Đặc điểm lâm sàng, các type HPV và kết quả điều trị sùi mào gà ở trẻ em bằng laser CO2

Các con đường nhiễm HPV ở trẻ em thường gặp là qua tiếp xúc trực tiếp với người chăm sóc bị bệnh, tự lây truyền từ tổnthương do HPV gây ra ở vùng niêm mạc hoặc da, do bị lạm dụng tình dụ

ĐẶT VẤN ĐỀ

Sùi mào gà (viết tắt là SMG) là một trong những bệnh phổ biến nhấttrong các bệnh lây truyền qua đường tình dục, chủ yếu gặp ở người lớn nhưng vẫnthấy ở trẻ em và ngày càng tăng Biểu hiện đặc trưng là các tổn thương nhú, sẩn cómàu da hoặc tăng sắc tố thường khu trú ở vùng sinh dục Sùi mào gà được xem làmột trong những bệnh gây ảnh hưởng nhiều nhất đến chất lượng cuộc sống cũngnhư ảnh hưởng đến tâm lý người bệnh

Tại Mỹ, khoảng 500.000 đến 1 triệu trường hợp mắc sùi mào gà mới mỗinăm và khoảng 1% dân số trong độ tuổi quan hệ tình dục có triệu chứng lâmsàng rõ ràng Cùng với sự gia tăng SMG ở người lớn thì tỷ lệ SMG ở trẻ emcũng ngày càng tăng lên [1]

Tuy nhiên chưa có nhiều nghiên cứu về tỷ lệ mắc bệnh cũng như dịch tễbệnh SMG ở trẻ em Theo ước tính, độ tuổi trung bình mắc bệnh ở trẻ em từkhoảng 2,8 – 5,6 tuổi Một vài nghiên cứu chỉ ra rằng tỷ lệ mắc bệnh cao hơn

ở trẻ nữ [2], [3] Khác với người lớn, SMG ở trẻ em đa số không phải do lâytruyền qua đường tình dục Các con đường nhiễm HPV ở trẻ em thường gặp

là qua tiếp xúc trực tiếp với người chăm sóc bị bệnh, tự lây truyền từ tổnthương do HPV gây ra ở vùng niêm mạc hoặc da, do bị lạm dụng tình dục,truyền từ mẹ bị nhiễm HPV sinh dục trong quá trình sinh nở, hay do tiếp xúcgián tiếp từ đồ dùng như khăn, đồ lót bị nhiễm HPV,…

Hiện nay có khoảng hơn 170 type HPV được phát hiện về cấu trúc [4].SMG ở người lớn thường do HPV type 6 và 11, trong khi đó ở trẻ em các typeHPV lại đa dạng hơn Type HPV hay gây tổn thương hạt cơm ở da (type 1-4,đặc biệt là type 2 và 3) thường được phát hiện ở tổn thương SMG trẻ em Mộtnghiên cứu tổng quan năm 2010 cho thấy trên 200 bệnh nhân SMG trẻ em thì

có 56% do type 6 hoặc 11; 12% do type 1-4; 4% là type 16 hoặc 18 [5]

Có nhiều phương pháp điều trị SMG nhưng chưa có phương pháp nào đặchiệu Các phương pháp điều trị chủ yếu nhằm loại bỏ HPV như bôi thuốc, đốtđiện, áp lạnh, phẫu thuật,…Một số loại thuốc điều hòa miễn dịch tại chỗ nhưImiquimod cũng có hiệu quả đáng kể nhưng chưa có bằng chứng rõ rệt về độ antoàn khi sử dụng cho trẻ < 12 tuổi và hay gây kích ứng.

Cùng với sự phát triển công nghệ y học mới, ứng dụng laser trong điềutrị bệnh da và hoa liễu ngày càng phát triển Ứng dụng laser trong điều trịsùi mào gà cũng đạt hiệu quả cao và sử dụng rộng rãi Cũng đã có một sốnghiên cứu đánh giá hiệu quả điều trị sùi mào gà ở Việt Nam Tuy nhiênchưa có nghiên cứu nào đánh giá trên đối tượng trẻ em là đối tượng sức đềkháng còn kém nên nếu điều trị không đúng cách sẽ gây nhiều tác hại, nhất

là tâm sinh lý của trẻ Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đặc điểm lâm sàng, các type HPV và kết quả điều trị sùi mào gà ở trẻ em bằng Laser CO 2” nhằm hai mục tiêu:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, các type HPV và một số yếu tố liên quan đến bệnh sùi mào gà ở trẻ em tại bệnh viện Da Liễu Trung Ương

2 Đánh giá kết quả điều trị sùi mào gà ở trẻ em bằng laser CO 2

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

Năm 1966, Crawford đã giải mã cấu trúc bộ gen HPV [7]

Năm 1972 tại Ba Lan, Stefania Jablonska đề cập mối liên quan giữaHPV với ung thư da trong bệnh loạn sản thượng bì dạng hạt cơm [8]

Năm 1976, bốn type HPV đầu tiên được xác định là căn nguyên gây rahạt cơm (bàn chân: HPV 1, 2; phẳng: HPV 3, mụn cóc: HPV 4) Cũng trongnăm này, Harald zur Hausen đã đưa ra giả thiết vai trò của HPV trong cănnguyên của ung thư cổ tử cung [9]

Năm 1978, mụn cóc sinh dục đã được các nhà khoa học chứng minh là

2 Căn nguyên gây bệnh

Tác nhân gây bệnh SMG là Human Papilloma virus (HPV) là loài vi rút

sinh u nhú chứa vật liệu di truyền ADN, có ái tính mạnh với biểu mô, đặc biệt

là biểu mô lát tầng ở da và niêm mạc

3 Hình thái và cấu trúc HPV

Hình 1.1 Hình dạng HPV

HPVs thuộc loại vi rút trần, có sức đề kháng rất mạnh, hạt vi rút hìnhcầu, đường kính 52-55nm Cấu trúc gồm một vỏ protein bên ngoài (capsid)bao quanh ADN chuỗi xoắn kép, đối xứng hình khối [13]

Hình 1.2: Cấu trúc HPV

Phân tử ADN chuỗi kép có 8000 cặp nucleotid chia thành gen sớm, genmuộn và vùng điều hòa Gen sớm mã hóa cho protein từ E1 đến E7 chịu tráchnhiệm nhân đôi của ADN để tạo ra các vi rút mới trong tế bào bị nhiễm, tácđộng lên tế bào vật chủ đáp ứng các nhu cầu nhân lên của vi rút Gen muộn

mã hóa cho protein L1 và L2 có tác dụng bảo vệ gen và luôn được duy trì ổnđịnh, tạo nên các phản ứng tương tác đầu tiên của vi rút lên tế bào vật chủ

GEN ĐẦU

El-Sao mã E2-Sao và chuyển mã E4-Phóng thích vi rút E5-Trốn miễn dịch E6-Phá hủy gen p53 E7-Bất hoạt gen pRP

4 Phân loại

Ban đầu, Papillomavirus được xếp cùng nhóm với Polyomavirus thuộc

họ Papillomaviridae Tuy nhiên, hiện nay theo ủy ban quốc tế về phân loại vi rút,Papillomavirus đuợc xem như là một họ riêng biệt của họ Papillomaviridae [14].Hiện nay có 3 cách phân loại HPV:

 Phân loại theo sự tương đồng trình tự nucleotide gen E6, E7, L1

Việc xác định type HPV dựa trên mức độ giống nhau của thành phầnnucleotide và mức độ tương đồng giữa các thành phần acid amin trên chuỗigen E6, E7 và L1 nên thường được gọi là các type HPV [15], [16]

Một type HPV mới đuợc công nhận nếu toàn bộ bộ gen đã được saochép có trình tự ADN của khung đọc mở L1 có sự khác biệt hơn 10% so vớicác loại PV đuợc biết đến gần nhất Sự khác biệt từ 2% đến 10% sẽ xác địnhphân nhóm và nếu ít hơn 2% thì đó là một biến thể [16]

Hiện nay, HPV được phân thành 5 chi bao gồm alpha, beta, gamma,

mu, nu Hầu hết HPV gây bệnh trên người và động vật đều thuộc chi alpha(thích ứng ở niêm mạc) hoặc thuộc chi gamma (thích ứng ở biểu mô sừng)

