose : GCs có thểlàm glucose máu tăng cao ở những bệnh nhân ĐTĐ trước đóhoặc bộc lộ một ĐTĐ mới

Trên thế giới chưa có con số cụ thể nào thống kê về tỷ lệĐTĐ xuất hiện sau điều trị GCs ; ở các nước phát triển như

Australia, nghiên cứu của Lisa R Simmons và cộng sự chothấy tỷ lệ NOSID được tìm thấy ở 1.7 % đến 47% số bệnhnhân sử dụng Coriticoid để điều trị [2]; và ở Mỹ, theo Jessica

L Hwang và cộng sự công bố năm 2014, có đến 40% tổng sốbệnh nhân phải hỏi ý kiến tư vấn cho một đái tháo đường mớiphát hiện hoặc đái tháo đường type 2 tăng lên do sử dụngGCs [3]

Có khá nhiều các nghiên cứu trên thế giới đề cập về cơchế bệnh sinh, tiến triển cũng như điều trị ĐTĐ ở bệnh nhân

sử dụng GCs Nghiên cứu các tài liệu cho thấy : liều lượngGCs, thời gian điều trị GCs, tuổi và chỉ số khối cơ thể (BMI) cóthể là yếu tố dự báo ĐTĐ ở bệnh nhân sau điều trị GCs [4].Tuy nhiên, các yếu tố nguy cơ trên thường ít đặc trưng và cácyếu tố nguy cơ cổ điển của ĐTĐ như THA, rối loạn lipid máu,tiền sử gia đình… trên bệnh nhân ĐTĐ sau điều trị GCs vẫnchưa rõ ràng

Việt Nam là nơi GCs mua được khá dễ dàng ở bất kỳ hiệuthuốc nào dù có hay không có đơn thuốc của bác sĩ chuyênkhoa, sự hiểu biết của người bệnh về tác dụng bất lợi của GCscòn hạn chế và ngay cả các bác sĩ khi kê đơn GCs cũng khôngchú ý đến để cảnh báo cho người bệnh những tác dụng bất lợi

đó Vì vậy, tình trạng lạm dụng GCs ở Việt Nam khá là phổbiến Tuy nhiên ở nước ta, chưa có nghiên cứu nào về vấn đềnày

Với những lí do trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Đặc

điểm lâm sàng, cận lâm sàng và một số yếu tố liên quan

ở bệnh nhân đái tháo đường sau điều trị corticoid” với 2

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Đặc điểm chung về glucocorticoids

- Glucocorticoids là một trong những hormone vỏ thượngthận có vai trò quan trọng trong duy trì chuyển hóa nănglượng và duy trì huyết áp

- Kể từ khi được phát hiện ra vào những năm 1940, GCs

đã trở thành một trong những thuốc điều trị được sử dụngrộng rãi và hiệu quả tốt trong nhiều chuyên khoa khác nhaunhư điều trị viêm, rối loạn miễn dịch và liệu pháp hormonthay thế [5]…

1.1.1 Tác dụng [6]

1.1.1.1 Tác dụng sinh lý

Trên chuyển hóa

Chuyển hóa glucid

cơ thể con người

Chuyển hóa protid

hợp protein  giảm dự trữ protein của tất cả các tếbào trong cơ thể trừ tế bào gan

làm tăng hàm lượng các men tham gia vào quá trìnhsinh tổng hợp protein ở gan, do đó làm tăng sử dụngacid amin ở tế bào gan và gây ra các tác dụng tiếptheo như: tăng tốc độ khử amin và sinh tổng hợp ở tếbào gan, tăng tạo protein huyết tương…

giảm vận chuyển acid amin vào tế bào trừ gan  teocơ

Tác dụng lên chuyển hóa lipid

acid béo tự do huyết tương

lượng

Tác dụng lên chuyển hóa nước và điện giải.

