Giá trị của nồng độ NT proBNP trong theo dõi bệnh cơ tim giãn ở trẻ em

Các nghiên cứu trước đây vẫn chưa có sự thống nhấthoàn toàn về các yếu tố tiên lượng với tiến triển của bệnh cơ tim giãn trẻ em.Một phân tích tổng hợp từ 32 nghiên cứu trên 3046 bệnh nhi

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh cơ tim giãn là thể thường gặp nhất trong các bệnh cơ tim tiên phát

ở trẻ em Bệnh đặc trưng bởi hiện tượng giãn các buồng tim và giảm chứcnăng thất trái, không phải do các bất thường như tim bẩm sinh, bệnh van tim,tăng huyết áp gây ra Triệu chứng lâm sàng của bệnh không đặc hiệu Suytim là triệu chứng chủ yếu nhưng biểu hiện này thường tiến triển thầm lặng.Diễn biến của bệnh phụ thuộc vào nhiều yếu tố như nguyên nhân, khả năngphát hiện và điều trị sớm Nói chung, bệnh cơ tim giãn có tiến triển tương đốinặng nề Theo Alexander và cộng sự, tỷ lệ tử vong hoặc cần đến ghép tim củatrẻ mắc bệnh cơ tim giãn cao, sau năm đầu chẩn đoán là 26%, và tăng 1% mỗinăm sau đó

Vì tiên lượng dè dặt của bệnh cơ tim giãn ở trẻ em, nên cần những nỗlực lớn hơn để chẩn đoán sớm và tối ưu hóa các chiến lược phân tầng nguy cơ

để hướng dẫn quản lý Các nghiên cứu trước đây vẫn chưa có sự thống nhấthoàn toàn về các yếu tố tiên lượng với tiến triển của bệnh cơ tim giãn trẻ em.Một phân tích tổng hợp từ 32 nghiên cứu trên 3046 bệnh nhi bệnh cơ tim giãntrong vòng 30 năm qua đã chỉ ra rằng tuổi lúc chẩn đoán, tiền sử viêm cơ tim,các thông số đánh giá chức năng thất trái trên siêu âm tim như phân suất tốngmáu thất trái (EF), phân suất co ngắn sợi cơ (FS), và đường kính thất trái cuốitâm trương (Dd) góp phần quan trọng vào tiên lượng bệnh Một số nghiêncứu trên thế giới đã chứng minh nồng độ N-Terminal pro-Brain NatriureticPeptide (NT-proBNP) huyết tương tăng trong bệnh cơ tim giãn là yếu tố cógiá trị tiên lượng tỷ lệ tử vong, khả năng nhập viện và khả năng phải ghép tim

ở người lớn Tuy nhiên, các nghiên cứu trên trẻ em còn hạn chế Vậy vai tròcủa NT-proBNP trong chẩn đoán, theo dõi và tiên lượng bệnh cơ tim giãn ở

trẻ em thực sự là như thế nào? Và với mong muốn quản lý và theo dõi điều trịbệnh cơ tim giãn ở trẻ em ngày càng tốt hơn, chúng tôi chúng tôi tiến hành

nghiên cứu “Giá trị của nồng độ NT-proBNP trong theo dõi bệnh cơ tim giãn ở trẻ em” với hai mục tiêu:

1 Khảo sát nồng độ NT-proBNP huyết tương và mối tương quan giữa nồng độ NT-proBNP huyết tương với mức độ suy tim theo thang điểm PHFI trong bệnh cơ tim giãn ở trẻ em.

2 Nhận xét mối liên quan của NT-proBNP huyết tương với mức độ giãn và chức năng tâm thu thất trái trên siêu âm tim trong theo dõi bệnh cơ tim giãn ở trẻ em.

CHƯƠNG 1 - TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Tổng quan về bệnh cơ tim giãn

Bệnh cơ tim giãn đặc trưng bởi tình trạng giãn 2 tâm thất, trội hơn ởthất trái và rối loạn chức năng tâm thu, không kèm theo bệnh lý tim bẩm sinh,bệnh lý van tim, bệnh mạch vành hay tăng huyết áp Đôi khi có sự phì đại do

cơ chế bù trừ Về bản chất, các van tim bình thường cho dù có sự giãn vòngvan 2 lá và van 3 lá

1.1.1 Sinh lý bệnh

Trong bệnh cơ tim giãn, chức năng tim bị giảm do tổn thương tế bào cơtim và tim giãn to quá mức bình thường Tổn thương tế bào cơ tim là yếu tốkhởi phát cho sự chết tế bào Khi có sự thiếu hụt tế bào cơ tim đáng kể dochết sẽ làm cho sự co bóp của tim giảm đi, kết quả là làm giảm cung lượngtim Cơ thể sẽ đáp ứng bù trừ bằng việc kích hoạt hệ thống Renin -Angiotensin - Aldosterone, kích hoạt hệ giao cảm, giải phóng peptide lợi niệuthải natri, yếu tố hoại tử u và các yếu tố cơ học như sự gia tăng sức căngthành thất cuối thì tâm trương Cơ chế này sẽ giúp duy trì cung lượng timtrong giai đoạn đầu Tuy vậy, sự tổn hại tế bào cơ tim vẫn tiếp diễn và hoạtđộng bù trừ vẫn tiếp tục và ngày càng gia tăng có thể gây bất lợi cho chứcnăng cơ tim, cuối cùng dẫn đến suy tim sung huyết Khi cơ tâm thất chịu sứccăng thành quá mức sẽ trở nên mỏng, buồng tim giãn, hở van tim thứ phát dogiãn các buồng tim và tưới máu cơ tim giảm Sự thiếu máu dưới nội tâm mạckéo dài sẽ làm tổn thương tế bào cơ tim Tái cấu trúc tế bào cơ tim giữ vai tròquan trọng trong cơ chế suy tim của bệnh cơ tim giãn Các tế bào bị hoại tử sẽđược thay thế bằng những mô xơ, làm giảm đi tính đàn hồi của cơ tâm thất

Sự căng giãn quá mức của các buồng tim cũng là nguyên nhân gây tăng sảnxuất các peptid lợi niệu thải natri: ANP (atrial natriuertic peptid) sản xuất từ

tâm nhĩ, BNP (brain natriuertic peptid) sản xuất chủ yếu bởi tâm thất Cáchormone này có tác dụng chủ yếu là đối kháng với Angiotensin II trên trươnglực thành mạch, ức chế tiết Aldosteron, ức chế hấp thu natri ở ống thận, ứcchế tăng trưởng các tế bào thành mạch

1.1.2 Nguyên nhân

Ở trẻ em, bệnh cơ tim giãn đa phần không có nguyên nhân rõ ràng Hộitim mạch châu Âu phân loại bệnh theo nguyên nhân thành 2 nhóm: nhóm có tínhchất gia đình và không có tính chất gia đình Bệnh cơ tim giãn không có tínhchất gia đình chia thành bệnh cơ tim vô căn và bệnh xác định được căn nguyên

1.1.2.1 Bệnh cơ tim giãn gia đình

Tiêu chuẩn của bệnh cơ tim giãn gia đình là có ít nhất 2 người trong giađình bị bệnh cơ tim giãn hoặc có anh chị em ruột của bệnh nhân đột tử khi dưới

35 tuổi mà không rõ nguyên nhân Bệnh có thể gây ra bởi cùng một đột biếngen Nhưng đột biến gen không phải lúc nào cũng xác định được Những ngườimắc bệnh cơ tim giãn có tính chất gia đình thường có HLA-DR4 Alen HLA-DQA1 0501 cũng được báo cáo chiếm tỉ lệ cao Đột biến vùng mã AND của gen

mã hoá cho actin, ß myosin chuỗi nặng (gen MYH7), troponin T (gen TNNT2),phospholamban (gen PLN) cũng được tìm thấy trong một vài trường hợp

- Bệnh cơ tim giãn di truyền theo gen trội trên nhiễm sắc thể thườngchiếm khoảng 2/3 các bệnh cơ tim giãn gia đình, chia làm 2 nhóm: nhómkhông liên quan và nhóm liên quan đến hệ thống dẫn truyền của tim

- Bệnh cơ tim giãn di truyền liên kết nhiễm sắc thể X chiếm 1/20 cáctrường hợp bệnh cơ tim giãn gia đình phần lớn là loạn dưỡng cơ Duchenne,Becker và Emery-Dreifuss Ngoài ra còn gặp trong đột biến gen G4.5 nằmtrên nhiễm sắc thể giới tính X quy định tổng hợp protein tafazzin

- Nguyên nhân rối loạn chuyển hóa và bệnh lý ty lạp thể chiếm khoảng

10 -15% các bệnh cơ tim giãn

1.1.2.2 Sau viêm cơ tim

Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy mối liên quan giữa viêm cơtim virus và bệnh cơ tim giãn Viêm cơ tim được chứng minh là nguyên nhâncủa 1/6 đến 1/3 các trường hợp bệnh cơ tim giãn , Các virus được xác