 Phân loại theo khả năng tác động của HPV trên tế bào chủ (gây ung thư)

(1) Nhóm type HPV “nguy cơ thấp”: gồm các type chỉ gây bệnh hạtcơm (mụn cóc) hoặc khối u lành tính Bộ gen của chúng tồn tại dạng episome,ADN dạng vòng nằm ngoài nhiễm sắc thể tế bào vật chủ Các type HPVnhóm nguy cơ thấp thường gặp là: 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, 89

và CP6108 [15]

(2) Nhóm type HPV “nguy cơ cao”: gồm các type HPV có khả năngtích hợp ADN vào hệ gen người, làm rối loạn quá trình nhân lên của tế bàovật chủ, gây hiện tượng tăng sinh và bất tử hóa tế bào hình thành các khối u

ác tính Các type HPV nhóm nguy cơ cao thường gặp là: 16, 18, 31, 33, 35,

38, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82 và HPV 26, 53, 66

(3) Nhóm type HPV ”chưa xác định nguy cơ” gồm các type HPV chưaxác định được nguy cơ gây bệnh như: 2a, 3, 7, 10, 13, 27, 28, 29, 30, 32, 34,

51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82 và HPV 26, 53, 66 [15]

 Phân loại theo vị trí gây bệnh của HPV

(1) Nhóm HPV da: xâm nhiễm trên da, hình thành các dạng hạt cơmthông thường (HPV 2, 4, 26, 27, 29, 57), hạt cơm phẳng (1, 2, 4), hạt cơmButcher (HPV 7), loạn sản thượng bì dạng hạt cơm (HPV 2, 3, 5, 8, 9, 10, 12,

14, 15, 17, 19, 20, 25, 36, 37, 46, 47, 50)

(2) Nhóm HPV niêm mạc: niêm mạc miệng và hầu họng (HPV 6, 11,

13, 32), sùi mào gà (HPV 6, 11, 42, 43, 44, 54), ung thư cổ tử cung, ung thưdương vật, ung thư âm hộ, ung thư âm đạo (HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45,

HPV xâm nhập vào lớp biểu mô sâu qua các vết xước hoặc các vi tổnthương và lây qua lớp tế bào đáy có khả năng phân chia tế bào (tế bào mầmhay tế bào khuếch đại thoáng qua) Ở đây vi rút gắn vào intergrin α6β4 tại đáycủa tế bào đáy và chuỗi ADN của vi rút đi vào tế bào vật chủ Quá trìnhnhiễm diễn ra chậm, mất khoảng 12-24h cho lần nhân bản đầu tiên Sau khigắn với thụ thể và phân giải protein furin phụ thuộc vào L2, HPV thườngđược tiếp nhận thông qua các clathrin phụ thuộc nội bào Sau quá trình tháorời lớp vỏ trong các túi nội mô, ADN vi rút được phóng thích vào trong bàotương và gắn với protein vỏ L2 nhỏ qua vi sợi, di chuyển đến nhân tế bào nơichúng tự nhân lên với số lượng nhỏ và gây ra nhiễm trùng dai dẳng

7 Cơ chế gây bệnh

HPV gây tăng sinh tế bào biểu mô và gây biến đổi tế bào qua các bước sau.(1) Xâm nhập chuỗi gen của HPV vào tế bào chủ: ở dạng episome(ADN dạng vòng ở ngoài nhiễm sắc thể vật chủ) đối với HPV nhóm “nguy cơthấp” hoặc tích hợp ADN vào nhiễm sắc thể vật chủ đối với HPV nhóm

“nguy cơ cao”

Ở dạng episome, vùng gen mã hóa E2 không bị biến đổi Nồng độprotein E2 tăng lên cùng với sự tăng sinh sao chép ADN HPV gây hiện tăngsinh tế bào đồng thời ức chế giải mã gen sớm kìm chế hoạt động của E6 vàE7 Khi E6 và E7 bị kìm chế sẽ hoạt hóa con đường p53 và yếu tố ức chế hìnhthành u pRb giúp tế bào sửa chữa hoặc chết theo chương trình phụ thuộc vàomức độ của sự phá hủy Do đó, có hiện tượng tăng sinh một số lượng lớn tếbào nhưng vẫn dưới sự kiểm soát của p53 và pRb

Khi chuỗi gen HPV xâm nhập vào nhiễm sắc thể vật chủ sẽ gây phá vỡgen E2 và giải phóng sự kìm chế hoạt động của E6 và E7 Hai oncogen E6,E7 có khả năng gắn và làm giảm chức năng của p53 và pRb, đây là điều kiệnquan trọng để gây biến đổi gen tế bào chủ

(2) Gây bất tử hóa tế bào: Protein E6, E7 của các type HPV nhóm

“nguy cơ cao” còn có khả năng kết hợp với ras Protetin ras là phân tử truyềnthông tin nội tế bào, khi ras được hoạt hóa làm tế bào phát triển, biệt hóa vàduy trì sự sống Gen mã hóa protein ras được coi là gen gây ung thư phát hiệnđầu tiên Cơ chế của protein E6 gây bất tử tế bào được chứng minh bằng khảnăng bất hoạt p53, bộc lộ hTERT (human telomerase reverse transcriptase) vàtăng hoạt động telomerase

(3) Bất ổn định gen tế bào chủ: Bất thường quá trình phân bào có thểgây ra bởi protein E6 và E7 của các type nhóm “nguy cơ cao” mà không gặp ởtype nhóm “nguy cơ thấp”, gây mất alen ở một số gen nhất định mà các gen nàyliên quan đến sự xuất hiện và tiến triển của ung thư E6 gây bất ổn định gen do

khả năng ức chế chức năng p53 dẫn đến rối loạn quá trình sửa chữa ADN bìnhthường và hậu quả gây thay đổi gen E7 gây bất ổn định gen thông qua sự bấthoạt của pRb và gây bất ổn định gen do khả năng tác động lên tổng hợp trungthể và hậu quả gây biến đổi sự chia tách ADN trong quá trình phân bào.

(4) Biến đổi đáp ứng với phá hủy ADN: Gen E6 và E7 có thể gây mấtkhả năng đáp ứng của cơ thể với sự phá hủy ADN Khi có sự phá hủy ADN,

cơ thể đáp ứng bởi hoạt hóa p53 tạo ra protein điều hòa quá trình nghỉ giữahai chu trình nhân lên của tế bào E6 và E7 có khả năng ức chế quá trình nghỉgiữa quá trình phân bào được điều khiển bởi p53 E6 chỉ kết hợp và bất hoạtp53, nhưng E7 không chỉ gây rối loạn chức năng yếu tố điều hòa chu trình tếbào, pRb mà bất hoạt p21, chất ức chế enzym kinase phụ thuộc cycline, yếu tốcần thiết do p53 hoạt hóa

(5) Tăng sinh và biệt hóa tế bào: HPV nhân lên theo quá trình biệthóa của tế bào đáy dưới dạng episome, đồng thời nhân lên trong các tếbào lớp trên tế bào đáy đã thoát khỏi chu trình nhân lên của tế bào nhờ vaitrò tái thiết lập chương trình tiếp tục tổng hợp ADN ở tế bào sừng bịnhiễm của E6, E7 HPV

8 Sự đào thải

HPV có thể sẽ tồn tại ở tế bào bị nhiễm trong một khoảng thời gian nhấtđịnh, hầu hết ở trạng thái tiềm tàng, nhưng cũng có thể gây ra triệu chứng.70% nhiễm HPV sẽ hết sau 1 năm, 90% sau 2 năm và hầu hết các trường hợp

sẽ lành tự nhiên Khoảng 5-10% phụ nữ nhiễm HPV mắc bệnh dai dẳng, sẽ dễphát triển tiền ung thư cổ tử cung và ung thư xâm lấn sau đó [17]