 Na+, K+: tăng tái hấp thu Na+ tại ống thận; tăng thải

Trên các cơ quan và mô

làm bứt rứt, bồn chồn, lo âu, khó ngủ Tác dụng trênvùng dưới đồi gây thèm ăn

tiểu cầu, giảm số lượng tế bào lympho

giảm sản xuất chất nhày, giảm tổng hợpprostaglandin E1, E2

Làm giảm hoạt động thực bào của đại thực bào,bạch cầu đa nhân, giảm sản xuất các cytokine

 Giảm sản xuất và hoạt tính của nhiều chất trunggian hóa học của quá trình viêm như: histamine,serotonin, bradykinin, các dẫn xuất của acidarachidonic

Tác dụng chống dị ứng

Các IgE hoạt hóa sẽ gắn trên các receptor dưới tác dụngcủa dị nguyên  hoạt hóa phospholipase C, chất này táchphosphatidyl – inositol diphosphat ở màng tế bào thành diacylglycerol và inositoltriphosphat Hai chất này đóng vai trò là

“người truyền tin thứ hai”, làm các hạt ở bào tương của tế bàogiải phóng các chất trung gian hóa học của phản ứng dị ứng:histamine, serotonin… GCs ức chế phospholipase C  phongtoả giải phóng trung gian hoá học của phản ứng dị ứng

Tác dụng ức chế miễn dịch

GCs chủ yếu tác dụng trên miễn dịch tế bào, ít ảnh hưởngđến miễn dịch dịch thể Tác dụng ức chế miễn dịch biểu hiện ởnhiều khâu:

các tế bào NK (tế bào diệt tự nhiên)

 giảm hoạt tính diệt khuẩn, gây độc tế bào và nhận dạngkháng nguyên của đại thực bào

1.1.2 Phân loại glucocorticoids

Theo Dora Liu và cộng sự [7], dựa vào thời gian tácdụng, GCs được chia làm 3 nhóm:

Bảng 1.1: Phân loại glucocorticoids theo thời gian tác

dụng

Hiệulựcchốngviêm

ẢnhhưởnglênK/Na

Liềutươngđương(mg

Thờigiantácdụng

Cấu trúckhácbiệtTác dụng ngắn

16-OH; 1=2Tác dụng kéo dài

Paramethason

6-F; me; 1=2

16-Betamethason

9-F, bme;1=2Dexamethason

9-F,

16-me, 1=2

 Ngoài ra, ở Việt Nam còn có các dạng chế phẩm củathuốc nam, thuốc không rõ trong điều trị các một sốbệnh lý về khớp cũng thường chứa GCs, tuy nhiên rấtkhó xác định được thành phần cũng như tỷ lệ của GCstrong các chế phẩm đó.

1.1.3 Tác dụng bất lợi [8],[9],[10]

Tác dụng bất lợi của GCs thường gặp ở những đối tượng

sử dụng thuốc liều cao hoặc dùng kéo dài Tác dụng bất lợi của GCs liên quan đến cả liều và thời gian sử dụng

1.1.3.1 Toàn thân

xuất hormone vỏ thượng thận Hội chứng Cushing xảy rakhi cơ thể tiếp xúc với liều cao hormone cortisol trongthời gian dài

vào mức độ dư thừa cortisol Triệu chứng thường gặp:

(béo thân) và phần trên lưng, trên mặt (mặt trăng)

và giữa hai vai (vai trâu)

lằn vú, nách, khoeo, đối với trường hợp nặng có thểrạn da toàn thân Nguyên nhân là do mất tổ chứcliên kết sợi chun, sợi tạo keo của tổ chức dưới da

 Đỏ da và da mỏng do teo lớp thượng bì và tổ chứcdưới da kết hợp với hiện tượng giãn mạch dưới da.

tiết androgen

cortisol ở nam Nữ giới mất kinh hoặc bị rối loạnkinh nguyệt, vô sinh Nam giới thường giảm khảnăng tình dục, một số tinh hoàn mềm, vú to

yếu cơ, trầm cảm, lo âu, dễ cáu kỉnh, THA mới hoặc khókiểm soát, loãng xương…

 Suy vỏ thượng thận do thuốc [13],[14],[15],[16], [17].

tuyến yên – thượng thận Ngưng đột ngột hoặc ngưngthuốc quá nhanh có thể dẫn đến triệu chứng của suythượng thận do dùng GCs thời gian dài dẫn đến tuyếnthượng thận bị ức chế không tiết ra cortisol

tuyến yên – thượng thận:

 Độ mạnh tác dụng chống viêm của thuốc GCs:thuốc có tác dụng chống viêm càng nhiều thì càng

ức chế trục HPA

 Liều GCs cao hơn liều sinh lý khả năng ức chế trụcHPA nhiều hơn.