định có liên quan đến tình trạng viêm cơ tim là Enterovirus, Adenovirus,Parvovirus 19, Cytomegalovirus, Herpes simplex virus… Quá trình viêm cơtim diễn ra qua 3 giai đoạn: Giai đoạn 1 virus tấn công trực tiếp gây tổnthương tế bào cơ tim, chưa có biểu hiện suy tim trong giai đoạn này Giaiđoạn 2 phản ứng miễn dịch của cơ thể chống lại virus, chủ yếu qua cơ chế độc

tế bào bởi các tế bào TCD4, TCD8, biểu hiện suy tim thường rõ ràng ở giaiđoạn này Giai đoạn 3 có hình ảnh của bệnh cơ tim giãn Thực tế, 3 giai đoạnnày không được cách biệt rõ ràng mà chồng chéo lên nhau

1.1.2.3 Bệnh cơ tim giãn vô căn

Một tỷ lệ lớn bệnh cơ tim giãn không tìm được nguyên nhân , Người

ta xếp chúng vào nhóm bệnh cơ tim giãn vô căn

1.1.3 Lâm sàng và cận lâm sàng

- Lâm sàng :

+ Triệu chứng cơ năng:

Bệnh thường khởi phát âm thầm Tuy vậy, có một số trường hợp khởiphát cấp tính Các biểu hiện của suy tim là triệu chứng nổi bật, và khác nhautùy lứa tuổi Trẻ nhũ nhi thường khó thở, ăn uống kém, chậm tăng cân, vã mồhôi, tiểu ít Trong khi đó, trẻ lớn hơn thường biểu hiện các triệu chứng giảmkhả năng gắng sức, mệt mỏi, ít hoạt động, phù, tiểu ít

+ Triệu chứng thực thể:

Triệu chứng giảm tưới máu ngoại vi như da xanh tái, đầu chi lạnh Nếunặng có thể dẫn tới sốc tim Trong bệnh cơ tim giãn có thất trái to hoặc cả 2

thất to nên diện tim đập rộng, mỏm tim đập thấp hơn 1 đến 2 khoang liênsườn và chếch về bên trái hơn bình thường Nhịp tim nhanh, có thể nghe tiếngngựa phi, thổi tâm thu do hở van 2 lá và 3 lá cơ năng Huyết áp tâm thu giảm,huyết áp tâm trương tăng nhẹ Khi suy tim nặng, huyết áp kẹt Giai đoạn nặng

có thêm các triệu chứng của suy tim phải như phù, gan to, tĩnh mạch cổ nổi…

+ Áp dụng các phân độ suy tim:

Để phát hiện triệu chứng và chẩn đoán được bệnh cơ tim giãn ở trẻ emcần khai thác bệnh sử và thăm khám một cách tỉ mỉ vì biểu hiện bệnh rất kínđáo và tinh tế, nhất là ở trẻ nhỏ và trẻ sơ sinh Xác định mức độ nặng của suytim cũng rất cần thiết trong điều trị, theo dõi tiến triển và tiên lượng bệnh Do

đó, các nhà Nhi khoa đã đưa ra một số bảng chẩn đoán và đánh giá mức độnặng của suy tim Qua các thời kỳ, các công cụ phân độ suy tim đó có nhiềucải tiến, khắc phục những hạn chế của phân độ trước

Theo hiệp hội tim mạch Mỹ, khó thở và mức độ khó thở là triệu chứng

để chẩn đoán cũng như phân loại độ nặng của suy tim (phân độ NYHA) Tuynhiên ở trẻ nhỏ xác đinh được khó thở đơn thuần do suy tim không dễ dàng,

có thể do nhiều nguyên nhân phối hợp khác Hơn nữa, phân độ này khó ápdụng cho trẻ nhỏ do khó xác định mức độ hoạt động thể lực và trẻ không cókhả năng mô tả chính xác các rối loạn cơ năng

Phân độ của Ross (1992) và cùng với phân độ Ross cải tiến (1994) rađời áp dụng được cho trẻ ở mọi lứa tuổi, các triệu chứng mang tính kháchquan Tuy nhiên, phân loại này không đánh giá tổn thương cấu trúc, thuốcđiều trị và ảnh hưởng của suy tim lên phát triển thể chất của trẻ

Phân độ suy tim theo các triệu chứng kinh điển dựa vào 4 triệu chứng lâmsàng là khó thở, gan to, giảm bài niệu và phù để chẩn đoán mức độ nặng của suytim Phân độ này đơn giản dễ áp dụng nhưng các triệu chứng có thể lẫn với

những bệnh lý ngoài tim Ngoài ra, nó có thể bỏ qua những trường hợp suy tim

mà chưa có biểu hiện của ứ huyết và giảm cung lượng chức năng trên lâm sàng

Năm 2000, các nhà Tim mạch Nhi khoa trường Đại học New York đưa

ra thang điểm Pediatric Heart Failure Index (PHFI) Thang điểm này đượcxây dựng dựa vào 11 tiêu chí lâm sàng, 2 tiêu chí cận lâm sàng và 6 tiêu chí

về thuốc Bệnh nhân sẽ được đánh giá theo từng chỉ tiêu, mức độ suy timquyết định bằng tổng điểm các chỉ tiêu: 0 điểm là không có suy tim và 30điểm là suy tim nặng nhất Chỉ số PHFI có thể áp dụng cho mọi lứa tuổi, đềcập toàn diện các tiêu chí lâm sàng, cận lâm sàng, thuốc điều trị Tuy nhiênchỉ số này khó nhớ, khó áp dụng cho những trường hợp cấp cứu đòi hỏi đánhgiá nhanh Năm 2006, Tissieres và cộng sự so sánh việc áp dụng 3 phân loạisuy tim ở trẻ em Đó là phân độ NYHA, phân độ theo ROSS cải tiến, và sửdụng thang điểm PHFI ở những trẻ suy tim do thấp tim Kết quả nghiên cứucho thấy thang điểm PHFI có mối tương quan với tỉ lệ tim ngực trên Xquang,mức độ giãn và chức năng tâm thu thất trái trên siêu âm tim chặt chẽ hơn haiphân độ còn lại

- Cận lâm sàng:

+ X quang tim phổi thẳng:

Trên hình ảnh X quang ngực thẳng của bệnh nhân bệnh cơ tim giãn chothấy bóng tim to, chỉ số tim ngực tăng Hình ảnh ứ huyết phổi gặp ở bệnhnhân suy tim nặng Ngoài ra, có thể gặp tràn dịch màng phổi Trên Xquangcủa bệnh nhân bệnh cơ tim giãn cũng cần tìm các bệnh lý phối hợp như viêmphổi, viêm tiểu phế quản

+ Điện tim:

Điện tâm đồ trong bệnh cơ tim giãn có thể bình thường nhưng thôngthường có sự biến đổi về điện thế và rối loạn nhịp Các bằng chứng trên điện

tâm đồ chứng tỏ tâm nhĩ giãn và tăng gánh thất thường thấy ở thất trái nhưngđôi khi thấy ở cả hai thất Cơ chế rối loạn nhịp trong bệnh cơ tim giãn có thể

là do sự căng giãn quá mức trong thời gian dài của các sợi cơ tim Trong đó

có các sợi cơ tim dẫn truyền gây ra rối loạn nhịp tim, sự xuất hiện của vòngvào lại, sự kích hoạt của thần kinh giao cảm, rối loạn điện giải do suy timmạn Trong trường hợp bệnh nhân bị xơ hóa nặng tâm thất trái có thể xuấthiện sóng Q bất thường ở đường dẫn truyền qua vách ngăn Nghiên cứu tổngquan hệ thống đánh giá các yếu tố tiên lượng trong bệnh cơ tim giãn ở trẻ emcho thấy rằng: thời gian QRS kéo dài và rối loạn nhịp thất có giá trị tiên lượngbệnh cơ tim giãn

+ Siêu âm tim:

Đây là phương tiện quan trọng trong chẩn đoán và theo dõi bệnh Trênsiêu âm 2D, hình ảnh điển hình bệnh cơ tim giãn là thất trái có dạng hình cầu

do giãn theo trục ngang nhiều hơn là theo trục dọc của tim, chiều dày thànhthất trái giảm, tất cả các vùng thất trái giảm động Có thể gặp giãn các buồngtim khác như thất phải, nhĩ phải, nhĩ trái Trong đó, các buồng nhĩ giãnthường chỉ là hậu quả của tình trạng suy tim Tỉ lệ gặp huyết khối trong thấttrái lên tới 50%, chủ yếu ở mỏm tim do tốc độ dòng máu vùng này thấp nhất.Tràn dịch màng ngoài tim cũng hay gặp với lượng ít không gây ép tim