Nhiều yếu tố nguy cơ của vật chủ như tuổi lớn, liệu pháp thay thếhormon, các nhiễm trùng sinh dục kèm theo, tình trạng suy giảm miễn dịch,phụ nữ đã sinh con cũng như sự nhiễm nhiều type HPV và các biến thể củaHPV đều liên quan đến sự tồn tại HPV dai dẳng, giảm khả năng đào thảiHPV Sự đào thải vi rút này không tạo ra miễn dịch bền vững, nếu như có sự

tái nhiễm hay người bệnh tiếp xúc với nguồn lây liên tục thì người bệnh vẫn

có khả năng nhiễm vi rút có/không biểu hiện lâm sàng

9 Dịch tễ học bệnh sùi mào gà ở trẻ em và các con đường lây truyền

Nhiễm HPV được coi là một bệnh lây truyền qua đường tình dục Việcphát hiện HPV ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ cho thấy có sự lây truyền không tìnhdục, tuy nhiên tỷ lệ và đường lây truyền chính xác vẫn chưa được xác lập.Các khả năng lây truyền không tình dục bao gồm lây truyền theo chiều dọchoặc ngang và tự lây nhiễm

10 Lây truyền dọc

Việc lây truyền theo chiều dọc có thể được chia thành ba loại theo thờigian lây truyền HPV: trong quá trình thụ thai, trước khi sinh (trong khi mangthai) và chu sinh (trong khi sinh và ngay sau đó)

 Trong quá trình thụ tinh

Theo lý thuyết, sự lây truyền trong quá trình thụ tinh có thể xảy ra quatrứng hoặc tinh trùng bị nhiễm bệnh ADN HPV đã được phát hiện trong 8-64% mẫu tinh dịch từ nam giới không triệu chứng Cả tinh dịch và tinh trùng đãđược chứng minh có chứa ADN HPV Hơn nữa, HPV16 đã có hoạt tính phiên

mã trong tinh trùng [18] Không thể loại trừ được HPV đã có mặt trên nội mạc

tử cung ở giai đoạn xâm nhập của lá nuôi ADN HPV đã được phát hiện ở bộphận sinh dục nữ lên đến nội mạc tử cung, thậm chí cả buồng trứng [19] Hiệnnay, không có nghiên cứu nào phát hiện HPV ở noãn bào Do đó về mặt lýthuyết, sự lây truyền vi rút có thể bắt nguồn từ phôi ngay sau khi thụ tinh

 Trong quá trình mang thai

Cũng có dữ liệu về lây truyền trong tử cung, vì các thương tổn do HPVgây ra thỉnh thoảng có khi sinh Trẻ sơ sinh có ADN HPV dương tính đượcsinh ra từ các bà mẹ có HPV âm tính Tuy nhiên, không thể loại trừ đượcnhiễm khuẩn bệnh viện trong các trường hợp này Sinh mổ không hoàn toànbảo vệ trẻ sơ sinh chống lại HPV [20]

Các bằng chứng khác báo cáo có ADN HPV trong dịch màng ối, nhauthai và máu dây rốn Trong giai đoạn nhiễm vi rút huyết, nhau thai và màngđệm thai có thể bị nhiễm trực tiếp bởi một số vi rút vào tế bào ối sau đó nhiễmvào thai nhi Một số nghiên cứu ban đầu đã cho thấy sự có mặt của ADN HPVtrong các tế bào đơn nhân máu ngoại biên ADN HPV cũng đã được phát hiệntrong các tế bào máu đông lạnh từ các bệnh nhân nhi bị HIV và trong các tế bàomáu tươi từ những người hiến khỏe mạnh [21], [22] Tseng cho rằng ADN HPVtrong máu dây rốn có liên quan chặt chẽ hơn với ADN HPV trong các mẫu máungoại vi và các tế bào cổ tử cung âm đạo của mẹ [23].

Tỷ lệ phát hiện ADN của HPV ở trẻ sơ sinh không khác nhau theo cáchthức đẻ Sau khi sinh ngả âm đạo, 14,4% (35/243) trẻ sơ sinh được xétnghiệm dương tính với HPV sinh dục và 10% (23/242) đối với HPV miệng.Sau mổ lấy thai, tỉ lệ phát hiện là 18% (12/65) và 6% (4/64) Sự phát hiệnHPV trong máu rốn hoặc nhau thai có liên quan đến tiền sử mẹ nhiễm HPVsinh dục, chứ không phải với phát hiện ADN HPV ở người mẹ trước khi sinh[24], [25] Điều này có thể là do việc lấy mẫu không đủ hoặc cạo ở chỗ ADN(-) Hơn nữa, nhau thai có thể bị nhiễm HPV ở giai đoạn đầu của thai kỳ và cóthể đã được giải phóng khỏi cổ tử cung trong lúc đẻ

 Trong thời kì chu sinh

Sự lây truyền theo chiều dọc được cho là kết quả chủ yếu từ sự tiếp xúcgiữa bào thai với các tế bào cổ tử cung và âm đạo bị nhiễm bệnh trong khisinh Một số nghiên cứu phát hiện ADN HPV trong các mẫu cổ tử cung của

mẹ trước khi sinh và trong dịch hút mũi họng hoặc mẫu phết tế bào sinh dụccủa trẻ sơ sinh Tuy nhiên, vẫn còn nhiều tranh cãi về liệu có hay không HPVlây nhiễm thụ động hoặc là nhiễm trùng thực sự của trẻ sơ sinh Sự phù hợpgiữa nhiễm HPV ở người mẹ và trẻ sơ sinh là 39%, với khoảng từ 0,2% đến73% Có một số bằng chứng cho thấy các bà mẹ truyền bệnh cho trẻ sơ sinh có

tải lượng vi rút cao hơn đáng kể so với những người không Hiện tại, cách duynhất để ước lượng sự tồn tại của nhiễm HPV là phát hiện ADN HPV trong cácmẫu tiếp theo trong thời gian theo dõi Một số nghiên cứu chỉ ra rằng ADNHPV chỉ có thể phát hiện được trong 2-4 ngày sau khi sinh liên quan đến nhiễmthụ động [26] Tuy nhiên, một số tác giả báo cáo rằng ADN HPV đã được pháthiện đến 6 tuần, 6 tháng, 12 tháng và thậm chí 3 năm sau sinh.

Báo cáo tổng hợp về lây truyền HPV theo chiều dọc lần đầu tiên baogồm 2111 phụ nữ có thai và 2113 trẻ sơ sinh Tỷ lệ lây truyền HPV từ mẹsang con từ mẹ sang con là 6,5% và sau khi sinh âm đạo cao hơn sau khi mổlấy thai (18,3% so với 8%) (RR = 1,8, KTC 95% 1,3-2,4) Nguy cơ tương đốiliên quan đến lây truyền HPV từ mẹ sang con là 7,3 (KTC 95%, CI 2,4-22,2)

11 Lây truyền ngang

 Lây từ người khác

Các nghiên cứu gần đây cũng gợi ý rằng nhiễm HPV miệng ở trẻ nhỏcủa các bà mẹ có HPV âm tính có thể được giải thích bởi sự lây truyền ngangcủa HPV Ngoài ra, trẻ sơ sinh có thể bị nhiễm HPV từ sữa mẹ khi đang chocon bú, từ anh chị em ruột qua hôn môi, hoặc từ người thân và bạn bè thôngqua tiếp xúc tay chân [27] Một nghiên cứu gần đây đã kiểm tra sự hiện diệncủa ADN HPV trong sữa tiết ra từ biểu mô ống động mạch vú [28] Nghiêncứu này bao gồm 25 mẫu sữa mẹ và 10 mẫu sữa non từ những bà mẹ NhậtBản đang cho con bú, và tỷ lệ phát hiện ADN HPV trong các mẫu sữa này là8% (3/35) Trong sữa mẹ, ADN HPV đã được phát hiện trong 4,5% và 19,7%các mẫu thu được sau 3 ngày và 2 tháng sau khi sinh Tỷ lệ mắc hạt cơm ở datăng lên ở trẻ em trên 5 tuổi được cho là do tiếp xúc với vòi hoa sen côngcộng trong những năm đầu ở trường học [29] Tuy nhiên, Puranen không tìmthấy ADN HPV trên sàn nhà và các khu nghỉ dưỡng, bể bơi trong nhà, trườnghọc và nhà riêng [30] SMG ở trẻ em có thể xảy ra do hạt cơm ở trẻ hay người

thân Tỷ lệ các type HPV da phát hiện ở SMG ở trẻ em cao hơn ở người lớn(15% so với 2% tương ứng) [28].