 Đường dùng: dùng GCs toàn thân có nhiều khảnăng ức chế trục HPA nhiều hơn là tại chỗ

HPA càng nhiều

khoảng thời gian giữa hai liều thuốc dùng để giảiphóng cho trục HPA phục hồi cũng làm tăng nguy

cơ suy thượng thận do GCs

từ từ

 Rối loạn tiêu hoá: buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đaubụng

catecholamine

 Không có xạm da (triệu chứng phân biệt với suythượng thận tiên phát) do ACTH giảm thấp dưới tácdụng ức chế của GCSs ngoại sinh

đến cơn suy thượng thận cấp: tình trạng tụt huyết

áp, mệt, buồn nôn, nôn, rối loạn ý thức do natrimáu giảm…; tình trạng cải thiện nhanh sau khi điềutrị bù hormone

 Điện giải: Natri máu giảm

nmol/L) có thể gợi ý suy thượng thận, tuy nhiên độnhạy xét nghiệm thấp Nếu tăng cao > 20 mcg/dL(550 nmol/L) có thể loại trừ suy thượng thận Nếunồng độ Cortisol 8h < 550 nmol/L phải làm các testđộng để chẩn đoán

o Nghiệm pháp Synacthen nhanh: Là nghiệmpháp thường được dùng nhất trong chẩn đoánsuy thượng thận Thực hiện đo Cortisol máu:trước tiêm Synacthen, sau 30 phút và sau 60phút tiêm bắp hoặc tĩnh mạch Synacthen liều

250 mcg Bình thường cortisol máu > 550nmol/L sau 60 phút tiêm Synacthen

o Một số nghiệm pháp khác: Nghiệm pháp hạglucose máu bằng insulin, nghiệm phápMetyrapone, nghiệm pháp kích thích bằngCRH, ACTH…

 Một số tác dụng phụ khác:

 Dùng GCs liều điều trị và kéo dài sẽ gây mấtxương.GCs làm giảm hấp thu calci ở ruột, tăng bàitiết calci qua nước tiểu  calci máu giảm  tăng bàitiết PTH  làm tăng tiêu xương (tăng chức năng huỷcốt bào) Có sự hoại tử xương không do nhiễm

khuẩn và teo cơ là tác dụng phụ nguy hiểm nhất doGCs

quan đến GCs

thể gây thủng giác mạc ở người nhiễm virus herpes

ở mắt

ở miệng, ho, khó phát âm và khàn tiếng

1.2.Tác động của GCs lên glucose máu [18],[19],[20], [21],[22],[23],[24],[25].

Ảnh hưởng của GCs lên chuyển hóa glucose thông quanhiều con đường bao gồm làm rối loạn chức năng tế bào betađảo tụy (độ nhạy với glucose và khả năng phóng thích insulin)

và kháng insulin ở mô khác

Ảnh hưởng của GCs lên glucose máu có thể quan sátthấy trong vài giờ sau điều trị GCs và phụ thuộc vào liều điềutrị

1.2.1 Tại gan.

Glucocorticoids tạo ra sự thay đổi trong cân bằng nộimôi glucose và suy giảm sự dung nạp glucose là tác dụng bấtlợi thường gặp nhất trong quá trình điều trị GCs Sự bấtthường trên điều hòa của quá trình tổng hợp glucose ở ganđóng vai trò quan trọng trong sinh lý bệnh của quá trình tăngsản xuất glucose trong điều kiện kháng insulin có liên quanđến dư thừa GCs Trong điều kiện sinh lý, GCs và insulin có tác

động đối kháng trực tiếp với nhau, tác động đến hai enzymetổng hợp glucose chính là phosphoenolpyruvatecarboxykinase (PEPCK) và glucose – 6 – phosphatase(G6Pase) GCs làm tăng tổng hợp glucose bằng cách kíchthích hai enzyme PEPCK và G6Pase, trong khi insulin làm giảmquá trình này thông qua ức chế hai enzyme PEPCK và G6Pase.