Bệnh cơ tim giãn đặc trưng bởi suy giảm chức năng tâm thu thất trái.Tình trạng này có thể đánh giá trên siêu âm M Mode dựa vào các chỉ số như:khoảng E-IVS tăng (là khoảng cách từ điểm E – điểm cao nhất của lá trướcvan 2 lá, tới vách liên thất, đo trên siêu âm TM ở mặt cắt trục dài cạnh ức tráiqua van 2 lá), phân suất tống máu thất trái (EF) < 50% và phân suất co ngắnsợi cơ thất trái (FS) < 28% Siêu âm 2D cho phép đánh giá vận động của thấttrái trong quá trình co bóp và chúng ta có thể tính toán được thể tích của thấttrái ở các thời điểm cuối kỳ tâm trương, tâm thu nên hoàn toàn có thể tính

được các chỉ số như trong siêu âm TM Có nhiều cách tính khác nhau đã được

áp dụng để tính toán các chỉ số trên Nhưng theo hội siêu âm Mỹ có 2 phươngpháp hiện nay được sử dụng rộng rãi nhất, đó là phương pháp elip đơn vàphương pháp Simpson Trong phương pháp Simpson bằng cách chia nhỏ thấttrái thành nhiều phần, mỗi phần có thể coi là một hình trụ nhỏ có diện tíchđáy là trung bình cộng của đáy trên và dưới Thể tích toàn bộ thất trái là tổngthể tích của tất cả các phần cộng lại

Chức năng tâm thu thất trái đánh giá bằng phương pháp siêu âm 3D có độchính xác cao hơn nhưng áp dụng hạn chế do kỹ thuật khó và giá thành cao

+ Thông tim chụp mạch:

Ở trẻ em mắc bệnh cơ tim giãn thường có nguy cơ cao xảy ra các biếnchứng khi thông tim chụp mạch Hiện tại, chỉ định chính cho thủ thuật này làchuẩn bị ghép tim và sinh thiết nội mạc cơ tim

+ Sinh thiết nội mạc cơ tim:

Việc sinh thiết nội mạc khó thực hiện ở trẻ sơ sinh và trẻ bú mẹ Ở trẻlớn sinh thiết nội mạc cơ tim không những giúp phân biệt tổn thương do cácnguyên nhân khác nhau mà còn giúp tiên lượng bệnh Hiện nay chỉ địnhchính của sinh thiết nội mạc cơ tim là chuẩn bị ghép tim và theo dõi phản ứngthải loại sau ghép tim Ở các trung tâm nghiên cứu, sinh thiết nội mạc cũngđược chỉ định cho các nghiên cứu về sinh học phân tử và chuyển hoá

1.1.4 Điều trị

1.1.4.1 Điều trị nội khoa

- Điều trị bằng thuốc: Việc điều trị bằng thuốc được chỉ định rộng rãinhằm mục đích cải thiện triệu chứng và ổn định tình trạng suy tim Các thuốclợi tiểu, ức chế men chuyển và chẹn bêta giao cảm được sử dụng cho khởi đầuđiều trị Trong khi thuốc lợi tiểu giúp cải thiện triệu chứng thì thuốc ức chếmen chuyển được chứng minh là kéo dài thời gian sống

+ Thuốc lợi tiểu là thuốc cơ bản trong điều trị bước đầu Khi sử dụng cầnchú ý tránh quá liều, làm giảm khối lượng tuần hoàn, rối loạn điện giải và urêmáu Thường kết hợp lợi tiểu quai và nhóm spironolactone để hạn chế các tácdụng gây rối loạn điện giải.

+ Thuốc giãn mạch làm giảm hậu gánh cho tim như ức chế men chuyểndạng Angiotensin, Nitroglycerin và Hydralazin Trong đó, ức chế men chuyểndạng Angiotensin là thuốc nên được lựa chọn hàng đầu Các thuốc này làmgiảm áp lực đổ đầy thất và sức cản ngoại vi do đó làm gia tăng cung lượngtim mà không làm thay đổi huyết áp hoặc tần số tim Lưu ý tác dụng phụ làmgiảm bạch cầu, tăng Kali máu

+ Digitalis làm tăng sức co bóp của tim thông qua ức chế men Na-KATPase ở tế bào Digitalis có hiệu quả khi suy tim loạn nhịp nhĩ (rung nhĩ,cuồng nhĩ) hoặc suy chức năng tâm thu có kèm giãn buồng tim trái Cácnghiên cứu đã chỉ ra rằng nó có tác dụng cải thiện phân số tống máu, cải thiệnkhả năng gắng sức của bệnh nhân và triệu chứng lâm sàng ngay cả đối với cácbệnh nhân có nhịp xoang Tuy nhiên trong nghiên cứu DIG, Digoxin khônglàm thay đổi tỷ lệ tử vong ở các bệnh nhân suy tim khi so sánh với giả dược

Do đó, ở các trường hợp nhịp xoang chỉ nên dùng Digitalis khi bệnh nhân cótim to, rối loạn chức năng thất trái nhiều và không đáp ứng với điều trị lợi tiểucũng như thuốc ức chế men chuyển dạng Angiotensin

+ Thuốc chẹn bêta giao cảm: Hiện tại duy nhất chỉ có carvedilol là thuốcđược chấp nhận dùng để điều trị suy tim tại Hoa Kỳ Các nghiên cứu ngẫunhiên có đối chứng đã chứng minh sử dụng carvedilol là hiệu quả và an toàncho các bệnh nhi cơ tim giãn Bệnh nhân sử dụng carvedilol có sự cải thiện tốtđường kính thất trái, chức năng co bóp cơ tim và nồng độ men tim BNP giảmhơn so với nhóm chứng

+ Các thuốc khác: Một nghiên cứu nhỏ của McElhinney và cộng sự năm

2004 trên trẻ em mắc bệnh cơ tim giãn sử dụng hormone tăng trưởng tổnghợp, liều 0,025 - 0,04 mg/kg/24h trong 6 tháng cho thấy có sự cải thiện phânsuất tống máu thất trái Carnitine với liều 100mg/kg truyền tĩnh mạch trong

30 phút, sau đó truyền liên tục với liều 100mg/kg trong 24 - 72 giờ cho thấy

có sự cải thiện chức năng cơ tim ở những bệnh nhân cơ tim giãn có sự thiếuhụt carnitine Coenzyme Q10 cũng được sử dụng nhưng kết quả còn nhiềuthay đổi Việc sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch steroid, cyclosporin,azathiprin vẫn chưa được chứng minh là có hiệu quả

- Chăm sóc: Một chế độ ăn giàu năng lượng vì tình trạng dị hoá, nhiễmtrùng tái diễn và cần để tăng cân cho trẻ Hạn chế hoạt động thể lực nhưng nghỉngơi tuyệt đối tại giường là không thực tế và không cần thiết Trong giai đoạncấp của bệnh, khi cần thiết có thể hỗ trợ bằng thở oxy, hoặc thở máy, dùng cácthuốc vận mạch, cân bằng nước điện giải, điều trị thiếu máu, viêm phổi

1.1.4.2 Điều trị ngoại khoa

- Ghép tim là phương thức điều trị tốt nhất cho bệnh nhân bệnh cơ timgiãn không đáp ứng điều trị nội khoa Những yếu tố hạn chế cho phương phápnày là người hiến tạng thích hợp, phản ứng thải loại sau ghép và sử dụngthuốc ức chế miễn dịch lâu dài

- Phẫu thuật tạm thời: Cắt bỏ đoạn lớn cơ thất phì đại (phẫu thuậtBatista) và sửa chữa hoặc thay van 2 lá cũng cho thấy cải thiện triệu chứng,tuy nhiên không thay đổi bản chất của bệnh

- Đặt máy tạo nhịp: Với những bệnh nhân có rối loạn nhịp chậm, việcđặt máy tạo nhịp là cần thiết

- Phương thức tái đồng bộ tim (cardiac resynchroniztion therapy): Đặtmáy tạo nhịp 2 buồng thất để tạo sự tái đồng bộ tim tỏ ra có hiệu quả với ngườilớn, còn ở trẻ em vẫn còn quá sớm để nói về triển vọng của phương pháp này

- Cấy ghép tế bào gốc: Tế bào gốc, đặc biệt là tế bào gốc cơ tim đượccấy ghép vào thay thế cho những tế bào cơ tim bị chết Đây có thể được xem

là phương pháp đầy triển vọng Tuy vậy, hiện nay kỹ thuật này vẫn chỉ lànghiên cứu hơn là ứng dụng lâm sàng