 Tự lây truyền

Cũng có thể bằng cách gãi từ một vị trí này của cơ thể sang một vị tríkhác Sonnex và cộng sự thấy rằng 27% bệnh nhân có cùng type HPV pháthiện ở cả bộ phận sinh dục và ngón tay [31] HPV type 2 thường phát hiện ởnhững tổn thương của niêm mạc miệng hoặc môi do ngậm tay có nhiễm hạtcơm [32]

 Lạm dụng tình dục

Lạm dụng tình dục đã được coi là nguyên nhân gây ra SMG ở trẻ em và

có liên quan đến các type HPV niêm mạc Các hình thức lạm dụng tình dục làtiếp xúc miệng - sinh dục, sinh dục - sinh dục, sinh dục - hậu môn Báo cáo tỷ

lệ lạm dụng tình dục khác nhau đáng kể giữa các nghiên cứu [33] Kể từ năm

2001, 217 trong số 1211 trẻ em bị SMG đã được báo cáo là lạm dụng tìnhdục, 54 SMG được truyền theo chiều dọc, và phần còn lại là không biết đườnglây truyền Một nghiên cứu khác cho thấy chỉ có ba trong số 409 trẻ bị SMG đãđược chứng minh là bị lạm dụng tình dục Phù hợp với những phát hiện này làkết quả của ba nghiên cứu khác với các nhóm lớn (n = 310, 1538, 3040) báo cáoSMG chỉ ở 1,3%, 1,8% và 1,7% trẻ em bị lạm dụng tình dục Giá trị tiên đoándương tính của HPV đối với lạm dụng tình dục có thể là 36% (95% CI 1.13-1.65) ở trẻ em 4-8 tuổi và 70% (95% CI 1.35-1.93) ở trẻ > 8 tuổi [34]

 Sau các can thiệp y tế

Bất kể ai mang vi rút đều có nguy cơ lây cho người khác Nguồn lây từnhân viên y tế cũng là một điều cần lưu ý Nguyên nhân có thể do lây qua bàntay bẩn, truyền vi rút từ người mắc bệnh sang người lành, có thể do các dụng

cụ, thiết bị y tế không vô trùng tốt, các can thiệp thủ thuật là đường xâm nhập

dễ dàng của vi rút,…

12 Đặc điểm lâm sàng

Khi nhiễm HPV, vi rút cần một thời gian ủ bệnh khác nhau, tùy theochủng HPV hay vị trí mắc bệnh Thời gian ủ bệnh khoảng từ 3 tuần đến 8tháng, trung bình là khoảng 2 – 3 tháng sau khi có tiếp xúc ban đầu Ngoài ra,

vi rút có thể tiềm ẩn nằm ngủ trong một thời gian kéo dài trong các tế bàobiểu mô, và nó có thể kéo dài không bị phát hiện trong suốt cuộc đời của một

cá nhân không có biểu hiện lâm sàng [35]

Sau khi xâm nhập, vi rút có thể biểu hiện bằng 3 mức độ khác nhau: Biểuhiện lâm sàng rõ, biểu hiện dưới lâm sàng và không có biểu hiện lâm sàng

13 Biểu hiện lâm sàng rõ

‐ Các dạng tổn thương [36]:

 Dạng nhú: thương tổn có hình dạng trẽ ngón (giống như súp lơ),thường gặp ở niêm mạc biểu mô như bao quy đầu, quy đầu, lỗ miệng sáo, môinhỏ, âm hộ, âm đạo, cổ tử cung, trong hậu môn Dạng này rất nhiều mạchmáu nhỏ nên dễ chảy máu

 Dạng sẩn: thường gặp ở vùng biểu mô sừng hóa như mặt ngoài dabao quy đầu, thân dương vật, bìu, mu, đáy chậu và quanh hậu môn

 Dạng sẩn sừng hóa: tổn thương thường quá sừng hoặc nhiễm sắc

 Tổn thương sẩn dẹt: tổn thương dát hoặc nổi cao rất ít trên bề mặtmàu đỏ hồng hoặc xám trắng nhạt

‐ Vị trí tổn thương: thường gặp ở các vùng ẩm ướt của sinh dục

 Nam: miệng sáo, quy đầu, rãnh quy đầu, thân dương vật, da bìu

 Nữ: môi lớn, môi bé, âm vật, lỗ tiểu, âm đạo, cổ tử cung

 Cả nam và nữ: quanh hậu môn, hậu môn, đáy chậu tầng sinh môn

‐ Cơ năng: có thể ngứa, ít đau gây cảm giác khó chịu, có thể gây chảymáu khi cọ sát

14 Biểu hiện dưới lâm sàng

Thương tổn không nhìn thấy hoặc chỉ một vùng thô mất bóng, nếu bôiacid acetic 3-5% sau 5 phút sẽ thấy màu trắng xuất hiện

15 Không có biểu hiện lâm sàng

Vi rút HPV khu trú ở thượng bì nhưng không có biểu hiện lâm sàng

16 Chẩn đoán

17 Chẩn đoán

Chủ yếu dựa vào lâm sàng Tuy nhiên trong một số trường hợp khôngquan sát được rõ hoặc không điển hình có thể làm thêm một số xét nghiệm sau:

- Test acid acetic 3-5%: phát hiện một số trường hợp nhiễm HPV sinh

dục có biểu hiện dưới lâm sàng, không nhìn rõ, thử nghiệm có độ nhạy và độđặc hiệu thấp

- Sinh thiết, nhuộm HE: không nhạy, chủ yếu được khuyến cáo cho các

trường hợp thương tổn có nghi ngờ ác tính Đặc điểm của vùng nhiễm HPVbao gồm nhân tế bào lớn, tăng thoái hóa sắc tố và koilocytosis (tế bào sừngnhân đặc hoặc nhiều nhân liên kết lại, bắt màu kiềm, xung quanh là vùng sáng(halo) và nguyên sinh chất ít) Hiện tượng koilocytosis là biểu hiện đặc trưngcủa nhiễm HPV Trong trường hợp tiềm ẩn, chẩn đoán tốt nhất là đọc quakính hiển vi điện tử và miễn dịch Peroxidase – antiperosidase vết Phươngpháp này cho phép nhìn trực tiếp các hạt vi rút trong tế bào Ngoài ra, việc sửdụng MIB1, một kháng thể nhắm mục tiêu phát triển tế bào protein Ki - 67,cũng giúp làm nổi bật sự hiện diện của nhiễm vi rút

- PCR: có độ nhạy và độ đặc hiệu cao, cùng với tổn thương lâm sàng cho

chẩn đoán chính xác HPV Qua PCR còn có khả năng xác định hầu hết cáctype HPV gây bệnh phổ biến ở người

18 Chẩn đoán phân biệt

- U mềm lây: là một bệnh nhiễm vi rút thường gặp ở trẻ em, đặc trưng là

các nốt sẩn tròn, nhẵn, lõm ở trung tâm

- Sẩn giang mai II: biểu hiện là sẩn hay mảng sẩn ở sinh dục, màu da bình

thường hoặc giảm sắc tố, sờ thấy thâm nhiễm, bề mặt rỉ dịch ướt

- Sẩn sinh lý ở quanh rãnh quy đầu: sẩn màu trắng hoặc hồng, kích thước

bằng đầu đinh ghim, ở quanh rãnh quy đầu hoặc dây chằng hãm

- Viêm tuyến Tyson: quá phát tuyến bã ở bao quy đầu, biểu hiện là các sẩn

nhỏ màu vàng rải rác hoặc tập trung thành mảng ở bao da quy đầu

19 Các phương pháp điều trị SMG

20 Phương pháp phá hủy tổn thương tại chỗ

- Acid tricloacetic (TCA) 80-90%: TCA là một acid hóa học có tính ăn

mòn cao Cần được thực hiện tại cơ sở y tế Tỷ lệ sạch thương tổn tương đốicao, rẻ tiền với khoảng 70 -80% sạch thương tổn sau 2 – 5 tháng điều trị Tỷ

lệ tái phát khoảng 36% Có thể sử dụng được cho phụ nữ có thai Nguy cơbiến chứng chủ yếu là loét, sẹo [37]