Một số nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng đã chứngminh rằng, khi sử dụng GCs liều cao và/ hoặc thời gian kéodài (vài ngày đến vài tuần), sẽ thúc đẩy một sự rối loạn trongquá trình chuyển hóa glucose ở gan có liên quan trực tiếp đếnviệc giảm hoạt động của insulin trong gan, đồng nghĩa vớikháng insulin gây ra bởi GCs

Sau đó, một vài nghiên cứu lâm sàng đã làm chứng tỏtác dụng của việc dùng GCs cấp tính làm tăng nồng độglucose máu và/ hoặc giá trị của glucose máu diện tích dướiđường cong khi làm nghiệm pháp dung nạp glucose sau khiđiều trị với GCs Điều thú vị là trong cả hai trường hợp, tổnghợp glucose tại gan không tăng, do vậy, sự tăng nồng độglucose máu dường như là do sự giảm tiêu thụ glucose ngoại

vi và/ hoặc thanh thải glucose, cũng như do sự tăng hoạt tínhcủa men G6Pase tại gan Hai trong số ba nghiên cứu đã chỉ rarằng những sự thay đổi trên xảy ra mà không có sự thay đổi

sự nhạy cảm insulin ngoại vi Tuy nhiên, một nghiên cứu lâmsàng khác đã chứng minh rằng khả năng của điều trị DEXngắn hạn làm tăng HGP (tổng hợp glucose tại gan) mà không

có sự suy yếu trong tiêu thụ glucose toàn cơ thể Sự khônggiống nhau trong các nghiên cứu trên có thể do sự khác nhau

trong thiết kế nghiên cứu (liều lượng và thời gian điều trị, giới,cortisol, PRED hay DEX) cũng như sự nhạy cảm mang tính cáthể giữa các đối tượng Các nhóm nghiên cứu trước chỉ trìnhbày một sự thay đổi nhỏ của glucose nội môi và sự tăng tiếtinsulin thích hợp Tuy nhiên, đáp ứng insulin thấp lại có nồng

độ glucose máu cao hơn và trở thành không dung nạp glucosesau 7,5mg or 15mg DEX trên 48h Thực tế, đáp ứng insulinthấp đã làm tăng HGP, HGO và chu kỳ glucose (HGO-HGP) chỉ

ra rằng sự phá vỡ hằng tính nội môi glucose ở gan do dư thừaGCs là do suy tế bào beta

Cơ chế GCs làm mất cân bằng nội môi glucose tại ganchưa được giải thích đầy đủ hoàn toàn trên người, và cácnghiên cứu vẫn đang được tiếp tục

Hình 1.1: Tác động của GCSs lên sự điều chỉnh

glucose[18]

1.2.2 Trên cơ

Tác động tiêu cực của sự dư thừa GCs nội sinh hoặcngoại sinh trên sự cân bằng glucose liên quan đến khả nănglàm giảm tiêu thụ glucose của toàn cơ thể Insulin sau khi liênkết với thụ thể của nó ở màng tế bào, sẽ kích thích sự hấp thuglucose, oxy hoá glucose và tổng hợp glycogen Cơ đóng vaitrò trung tâm, chúng đại diện chính cho nơi tiêu thụ glucosethông qua tác dụng của insulin và thường liên quan đến tìnhtrạng đề kháng insulin ngoại vi do thừa GCs, ở cơ, insulinkhông có tác dụng kích thích hấp thu glucose

Cơ chế kháng insulin ở cơ do GCs vẫn chưa được làmsáng tỏ Nó có thể bao gồm sự tổng hợp Epinephrin ở cơ,giống như tác động của GCs lên cơ xương,… giảm tiêu thụ vàoxy hóa glucose Sự phân bố GLUT – 4, protein ở bề mặt tếbào đáp ứng với insulin có vai trò quan trọng trong việc kíchthích vận chuyển glucose tới tế bào cơ ở chuột được điều trịDEX Những nghiên cứu đó và các nghiên cứu bổ sung gợi ýrằng hoạt tính vốn có của màng bào tương gắn GLUT – 4 và/hoặc subcellular trafficking/ sự hồi phục bề mặt tế bào dườngnhư thuộc về cơ chế mà GCs tác động lên tín hiệu GLUT – 4 vàlàm suy yếu insulin và kích thích tiêu thụ glucose không phụthuộc insulin.