1.1.5 Tiến triển bệnh cơ tim giãn

Triệu chứng chủ yếu của bệnh cơ tim giãn là suy tim Và diễn biến tựnhiên của bệnh sẽ dẫn đến suy tim tăng dần, yêu cầu phải ghép tim và có thể

tử vong trong bệnh cảnh suy tim nặng hoặc rối loạn nhịp Ban đầu, bệnh nhân

có thể không có biểu hiện lâm sàng trong nhiều tháng thậm chí nhiều nămtrong khi chức năng thất trái đã giảm Đa số bệnh nhân vào viện với các triệuchứng của bệnh lý đường hô hấp, suy dinh dưỡng hoặc tình cờ phát hiện khithăm khám sức khỏe định kỳ Trong quá trình điều trị, bệnh có thể đáp ứngtrong giai đoạn đầu, nhưng hay tái phát, diễn biến nặng đột ngột sau một bệnhnhiễm trùng cấp tính dẫn đến tử vong Tiến triển của bệnh phụ thuộc vàonhiều yếu tố như nguyên nhân, khả năng phát hiện và điều trị sớm Nóichung, bệnh cơ tim giãn có tiến triển tương đối nặng nề, tỷ lệ tử vong cao.Trong nghiên cứu quốc gia về bệnh cơ tim giãn của Australia theo dõi trong

20 năm, tỷ lệ tử vong hoặc cần đến ghép tim của trẻ em mắc bệnh cơ tim giãnsau năm đầu chẩn đoán là 26% và tăng 1% mỗi năm sau đó Trong nghiêncứu của Towbin và cộng sự (2006), cho thấy tỷ lệ sống của 1426 trẻ bị bệnh

cơ tim giãn ở Mỹ sau 1 năm là 87%, 2 năm là 83%, và sau 5 năm là 77% Hầuhết tử vong hoặc ghép tim xảy ra sớm trong vòng 2 năm sau chẩn đoán, trừnhững trường hợp do các bệnh lý thần kinh cơ Tại Việt Nam, tác giả NguyễnHải Anh theo dõi 29 trẻ bị bệnh cơ tim giãn với thời gian theo dõi trung bình

là 16,2 tháng có tới 41,1% trẻ tử vong Trong số đó 83,3% xảy ra trong nămđầu Tỷ lệ sống sau năm đầu chỉ đạt 59,3%

Triệu chứng chủ yếu của bệnh cơ tim giãn là suy tim và nguyên nhân tửvong hàng đầu cũng là suy tim nặng, sau đó là nguyên nhân nhiễm trùng hôhấp, đột tử Với những trẻ bị bệnh cơ tim giãn, tần suất mắc nhiễm trùng hôhấp cao hơn và nguy cơ tử vong cao hơn so với trẻ bình thường Bên cạnh đó,đột tử có thể xảy ra bất cứ lúc nào đối với bệnh nhân bị bệnh cơ tim giãn,thậm chí xảy ra ở cả bệnh nhân có chức năng tim đã ổn định Đột tử chiếmkhoảng 4,9% các trường hợp tử vong

Để tiên lượng và phân tầng nguy cơ trong điều trị và quản lý, các yếu tốliên lượng bệnh đã được nhiều báo cáo đề cập đến Một phân tích tổng hợpcủa Alvarez từ 32 nghiên cứu trên tổng số 3046 bệnh nhi bệnh cơ tim giãntrong vòng 30 năm qua đã chỉ ra rằng tuổi lúc chẩn đoán, tiền sử viêm cơ tim,các thông số đánh giá chức năng thất trái trên siêu âm tim như phân suất tốngmáu thất trái, phân suất co ngắn sợi cơ và đường kính thất trái cuối tâmtrương góp phần quan trọng vào tiên lượng bệnh Một số nghiên cứu ghi nhậnrằng sau 3 tháng điều trị và theo dõi, chúng ta có thể phần nào dự đoán đượctiến triển của bệnh

lợn có phản ứng tương tự như ANP, cấu trúc thứ hai trong họ natriureticpeptide, và đặt tên Brain Natriuretic Peptide (BNP) Mặc dù mang tên BNP,nhưng sau đó các nhà khoa học đã tìm thấy nơi tổng hợp chính của chất nàykhông phải tại mô não mà chính tại mô tâm thất, khi có sự gia tăng áp lực, vàquá tải thể tích trong tâm thất

Hình 1.1 Cấu trúc của các peptid thải natri niệu

1.2.1.3.Cơ chế tổng hợp

NT-proBNP được tiết 70% từ cơ thất và một lượng nhỏ ở nhĩ Ngoài ra,NT-proBNP còn được tiết ra ở não, phổi, thận, động mạch chủ và tuyếnthượng thận với nồng độ thấp hơn Các nghiên cứu đã cho thấy sự liên quan

giữa kích thước buồng thất trái, áp lực cuối tâm trương thất trái và nồng độNT-proBNP huyết tương Sự tổng hợp NT-proBNP được điều tiết bởi cả áplực và thể tích thất trái Tình trạng gia tăng sức căng thành cơ tim là yếu tốkích thích mạnh mẽ sự tổng hợp BNP và NT-proBNP Trong nhiều mô hìnhthí nghiệm cho thấy gia tăng nhanh chóng của mRNA-BNP sau tình trạng quátải áp lực cấp tính của nhĩ và thất Những thay đổi này dẫn đến tăng tiết BNP

và NT-proBNP Ngoài ra, các yếu tố khác gây kích thích tổng hợp các peptidethải natri niệu đã và đang được làm rõ ,

Hình 1.2 Cơ chế tổng hợp và giải phóng NT-proBNP

1.2.1.4.Tác dụng sinh học

BNP và NT-proBNP lưu thông trong máu, trong đó NT-proBNP không

có hoạt tính sinh học Còn BNP là peptide hoạt động sinh lý thông qua các thụthể NPR-A, NPR-B, NPR-C Tác dụng sinh học chính của BNP là thải natri,lợi niệu, giãn mạch ngoại biên, ức chế hệ thống Renin - Angiotensin -Aldosteron và thần kinh giao cảm Ngoài ra, BNP còn ức chế sự co tế bào cơthất, tiến trình tái định dạng và viêm của tế bào cơ tim, và cơ trơn

Sau khi phát huy hết vai trò sinh lý trong hệ tuần hoàn, BNP sẽ được

thoái giáng bởi men “neutral endopeptidase” phân bố ở ống lượn gần củathận, nội mạc mạch máu và các thụ thể thanh lọc nội mạc NPR-C nằm ở cơtrơn mạch máu, tuyến thượng thận, thận và tim Ngược lại, NT-proBNPkhông có cơ chế thanh thải chủ động mà nó được thải thụ động chính quathận Chức năng thận ảnh hưởng quan trọng đến cả nồng độ BNP và NT-proBNP huyết tương Nồng độ NT-proBNP huyết tương tương quan nghịchvới mức lọc cầu thận Thời gian bán hủy của phân tử BNP là 20 phút và NT-proBNP là 120 phút Vì vậy, giải thích tại sao giá trị nồng độ NT-proBNPhuyết tương cao hơn 6 lần so với BNP, mặc dù cả hai phân tử này được phóngthích với nồng độ cân bằng ,

Hình 1.3 Tác dụng sinh học của BNP

1.2.2 Định lượng nồng độ NT-proBNP huyết tương

Hunt và cộng sự là những người đầu tiên đưa ra phương pháp xét

nghiệm định lượng NT-proBNP Về sau, nhiều phương pháp định lượng khácđược tìm ra và phát triển Tất cả các phương pháp này đều dựa trên sự cạnhtranh trực tiếp của kháng thể Hiện nay, NT-proBNP huyết thanh/ huyếttương (chống đông bằng heparin hoặc EDTA) có thể được định lượng trêncác máy miễn dịch tự động Các thiết bị xét nghiệm nhanh tại chỗ (point ofcare devices) có thể sử dụng mẫu bệnh phẩm là máu toàn phần

Các máy miễn dịch tự động sử dụng phương pháp miễn dịch điện hóaphát quang (ECLIA - Electrochemiluminescence immunoassay) hoặc hoá phátquang (Chemiluminescence immunoassay), trong khi các thiết bị xét nghiệmnhanh tại chỗ có thể sử dụng phương pháp ELISA với đầu dò huỳnh quang, sắc

ký miễn dịch đầu dò huỳnh quang, hoá phát quang, miễn dịch huỳnh quang

1.2.3 Những sai lệch có thể mắc phải khi phân tích kết quả

1.2.3.1 Sai lệch do kỹ thuật xét nghiệm

Xét nghiệm định lượng NT-proBNP có thể bị ảnh hưởng bởi các yếutố: Bilirubin > 599 µmol/l, hemoglobin > 0,869 mmol/l, triglycerid > 45mmol/l, biotin > 123 mmol/l, yếu tố dạng thấp > 1500 IU/mL Vì vậy, khi lấymẫu và chuẩn bị mẫu tránh vỡ hồng cầu Khi ly tâm thấy mẫu bị vỡ hồng cầunên loại và lấy lại mẫu máu Nếu người bệnh đang dùng thuốc bitoin cầndừng thuốc tối thiếu 8 giờ trước khi lấy mẫu