- Áp lạnh: Dùng nitơ lỏng ở nhiệt độ -196°C gây đông vón mô tổ chức, từ

đó khởi phát cho một phản ứng viêm, đáp ứng miễn dịch Sau đó là quá trìnhhoại tử tổ chức sùi Phương pháp này được thực hiện tại nhiều cơ sở y tế, do

rẻ tiền và hiệu quả cao Khoảng 79 - 88% thương tổn được làm sạch sau 3 – 5chu kì điều trị Các biến chứng thường gặp như phồng rộp, đau đớn, viêmloét, nhiễm trùng, sẹo vĩnh viễn hay mất sắc tố Ngoài ra việc thường xuyêncần tới kiểm tra khám lại cũng gây sự khó chịu cho bệnh nhân…[38]

- Đốt điện: Sử dụng sóng cao tần trong các hình thức quang đông nhiệt

hoặc bốc bay tổ chức để đốt cháy và phá hủy thương tổn Thử nghiệm lâmsàng của S.J Kraus (1990) đánh giá tác dụng của podophyllin, thủ thuật áplạnh và đốt điện trên những bệnh nhân bị sùi mào gà cho thấy tỉ lệ sạch tổnthương lần lượt là 41%, 71% và 94% nhưng tỉ lệ tái phát lại là 17%, 55% và71% [39]

- Phẫu thuật: loại bỏ thương tổn bằng dao kéo, sau đó thì đóng da bằng

chỉ khâu Phương pháp này cho phép quá trình lành vết thương diễn ra nhanh,

và loại bỏ được nhanh và nhiều tổ chức sùi mà ít gây nên sẹo co kéo sau điềutrị Tuy nhiên cần thực hiện bởi các bác sỹ chuyên khoa phẫu thuật, gây têhoặc gây mê, nguy cơ chảy máu cao, không tác động được đến vi rút còn lạitrong mô, không phù hợp với trường hợp nhiều tổn thương nhỏ, lan tỏa [39]

- Laser CO 2: được trình bày sau

21 Các thuốc bôi hoặc tiêm có tính chất kích thích tạo miễn dịch

- Podophylotoxin: Bản chất là podophyllin tinh chế với nồng độ chuẩn.

Hiệu quả và an toàn hơn podophyllin Bôi thuốc 2 lần/ngày trong 3 ngày liêntiếp, sau đó nghỉ 4 ngày Quá trình điều trị có thể kéo dài khoảng 4 tuần tớikhi hết thương tổn Nếu không đỡ nên đổi sang phương pháp khác [40]

- Imiquimod: kem 5% tạo đáp ứng miễn dịch tại chỗ, kích thích sản

xuất Interferon α và cytokine, lôi kéo các tế bào miễn dịch T CD4+, từ đó làmgiảm ADN của HPV Bôi thuốc 3 lần/tuần đến khi khỏi, tối đa 16 tuần Tácdụng phụ gây đỏ da mức độ nhẹ và vừa, hiếm gặp cảm trợt da và cảm giácbỏng rát

- Sinecatechins 15% dạng mỡ: Chiết xuất từ thực vật (trà xanh), được

FDA phê duyệt sử dụng điều trị SMG vào năm 2006 Các thành phần thuốc

có chứa hoạt chất sinecatechins, được xem là chất chống oxy hóa, kháng virút và các hiệu ứng chống khối u Cơ chế tác dụng chưa rõ ràng nhưng đượccho là do hoạt động của phản ứng viêm thông qua ức chế quá trình phiên mãyếu tố AP-1 và NF-kB Ngoài ra còn liên quan đến sự kích hoạt hệ thốngprostaglandin E2 và loạn sản biểu mô [41]

22 Các phương pháp điều trị khác không được khuyến cáo

Gồm Podophyllin, 5 FU, interferon [42]… Do các phương pháp này gâyđộc, nhiều tác dụng phụ hoặc quá đắt tiền

23 Laser CO 2

24 Định nghĩa về laser

Laser là từ viết tắt của cụm từ tiếng Anh: Light Amplification byStimulated Emission of Radiation (sự khuyếch đại ánh sáng bằng phát xạcưỡng bức)

Ông tổ của laser chính là nhà vật lý thiên tài Albert Einstein Năm 1917,ông đã phát minh ra hiện tượng phát xạ cưỡng bức Năm 1954, nhà vật lýngười Mỹ Townes và 2 nhà vật lý người Nga là Prochorov và Basov, cùngđồng thời công bố các công trình phát hiện nguyên lý laser Năm 1960,Mainam (Mỹ) chế tạo ra máy laser Rubi đầu tiên Năm 1964, laser Rubi và

CO2 được sử dụng trong y học

25 Các hiện tượng quang học cơ bản của laser

‐ Hiện tượng hấp thụ: Điện tử ở mức năng lượng cơ bản nhảy lên mứckích thích nhờ hấp thụ photon có năng lượng đúng bằng hiệu năng của 2 mứcnăng lượng cơ bản và kích thích

‐ Phát xạ tự do: Điện tử ở mức kích thích sau khoảng thời gian nhất địnhtrở về mức cơ bản và giải phóng ra năng lượng dưới dạng nhiệt (phonon) hoặcdưới dạng ánh sáng (photon)

‐ Phát xạ cưỡng bước: khi cung cấp một mức năng lượng (E) có khảnăng cưỡng bức các điện tử rời bỏ mức quỹ đạo trên sớm hơn Cùng với sựdịch chuyển này sẽ phát photon cũng có năng lượng E có tính chất giống hệtvới photon đã cưỡng bức điện tử nhảy xuống mức thấp

26 Cấu trúc điển hình của thiết bị laser

Bao gồm 3 bộ phận chính:

‐ Hoạt chất laser: Để có hiệu ứng laser tức là chùm sáng được khuếch đạithì ta phải tạo ra môi trường mà ở đó phát xạ cưỡng bức phải mạnh hơn hiệntượng hấp thu

‐ Nguồn nuôi: là các thiết bị cung cấp năng lượng cho hoạt chất laser đểtạo ra và duy trì sự đảo ngược tích luỹ các điện tử ở môi trường laser

‐ Buồng cộng hưởng: là thiết bị có tác dụng cho phép các chùm sáng qualại hoạt chất nhiều lần trước khi đạt được trạng thái ổn định và phát ra tialaser qua gương bán mờ

27 Phân loại laser

Dựa vào trạng thái của môi trường hoạt chất, tên từng loại laser xuất phát

từ tên của môi trường hoạt chất Có 3 loại như sau:

+ Laser rắn: môi trường hoạt chất là những chất rắn Ví dụ laser YAG- Ndhoạt chất là Ytrium Aluminium Garnet (YAG) cộng 2-5% nguyên tửNeodium (Nd)

+ Laser lỏng: môi trường hoạt chất ở thể lỏng Ví dụ các laser màu hoạtchất là các chất màu pha lỏng trong môi trường khác nhau

+ Laser khí: môi trường hoạt chất là thể khí Ví dụ laser CO2 hoạt chất làkhí carbonic, laser He-Ne hoạt chất là hỗn hợp khí Heli và Neon

28 Tính chất của laser

‐ Độ định hướng cao: Tia laser được phát ra theo hướng vuông góc với

gương phản xạ của buồng cộng hưởng, dưới dạng chùm tia sáng song song

‐ Tính đơn sắc cao: Tính đơn sắc là chùm sáng một màu và tập trung

năng lượng vào một màu ấy

‐ Tính kết hợp của các photon trong chùm tia laser: là sự hoạt động nhịp

nhàng của photon trong chùm tia đó Trường hợp các photon hoạt động hỗnloạn thì tính kết hợp bằng 0 Tia laser có các photon giống hệt nhau về tínhchất, định hướng và năng lượng…

29 Các hiệu ứng của laser với tổ chức sống

Khi laser tương tác với tổ chức sống, tuỳ theo mức năng lượng mà chúng

có thể gây ra các hiệu ứng sinh học sau:

- Các hiệu ứng quang hoá:

Quang đông: 50-100°C (đông kết, hoại tử).