Enzyme thụ thể 11β – hydroxysteroid dehydrogenasetype 1 (11β-HSD1), một enzyme chuyển cortisone không hoạttính (11-dehydrocortisone (11-DHC) ở loài gặm nhấm) thànhcortisol có hoạt tính (Corticosterone ở loài gặm nhấm), cũngliên quan đến tác động tiêu cực của GCs lên hệ cơ xương.11β-HSD1 biểu hiện tại các mô đích của inslin gồm gan, mô

mỡ và cơ cũng như ở tế bào có sẵn GCs 11β-HSD1 còn là mộtthành phần quan trọng gián tiếp tham gia vào quá trình GCsgây ra IR tại cơ, và các chất ức chế enzyme chọn lọc có thể làmột chiến lược dược lý để làm giảm tác động tiêu cực của GCslên các mô đích của insulin Do đó, dường như việc tăngphosphoryl hoá protein trong việc khử hoạt tính của IRS -1 dưthừa và giảm phosphoryl hoá protein của PKB dư thừa dườngnhư là yếu tố chung cho sự GCs làm giảm hấp thu glucose đặcbiệt là khi nghỉ ngơi Tuy nhiên, những phản ứng này cũng xảy

ra ở một mức độ tương tự nhau ở cả giới tính và thời kỳ khácnhau của cuộc đời (thành niên, trưởng thành và già) thì cầnphải nghiên cứu thêm.

GCs có thể làm giảm sự hấp thu glucose ở hệ cơ xươngbằng cách làm giảm khối lượng cơ xương vì GCs có khả nănggây teo cơ Tuy nhiên, khi điều trị GCs ngắn hạn không có sựgiảm đáng kể khối lượng cơ xương, có lẽ tác dụng trực tiếpcủa GCs lên con đường điều chỉnh chuyển hoá insulin ở hệ cơxương quan trọng hơn

1.2.3 Tại mô mỡ

Mô mỡ là một cơ quan nội tiết đóng vai trò quan trọngtrong việc cung cấp và lưu trữ năng lượng, chủ yếu qua trunggian do tác động của hormon ( ví dụ : insulin, catecholamin,

GH và glucagon) và các adipo(cito)kines (ví dụ : adiponectin,leptin, resistin, TNF – α, IL – 6, IL – 1 ) Sự điều chỉnh của mô

mỡ cũng bị ảnh hưởng bởi GCs, mặc dù sự ảnh hưởng củahormon này lên chuyển hóa tại mô mỡ còn chưa rõ ràng.Trong hội chứng Cushing hoặc tăng cortisol mạn tính, tăngphân giải lipid dẫn đến giải phóng nhiều acid béo tự do và làmthay đổi sự phân bố và tích lũy trong mô mỡ Những thay đổitrong phân bố mỡ khác biệt với kiểu hình Cushing là tích mỡ ởtrung tâm Những thay đổi này có thể ảnh hưởng tiêu cực đến

sự nhạy cảm của insulin ngoại vi và quá trình chuyển hóaglucose Ngoài việc làm thay đổi phân bố mỡ, GCs còn làmtăng tích lũy mỡ ở trung tâm thông qua việc tăng sản mô mỡ.Việc tái phân bố và tích tụ mỡ trong cơ thể và khả năng tậptrung trong tế bào cơ và gan có ảnh hưởng đáng kể đến quá

trình chuyển hóa glucose, lipid và protein của cơ thể, có liênquan mạnh mẽ đến hội chứng chuyển hóa và là một dấu hiệucho kháng insulin

GCs ảnh hưởng trực tiếp đến chuyển hóa glucose bằngcách tăng EGP và hạn chế phân hủy glucose ở ngoại vi Ngoài

ra, chúng còn ảnh hưởng gián tiếp đến quá trình chuyển hóaglucose thông qua thay đổi chuyển hóa lipid GCs làm tăng tỷ

lệ phân huỷ lipid thông qua làm tăng biểu hiện của lipase ở

mô mỡ, dẫn đến sự phóng thích của glycerol và FFA vào tuầnhoàn GCs làm giảm hoạt động của AMPK trong mô mỡ, thúcđẩy phân giải lipid , đồng thời làm tăng dự trữ lipid để tăng sựtích tụ mỡ GCs làm tăng hoạt tính lipoprotein lipase (LPL),một enzyme phân huỷ sinh học có liên quan dến việc hấp thuFFA vào tế bào và có thể góp phần làm phì đại adipocyte