1.2.3.2 Sai lệch do các yếu tố đặc hiệu của người bệnh

Tuổi: Hầu hết các nghiên cứu cho thấy nồng độ ANP, BNP, và

NT-proBNP tăng ngay lập tức sau khi sinh và dần trở về giá trị bình thường sauthời kì sơ sinh Lý do không rõ ràng, có thể thay đổi tuần hoàn chu sinh, cùngvới sự phân bố lại máu từ nhau thai vào phổi, dẫn đến tăng thể tích và áp lựcthành thất, gây kích thích tổng hợp các peptide thải natri niệu Có thể chínhviệc tăng nồng độ ANP và BNP là nguyên nhân dẫn đến tình trạng mất nướcsinh lý trong tuần đầu ở trẻ sơ sinh Nhiều nghiên cứu đã chứng minh mối

tương quan thuận giữa nồng độ NT-proBNP với tuổi ,

Giới tính: Một số nghiên cứu chỉ ra rằng nồng độ NT-proBNP ở phụ nữ

cao hơn nam giới, với giả thuyết các hormone giới tính nữ trực tiếp tác độngđến gen biểu hiện peptide thải natri niệu gây tăng nồng độ NT-proBNP , Koch và Singer cho thấy không có sự khác biệt đáng kể về nồng độ BNP giữatrẻ nam và trẻ nữ dưới 10 tuổi Ngược lại, ở trẻ trên 10 tuổi, nồng độ BNP trẻgái cao hơn trẻ trai và ở trẻ đã dậy thì cao hơn trẻ chưa dậy thì

Các bệnh lý

Bệnh phổi: Một số bệnh lý tại phổi như loạn sản phế quản phổi dẫn đếntăng áp lực động mạch phổi và quá tải thể tích hoặc áp lực thất phải có thểgây ra mức NT-proBNP cao hơn mức nền Tuy nhiên, mức NT-proBNP tăng

ít hơn những bệnh nhân suy tim Lin và cộng sự đã chứng minh xét nghiệmNT-proBNP có thể phân biệt khó thở do phổi hoặc do tim ở trẻ em

Giảm mức lọc cầu thận: NT-proBNP tăng ở những bệnh nhân có mứclọc cầu thận < 60ml/phút/1,73m2 da Ngoài ra, sự quá tải thể tích mạn tínhvốn là hậu quả của bệnh thận mạn có hoặc không có suy tim, có thể làm tăngphì đại thất trái và sức căng thành, do đó kích thích sản xuất NT-proBNP Tuynhiên, NT-proBNP vẫn có ích cho chẩn đoán suy tim ở những bệnh nhân suythận, bằng cách sử dụng một điểm cắt cao hơn, đặc biệt khi biết rõ mức nềnNT-proBNP

Béo phì: Nhiều nghiên cứu cho thấy mối tương quan nghịch giữa nồng

độ NT-proBNP và chỉ số khối cơ thể Cơ chế là do các thụ thể thanh thải

peptide thải natri niệu nằm trong mô mỡ , Tuy nhiên, có nghiên cứu chứngminh rằng NT-proBNP không gắn kết với những thụ thể này Do vậy, có thểchỉ số khối cơ thể ảnh hưởng đến tổng hợp và giải phóng NT-proBNP hơn là

sự thanh thải

Bảng 1.1 Nồng độ NT-proBNP bình thường theo lứa tuổi

Tuổi

(pg/ml)

Min-max (pg/ml)

Hình 1.4 Phân bố nồng độ NT-proBNP và log NT-proBNP bình thường ở

trẻ em Bảng 1.2 Nồng độ NT-proBNP bình thường ở trẻ từ 1-18 tuổi Tuổi

1.3 Ứng dụng lâm sàng của NT-proBNP

1.3.1 Trong chẩn đoán và theo dõi điều trị suy tim

James và cộng sự nghiên cứu trên 600 bệnh nhân nhập viện vì khó thởcấp đã ghi nhận điểm cắt tối ưu của NT-proBNP để xác định suy tim cấp đốivới các lứa tuổi < 50 tuổi, 50-75 tuổi và > 75 tuổi là 450, 900 và 1800 pg/ml.Điểm cắt không phụ thuộc tuổi (NT-proBNP < 300 pg/ml) có giá trị chẩnđoán âm tính để loại trừ suy tim cấp là 98% Ở các bệnh nhân suy tim cấp,nồng độ NT-proBNP cao > 5180 pg/ml có giá trị tiên lượng về tử vong trong

76 ngày là 95% Sự gia tăng nồng độ NT-proBNP là yếu tố tiên lượng độc lậpmạnh nhất và tốt hơn đánh giá lâm sàng trong chẩn đoán suy tim cấp Khi mộtbệnh nhân đến trung tâm cấp cứu với các triệu chứng suy tim cấp hoặc đợtcấp suy tim mất bù, NT-proBNP được định lượng, nếu không có sự khác biệt

so với mức nền, đợt cấp suy tim mất bù thường không nghĩ đến

Các nghiên cứu về nồng độ proBNP ở trẻ em cũng cho thấy proBNP là một chỉ số khách quan giúp chẩn đoán, đánh giá mức độ nặng vàtheo dõi điều trị suy tim Nghiên cứu trên 240 trẻ bao gồm 80 trẻ suy tim, 80trẻ khó thở không do nguyên nhân tim mạch và 80 trẻ khỏe mạnh, Lin vàcộng sự đã chỉ ra rằng nồng độ NT-proBNP ở nhóm suy tim cao hơn 2 nhómcòn lại và có giá trị chẩn đoán suy tim với diện tích dưới đường cong ROC là0,979 Tại điểm cắt 598 ng/l, NT-proBNP giúp phân biệt trẻ khó thở donguyên nhân tim mạch và các nguyên nhân khác Hơn nữa, khi kết hợp vớiphân độ ROSS cải tiến, NT-proBNP có độ chính xác là 95% trong chẩn đoánsuy tim ở trẻ em Khi theo dõi đáp ứng điều trị ở những trẻ nhập viện do suytim cấp tại Mỹ, Medar và cộng sự đã nhận thấy sự thay đổi về nồng độ NT-proBNP trong quá trình điều trị liên quan đến các biến cố tim mạch có thể xảy

NT-ra trong một năm sau đó (r = 0,616; p = 0,01) mạnh hơn là sự thay đổi về chỉ

số EF trên siêu âm tim (r = -0,42; p = 0,15) Qua đó, tác giả cũng nhấn mạnhrằng NT-proBNP có thể được sử dụng như là chỉ số độc lập, khách quan trongviệc đánh giá đáp ứng điều trị hơn là siêu âm tim

1.3.2 Trong các bệnh lý tim bẩm sinh

Nhiều nghiên cứu từ trước đến nay đã cho thấy nồng độ các peptid thảinatri niệu tăng cao ở trẻ bị bệnh tim bẩm sinh với tăng lưu lượng máu lên phổinhư thông liên nhĩ, thông liên thất và còn ống động mạch Trong một nghiêncứu gần đây ở trẻ bị thông liên thất, thông liên nhĩ được thông tim, nồng độNT-proBNP tương quan thuận với độ lớn của luồng shunt, với tỷ lệ cunglượng phổi và cung lượng hệ thống (Qp/Qs), áp lực động mạch phổi trungbình Bởi vì hầu hết các bệnh nhân thông liên thất không trải qua thông timtrước khi phẫu thuật, nên xét nghiệm định lượng NT-proBNP có thể được sửdụng như một phương tiện bổ sung để xác định mức độ tăng lưu lượng phổihoặc tăng áp phổi, một chỉ số quan trọng cần trong can thiệp tim mạch Hơnnữa, trong điều trị các bệnh lý tim bẩm sinh có luồng shunt trái - phải, theodõi nồng độ NT-proBNP giúp đánh giá tình trạng suy tim, đáp ứng điều trị nộikhoa và xác định thời điểm can thiệp hoặc phẫu thuật ,

Trong các bệnh tim bẩm sinh phức tạp như sinh lý một thất, nồng độNT-proBNP là một chỉ số có giá trị chẩn đoán và xác định mức độ nặng củasuy tim trước phẫu thuật, cũng như đánh giá kết quả sau phẫu thuật Fontant ởnhững bệnh nhân này

Nồng độ NT-proBNP tăng cao ở những trường hợp tứ chứng Fallot cónguy cơ phù phổi cấp sau phẫu thuật sửa toàn bộ do tình trạng quá tải áp lực

và thể tích thất phải Định lượng nồng độ NT-proBNP không những giúpquyết định về thời điểm can thiệp và phẫu thuật mà còn có giá trị trong đánhgiá những biến chứng sau phẫu thuật như suy thất phải, hở van động mạchphổi ở những bệnh nhân này