Than hoá: 100-300℃ (bay hơi nước, than hoá)

Laser CO2 tạo ra ánh sáng không nhìn thấy có bước sóng 10.600nm Ởbước sóng này, ánh sáng bị hấp thu rất nhiều bởi nước, thành phần chiếm tớihơn 80% tổ chức da (nội bào và ngoại bào) 90% năng lượng ánh sáng laser

CO2 bị hấp thu trong 0,2-0,5mm chiều dày đầu tiên của mô mềm Sự hấp thunăng lượng laser của da gây nóng nhanh, làm bốc hơi nước nội bào và ngoạibào, tạo than và bốc khói Kết quả gây mài mòn tổ chức và đồng thời có hiệntượng hoại tử đông tổ chức xung quanh do khuyếch tán nhiệt Một ưu điểm

chính của laser là các mạch máu có đường kính lên tới 0,5mm sẽ được bít,giúp cho phẫu thuật laser CO2 ít chảy máu Các đầu mút thần kinh nhỏ vàbạch mạch cũng được bịt kín giúp giảm đau và giảm sưng sau phẫu thuật.Các loại hiệu quả của laser CO2 trên tổ chức hầu hết phụ thuộc vào bức

xạ hoặc phân bố năng lượng của chùm laser Thiết kế đầu laser tạo ánh sángphân kỳ, khi ta đưa càng xa thì điểm tập trung năng lượng càng lớn và đưa lạigần điểm tập trung năng lượng càng bé Phân bố năng lượng rất cao sử dụngchùm laser hội tụ sẽ cắt tổ chức Với chùm laser phân kỳ, phân bố năng lượnggiảm đáng kể tạo ra hiện tượng bốc bay lớp mỏng của tổ chức không phá huỷ

tổ chức sâu hơn Nếu chùm tia phân kỳ hơn nữa phân bố năng lượng giảm, tổchức bị nhiệt đông

So với phương pháp dùng hoá chất, thuốc miễn dịch, phẫu thuật, laser

CO2 có những ưu điểm và nhược điểm sau:

- Ưu điểm laser CO2:

 Kỹ thuật không tiếp xúc

 Sự dập nát tổ chức rất ít

 Độ chính xác cao

 Ít chảy máu và xuất tiết dịch

 Vô trùng phẫu thuật

 Cho phép phẫu thuật ở vùng chật hẹp

 Thời gian lành vết thương mau hơn

 Ít để lại sẹo

- Nhược điểm:

 Phải có biện pháp an toàn cho thầy thuốc và bệnh nhân

 Đòi hỏi có trang thiết bị

31 Điều trị sùi mào gà ở trẻ em

Giống như người lớn, sùi mào gà ở trẻ em có thể tự thoái triển theo thờigian Tuy nhiên, bệnh gây tâm lý lo lắng cho gia đình trẻ và có thể tồn tại mộtthời gian dài, có những trường hợp bệnh lan rộng, gây đau, chảy máu Việc

điều trị sùi mào gà ở đối tượng trẻ em còn gặp nhiều khó khăn vì là đối tượngnhỏ tuổi, khó hợp tác trong quá trình điều trị bằng can thiệp laser, đốt điệncũng như cắt bỏ thương tổn hay sử dụng thuốc bôi và chăm sóc Vị trí giảiphẫu của những tổn thương này cũng góp phần gây khó khăn để đạt được mộtphương pháp điều trị đơn giản nhưng hiệu quả

Việc quyết định lựa chọn phương pháp điều trị phụ thuộc nhiều yếu tố,bao gồm vị trí, kích thước, số lượng, toàn trạng của bệnh nhân, trang thiết bị y

tế sẵn có của cơ sở y tế và khả năng của nhân viên y tế Mục đích điều trị làloại bỏ thương tổn, tăng cường miễn dịch chống lại các tế bào bị nhiễm vi rút

Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về điều trị sùi mào gà cho trẻ em,bao gồm bôi các thuốc độc tế bào, sử dụng các thuốc điều hòa miễn dịch tạichỗ và toàn thân, cắt bỏ cơ học, áp lạnh, điện đông, laser bốc bay Các phươngpháp điều trị này đều có những hạn chế nhất định khi điều trị cho trẻ em

Phẫu thuật: loại bỏ nhanh các tổn thương nhưng gây dập nát tổ chức

nhiều, nguy cơ chảy máu và phù nề nhiều, mất nhiều da lành hơn Phẫu thuật

ở trẻ em cũng khó khăn hơn do phẫu trường hẹp, không thực hiện được ở một

số vị trí niêm mạc, nhiều nếp gấp như quy đầu, âm hộ, lỗ tiểu, cổ tử cung, âmđạo Ngoài ra còn cần có bác sỹ phẫu thuật và gây mê về nhi khoa, gây mêcho bệnh nhân nhi cũng nhiều nguy cơ hơn so với người lớn Do đó phẫuthuật chỉ khuyến cáo điều trị SMG trẻ em với những tổn thương lớn và khutrú ở da như bao quy đầu, thân dương vật, bìu, tầng sinh môn,…

Laser: loại bỏ nhanh, chính xác tổn thương, ít ảnh hưởng đến vùng da

xung quanh, ít dập nát tổ chức và ít chảy máu Kĩ thuật không tiếp xúc nêntránh lây nhiễm vi rút Điều trị được ở những vùng phẫu thuật chật hẹp, nhiềunếp gấp như quy đầu, lỗ tiểu, âm hộ, âm đạo, trong hậu môn,…Nhược điểm lànguy cơ loét, sẹo và cần trang thiết bị, bác sĩ được đào tạo về laser

Đốt điện: loại bỏ nhanh tổn thương, ít chảy máu nhưng so với laser thì

phá hủy nhiệt nhiều hơn, nguy cơ loét và lâu lành vết thương hơn

Áp lạnh: phải điều trị nhiều lần, nhiều biến chứng hơn so với điều trị

laser như phồng rộp, đau đớn, viêm loét, nhiễm trùng, sẹo vĩnh viễn hay mấtsắc tố

Thuốc bôi: đơn giản và có thể điều trị tại nhà nhưng thời gian điều trị

lâu và nhiều tác dụng phụ như đau, loét, sẹo,… Trên thế giới, một số thuốcbôi như Podophyllotoxin, Imiquimod, Sinecatechins,…cũng đã được nghiêncứu thử nghiệm điều trị SMG ở trẻ em Những thuốc bôi cũng có trong phác

đồ điều trị SMG trẻ em nhưng dữ liệu về hiệu quả cũng như tính an toàn chotrẻ em còn hạn chế, giới hạn về độ tuổi sử dụng chưa rõ ràng Hơn nữa, trẻ em

là đối tượng nhạy cảm, dễ ảnh hưởng đến cuộc sống của trẻ sau này nếu điềutrị không đúng, do đó chúng tôi không sử dụng thuốc bôi để điều trị SMGtrong nghiên cứu của mình

Từ những so sánh ưu điểm và hạn chế của các phương pháp trên khi điềutrị SMG ở trẻ em nên chúng tôi lựa chọn điều trị bằng laser trong nghiên cứucủa mình

Trên thế giới, điều trị SMG ở trẻ em cũng rất ít dữ liệu, chủ yếu là cácbáo cáo ca lâm sàng và một số nhóm nhỏ bệnh nhân Một nghiên cứu hồi cứucủa Perry J Johnson (1997) về điều trị sùi mào gà ở trẻ em bằng laser CO2trên 17 bệnh nhân (5 nam và 12 nữ), tuổi dao động từ 11 tháng đến 14 tuổi,trung bình 3,5 tuổi Các bệnh nhân được theo dõi từ 1 đến 36 tháng, trungbình là 6,1 tháng Sự tái phát xảy ra ở 4 trong số 17 bệnh nhân được điều trị(23%), 2 trong 5 nam giới (40%) và 2 trong 12 nữ (17%) Ở những bệnh nhântái phát cần thêm trung bình 1,5 lần laser nữa Kết quả 16 trên 17 bênh nhânsạch tổn thương ở lần theo dõi cuối, 1 bệnh nhân vẫn còn tổn thương (6%).Không có biến chứng xảy ra trong quá trình thực hiện thủ thuật Một số bệnhnhân bị tăng sắc tố tạm thời, một trường hợp bị dính hãm trước môi âm hộ [43]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Bệnh nhân trẻ em ≤ 16 tuổi bị sùi mào gà đến khám và điều trị tại bệnhviện Da Liễu Trung Ương từ tháng 8/2017 đến tháng 8/2018