Trong cơ, tăng FFA vào tuần hoàn làm tăng trilyceridestrong bắp, nó liên quan đến việc giảm hấp thu glucose và cótương quan chặt chẽ với IR ngoại vi FFA đã được chứng minhảnh hưởng đến độ nhạy glucose bằng cách tác động vào tínhiệu insulin Tích luỹ của diacylglycerol (DAG) trong cơ ởnhững người béo phì và ĐTĐ type 2 sẽ dẫn đến tăng hoạt tínhprotein kinase C-Kθ (PKCθ) Điều này, làm suy giảm tín hiệuinsulin trong cơ nhờ sự ức chế phosphoryl của IRS – 1, do đólàm giảm hoạt động Pi3K và PKB, làm hạn chế hoạt động củathụ thể insulin và cuối cùng là là giảm sự hấp thu glucose quatrung gian insulin Tuy nhiên, vấn đề này còn cần được nghiêncứu thêm

Trong gan, tăng cortisol làm cho tăng dự tữ lipid ở gan vàtăng VLDL và LDL trong tuần hoàn, dẫn đến tăn triglyceride

và cholesterols Những thay đổi hình thái ở gan có thể do tácđộng gián tiếp của GCs kích thích phân huỷ lipid làm tăngnồng độ FFA trong tuần hoàn hoặc do sự tổng hợp lipid tronggan do nồng độ glucose tăng cao FFA tăng lên làm giảm phânhuỷ glycogen trong gan đồng thời kích thích tổng hợp glucosetrong trạng thái đói cấp tính ở người khoẻ mạnh, dẫn đếntăng glucose máu

Adipokines hoặc adipocytokines là các hormone đượctiết ra từ mô mỡ có ảnh hưởng đến chuyển hoá glucose vàlipid, viêm, tái tạo xương, xơ vữa động mạch và huyết áp Sựgiảm adiponectin, một adipokines nổi bật tác động tích cựcđến sự chuyển hoá glucose và lipid, thường liên quan đến IR vàbéo phì, và nồng độ adiponectin trong huyết tương giảm khitiếp xúc với GCs Do đó khả năng làm giảm adiponectinemia làmột cơ chế gián tiếp, trong đó các GCs tác động đến cân bằngglucose Resistin là một adipokines khác, tác động đến sự nhạycảm của insulin ở cả gan và cơ xương, nhưng không giống vớiadiponectin nó có liên quan đến sự giảm nhạy cảm insulin.Ngoài ra, GCs còn ảnh hưởng đến các cytokine viêm, nó có thể

là một con đường khác mà GCs ảnh hưởng giáp tiếp đếnchuyển hoá glucose cơ thể Cả TNF – α và IL – 6 huyết tươngđều liên quan đến tăng insulin máu và giảm mức độ cải thiện sựnhạy cảm insulin DEX đã được chứng minh là làm giảm cả haicytokines này

Như vậy, GCs có thể làm thay đổi cấu trúc của gan và cơxương không chỉ thông qua tác động trực tiếp mà cả giántiếp Tuy nhiên, cần thêm nhiều thông tin để xác định chínhxác tác động của GCs lên chuyển hoá lipid cũng như sự cânbằng glucose trong cơ thể.

1.2.4 Tại tụy

Tế bào β đảo tụy điều tiết giải phóng insulin một cáchlinh hoạt Nồng độ glucose trong tuần hoàn là yếu tố quyếtđịnh cho lượng insulin giải phóng trong khi chức năng tế bào βvẫn được bảo tồn, glucose máu dao động trong một phạm vitương đối hẹp Ở những người khỏe mạnh, có một feedbackgiữa mô nhạy cảm insulin và tế bào β trong đó sự tăng nhucầu insulin ngoại vi được tăng cường bởi sự tiết insulin Do

đó, sự thay đổi độ nhạy cảm insulin ngoại vi được hỗ trợ bởi

sự thay đổi insulin trong tuần hoàn Sự thất bại trong vòngnày, có thể dẫn đến sự phá vỡ cân bằng glucose và làm lệch

từ dung nạp glucose bình thường đến rối loạn dung nạpglucose, cuối cùng là ĐTĐ type 2