Trong các tổn thương tắc nghẽn như hẹp eo động mạch chủ, nồng độBNP và NT-proBNP đều tăng cao và có mối tương quan với triệu chứng lâmsàng và khối lượng cơ thất trái

1.3.3 Trong viêm cơ tim

Báo cáo của Mlczoch và cộng sự cho thấy trong viêm cơ tim giai đoạncấp tính, nồng độ NT-proBNP tăng cao và giảm dần trong vài năm sau đó Khi theo dõi những trẻ có tiền sử viêm cơ tim, Nasser ghi nhận nồng độ NT-proBNP của nhóm có giảm chức năng thất trái dai dẳng cao hơn nhiều so vớinhóm hồi phục và nhóm chứng theo tuổi Nghiên cứu này cũng nhấn mạnhrằng nếu xét nghiệm NT-proBNP tăng cao kéo dài là dấu hiệu có giá trị dựbáo nguy cơ tiến triển thành bệnh cơ tim giãn sau này

1.3.4 Trong các bệnh lý ngoài hệ tim mạch

Ngoài các bệnh lý tim mạch, NT-proBNP còn đang được nghiên cứutrong nhiều lĩnh vực khác như hô hấp, thận - nội tiết, thần kinh và hồi sức cấpcứu Nhưng hầu hết là các nghiên cứu trên người lớn , Trong một nghiên cứutrên 47 trẻ sốc nhiễm khuẩn, kết quả cho thấy nồng độ NT-proBNP có giá trịtiên lượng tử vong trong 28 ngày đầu

1.4 Tình hình nghiên cứu giá trị của NT- proBNP trong

bệnh cơ tim giãn

1.4.1 Trên thế giới

Một số nghiên cứu trên thế giới đã chứng minh nồng độ NT-proBNPtăng trong bệnh cơ tim giãn và là yếu tố có giá trị tiên lượng tử vong, khảnăng nhập viện và khả năng phải ghép tim ở người lớn Tuy nhiên, các nghiêncứu trên trẻ em còn hạn chế Theo nghiên cứu của Zoair và cộng sự trênnhững trẻ bị bệnh cơ tim giãn tại Hy Lạp, với điểm cắt 1500 pg/ml xétnghiệm nồng độ NT-proBNP huyết tương có giá trị chẩn đoán với độ nhạy,

độ đặc hiệu là 80% và 92% Kim và cộng sự cũng chỉ ra rằng nồng độ proBNP là một dấu ấn sinh học quan trọng giúp chẩn đoán và tiên lượng bệnh

NT-cơ tim giãn ở trẻ em Trong quá trình theo dõi, nếu nồng độ NT-proBNPhuyết tương vẫn tiếp tục tăng sau 3 tháng đầu điều trị, bệnh nhân có tiênlượng xấu với các biến cố tim mạch có thể xảy ra như tái nhập viện, tử vong

do suy tim nặng, hoặc cần ghép tim Ngược lại, nồng độ NT-proBNP giảmnhanh sau 3 tháng chẩn đoán là dấu hiệu của tái cấu trúc và hồi phục cơ tim,đánh giá một phần sự đáp ứng điều trị lâu dài của bệnh nhân Susanna vàcộng sự khi tiến hành nghiên cứu trên 115 bệnh nhân bệnh cơ tim giãn trong 7năm (từ năm 2006 đến năm 2013) cũng nhận thấy theo dõi nồng độ NT-proBNP và sự biến đổi của nó trong quá trình điều trị có khả năng dự báo cácbiến cố tim mạch có thể xảy ra Nếu nồng độ NT-proBNP tăng gấp đôi giá trịban đầu thì bệnh nhân có nguy cơ tử vong cao gấp 2,9 lần trong năm đầu tiênsau chẩn đoán và gấp 1,8 lần ở các năm sau đó

Một số báo cáo gần đây cho thấy nồng độ NT-proBNP tỷ lệ thuận vớicác chỉ số trên siêu âm tim như đường kính thất trái cuối tâm trương, đườngkính thất trái cuối tâm thu và tỷ lệ nghịch với phân suất tống máu và phânsuất co ngắn sợi cơ Tuy nhiên, các tác giả này nhấn mạnh rằng để tiên lượngbệnh việc theo dõi thường xuyên nồng độ NT-proBNP có ý nghĩa quan trọnghơn là theo dõi các biến đổi trên siêu âm tim , ,

1.4.2 Trong nước

Hiện nay ở nước ta, các nghiên cứu về giá trị lâm sàng của NT-proBNPchủ yếu được thực hiện ở người lớn Các tác giả đã chỉ ra rằng NT-proBNPđóng vai trò quan trọng trong tiên lượng tử vong, và là yếu tố độc lập với cácyếu tố tiên lượng cổ điển khác Nó trở thành một công cụ rất mạnh để đánhgiá, phân tầng nguy cơ bệnh nhân suy tim, hội chứng vành cấp ở người trưởngthành … Tuy nhiên, các nghiên cứu về giá trị lâm sàng của NT-proBNP trong

các bệnh lý nhi khoa đặc biệt trong tim mạch nhi nói chung và bệnh cơ timgiãn nói riêng còn ít Tại Việt Nam, bệnh cơ tim giãn ở trẻ em cũng chưađược nghiên cứu nhiều, nhất là các đánh giá về tiến triển của bệnh lại cànghiếm Việc quản lý, điều trị và tiên lượng bệnh gặp nhiều khó khăn, tỷ lệ sốngsau năm đầu được chẩn đoán và điều trị thấp hơn nhiều so với các nước khác.Theo tác giả Nguyễn Hải Anh, khi theo dõi 29 trẻ bị bệnh cơ tim giãn tại bệnhviện Nhi Trung Ương từ năm 2013 đến 2015, có 12 bệnh nhân tử vong, chiếm41,1% Trong số đó 83,3% xảy ra trong năm đầu Tỷ lệ sống sau năm đầu chỉđạt 59,3% Tỷ lệ này thấp hơn so với các nghiên cứu trên thế giới

CHƯƠNG 2 - ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

2.1.1 Địa điểm nghiên cứu

Trung tâm tim mạch trẻ em, khoa điều trị tích cực, khoa hồi sức sơ sinhbệnh viện Nhi Trung Ương

2.1.2 Thời gian triển khai nghiên cứu

Nghiên cứu được thực hiện từ 01/12/2015 đến 30/9/2017

2.2 Đối tượng nghiên cứu

2.2.1 Đối tượng

Tiêu chuẩn lựa chọn:

- Bệnh nhân được chẩn đoán bệnh cơ tim giãn điều trị nội trú và/hoặcquản lý ngoại trú tại bệnh viện Nhi Trung Ương

- Tuổi ≤ 18 tuổi

- Đồng ý tham gia nghiên cứu

- Có đầy đủ các số liệu theo dõi nồng độ NT-proBNP

Tiêu chuẩn loại trừ:

Bệnh nhân bệnh cơ tim giãn có mức lọc cầu thận < 60 ml/phút/1,73m2 da.Mức lọc cầu thận tính theo công thức Swcharzt cải tiến :

Mức lọc cầu thận (ml/phút/1,73m2 da) = chiều cao (cm) x k/ creatinin máu (µmol/l)

Trong đó: k = 29,1 với trẻ ≤ 1 tuổi, cân nặng khi sinh ≤ 2,5kg

Tiêu chuẩn xác định bệnh cơ tim giãn :

Bệnh nhân được chẩn đoán xác định bệnh cơ tim giãn dựa trên thămkhám lâm sàng và siêu âm tim thống nhất của ít nhất hai bác sĩ chuyên khoatim mạch

- Tiêu chuẩn chẩn đoán dựa trên siêu âm tim:

+ Thất trái giãn hình cầu, đường kính thất trái cuối tâm trương lớnhơn +2SD so với trẻ bình thường cùng diện tích da

+ Chức năng tâm thu thất trái giảm: phân suất tống máu (EF) < 50%hoặc phân suất co ngắn sợi cơ (FS) < 28%

+ Không có dị tật tim bẩm sinh, không có bất thường mạch máu phối hợp

- Loại trừ các trường hợp cơ tim giãn thứ phát do các bệnh lí khác nhưtim bẩm sinh (bất thường xuất phát động mạch vành, hẹp eo động mạch chủnặng…), rối loạn nhịp tiên phát, tăng huyết áp, bệnh Kawasaki, tổn thươngthiếu máu cục bộ do ngạt sơ sinh hoặc sau hồi sức tim phổi

2.2.2 Cỡ mẫu và cách chọn mẫu

Phương pháp chọn mẫu thuận tiện

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả tiến cứu

2.3.2 Phương pháp tiến hành

2.3.2.1.Chọn đối tượng nghiên cứu

Các bệnh nhân được chẩn đoán bệnh cơ tim giãn đáp ứng đủ các tiêuchuẩn được đưa vào nghiên cứu

2.3.2.2.Thăm khám và theo dõi

Người tiến hành nghiên cứu hỏi tiền sử, bệnh sử, khám bệnh, thu nhậpthông tin theo mẫu bệnh án

Các thời điểm đánh giá là khi chẩn đoán và các thời điểm khám lại sauchẩn đoán 3 tháng, sau 6 tháng và cứ 3 tháng sau đó cho đến khi kết thúc

nghiên cứu (30/09/2017) Thời điểm kết thúc theo dõi có thể sớm hơn dự kiếnkhi bệnh nhân tử vong hoặc muốn rút khỏi nghiên cứu.