2.2.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

 Mục tiêu 1: Mô tả đặc điểm lâm sàng và một số yếu tố liên quan đếnbệnh SMG ở trẻ em

o Dạng sẩn: thường gặp ở vùng biểu mô sừng hóa như mặt ngoài da baoquy đầu, thân dương vật, bìu, mu, đáy chậu và quanh hậu môn

o Dạng sẩn sừng hóa: tổn thương thường quá sừng hoặc nhiễm sắc

o Tổn thương sẩn dẹt: tổn thương dát hoặc nổi cao rất ít trên bề mặt màu

 Mục tiêu 2: Đánh giá hiệu quả điều trị sùi mào gà bằng laser CO2

- Diện tích của 1 tổn thương < 1cm2

2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ

‐ Mục tiêu 1: Bệnh nhân và gia đình không đồng ý tham gia nghiên cứu

‐ Mục tiêu 2:

 Bệnh nhân và gia đình không đồng ý tham gia nghiên cứu

 Bệnh nhân bị bệnh lây truyền qua đường tình dục khác kèm theo nhưgiang mai 2 chưa điều trị nếu tổn thương ở vùng niêm mạc

 Vùng điều trị đang nhiễm khuẩn cấp tính

 Suy giảm miễn dịch bẩm sinh hay mắc phải (mới mắc sởi, đang dùngthuốc ức chế miễn dịch, HIV/AIDS)

 Có rối loạn đông máu

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

‐ Mục tiêu 1: mô tả cắt ngang hồi cứu và tiến cứu

‐ Mục tiêu 2: nghiêu cứu tiến cứu thử nghiệm lâm sàng có so sánh trước

và sau điều trị

2.2.2 Cỡ mẫu

Mẫu thuận tiện gồm tất cả các bệnh nhân sùi mào gà trẻ em đến khám tạibệnh viện Da Liễu Trung Ương đồng ý tham gia nghiên cứu từ tháng 8/2017đến tháng 8/2018

2.2.3 Vật liệu nghiên cứu

- Mẫu bệnh án nghiên cứu

- Máy laser CO2: Model JZ3-30P LCD, bước sóng 10,6 m, công suất45W, điện áp 220VAC/50Hz

- Máy hút và lọc khói bụi

2.2.4 Các bước tiến hành nghiên cứu

Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và các yếu tố liên quan

- Hỏi bệnh theo mẫu bệnh án thống nhất, khai thác dịch tễ và các yếu tốliên quan: tuổi, giới, địa chỉ, tiền sử sản khoa, các bệnh kèm theo, nguồn lâynhiễm, tuổi bắt đầu bị bệnh, thời gian phát hiện tổn thương, …

- Khám lâm sàng đánh giá tổn thương:

 Phương pháp xét nghiệm lai phân tử cho phép xác định được 33 type HPV

 Đánh giá hiệu quả điều trị

Bệnh nhân đã được chẩn đoán xác định là sùi mào gà sẽ được tiến hành điều trị theo các bước sau:

- An thần hoặc tiền mê:

 Siro Phenergan 90ml, liều theo tuổi: 12-36 tháng: 2ml, 3-4 tuổi:2,5ml, 4-5 tuổi: 3ml, > 5 tuổi: 5ml

 Atarax 25mg, uống liều 1mg/kg, trước thủ thuật 30 phút

- Bôi tê kem EMLA 5% (hãng Astra Zeneca: Lidocaine 25 mg, Prilocaine 25

mg, tá dược) trước khi làm thủ thuật 30 phút

- Chuẩn bị các thiết bị an toàn:

 Người làm thủ thuật mặc áo phẫu thuật, đội mũ, đeo khẩu trang

 Rửa tay hoặc sát khuẩn tay nhanh, đi găng vô trùng.

 Chuẩn bị máy hút khói

- Chuẩn bị bệnh nhân: người bệnh nằm trên bàn, tư thế phù hợp để tiếnhành thủ thuật, bộc lộ vùng điều trị

- Sát trùng rộng vùng điều trị bằng dung dịch Betadin

- Bốc bay bằng laser CO2:

 Chế độ bốc bay tổ chức: năng lượng 4-10W, đường kính chùm tia 2mm, chế độ liên tục Ở vùng mỏng như quy đầu, miệng sáo, âm vật, môi bé,niêm mạc hậu môn, cổ tử cung, âm đạo, dùng năng lượng 5-7W

1- Mỗi tổn thương sùi được bốc bay từng lớp một Bất kì lớp than nàođược hình thành đều rửa và lấy bỏ đi bằng gạc thấm nước muối sinh lý Tatiến hành bốc bay hết lớp thượng bì đến lớp trung bì nhú thì ngừng (trung bìnhú bên dưới có màu nâu vàng)

 Sau khi đạt được mức cần thiết (phá hủy hết tổn thương theo độ sâu và

độ rộng), hướng chùm laser nhanh chóng lướt qua vùng thượng bì kế bênkhoảng 3-5mm, vùng xung quanh này được bốc bay nhằm mục đích tiêu diệt

vi rút tiềm ẩn

 Đối với tổn thương lớn ta dùng chế độ cắt (đường kính chùm tia 0,5mm, năng lượng 20-25W) để cắt bỏ tổn thương tới mức 6-8mm so với bềmặt da bình thường rồi tiến hành bốc bay tổ chức như trên

0,2 Sau điều trị, sát trùng bằng Betadin và bôi Fucidin Đắp gạc, băng tổn thương

- Hướng dẫn bố mẹ bệnh nhân cách chăm sóc, vệ sinh cho trẻ ở nhà: rửasinh dục hàng ngày, lộn bao quy đầu với trẻ nam, dùng kháng sinh bôi vếtthương sau rửa trong vòng 1 tuần

Theo dõi sau điều trị:

- Bệnh nhân được theo dõi sau điều trị 2 tuần, 12 tuần và đến khi kếtthúc điều trị Mỗi lần kiểm tra, quan sát và đánh giá tổn thương bằng mắtthường về loại tổn thương, kích thước, vị trí Sau đó bôi toàn bộ bộ phận sinhdục bằng acid acetic 5% và đánh giá lại sau 3-5 phút

2.2.5 Sơ đồ nghiên cứu

2.3 Các thông số nghiên cứu

Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn

- Hỏi bệnh theo mẫu bệnh án khai thác

dịch tễ và các yếu tố liên quan

Mục tiêu 1

Bệnh nhân loại khỏi nghiên cứu Tiêu chuẩn loại trừ 2

- Theo dõi sau điều trị 3 tháng: đánh giá

sạch tổn thương, tái phát, các biến chứng

Mục tiêu 2 Đánh giá kết

quả điều trị

‐ Các yếu tố nguy cơ lây nhiễm

 Người chăm sóc: Bố, mẹ hoặc người chăm sóc khác mắc bệnh doHPV gây ra (sùi mào gà, hạt cơm,…)

 Tự lây: trẻ mắc các bệnh khác do HPV gây ra (hạt cơm phẳng, hạtcơm lòng bàn tay bàn chân,…)

 Lạm dụng tình dục

 Sau các can thiệp y tế không đảm bảo vô khuẩn: đã từng điều trị cácbệnh ở vùng sinh dục hậu môn ở một cơ sở y tế

 Không rõ nguồn lây

‐ Thời gian ủ bệnh: thời gian từ khi tiếp xúc với yếu tố nguy cơ lâynhiễm đến khi xuất hiện các tổn thương lâm sàng

‐ Thời gian phát hiện tổn thương: thời gian từ khi phát hiện tổn thươnglâm sàng đến khi bệnh nhân được điều trị

 Dạng sẩn: thường gặp ở vùng biểu mô sừng hóa như mặt ngoài da baoquy đầu, thân dương vật, bìu, mu, đáy chậu và quanh hậu môn