Sự dư thừa GCs làm thay đổi độ nhạy của insulin ở các

mô đích như : gan, cơ và mô mỡ Dựa trên vòng feedback dựkiến tăng nồng độ insulin trong tuần hoàn sẽ hạn chế sự thayđổi về độ nhạy insulin do GCs Mặc dù, GCs (bằng cách tácdụng trực tiếp) được biết đã gây ra rối loạn chức năng tế bào βtuyến tụy đã được chứng minh trong các nghiên cứu in vitro.Tuy nhiên, ảnh hưởng lên tuyến tụy của GCs khá gián tiếp vàphụ thuộc vào một loạt các yếu tố như: liều lương, thời gianđiều trị GCs cũng như tính nhạy cảm của mỗi cá nhân với GCs

Có nhiều nghiên cứu cho thấy, GCs gây ra một tác độngbất lợi đến chức năng tế bào β Tuy nhiên, cơ chế chưa rõràng, có vẻ như là một tác động trực tiếp hơn là giáp tiếp để

bù đắp cho sư gia tăng nhu cầu insulin ở ngoại vi do GCs gây

ra Các nghiên cứu in vitro cho thấy cơ chế làm cơ sở cho cáctác động ức chế trực tiếp của GCs lên đáp ứng của tế bào βvới glucose bao gồm khiếm khuyết trong quá trình oxy hoáglucose, xử lý canxi nội bào, tăng cường con đường liên quanđến protein PKA và PKC cũng như sự điều chỉnh của FOXO –1…

1.3 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ĐTĐ sau điều trị GCs

Bệnh đái tháo đường đã được mô tả từ thời cổ Hy Lạp Haitype thường gặp là ĐTĐ type 1 và ĐTĐ type 2; ĐTĐ do GCsđược xếp vào nhóm ĐTĐ thứ phát Về biểu hiện lâm sàng, gầnnhư không có sự khác nhau nhiều giữa ĐTĐ thứ phát và ĐTĐkhác

1.3.1 Định nghĩa [26].

Đái tháo đường là rối loạn chuyển hóa của nhiều nguyênnhân, bệnh được đặc trưng bởi tình trạng glucose máu mạntính phối hợp với rối loạn chuyển hóa carbonhydrat, lipid vàprotein do thiếu hụt tình trạng tiết insulin, tác dụng củainsulin hoặc cả hai

1.3.2 Dịch tễ học [3],[2].

Trên thế giới chưa có con số cụ thể nào thống kê về tỷ

lệ ĐTĐ thứ phát do GCs, tuy nhiên trong nghiên cứu của Lisa

R Simmons và cộng sự ở Australia cho thấy tỷ lệ NOSID được

tìm thấy ở 1.7 % đến 47% số bệnh nhân sử dụng Coriticoid đểđiều trị ; và ở Mỹ, theo Jessica L Hwang và cộng sự công bốnăm 2014, có đến 40% tổng số bệnh nhân phải hỏi ý kiến tưvấn cho một đái tháo đường mới phát hiện hoặc đái tháođường type 2 tăng lên do sử dụng GCs

1.3.3 Yếu tố nguy cơ.

Trên thế giới, có nhiều nghiên cứu đề cập đến các yếu

tố nguy cơ của sự xuất hiện ĐTĐ sau điều trị GCs Nghiên cứucủa Lisa R Simmons và cộng sự năm 2012 tại Australia đã sosánh một số yếu tố nguy cơ ở 3 nhóm bệnh nhân : đái tháođường mới phát hiện ở bệnh nhân điều trị GCs với ĐTĐ type 2

có điều trị GCs và ĐTĐ type 2 không điều trị GCs Kết quả chothấy những bệnh nhân đái tháo đường mới phát hiện ở bệnhnhân điều trị bằng GCs mà không có bệnh ĐTĐ trước đó cótiền sử gia đình về ĐTĐ ít hơn nhóm bệnh nhân ĐTĐ type 2

có hay không có điều trị GCs (P ≤ 0.05) Mặc dù dùng GCs lâudài có tác dụng phụ làm tăng cân, nhưng khi so sánh mức cânnặng trung bình của 3 nhóm thì nhóm bệnh nhân NOSID thấphơn 2 nhóm còn lại (P≤ 0.02) Tuy nhiên, trong nghiên cứunày cũng chưa chỉ ra được mối liên quan giữa các yếu tố nguy

cơ của ĐTĐ type 2 : tuổi, giới, rối loạn lipid, lối sống, chế độ

ăn … trên bệnh nhân NOSID [2]