Tại mỗi thời điểm đánh giá, bệnh nhân được thăm khám toàn diện trênlâm sàng và cận lâm sàng như siêu âm tim, điện tâm đồ, chụp X-quang timphổi, xét nghiệm máu Trong đó, các xét nghiệm sinh hóa máu được lấy đảmbảo đúng quy trình Siêu âm tim được thực hiện bởi các bác sĩ chuyên khoatim mạch Các thủ thuật thăm dò được tiến hành tại trung tâm tim mạch trẻ

em bệnh viện Nhi Trung Ương Tất cả các thông tin được ghi chép vào bệnh

- Giai đoạn ủ thứ nhất: gồm 15 µl mẫu bệnh phẩm (huyết thanh) chứaNT-proBNP với vai trò kháng nguyên được kẹp giữa một kháng thể đơn dòngđặc hiệu với NT- proBNP đã được gắn với biotin và 1 kháng thể đơn dòngđặc hiệu với NT- proBNP đã được gắn với ruthenium để tạo thành phức hợpsandwich

- Giai đoạn ủ thứ hai: Sau khi bổ sung các vi hạt được bao phủstreptavidin, phức hợp được gắn kết vào pha rắn do sự tương tác giữa biotin

và streptavidin

Phức hợp phản ứng được đưa vào buồng đo Tại đây các vi hạt

(microparticles) được giữ lại bằng từ tính trên bề mặt điện cực Những thànhphần không gắn kết sẽ bị rửa đi bằng procell Dùng một dòng điện một chiềutác động vào điện cực nhằm kích thích phát quang và cường độ tín hiệu ánhsáng phát ra có thể đo được bằng bộ khuếch đại quang tử.

Kết quả được xác định thông qua một đường cong chuẩn xét nghiệmtrên máy tạo nên bởi xét nghiệm 2 điểm chuẩn và đường cong chuẩn đượccung cấp từ nhà sản xuất

Nồng độ chất cần định lượng tỷ lệ thuận với cường độ ánh sáng thuđược Giới hạn phát hiện của xét nghiệm là 5 pg/ml (0,6 pmol/l) Khoảngtuyến tính của kỹ thuật là 5 - 35000 pg/ml (0,6 - 4130 pmol/l) , Giá trị thamkhảo theo lứa tuổi (bảng 1.1, bảng 1.2) ,

Trong nghiên cứu, kết quả xét nghiệm nồng độ NT-proBNP lấy theođơn vị pmol/l của phòng xét nghiệm được chuyển đổi thành pg/ml để thuậntiện cho việc so sánh với giá trị tham chiếu theo lứa tuổi và với kết quả củacác nghiên cứu khác trên thế giới

Chuyển đổi đơn vị:

- pmol/l x 8,475 = pg/ml

- pg/ml x 0,118 = pmol/l

2.3.3 Các biến số nghiên cứu

2.3.3.1 Thông tin cơ bản về đối tượng nghiên cứu

- Tuổi tại thời điểm chẩn đoán bệnh cơ tim giãn

- Thời gian theo dõi

Cả 2 biến số này đều được tính bằng đơn vị tháng Cách tính tháng tuổitheo quy định của Tổ chức Y tế Thế giới: khi đủ 30 ngày mới tính thêm 1 tháng

- Giới tính: Giới nam và nữ

2.3.3.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng.

Nguyên nhân gây bệnh:

Bao gồm các nguyên nhân khác nhau như: sau viêm cơ tim, di truyền,bệnh ty thể, rối loạn chuyển hóa, vô căn Nguyên nhân được chẩn đoán bằngcác bác sĩ chuyên khoa tim mạch, có hội chẩn với các bác sĩ chuyên khoa nhikhác (nội tiết - chuyển hóa - di truyền, miễn dịch - dị ứng, thần kinh, ungbướu )

Trong đó:

+ Tiền sử viêm cơ tim khi bệnh nhân được chẩn đoán viêm cơ timtrước đó ít nhất 3 tháng tại trung tâm tim mạch trẻ em hoặc khoa điều trị tíchcực, khoa hồi sức sơ sinh bệnh viện Nhi Trung Ương

+ Tiền sử gia đình: Bệnh nhân được coi là có tiền sử gia đình khi có ítnhất 1 người trong gia đình bị bệnh cơ tim giãn gồm: bố mẹ, anh chị em ruộtcủa bệnh nhân, anh chị em ruột của bố mẹ và con cái của những người này

+ Rối loạn chuyển hóa: Bệnh nhân được làm xét nghiệm sàng lọc rốiloạn chuyển hóa về acid béo, acid amin, acid hữu cơ và thiếu hụt carnitin.Bệnh phẩm là máu và nước tiểu

Các bệnh lý khác kèm theo

Các bệnh nhân nghiên cứu được thăm khám toàn diện và hội chẩn với cácchuyên khoa khác để chẩn đoán và phối hợp điều trị các bệnh lý kèm theonhư viêm phổi, tiêu chảy cấp, co giật,…

Tình trạng dinh dưỡng: Được đánh giá dựa trên biểu đồ về cân nặng theo

tuổi, giới của Tổ chức Y tế Thế giới 2006

- Mức độ suy tim theo thang điểm PHFI

Điểm Dấu hiệu và triệu chứng

+ 2 Chức năng thất bất thường trên siêu âm hoặc ngựa phi

+ 2 Phù, tràn dịch màng phổi, cổ chướng do suy tim

+ 2 Chậm lớn hoặc suy kiệt

+ 1 Tim to trên Xquang hoặc trên lâm sàng

+ 1 Giảm hoạt động thể lực hoặc thời gian bú kéo dài

+ 2 Giảm tưới máu trên lâm sang

+ 1 Phù phổi trên Xquang hoặc khi khám lâm sàng

+ 2 Nhịp nhanh xoang khi nghỉ ngơi

+ 2 Rút lõm lồng ngực

+ 1 Gan to < 4 cm dưới bờ sườn

+ 2 Gan > 4 cm dưới bờ sườn

+ 1 Thở nhanh hoặc khó thở mức độ trung bình nhẹ

+ 2 Thở nhanh hoặc khó thở mức độ trung bình nặng

Thuốc điều trị

+ 1 Lợi tiểu liều nhẹ hoặc trung bình

+ 2 Lợi tiểu liều cao hoặc hai loại lợi tiểu

+ 1 Giãn mạch ức chế men chuyển hoặc ức chế receptor

Angiotensin hoặc loại khác

+ 1 Chẹn beta giao cảm

+ 2 Phải sử dụng thuốc chống đông (không có van nhân tạo)

+ 2 Thuốc chống loạn nhịp hoặc máy phá rung

Sinh lí

+ 2 Một thất

Trong đó:

+Tim to trên lâm sàng hoặc X quang khi

 Mỏm tim đập thấp hơn 1 hoặc 2 khoang liên sườn so với bìnhthường và chếch về bên trái và/hoặc:

 Tỷ lệ tim/ngực trên Xquang trên 50% (từ 2 tuổi trở lên), trên 55%(dưới 2 tuổi)

+ Giảm hoạt động thể lực và thời gian bú kéo dài dựa trên nhận xét của

bà mẹ và người nghiên cứu khi quan sát trẻ Trẻ mệt, ít hứng thú với xung

quanh, thường nằm hoặc ngồi một chỗ Trẻ bú kém, thời gian bú mẹ hoặc búbình kéo dài hơn bình thường.