 Dạng sẩn sừng hóa: tổn thương thường quá sừng hoặc nhiễm sắc

 Dạng sẩn dẹt: tổn thương dát hoặc nổi cao rất ít trên bề mặt màu đỏhồng hoặc xám trắng nhạt

hậu môn

‐ Mức độ nặng của tổn thương (Theo Perry J Johnson 1997 [43]):

 Độ 1: Ít hơn 10 tổn thương tại 1 vị trí giải phẫu nằm ở âm hộ, bìu,dương vật hoặc xung quanh hậu môn

 Độ 2: Từ 10 tổn thương tại 1 vị trí giải phẫu trở lên nằm ở âm hộ, bìu,dương vật hoặc xung quanh hậu môn

 Độ 3: ≥ 2 vị trí giải phẫu nằm ở âm hộ, bìu, dương vật và xung quanhhậu môn

 Độ 4: Có tổn thương liên quan đến quanh lỗ tiểu, trong lỗ tiểu, tronghậu môn hoặc âm đạo

‐ Các type HPV:

Theo khả năng sinh ung thư

 Nhóm nguy cơ cao: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 53, 56, 58, 59,

66, 68, 73, 82

 Nhóm nguy cơ thấp: 6, 11, 26, 40, 42, 43, 44, 54, 55, 57, 61, 70, 71,

72, 81, 84

Theo số lượng type mắc trên một bệnh nhân

 Đơn nhiễm: một bệnh nhân chỉ mắc 1 type HPV

 Đa nhiễm: một bệnh nhân mắc từ 2 type HPV trở lên

2.3.2 Đánh giá hiệu quả điều trị

‐ Đánh giá sạch tổn thương: quan sát bằng mắt thường và bôi acidacetic không thấy có tổn thương

‐ Xuất hiện tổn thương tại vị trí mới và tại vị trí cũ sau điều trị

‐ Số lần điều trị: số lần điều trị đến khi kết thúc điều trị

‐ Thời gian điều trị khỏi: thời gian điều trị đến khi kết thúc điều trị

‐ Đánh giá các biến chứng:

 Chảy máu

 Loét nhiễm trùng

 Phù nề

 Sẹo co kéo

 Dính hẹp

 Rối loạn sắc tố da

2.4 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

- Địa điểm: Khoa Laser và Săn Sóc Da bệnh viện Da Liễu Trung Ương

2.6 Đạo đức nghiên cứu

- Các bệnh nhân được tư vấn và tự nguyện tham gia nghiên cứu mới đưavào danh sách

- Mọi thông tin cá nhân của bệnh nhân được giữ bí mật

- Mọi số liệu thu thập được chỉ phục vụ cho nghiên cứu, không dùng chomục đích khác

- Các bệnh nhân từ chối tham gian nghiên cứu hoặc rút khỏi nghiên cứuvẫn được khám, tư vấn và điều trị chu đáo

Chương 3 KẾT QUẢ

3.1 Đặc điểm của bệnh SMG ở trẻ em

3.1.1 Tình hình bệnh nhân SMG trẻ em đến điều trị

Bảng 3.1 Tình hình bệnh nhân SMG trẻ em đến điều trị tại bệnh viện Da

Liễu Trung Ương qua các năm

Tỷ lệ

%

Số bệnhnhân

Tỷ lệ

%

Số bệnhnhân

Trong số các bệnh nhân trẻ em đến khám thì năm 2015 và 2016lượng bệnh nhân trẻ em ở Hà Nội đến điều trị là cao nhất (41,8% và32%) Còn năm 2017, lượng bệnh nhân trẻ em ở Hưng Yên đến điều trị làcao nhất chiếm 60,6%

3.1.2 Phân bố bệnh nhân theo giới

Bảng 3.2 Phân bố bệnh nhân theo giới

Giới Tỉnh

Tỷ lệ bệnh nhân nam cao hơn nữ gấp 3,25 lần Ở Hưng Yên, 100% trẻ

bị sùi mào gà là trẻ nam, còn ở các tỉnh khác, tỷ lệ sùi mào gà ở nữ cao hơn ởnam gấp 1,67 lần (5:3)

3.1.3 Đặc điểm phân bố theo tuổi

Bảng 3.3: Phân bố bệnh SMG theo tuổi

Tuổi

Hưng Yên Các tỉnh khác Tổng số

Số bệnh nhân

Tỷ lệ của các nhóm tuổi giữa Hưng Yên và các tỉnh khác tương đươngnhau (p > 0,05).

3.1.4 Các yếu tố nguy cơ lây nhiễm

Biểu đồ 3.1 Các yếu tố nguy cơ lây nhiễm

Đối với nhóm nhiễm sau can thiệp y tế, thời gian ủ bệnh tương đối trungbình là: 4,78 ± 2,3 tháng, thời gian ủ bệnh ngắn nhất là 3 tuần, thời gian ủbệnh dài nhất là 12 tháng

3.1.5 Thời gian phát hiện tổn thương

Bảng 3.4:Thời gian phát hiện tổn thương

Nữ(n = 15)

Chung(n = 93) p (kiểm

sẩn chiếm tỷ lệ thấp hơn 38,7%, tỷ lệ tổn thương sẩn dẹt chiếm tỷ lệ thấp nhất2,2%, không gặp tổn thương dạng sẩn sừng hóa Hình thái tổn thương ở 2 giớinam và nữ khác nhau không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05).

3.1.7 Phân bố vị trí tổn thương

Da bao quy đầu

Quy đầu

Miệng sáo

Quanh hậu môn

Mu, bìu, tầng sinh môn

Với trẻ nam ở các tỉnh khác, tổn thương hay gặp nhất ở quanh hậu môn(66,7%), sau đó đến tổn thương ở da bao quy đầu (33,3%), ở da, bìu, tầngsinh môn, miệng sáo và quy đầu ít gặp hơn (11,1%)

Âm hộ Hậu môn và quanh hậu môn

3.1.9 Các type HPV

Bảng 3.7: Tỷ lệ các type HPV gặp ở bệnh nhân trẻ em được nghiên cứu

Các type HPV

Hưng Yên(n = 69)

Các tỉnh khác(n = 24)

Chung(n = 93)Số

bệnhnhân

Tỷ lệ

%

Sốbệnhnhân

Tỷ lệ

%

Sốbệnhnhân

3.1.10 Tình trạng đa nhiễm HPV

Bảng 3.8: Tình trạng đa nhiễm HPV trên bệnh nhân

trẻ em được nghiên cứu

Tỷ lệ

%

Số bệnh nhân

Tỷ lệ

%

Số bệnh nhân

3.1.11 Hình thái tổn thương tại các vị trí tổn thương

Bảng 3.9: Hình thái tổn thương tại các vị trí tổn thương

Vị trí tổn thươngHình thái

Tỷ lệ

%

Số bệnhnhân

nhưng sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p > 0,24.

Tổn thương dạng sẩn gặp ở da (40,6%) nhiều hơn ở niêm mạc (13,6%),

sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05

Vị trí của tổn thương dạng sẩn dẹt ở da và niêm mạc cũng không có sựkhác biệt (p > 0,05)

3.1.12 Mối liên quan giữa tình trạng đa nhiễm HPV và mức độ nặng của tổn thương

Bảng 3.10: Mối liên quan giữa tình trạng đa nhiễm HPV và mức độ nặng

3.2 Kết quả điều trị SMG ở trẻ em bằng laser CO 2

3.2.1 Kết quả điều trị bằng laser CO 2 sau điều trị

Bảng 3.11: Kết quả điều trị bằng laser CO 2 sau điều trị

Kết quả điều trị Sau 2 tuần Sau 12 tuần

Số bệnhnhân

Tỷ lệ

%

Số bệnhnhân Tỷ lệ %

Tổn thương xuất hiện ở vị trí

Tổn thương xuất hiện ở vị trí cũ 15 16,9

Tổn thương xuất hiện ở cả vị trí

Sau 12 tuần điều trị thì tỷ lệ sạch hoàn toàn tổn thương tăng lên 76,4%

Tỷ lệ xuất hiện lại tổn thương còn 23,6%