John N Clore và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu dựa trênđánh giá các báo cáo đã công bố từ năm 1950 đến 2000, chothấy tổng liều GCs và thời gian điều trị là yếu tố dự đoánmạnh mẽ sự khởi phát ĐTĐ; các yếu tố nguy cơ khác bao gồmtuổi và chỉ số khối cơ thể (BMI) [27]

Nghiên cứu ở Hàn Quốc cho thấy yếu tố tuổi và tiền sử giađình có liên quan đến sự xuất hiện của ĐTĐ ở bệnh nhân điềutrị GCs liều cao[28] Tuy nhiên, ở nghiên cứu ở Mexico khikhảo sát các yếu tố nguy cơ của ĐTĐ type 2 như tuổi, chỉ sốkhối cơ thể, tiền sử gia đình thì lại thấy không có sự khác biệt

triệu chứng điển hình của tăng glucose (khát nhiều, tiểunhiều, ăn nhiều, gày sút)

-Glucose huyết tương lúc đói (nhịn ăn ít nhất 8h) ≥ 7mmol/l trong 2 buổi sáng khác nhau

11,1 mmol/l (nghiệm pháp tăng glucose máu)

%

1.3.5 Biến chứng cấp tính glucose máu cao.

1.3.5.1 Hôn mê do tăng áp lực thẩm thấu [31].

- Cơ chế: do tình trạng glucose máu tăng cao, tăngđường niệu, lợi tiểu thẩm thấu dẫn đến tình trạng mất nướcnặng Khi áp lực thẩm thấu > 320 – 330 mOsm/kg, nước sẽ bịkéo ra khỏi các neuron hệ thần kinh trung ương gây ra tìnhtrạng lú lẫn, hôn mê

 Triệu chứng lâm sàng tăng glucose máu: mệt, tiểunhiều, khát nước, nhìn mờ

khát nước, khô da và niêm mạc, chuột rút, mạch nhanh, tụtHA

 Tăng áp lực thẩm thấu máu ít nhất > 320 mOsm/l,thường > 350 mOsm/l Áp lực thẩm thấu máu hiệu dụng đượctính bằng: ALTT máu = 2(Na) + glucose máu (mmol/l) + uremáu (mmol/l)

1.3.5.2 Hôn mê do nhiễm toan ceton [32].

hụt insulin dẫn đến tăng sản xuất glucose tại gan, giảm chuyểnhóa glucose, tăng ly giải lipid tăng tổng hợp thể ceton gây toanceton, hậu quả cuối cùng là tình trạng lợi niệu thẩm thấu gây ratình trạng mất nước và điện giải, toan chuyển hóa máu

- Triệu chứng lâm sàng:

 Triệu chứng lâm sàng tăng glucose máu: mệt, tiểunhiều, khát nhiều, nhìn mờ

khát nước, khô da và niêm mạc, chuột rút, mạch nhanh, HAtụt

thở nhanh sâu (Kussmaul), hơi thở mùi táo thối

Ở Việt Nam, hầu hết các bác sĩ lâm sàng đều dựa trênkhuyến cáo của ADA và điều chỉnh theo đặc điểm gây tăng

glucose máu do GCs gây ra và mức glucose máu theo dõihằng ngày.

1.3.6.1 Mục tiêu: Mục tiêu kiểm soát glucose máu nội viện

theo ADA 2016:

- Glucose máu duy trì 7,8 – 10,0 mmol/L cho phần lớn cácbệnh nhân mắc bệnh nặng hoặc không nặng

- Có thể lựa chọn mục tiêu glucose máu nghiêm ngặt hơn

< 7,8 mmol/L cho một số đối tượng, nhưng phải tránh hạglucose máu

300 mg/dL (16,7 mmol/L) (Mức độ E)

Điều trị nên lấy bệnh nhân làm trung tâm để lựa chọn thuốc Cân nhắc dựa vào: hiệu quả, nguy cơ hạ glucose máu, tác động lên cân nặng, tác dụng phụ, giá thành và sự yêu thích của bệnh nhân ( Mức độ E)

Đối với bệnh nhân ĐTĐ type 2 nếu không đạt được mục tiêu glucose máu, không nên trì hoãn liệu pháp insulin.

Sơ đồ 1.1: Hướng dẫn điều trị ĐTĐ type 2 của ADA

2016[30]