+ Thở nhanh đánh giá theo IMCI khi tần số thở:

bú mẹ và dưới 0,5ml/kg/giờ đối với trẻ lớn)

+ Nhịp tim nhanh nếu nhịp tim lúc nghỉ ngơi của trẻ vượt qua giới hạntrên theo lứa tuổi (phụ lục)

+ Phù phổi trên lâm sàng hoặc X quang:

 Lâm sàng: Khởi phát triệu chứng đột ngột khó thở dữ dội, cảm giácngạt thở, hốt hoảng và ho đờm lẫn bọt hồng, nhịp thở tăng, tĩnhmạch cổ nổi, tứ chi lạnh, nhịp tim nhanh, huyết áp tăng, SpO2 giảm

và nghe phổi ran ẩm dâng lên khắp hai phế trường

 X-quang có hình ảnh sung huyết phổi, hình cánh bướm

- Các chỉ số siêu âm tim:

Đánh giá trên siêu âm 2D và M mode Hình thái của thất trái được thăm

dò chủ yếu trên các mặt cắt cạnh ức trái trục dài, 4 buồng tim từ mỏm và dướimũi ức

+ Đường kính thất trái cuối tâm trương (Dd): tính theo Z-score Thấttrái giãn khi Dd > +2 Z-score tham chiếu với giá trị bình thường ở trẻ em theodiện tích da theo www.parameter.blogspot.com) Ví dụ minh họa (hình 2.1):đường kính thất trái cuối tâm trương trên siêu âm M mode của 1 bệnh nhân

nữ 6 tháng tuổi, có cân nặng 7 kg là 37,4mm Khi so sánh với quần thể tham

chiếu, thất trái của bệnh nhân này giãn với mức là +7,67 Z-score so với trẻbình thường có cùng diện tích da

Hình 2.5 Cách tính đường kính thất trái cuối tâm trương theo Z-score

+ Phân suất tống máu (EF) và phân suất co ngắn sợi cơ (FS) (đơn vị %)đánh giá chức năng tâm thu thất trái, đo trên siêu âm M mode Theo quy ướccủa Hiệp hội siêu âm tim Mỹ, sử dụng mặt cắt cạnh ức trục dọc, vị trí đo ngaysau khuất dạng van hai lá Thời điểm cuối tâm trương tương ứng ngay khi bắtđầu phức bộ QRS trên điện tim Tuy nhiên để đơn giản, đường kính thất tráilớn nhất được xác định là đường kính cuối tâm trương và đường kính thất tráinhỏ nhất là đường kính cuối tâm thu Sử dụng công thức Teichholz:

Phân suất tống máu thất trái (EF) = (EDV – ESV)/EDV

Phân suất co ngắn sợi cơ thất trái (FS) = (LVIDd – LVIDs)/LVIDd

LVIDd: đường kính thất trái cuối tâm trương

LVIDs: đường kính thất trái cuối tâm thuEDV: thể tích thất trái cuối tâm trươngESV: thể tích thất trái cuối tâm thu

- Rối loạn nhịp tim: Bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng của rối loạn nhịp

tim và được khẳng định bằng điện tâm đồ hoặc holter điện tim 24h

- Nồng độ NT-proBNP:

+ Nồng độ NT-proBNP được đo vào thời điểm chẩn đoán, sau 3 tháng,sau 6 tháng, và lúc kết thúc theo dõi; đơn vị tính pg/ml

+ Phần trăm thay đổi NT-proBNP: đơn vị tính %

Công thức tính: % thay đổi NT-proBNP sau X tháng = [(NT-proBNP lúcchẩn đoán – NT-proBNP sau X tháng) / NT-proBNP lúc chẩn đoán] x 100

X là thời điểm đánh giá, ví dụ như sau 3 tháng, sau 6 tháng…

2.3.3.3 Điều trị:

- Thuốc điều trị: lợi tiểu, ức chế men chuyển, ức chế thụ thể angiotensin

II, chẹn beta giao cảm, digitalis, chống đông, chống loạn nhịp

- Liều: đơn vị tính mg/kg/ngày hoặc mg/kg/giờ hoặc mg/kg/phút.

2.3.3.4 Tiến triển bệnh cơ tim giãn:

- Tốt: Khi đáp ứng đủ 2 tiêu chuẩn

+ Mức độ suy tim (theo điểm PHFI) giảm

+ Chỉ số trên siêu âm tim cải thiện: EF và FS tăng, Dd giảm

- Xấu: Khi không đáp ứng đủ cả 2 tiêu chuẩn trên.

thời gian (ví dụ như trong khi ngủ) ở một bệnh nhân không có các dấuhiệu dự báo trong vòng 24 giờ trước đó

+ Rối loạn nhịp: phải được xác định tại bệnh viện

+ Nhiễm trùng hô hấp: phải được chẩn đoán tại bệnh viện bằng thămkhám của người làm nghiên cứu và bác sĩ chuyên khoa nhi khác

- Hồi phục hoàn toàn trên siêu âm tim: Khi Dd < +2SD và EF > 55%, FS

> 28%, bệnh nhân không có các biểu hiện như tăng đông, huyết khối,rối loạn vận động vùng

2.3.4 Xử lý và phân tích số liệu

Số liệu được phân tích bằng phần mềm SPSS 16.0

Shapiro-Wilk test được sử dụng để kiểm định phân bố số liệu Các biến

số rời rạc được mô tả dưới dạng phần trăm Biến liên tục: tính trung bình và

độ lệch chuẩn nếu phân phối chuẩn, tính trung vị (median) với khoảng báchphân vị thứ 25 và 75 (25th, 75th Interquatile Range – IQR) nếu biến khôngphân phối chuẩn Đối với biến không có phân phối chuẩn chúng tôi dùngphép biến đổi logarit cơ số 10 trước khi thực hiện phép kiểm

Sử dụng phép kiểm Chi bình phương (χ2) để so sánh các tỷ lệ (Fisher’sExact test được sử dụng thay thế khi có giá trị kỳ vọng < 5) Sử dụng T-test

để so sánh trung bình của 2 mẫu độc lập có phân phối chuẩn, Mann - Whineytest dùng cho các trường hợp phân phối không chuẩn Nếu biến liên tục cónhiều phân tầng sử dụng ANOVA test (biến phân phối chuẩn) hoặc Kruskal-Wallis H (biến không phân phối chuẩn) Dùng Paired T-test để so sánh biếnđịnh lượng trước và sau trong cùng 1 nhóm có n ≥ 30, Wilcoxon signed ranktest để so sánh biến định lượng trước và sau trong cùng 1 nhóm có n < 30

Ước tính Kapplan Meier để phân tích sống sót

Các mô hình hồi quy được sử dụng để xác định mối liên quan Hệ sốtương quan r với -1 ≤ r ≤ 1

r dương: Tương quan thuận

r âm: Tương quan nghịch

| r | ≥ 0,7: Tương quan rất chặt chẽ

0,5 ≤ | r | < 0,7: Tương quan khá chặt chẽ

0,3 ≤ | r | < 0,5: Tương quan vừa

| r | < 0,3: Ít tương quan

Kết quả thu được có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05 và khoảng tin cậy 95%

2.4 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu

Nghiên cứu đã được thông qua, phê duyệt bởi hội đồng đề cươngtrường Đại học Y Hà Nội Đối tượng nghiên cứu và người giám hộ được giảithích về nội dung nghiên cứu, đã đồng ý chấp thuận tham gia và có quyền từchối, rút lui khỏi nghiên cứu bất cứ lúc nào Nghiên cứu mô tả nên việc tiếnhành nghiên cứu không gây rủi ro nào cho đối tượng Các thông tin cá nhânđược giữ bí mật, kết quả nghiên cứu được trình bày dưới dạng vô danh

CHƯƠNG 3 - KẾT QUẢ

Trong thời gian nghiên cứu từ 01/12/2015 đến 30/9/2017, chúng tôi ghinhận 33 trường hợp bệnh cơ tim giãn được chẩn đoán, điều trị tại bệnh việnNhi Trung Ương và đủ tiêu chuẩn tham gia nghiên cứu với thời gian theo dõitrung bình 6,5 tháng (1 tháng  15 tháng)

3.1 Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu

Bảng 3.3 Phân bố tuổi, giới và tình trạng dinh dưỡng của đối tượng

(n=33) Tỷ lệ % Tuổi lúc chẩn đoán

- Tỷ lệ nữ/nam là 1,75/1

- Trong nghiên cứu có 48,5% trẻ suy dinh dưỡng

Biểu đồ 3.1 Phân bố nguyên nhân gây bệnh

Nhận xét:

Có 5 trẻ (15,1%) có tiền sử viêm cơ tim, 2 trẻ (6,1%) sau điều trịanthracyclin, 2 trẻ có tiền sử gia đình mắc bệnh cơ tim giãn, 1 trường hợp do rốiloạn chuyển hóa acid propionic còn lại 69,7% không rõ nguyên nhân

Do thuốc Gia đình Sau viêm cơ tim

Không rõ nguyên nhân

Nguyên nhân

%

(n=33) ≤ 1 tuổi

(n=14)

> 1 tuổi (n=19)

Bảng 3.5 Mức độ suy tim trên lâm sàng và một số đặc điểm cận lâm sàng ở

thời điểm chẩn đoán

(n=33)

≤ 1 tuổi (n=14)

> 1 tuổi

PHFI 13,8 ± 2,4 13,9 ± 2,4 13,7 ± 2,5 > 0,05

Dd (SD) 8,2 ± 4,2 10,4 ± 5,0 6,6 ± 2,5 < 0,05

- Có 3 bệnh nhân rối loạn nhịp tim Trong đó, 2 bệnh nhân có nhịp ngoạitâm thu thất thưa, 1 bệnh nhân block nhánh phải hoàn toàn.